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    08 metabolismo del glucógeno 08 metabolismo del glucógeno Document Transcript

    • R. Silva METABOLISMO DEL GLUCÓGENO  INTRODUCCIÓN  LOCALIZACIÓN  FUNCIÓN BIOLÓGICA  BIOSÍNTESIS DE GLUCÓGENO (GLUCOGÉNESIS)  DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO (GLUCOGENOLISIS)  REGULACIÓN  ASPECTOS CLÍNICOS INTRODUCCIÓN: El metabolismo del glucógeno es un proceso anabólico y catabólico caracterizado por: 1- Un crecimiento de la cadena de glucógeno gracias a la acción de las enzimas sintetasas del glucógeno que añaden nuevas moléculas de glucosa a un primer del glucógeno durante el anabolismo o fase sintética para luego ser almacenado. 2- En cambio, durante la degradación distinta enzimas fosforilasas hepáticas y musculares separan la glucosa-1-P del glucógeno hasta que en cada rama persistan aproximadamente 4 residuos de glucosa quedando un oligosacárido ramificado llamado dextrina que aún puede ser degradado, pero solo por acción de la enzima derramificante para obtener glucosa libre. LOCALIZACIÓN: 1- Tisular: Tejido muscular y hepático. 2- Celular: Citosol de las celulas del músculo y el higado. FUNCIÓN BIOLÓGICA: Glucógeno Hepático: Representa entre el 6 – 10% y se utiliza principalmente para mantener estables los niveles de glucosa sanguínea. 8. 1
    • R. Silva BIOSÍNTESIS DE GLUCÓGENO Como ya habíamos mencionado anteriormente, este proceso se efectúa en condiciones de buena alimentación, es decir que la glucosa se encuentra en altas concentraciones por lo que se da su almacenamiento. Primeramente necesitamos un Primer ó Cebador de Glucógeno el cual está constituido por Glucogenina (proteína cebadora) unida a 4 ó más residuos de Glucosa. También necesitamos un Difosfato de Glucosa y Uridina (UDPGlc), la cual se obtiene a partir de Glucosa y UTP por medio del siguiente proceso: 1. Fosforilación de la glucosa por medio de la acción de la Hexocinasa muscular o Glucocinasa hepática obteniéndose Glucosa 6 Fosfato. 2. Conversión de Glucosa 6 Fosfato a Glucosa-1-Fosfato por acción de la enzima Fosfoglucomutasa. 3. La Glucosa-1-Fosfato reacciona con UTP para formar difosfato de glucosa y uridina (UDP-glucosa), el cual es el compuesto que más se utiliza para la adición de glucosilo. En esta reacción participa la UDP- Glucosil-Transferasa. OBTENCIÓN DE LA UDP-GLUCOSA. 8. 2 Glucocinasa Hexocinasa Fosfoglucomutasa UDP Glucosil transferasa Glucosa fosfato glucosa 6 fosfato glucosa 1 fosfato UDP-Glucosa ATP ADP UTP Pi
    • R. Silva Luego de obtener ambos factores, se inicia la síntesis de Glucógeno a partir de la enzima glucógeno sintasa, la cual agrega residuos de Glucosa al Primer de Glucógeno por medio de enlaces α-1,4. Cuando ya se han agregado de 8-12 residuos de glucosa en una misma cadena, entra en acción otra enzima α 1,4-α-1,6 Glucosil Transferasa o enzima ramificante la cual transfiere una parte de la cadena α-1,4 uniéndola a la cadena adyacente a través de enlaces α- 1,6 estableciéndose así un punto de ramificación. Estos procesos se repiten hasta que se ha obtenido una molécula de Glucógeno bien ramificada. Cabe mencionar que este patrón de ramificación del Glucógeno, contribuye a la aceleración de los procesos de Glucogénesis y Glucogenólisis. Acción de las enzimas glucógeno sintasa y α1-4,α1- 6,glucosil tranferasa. GLUCÓGENO SINTASA α1-4,α1-6 GLUCOSIL TRANSFERASA DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO Se encuentra estrechamente asociada a ayuno corto y ejercicio, y consiste en la hidrólisis de los enlaces α-1,4 y α-1,6. 8. 3 GLUCOGENINA Primer o cebador Unión de enlaces α1-4 GLUCOGENINA enlaces α-1,4 enlace α-1,6 (punto de ramificación)
