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07 beta- oxidacion

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  • 1. R. Silva BETA – OXIDACIÓN  DEFINICIÓN  LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR  FUNCIÓN BIOLÓGICA  REACCIONES  ESQUEMA  INTEGRACIÓN  REGULACIÓN  RELACIONES CLÍNICAS DEFINICIÓN: Consiste en la oxidación de los ácidos grasos, y ocurre en el átomo de carbono B(3) LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR: CELULAR: Tiene lugar en la mitocondria. TISULAR: En todos los tejidos en que se encuentren mitocondrias, exceptuando el cerebro donde no se encuentra el complejo de enzimas de la B-oxidación conocido como “Oxidasas de los Ácidos Grasos” FUNCIÓN BIOLÓGICA: Producir Acetil-CoA para el ciclo de Krebs y equivalentes reductores para el transporte electrónico en condiciones de ayuno. REACIONES La oxidación de los ácidos grasos tiene lugar en la mitocondria de la célula; para ello los ácidos que penetran por la membrana celular hasta el citosol son "activados" por enzimas especializadas. El proceso de activación consiste en habilitarlos para que puedan penetrar la membrana mitocondríal mediante un mecanismo conocido como "lanzadera" de acidos grasos. Los mecanismos de lanzadera se basan en la combinación del sustrato con una molécula que sirve como transportadora del mísmo. En el caso de los ácidos grasos la Coenzima 7. 1
  • 2. R. Silva A ( CoA), y la Carnitina sirven como lanzaderas para el paso de éstos hacia el interior de la mitocondria. ESTRATEGIA GENERAL DE LA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS Las cadenas hidrocarbonadas son porciones de las moléculas que poseen baja reactividad, debido a que son muy estables. Puesto que los ácidos carboxílicos (o ácidos grasos), están constituidos por cadenas hidrocarbonadas que normalmente oscilan en longitudes de 12 a 20 átomos de carbono, su oxidación depende de un proceso que se ha denominado "mecanismo de activación" , que es el mismo que sirve para que la molécula de ácido graso pueda ingresar a la matriz mitocondrial desde el citosol de la célula. La clave para este proceso de activación es el grupo carboxilo que poseen las moléculas de ácidos grasos en el extremo de su cadena. El grupo carboxilo (COOH), de los ácidos, es su centro de reactividad; y es a través de ese sitio que las moléculas "activadoras" tales como la Coenzima A y la Carnitina, entre otras, "anclan" la molécula del ácido a sí mismas. El enlace que se forma entre la molécula activadora y el ácido se denomina "tioester" y la molecula formada, para el caso en que la coenzima A es la activadora, se denomina "Acil CoA". DESHIDROGENACION EN LAS POSICIONES ALFA Y BETA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO Este "Acil-CoA" es la molécula que estamos denominando "acido graso activado". En esta etapa el Acil-CoA es oxidado por la enzima "Acil-CoA-deshidrogenasa", en los átomos de carbono a y b. Esta enzima utiliza la coenzima FAD como cofactor. El papel del FAD en este proceso es producir una insaturación entre los carbonos alfa y beta del ácido. Existen varias clases de enzimas "Acil-CoA-deshidrogenasas" ( 4 tipos ); una especifica para cada intervalo de longitud de cadena de ácido graso. Otra particularidad que tiene este sistema de deshidrogenasas, es que la coenzima FAD está fuertemente adherida a la enzima, de tal forma que, en este caso, la coenzima funciona como 7. 2
