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11 gluconeogénesiss 11 gluconeogénesiss Document Transcript

  • R. Silva GLUCONEOGÉNESIS  DEFINICIÓN  LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR  FUNCIÓN BIOLÓGICA  REACCIONES  ESQUEMA  INTEGRACIÓN  REGULACIÓN  RELACIONES CLÍNICAS DEFINICIÓN: La gluconeogénesis es el proceso por el cual se sintetiza glucosa a partir de precursores no glúcidos LOCALIZACIÓN: Celular: El proceso inicia en el espacio intramitocondrial luego se sigue realizando en el citosol de las células. Tisular: La gluconeogénesis se da en el hígado y en el riñón, siendo el hígado el principal tejido involucrado. FUNCIÓN BIOLÓGICA: La gluconeogénesis satisface las necesidades corporales de glucosa en las siguientes situaciones: 1) Cuando en la dieta no se dispone de suficientes carbohidratos. 2) En situaciones de ayuno prolongado. 3) Cuando los depósitos corporales de hidratos de carbono disminuyen por debajo de lo normal. REACCIONES 11. 1
  • R. Silva El punto de partida de la vía gluconeogenética es el piruvato localizado en el compartimiento intramicondrial y su finalidad es la generación de glucosa. Para facilitar la comprensión de la vía se puede dividir en cinco etapas: 1.TRANSFORMACIÓN DE PIRUVATO EN FOSFOENOLPIRUVATO La piruvatoquinasa cataliza la reacción de conversión de fosfoenolpiruvato a piruvato, pero no es capaz de catalizar el proceso inverso: convertir fosfoenol piruvato a partir de piruvato, lo cual obliga a efectuar una larga serie de reacciones que comprometen tanto al compartimiento mitocontrial como al citoplasmático y que se presentan a continuación: a) Síntesis de oxaloacetato por la enzima piruvato carboxilasa b) Salida de oxaloacetato de la mitocondria y generación de fosfoenol piruvato: El oxaloacetato formado se convierte en fosfoenalpiruvato por intervención de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Se dan situaciones en que la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa no se encuentra presente en el interior de la mitocondria y sólo está en el citoplasma, debido a esto es necesario sacar, hacia el citoplasma, el oxaloacetato formado en la mitocondria, para que se dé la conversión antes mencionada ( oxaloacetato a fosfoenol piruvato ). El oxaloacetato no puede atravesar la membrana mitocondrial interna, pero este problema se resuelve utilizando las denominadas “lanzaderas del oxaloacetato”, reacciones mediante las cuales se sintetizan moléculas derivadas del oxaloacetato, que sí son capaces de atravezar la membrana mitocondrial y salir al citoplasma. De los varios sistemas de lanzaderas se abordará uno para una mejor comprensión, el sistema más común: El oxaloacetato formado es reducido al malato por medio de la enzima malato deshidrogenasa mitocondrial, con la intervención de NADH: 11. 2 Oxaloacetato NADH + H+ NAD+ Malato deshidrogenasa malato
  • R. Silva La molécula de malato si puede abandonar la mitocondria por medio del sistema translocasas de decarboxilatos situados en la membrana mitocondrial interna. Una vez en el citoplasma el malato sufre el proceso inverso: Estas dos reacciones son posibles gracias por un lado, a la elevada relación mitocondrial NADH+ / NAD, que favorece el paso de oxaloacetato a malato; y por otro lado a que la relación NADH / NAD+ es más baja en el citoplasma lo que permite la reacción inversa. Una vez que el oxaloacetato ha salido al citoplasma, actúa sobre él la fosfoenol piruvato carboxiquinasa produciendo fosfoenolpiruvato. 11. 3 GTP fosfoenolpiruvato CO2 + GDP Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa Oxaloacetato malato NAD+ NADH + H+ Oxaloacetato Malato deshidrogenasa
  • R. Silva 2. TRANSFORMACIÓN DE FOSFOENOLPIRUVATO EN FRUCTOSA 1, 6 –DIFOSFATO El fosfoenolpiruvato formado a partir del piruvato por las reacciones antes indicadas se convierte ahora fácilmente en fructosa –1-6- difosfato, por inversión de las reacciones glucolíticas, comenzando por la catalizada por la enolasa y finalizando por la catalizada por la aldolasa: 11. 4
  • R. Silva 11. 5 Gliceraldehído –3- fosfato 1-3- difosfoglicerato 3- fosfoglicerato H2 O Enolasa Fructosa –1-6- difosfsato Fosfoglicerato mutasa ATP ADP Fosfoglicerato quinasa Gliceraldehído –3- fosfato deshidrogenasa NAD+ + Pi NADH + H Aldolasa Dihidroxiacetona fosfato 2- fosfoglicerato fosfoenolpiruvato