    • R. Silva Primeramente la Glucógeno Fosforilasa, se encarga de la hidrólisis de los enlaces α-1,4, lo cual deja expuesto el punto de ramificación o enlace α-1,6. Luego la enzima Amilo-1,6-Glucosidasa hidroliza los enlaces α- 1,6 ó puntos de ramificación. tanto la Glucógeno Fosforilasa como la Amilo-1,6-Glucosidasa provocan la escisión completa del Glucógeno, la cual tiene como producto a la Glucosa-1-Fosfato. Acción de las enzimas Glucógeno fosforilasa y Amilo- 1,6-Glucosidasa. GLUCÓGENO FOSFORILASA AMILO α-1,6 GLUCOSIDASA A partir de aquí se da la reversión de la acción de la Fosfoglucomutosa, obteniéndose de nuevo Glucosa-6-Fosfato. Si la Glucogenólisis se dio en el hígado, la Glucosa-6-Fosfato se convertirá nuevamente en Glucosa a través de la enzima glucosa-6- fosfatasa. Esto hace que la glucosa salga de la célula y aumenten las concentraciones de glucosa en sangre. el hecho de que las células hepáticas posean la enzima glucosa-6-fosfatasa y las células musculares no, es lo que determina la diferencia entre sus funciones. Esto significa que en el músculo la glucosa-6-fosfato no puede volver a convertirse en glucosa y por lo tanto, no puede salir del citosol 8. 4 Rompimiento de Enlaces α-1,4 Rompimiento de Enlaces α-1,6
    • R. Silva de la célula, esto implica que esta glucosa-6-fosfato producto de la glucogenólisis, se utilice expresamente para ruta glucolítica durante el proceso de contracción. En cambio en el hígado, como la glucosa-6- fosfato se transforma en glucosa, esta puede salir y mantener sus niveles normales. REGULACIÓN El metabolismo del glucógeno esta regulado alostéricamente por la glucosa-6-fosfato, estimulando su síntesis (glucogénesis) e inhibiendo su degradación (glucogenólisis). Esto se debe a que solo encontramos glucosa-6- fosfato en condiciones de buena alimentación, condición en la cual, es necesario almacenarla en forma de glucógeno. Pero cuando la glucosa-6-fosfato es escasa (ejercicio y ayuno) desaparece su efecto activador de la glucogénesis, dando lugar a la glucogenólisis, como una forma de reponer la glucosa-6-fosfato faltante. En realidad la regulación es más compleja, ya que también es inducida de manera hormonal principalmente por la insulina, glucagon, adrenalina y cortisol. Decíamos que la glucogenólisis se efectúa en condiciones de ejercicio y de ayuno corto , en estas condiciones son secretadas la adrenalina (músculo) y glucagon (hígado); de aquí se nos hace notar que existe una estrecha relación entre la glucogenólisis, el glucagón y la adrenalina. Pues bien, tanto el glucagón como la adrenalina estimulan la glucogenólisis e inhiben la glucogénesis mediante un complejo proceso de fosforilación de las enzimas participantes en el metabolismo del glucógeno. Por otro lado tenemos su hormona contraparte, la insulina , que estimula la glucogénesis e inhibe la glucogenólisis mediante desfosforilación de las enzimas participantes en el metabolismo del glucógeno. De lo anterior podemos deducir 2 aspectos: 1. Las enzimas participantes en la síntesis del glucógeno o glucogénesis se encuentran activadas en estado desfosforilado , es decir que se activan gracias a la desfosforilación inducida por la insulina. 8. 5
