04 ciclo de krebs
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04 ciclo de krebs 04 ciclo de krebs Document Transcript

  • R. Silva CICLO DE KREBS  DEFINICIÓN  LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR  FUNCIÓN BIOLÓGICA  REACCIONES  ESQUEMA  INTEGRACIÓN  REGULACIÓN  RELACIONES CLÍNICAS DEFINICIÓN: Vía central del metabolismo para la degradación de los residuos de acetilo de dos átomos de carbono derivados del catabolismo de los principales nutrientes, liberando dióxido de carbono y equivalentes de hidrógenos que posteriormente serán utilizados para impulsar la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. LOCALIZACIÓN: Sus enzimas se encuentran en la matriz mitocondrial de todos los mamíferos. FUNCIÓN BIOLÓGICA: ˚ Generar equivalentes reductores que son transferidos a la cadena respiratoria para la posterior producción de ATP en la fosforilación oxidativa. ˚ Ruta final de oxidación de los nutrientes para ser metabolizados hasta Acetil coenzima A. ˚ Formar citrato que es el precursor de la síntesis de ácidos grasos. ˚ Formar α-cetoglutarato que es precursor de la síntesis de glutamato. ˚ Generar succinil CoA que es el precursor de la síntesis del grupo hemo de la hemoglobina. ˚ Generar oxalacetato el cual es un precursor para la síntesis de aspartato. 4. 1
  • R. Silva REACCIONES 4. 2 Ace til-CoA Oxa lacetato Citrato Mala to Isoci trato Fu marato α-cetoglutarato Succi nato Succ inil-CoA Citrato sintetasa Aconitasa IDH α-KGDH Succ.CoA Tioquinasa FumaratoHidr atasa Succ. DH MDH
  • R. Silva Oxalacetato Acetil CoA Co ASH Citrato H2O Cis aconitato H2O Isocitrato NAD+ NADH,H α-Cetoglutarato 4. 3 Aconitas a IDH CO2 Citrato sintetasa View slide
  • R. Silva 1. Formación del citrato. La enzima que cataliza esta reacción es la citrato sintetasa la cual condensa al acetil CoA con el oxalacetato para formar citrato y coenzima A. Esto se da a través de la formación de un enlace entre el carbono que contiene el grupo metilo del acetil coA y el grupo carbonilo del oxalacetato. 2. Isomerización del citrato. El citrato es convertido a su isómero el isocitrato por la acción de la enzima aconitasa. Esta reacción se lleva a cabo mediante dos etapas: a) Deshidratación del citrato. b) Rehidratación del Cis- aconitato que formará isocitato. 3. Oxidación y descar- boxilación del Isocitrato. La enzima isocitrato deshidrogenasa oxida al isocitrato convirtiéndolo en oxalosuccinato, que debido a su inestabilidad sufre una descarboxilación y se transforma en α-cetoglutarato. El NAD+ se integra como aceptor de hidrógeno y pasa a su forma reducida NADH,H. α-Cetoglutarato NAD+ NADH,H CO2 Co ASH 4. 4 α-KG.DH Succinato - Tioquinasa Succ - DH H2 O View slide
  • R. Silva Succinil Co A Co ASH GDP GTP+Pi Succinato FAD+ FADH,H Fumarato 4. Oxidación y descarbo-xilación del α-cetoglu-tarato. Esta reacción es catalizada por el complejo multienzimático de α- cetoglutarato deshidro-genasa. El α-cetoglutarato experimenta un proceso de descarboxilación oxidativa dando como resultado la formación de succinil CoA y liberación de CO2. El NAD+ capta los hidrógenos y se libera NADH,H. 5. Fosforilación a nivel de sustrato. La enzima Succinil-CoA- tioquinasa cataliza la reacción donde se obtiene succinato. A través de la hidrólisis del enlace tioéster de la CoA se libera energía que es utilizada para acoplar un fósforo inorgánico a una molécula de GDP para formar GTP. 4. 5
  • R. Silva 6. Oxidación del Succina-to. La enzima succinato deshidrogenasa oxida al succinato para formar fumarato. El FAD+ capta los hidrógenos y se libera FADH2. 7. Hidratación del Fumara-to. La enzima fumarato hidratasa cataliza esta reacción mediante la adición de agua al fumarato y lo convierte en malato. 8. Regeneración del Oxal-acetato La enzima malato deshidrogenasa oxida el malato para obtener oxalacetato . El NAD+ se integra como aceptor de hi-drógeno y se libera NADH,H. EL oxalacetato formado pasa a condensarse nuevamente con el acetil CoA para la continui-dad del ciclo. 4. 6 Fumarato Fumarato hidratasa Malato MDH Oxalacetato NAD+ NADH,H