  • 3. R. Silva grupo prostético, es decir no se separa de la enzima. Así, después de retirar los electrones del sustrato, la coenzima cede éstos a otra portadora de electrones de estructura similar, llamada "flavoproteina transferidora de electrones". HIDRATACION DEL ÁCIDO GRASO INSATURADO El doble enlace producido en la etapa anterior es hidratado por la enzima "enoil-CoA-hidratasa"; una enzima específica para este tipo de ácidos insaturados ( pro supuesto, cuando están activados por la coenzima A, es decir cuando están en forma de enoil-CoA). OXIDACION DEL HIDROXIACIDO HASTA CETOACIDO El hidroxiacil-CoA es oxidado por medio de la enzima "3- hidroxiacil-CoA deshidrogenasa": En esta etapa la enzima especifica para este sustrato utiliza NAD+ como coenzima. El resultado de la oxidación ( una deshidrogenación ) es la formación de un grupo carbonilo ("ceto") en la posición beta . El compuesto obtenido se denomina "3-oxoacil-CoA" o también "cetoacil-CoA"- DESCOMPOSICION DEL BETA-CETOACIDO El Beta-cetoacil-CoA experimenta la ruptura del enlace carbono- carbono, (2-3) por medio de la enzima "Acetil-CoA- acetiltransferasa", comunmente conocida como "Tiolasa" : En esta reacción la ruptura se logra mediante la participación de otra molécula de coenzima A, cuyo papel es capturar el residuo de ácido que resulta de la escisión. El residuo restante denominado "grupo acetilo" sigue anclado a la coenzima A que participó en las tres etapas anteriores y se constituye en el complejo denominado "Acetil-CoA" ; El "Acetil- CoA"es la "materia prima para el ciclo de Krebs. (Ver las fórmulas de las reacciones en la siguiente página) 7. 3
  • 4. R. Silva Reacciones de beta-oxidación 7. 4 O O CoA SH Ácido Graso CH2 CR - CH2 ATP AMP + PPi Mg2 + O CoACH3 SC O O O CH2 Fp (Flavoproteína) R CoACH2 SC Acil-CoA CH2R CoACH2 SC Acil-CoA Fp H2 CHR CoACH SC Trans-enoil-CoA O OO CoA SH CHR CoACH2 SC 3-hidroxi-acil-CoA CR CoACH2 SC 3-Ceto-acil-CoA H2 O OH NAD+ NADH + H+ O CoAR SC Acetil-CoA + Acil-CoA Membrana Mitocondrial Transportador Carnitina Acil-CoA SIntetasa Acil-CoA deshidrogenasa Enoil-CoA hidratasa 3-Hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa Tiolasa
  • 5. R. Silva ESQUEMA 7. 5 Ácido Graso Acil-CoA SIntetasa Acil-CoA Ácido Graso Activado Membrana Mitotocondrial Transportador Carnitina Acil-CoA Trans-enoil-CoA Fp (Flavoproteína) Fp H2 H2 O 3-hidroxi-acil-CoA NAD+ NADH + H+ 3-Ceto-acil-CoA CoA-SH Acil-CoA + Acetil-CoA Acil-CoA deshidrogenasa Enoil-CoA hidratasa 3-Hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa Tiolasa CICLO DEL A.CIITRIC O CO2
  • 6. R. Silva INTEGRACION 7. 6 T.A.G BETA-OXIDACION CICLO DE KREBSS CETOGENESIS CADENA RESPIRATORIA FOSFORILACION OXIDATIVA AGL Acil.CoA ACETIL CoA COLESTEROL NADH,H FADH2 ATP
  • 7. R. Silva REGULACIÓN DE β-OXIDACIÓN La estimulación de la oxidación de Ac grasos por carnitina se debe a la acción de la enzima, Carnitin – Acil – Transferasa (CATI) que cataliza la transferencia del grupo acilo desde su enlace con el CoASH (Acil-CoA) a un enlace con el grupo hidróxilo de la cernitina (Enlace Acil-carnitina) altamente energético y así formado atraviesa después la membrana mitocondrial interna y en la última etapa el grupo acilo es transferido al CoASH intramitocondrial por acción de un segundo tipo de Carnitín-Acil-Transferasa (CATII) localizado en la superficie interna de la membrana. FÓRMULA GLOBAL Acil – Carnitina + CoA ⇔ Acil – CoA + Carnitina ESQUEMA RELACIONES CLÍNICAS 7. 7 Citosol R - C O SCoA Acil-CoA Carnitina CoASH Acil-Carnitina MMI CAT I CAT I R - C O O-Carnitina CAT II CoASH R - C O O-Carnitina R - C O SCoA Matriz Mitocondrial Carnitina CAT II Acil-Carnitina Acil-CoA
  • 8. R. Silva DEFICIENCIA DE CARNITINA : Se da principalmente en recién nacidos prematuros, también en pacientes con Aciduria. Se debe a que al no haber carnitina, que participa en la transferencia de ácidos grasos al interior de las mitocondrias, para su oxidación. Esto justifica que estos pacientes presenten debilidad muscular e intolerancia al ejercicio por su incapacidad para lograr suficiente cantidad de energía derivada de la B- oxidación, también contribuye al acumulo de aciltrigliceridos en los músculos de los pacientes DEFICIENCIA DE CARNITINPALMITOILTRANSFERASA HEPÁTICA I: Trastorno de la oxidación de ácidos grasos que conlleva a debilidad muscular recurrente, Mioglobinuria, Hipoglicemia y baja concentración plasmática de cuerpos cetónicos VOMITO JAMAIQUINO: Causada por ingestión de frutas verdes, contiene la toxina Hipo glicina que inactiva la Acil-CoA deshidrogenasa inhibiendo así la B- oxidación y causando Hipoglucamia. 7. 8