    • R. Silva 2. Por el contrario las enzimas de la glucogenólisis se encuentran activadas en estado fosforilado, acción que es llevada a cabo por el glucagon y la adrenalina. REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO 8. 6 Glucagón/Adrenalina Insulina Ejercicio y ayuno corto Buena alimentación Receptores (+) Adenilato Ciclasa AMPc + PrP Protein- cinasa (i) Protein- cinasa (a) Glucógeno sintasa (i) Glucógeno sintasa (a) Fosforilasa Fosfatasa (i) Fosforilasa Fosfatasa (a) Fosforilasa Cinasa (i) Fosforilasa Cinasa (a) (+)(-) (+) Glucógeno fosforilasa (i) Glucógeno fosforilasa (a) (+) Glucógeno Glucosa 1-P Fosfoglucomutasa Glucosa 6 Fosfatasa Glucosa 6-P GLUCOSA Fosdodiesterasa (+) Glucoquinasa (-) (+)
    • R. Silva El anterior esquema nos muestra como el glucagón y la adrenalina estimulan la glucogenólisis e inhiben la glucogénesis. Principalmente el glucagón (hígado) y la adrenalina (músculo), actúan sobre los receptores especiales del glucagon y adrenalina de la membrana celular, cambiando su configuración y provocando la activación de una enzima protoplasmática denominada Adenilato Ciclasa (o bien Adenililo Ciclasa) cuya acción es utilizar ATP como sustrato para la formación de AMPc. La presencia de AMPc estimula una proteinquinasa dependiente de AMPc , cuyas acción es fosforilar las enzimas del metabolismo del glucógeno lo cual tiene 2 consecuencias: Por un lado, la proteincinasa dependiente de AMPc inhibe por medio de la fosforilación a la fosforilasa fosfatasa que es la enzima que activa a la glucógeno sintasa, enzima reguladora de la glucogénesis. Esto significa que la proteincinasa dependiente de AMPc inhibe la glucogénesis. Por otro lado, esta misma proteincinasa promueve por medio de una fosforilación, la activación de la fosforilasa cinasa, la que a su vez activa la glucogenólisis. La fosforilasa cinasa (activa) estimula a su vez a la glucógeno fosforilasa, enzima reguladora de la glucogenólisis, ya que como habíamos mencionado antes degrada al glucógeno en unidades de glucosa-6- fosfato. La acción de la insulina es más simple. La insulina es secretada en condiciones de buena alimentación, y en cuanto a su función en relación al metabolismo del glucógeno, es incrementar la actividad de una fosfodiesterasa, la que destruye a la molécula del AMPc. Esto tiene como consecuencia la disminución de las cantidades AMPc, y por consiguiente la inhibición de fosforilación de las enzima del metabolismo del glucógeno, por parte de la proteincinasa dependiente de AMPc, activándose de esta manera la enzima fosforilasa fosfatasa que activa la glucógeno sintasa enzima reguladora de la glucogénesis. También cabe mencionar la regulación de Metabolismo del Glucógeno mediada por el Calcio/Calmodulina. 8. 7
    • R. Silva Este tipo de regulación se lleva a cabo en el músculo, ya que cuando hay contracción muscular, se estimula la glucogenólisis mediada por la presencia del Calcio, el cual se libera durante dicha contracción. Esta acumulación de calcio activa la fosforilasa a través de la estimulación de la proteincinasa dependiente de Calcio/Calmodulina cuya mecanismo de acción es exactamente igual al de la proteincinasa dependiente de AMPc. ASPECTOS CLÍNICOS En este aspecto tenemos un grupo de enfermedades hereditarias causadas por la ausencia de una ó más de las muchas enzimas que se hallan involucradas en la síntesis o degradación del glucógeno y que se caracterizan por el depósito de cantidades anormales de glucógeno en los tejidos. estas enfermedades se denominan glucogenosis y sus síntomas aparecen por la acumulación de glucógeno o de otros metabolitos intermediarios, o bien por la ausencia de un producto terminal de la degradación de glucógeno sobre todo la glucosa. Tenemos