  • R. Silva 3. TRANSFORMACIÓN DE FRUCTOSA 1,6 -DIFOSFATO EN FRUCTOSA –6- FOSFATO En esta etapa no pueden seguirse los pasos inversos de las reacciones catalizadas por la fosfofructoquinasa y la hexoquinasa o glucoquinasa (debido a su variación de energía libre estándar desfavorable). En su lugar se utilizan otras rutas también irreversibles, catalizadas por enzimas diferentes: el primer paso corresponde a la reacción catalizada por la fructosa 1,6 disfosfatasa. A continuación la fructosa – 6 – fosfato es convertida en glucosa - 6 – fosfato, por una reacción reversible y común a la glucólisis catalizada por la glucosa fosfato isomerasa: 4. TRANSFORMACIÓN DE GLUCOSA -6 -FOSFATO A GLUCOSA LIBRE La glucosa 6 – fosfato puede seguir diferentes caminos. Puede incorporarse al glucógeno hepático, pero en la vía de gluconeogenésis da lugar a glucosa, por acción de la glucosa 6 – fosfatasa que cataliza la hidrólisis irreversible del grupo fosfato. 11. 6 fructosa – 6 – fosfatoFructosa 1,6 – difosfato PiH2 O Fructosa 1-6 difosfatosa glucosa 6 – fosfatofructosa – 6 – fosfato Glucosa Fosfato isomerasa glucosa -6 – fosfato glucosa glucosa -6 – fosfatasa PiH2 O
  • R. Silva 11. 7 H2O Gliceraldehido –3- fosfato deshidrogenasa ESQUEMA DE LA GLUCONEOGENESIS Malato NAD+ GTP GDP + CO2 Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa NAD+ H + oxaloacetato Malato deshidrogenasa Piruvato Membrana mitocondrial Piruvato Mg2+ Piruvato carboxilasa ADP + Pi ATP + CO2 oxalacetatoMalato NAD+ NADH+H+ 2 - fosfoglicerato NAD + Pi NADH+H+ 1,3 difosfoglicerato 3-fosfoglicerato 1-3 Difosfoglicerato quinasa ATP ADP Fosfoglicerato mutasa fosfoenol piruvato H2 O Mg2 Piruvato quinasa Enolasa ADP Hexoquinasa Glucoquinasa Glucosa-6-fosfatasa Fosfohexosa isomerasa fructosa 1,6 difosfato Fructosa 1-6 difosfatasa Aldolasa Fosfato de dihidroxiacetona Mg2+ Fosfofructo quinasa Gliceraldehído -3-fosfato α - D-Glucosa -6- fosfato α - D-Glucosa D-fructosa 6-fosfato Pi Pi ATP ADPH2 O ATP H2 O ATP ADP
  • R. Silva INTEGRACIÓN: Los principales sustratos de la gluconeogénesis son el lactato, los aminoácidos glucogénicos (especialmente alanina y glutamina), y el glicerol. Lactato. Ciclo de Cori El lactato es cuantitativamente el principal sustrato para la gluconeogénesis. El lactato se acumula en el músculo esquelético (también en los eritrocitos y la médula renal ya que estos carecen de mitocondrias) porque la producción contínua de piruvato en la glucólisis supera la oxidación de este durante el ciclo de Krebs en la contracción muscular. Ya que el lactato no se metaboliza en el sitio donde se sintetiza sale a la circulación hasta llegar al hígado o la corteza renal; por difusión facilitada entra al citoplasma celular donde es oxidado a Piruvato por la baja relación de NADH/NAD+. Así se continúa la ruta de la gluconeogénesis. La glucosa que tiene por origen el lactato sale a la circulación sanguínea, puede ser utilizada por el músculo esquelético y médula renal. ESQUEMA: CICLO DE CORI 11. 9
  • R. Silva Aminoácidos glucogénicos Se llama aminoácidos glucogénicos a aquellos que sirven de sustrato en la síntesis (hepática o renal) de glucosa. Por ejemplo, la glutamina es sustrato de la gluconeogénesis renal en determinadas situaciones fisiológicas y la alanina es sustrato de la gluconeogénesis hepática. Ciclo glucosa-alanina. La glucosa captada por el músculo desde la circulación sanguínea sirve directa o indirectamente como fuente glucolítica de piruvato para la síntesis de alanina por transaminación. Durante condiciones de ayuno, la alanina es liberada a la circulación, esta debe entrar en el hepatocito por transporte activo. Una vez en la célula es transaminada a piruvato por acción de la alaninatransferasa, y El nitrógeno amínico transportado desde el músculo hasta el hígado es eliminado por mediación del ciclo de la urea. El piruvato entra en la vía gluconeogénesis dando lugar a la glucosa 6-fosfato y ésta a la glucosa que saldrá de nuevo a la circulación sanguínea. ESQUEMA: CICLO DE GLUCOSA-ALANINA Glutamina. En ayuno o acidosis metabólica aumenta la liberación muscular de glutamina, la cual es captada por el riñón para la síntesis de glucosa. Este aminoácido debe atravesar la membrana plasmática y la membrana mitocondrial interna; en la mitocondria por acción de la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa produce α-cetoglutarato, esta molécula entra al ciclo de Krebs hasta llegar a malato de esta forma cruza 11. 10