distintos tipos de glucogenosis: Glucogenosis tipo 0: se debe a una deficiencia de la glucógeno sintasa provocando síntomas como hepatomegalia, degeneración del hígado e hipoglucemia en ayuno. Glucogenosis tipo I ó enfermedad de Von Gierke: se debe a una deficiencia de gucosa-6-fosfatasa, y se presenta hepatomegalia, nefromegalia, retraso del crecimiento, intensa hipoglucemia, acidosis e hiperuricemia. Glucogenosis tipo II ó enfermedad de Pompe: es la glucogenosis más grave y se debe a una de la amilo-1,6-glucosidasa que se manifiesta en el primer año de vida y es mortal antes de los dos años. el glucógeno se acumula en músculos, nervio y corazón. en casos menos graves se presenta debilidad proximal de las extremidades y afección respiratoria que causa hipoventilación. Glucogenosis tipo III ó enfermedad de Forbes: que se da por un defecto en el sistema enzimático desramificador provocando hepatomegalia, hipoglucemia en ayunas y afectación muscular variable. Glucogenosis tipo IV ó enfermedad de Andersen: que se da por la deficiencia del sistema enzimático ramificador lo que provoca un 8. 8
    • R. Silva daño hepático o cirrosis progresiva, miopatías e insuficiencia cardíaca que finalmente causa la muerte. Glucogenosis tipo V ó enfermedad de Mcardle: se debe a una deficiencia de la fosforilasa muscular que causa un disminución de la tolerancia al ejercicio presentando calambres sin lactaacidemia. esto significa que los músculos presentan un contenido anormalmente alto de glucógeno, pero el lactato es escaso o ausente en el sangre después del ejercicio. Glucogenosis tipo VI ó enfermedad de Hers: que se caracteriza por disfunción de la fosforilasa hepática es decir que hay acumulación de glucógeno en el hígado, con tendencia a la hipoglucemia lo que causa hepatomegalia. Glucogenosis tipo VII ó enfermedad de Taruil: que presenta un defecto en la fosfofructocinasa (pfk), que causa hemolisis y calambres al realizar ejercicios físicos sin aumento de lactato. Glucogenosis tipo VIII: que se caracteriza por la deficiencia de la fosforilasa cinasa hepática provocando alto contenido de glucógeno en el hígado y por consiguiente hepatomegalia. Glucogenosis tipos IX, X y XI: son raras y se hallan involucrados los componentes de la cascada hepática de activación y desactivación de la fosforilasa. 8. 9
    • R. Silva daño hepático o cirrosis progresiva, miopatías e insuficiencia cardíaca que finalmente causa la muerte. Glucogenosis tipo V ó enfermedad de Mcardle: se debe a una deficiencia de la fosforilasa muscular que causa un disminución de la tolerancia al ejercicio presentando calambres sin lactaacidemia. esto significa que los músculos presentan un contenido anormalmente alto de glucógeno, pero el lactato es escaso o ausente en el sangre después del ejercicio. Glucogenosis tipo VI ó enfermedad de Hers: que se caracteriza por disfunción de la fosforilasa hepática es decir que hay acumulación de glucógeno en el hígado, con tendencia a la hipoglucemia lo que causa hepatomegalia. Glucogenosis tipo VII ó enfermedad de Taruil: que presenta un defecto en la fosfofructocinasa (pfk), que causa hemolisis y calambres al realizar ejercicios físicos sin aumento de lactato. Glucogenosis tipo VIII: que se caracteriza por la deficiencia de la fosforilasa cinasa hepática provocando alto contenido de glucógeno en el hígado y por consiguiente hepatomegalia. Glucogenosis tipos IX, X y XI: son raras y se hallan involucrados los componentes de la cascada hepática de activación y desactivación de la fosforilasa. 8. 9