  • R. Silva la membrana mitocondrial interna y estando en el citosol da lugar a oxaloacetato y a partir de este se sigue la vía gluconeogenética. Glicerol El glicerol deriva fundamentalmente de la hidrólisis de los triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo, aquí el glicerol no tiene ninguna utilidad por lo que sale a la circulación sanguínea, hasta llegar al hígado (o al riñón). En cuanto el glicerol entra a la célula es fosforilado dando lugar a glicerol-3-fosfato: El glicerol-3-fosfato sintetizado experimenta una posterior oxidación a dihidroxiacetona fosfato: Una vez formada la dihidroxiacetona fosfato, esta molécula ya forma parte de la vía gluconeogénica. ESQUEMA: METABOLISMO DEL GLICEROL 11. 11 glicerolquinasa Glicerol + ATP glicerol-3-fosfato + ADP Dihidroxiacetona – 3P + NADH+HGlicerol-3-fosfato + NAD Glicerol-DH
  • R. Silva REGULACIÓN: La gluconeogénesis es la principal fuente de glucosa sanguínea, después de 20 horas de ayuno aproximadamente, esto está en dependencia de cómo se ha alimentado previo al ayuno y las actividades físicas efectuadas durante éste. En la regulación de la gluconeogénesis intervienen principalmente cuatro enzimas: Piruvato carboxilasa. La actividad de esta enzima es dependiente de la concentración de acetil-CoA, ya que este aumenta la actividad catalítica de la enzima. Esta enzima convierte el piruvato en oxaloacetato en presencia de ATP, siendo entonces el ADP inhibidor de esta acción El glucagón contribuye a la estimulación de la piruvato carboxilasa al aumentar la lipólisis de triacilglicéridos, por ende la disponibilidad de ácidos grasos por parte del hígado, puede aumentar la concentración de acetil-CoA, activador de la piruvato carboxilasa. En tanto la insulina disminuye la disponibilidad de los sustratos gluconeogénicos. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Cataliza la conversión del oxaloacetato en PEP, así uno de los factores determinantes de la velocidad de catálisis de la fosfoenolpiruvato- carboxiquinasa es la disponibilidad de oxaloacetato. Así mismo estimulan la actividad de la enzima el glucagón, el AMPc, y los glucocorticoides. Por el contrario la insulina inhibe la acción de ésta. Fructosa -1,6-bisfosfatasa. Esta enzima que convierte a la fructosa 1,6-bifosfato a fructosa 6-fosfato, es estimulada por el glucagón, esta hormona provoca una rápida disminución de los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato que a su vez inhibe la acción de la enzima. La fructosa-2,6-bifosfato se forma por la fosforilación de la fructosa 6-fosfato. Cuando hay abundante glucosa, la concentración de fructosa 2,6-bifosfato aumenta y activa la fosfofructoquinasa-1, esta a su vez inhibe la fructosa 1,6- bifosfatasa, dándose una estimulación de la glucólisis. Por el 11. 12
  • R. Silva contrario una escacez de glucosa, disminuye la concentración de fructosa 2,6-bifosfato, desactivándose la fosfofructoquinasa-1 que inhibe la fructosa 1,6-bifosfatasa, estimulándose así la gluconeogénesis. La fructosa-1,6-bisfosfatasa es también estimulada bajo acción de los glucocorticoides. Esta enzima es inhibida por la acción de la insulina antagónica al glucagón, también es inhibida alostéricamente por AMP. ESQUEMA : REGULACIÓN MEDIANTE LA FRUCTOSA 2-6 BIFOSFATO Glucosa-6-fosfatasa La conversión de la glucosa 6-fosfato a glucosa está dada por esta enzima que es inhibida por, altas concentraciones de citrato ya que éste es indicador de altas concentraciones de glucosa, y la insulina que provoca la disminución de la actividad enzimática. La estimulación de la glucosa-6-fosfatasa está dada por el glucagón y los glucocorticoides. RELACIONES CLINICAS Deficiencia de la fructosa-1,6-bifosfatasa. El déficit de fructosa-1,6-bifosfatasa bloquea la gluconeogénesis a partir de los precursores normales lactato, glicerol y alanina. El mantenimiento de la glicemia depende de la administración exógena de glucosa. La acidosis láctica produce hiperventilación, somnolencia y coma generalmente con hipoglucemia y cetosis. 11. 13 FRUCTOSA-2-6-P PFK2 Pi PFK2 GLUCAGÓN (-) FRUCTOSA-6-P PFK1GLUCONEOGENESIS (-) (+) FRUCTOSA-6-P (+)
  • R. Silva Hipoglucemia del recién nacido. El recién nacido es susceptible a hipoglucemia debido a la deficiente gluconeogénesis hepática de lípidos y aminoácidos, falta de suministro de sustrato, particularmente lípidos al hígado, o por una combinación de estas dos causas. Hallazgos clínicos asociados con hipoglucemia son temblores, cianosis, convulsiones, apnéa, apatía, voz de tono agudo o llanto débil, rechazo de los alimentos, rotación de los ojos y respiración irregular. 11. 14