  • R. Silva 4. 7
  • REACCIONES ANAPLERÓTICAS La reacciones anapleróticas o de relleno, constituyen un grupo de reacciones que reponen metabolitos que han sido agotados en el ciclo de Krebs. La reacción anaplerótica más importante es la carboxilación del piruvato para formar oxalacetato, este proceso es catabolizado por la enzima piruvato carboxilasa (utiliza como cofactor a la biotina). El oxalacetato formado se integra al ciclo para cumplir su papel. Otra reacción anaplerótica es catabolizada por la enzima málica. Las reacciones de transaminación pueden originar intermediarios del ciclo a partir de los aminoácidos aspartato y glutamato. Estas reacciones son catalizadas por la alanina transaminasa y la aspartato transaminasa. Tanto el α-cetoglutarato como el oxalacetato pueden incorporarse al ciclo. INTEGRACIÓN: El destino o la procedencia de los sustratos del ciclo de Krebs dependen de la situación fisiológica en que se encuentra el organismo. Por ejemplo: en caso de que haya altas concentraciones de glucosa provenientes de la dieta el Acetil coA puede destinarse a la síntesis de ácidos grasos. En caso contrario, déficit dietario de glucosa, puede provenir de las rutas de emergencia (lipólisis y beta-oxidación). Piruvato + H2 o + ATP + CO2 Piruvato Carboxilasa Oxalacetato + ADP + Pi Piruvato + CO2 + NADP Enzima málica Malato + NADPH,H Glutamato + Piruvato ALAT/ GPT α- cetoglutarato + Alanina Aspartato + Piruvato AST/GOT Oxalacetato + Alanina
  • Los productos del ciclo que se destinan a otras rutas son: Oxalacetato, por vía gluconeogénica puede ser el precursor de la glucosa. Por transaminación puede convertirse en aspartato, el cual a su vez participa en la síntesis de urea, síntesis de proteínas y de nucleótidos. Oxalacetato Gluconeogenesis Aspartarto Nucleótidos Proteínas Ciclo Urea Acetil CoA, puede provenir del piruvato de la glucólisis, de la β- oxidación de los ácidos gra-sos y de la transaminación de los aminoácidos (estos últimos dos en casos de emergencias). Piruvato B-oxidación de ácidos grasos Acetil CoA Aminoácidos Succinil CoA, este sustrato es el precursor de la síntesis del grupo hemo de la hemoglobina. Succinil CoA Síntesis del grupo hemo Citrato (Mitocondria) Ac. CoA (Citosol) Malonil CoA Ácidos Grasos Citrato, precursor para la síntesis de ácidos grasos. α-Cetoglutarato Glutamina Glutamato Nucleótidos Proteínas α-Cetoglutarato, puede ser convertido en glutamato, el cual puede incorporarse a las proteínas o puede participar como precursor de la síntesis de nucleótidos en donde dona nitrógeno para formar anillos purínicos. El glutamato a nivel cerebral se tiene que convertir en glutamina para transportar al amoniaco del cerebro al riñón y así ser eliminado en forma de urea. Aspartato Piruvato Oxalacetato Oxalacetato, puede ser obtenido del aspartarto (por transaminación) y del piruvato (por la vía glucolítica).
  • INTEGRACIÓN DEL CICLO DE KREBS AMINOÁCIDOS (ALANINA) ASPARTATO OXALACETATO ACETIL CO A PIRUVATO GLUCOSA LACTATO GLUCONEOGENESIS FUMARATO TIROSINA CITRATO ACETIL CO A ALFA CETOGLUTARATO GLUTAMATO NUCLEOTIDOS SUCCINIL CoA SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO DE LA HEMOGLOBINA FENILALANINA
  • REGULACIÓN El ciclo de Krebs es regulado a varios niveles y por diversos factores, entre los cuales se encuentran: o Isocitrato Deshidrogenasa (IDH), es la principal enzima reguladora de este ciclo, y será abordada más adelante. o Disponibilidad de los sustratos, principalmente de oxalacetato y Acetil coenzima A, sus concentraciones determinarán la velocidad de esta ruta. o Carga energética, que es la relación que existe entre las concentraciones de ATP y las concentraciones de ADP, lo cual es equivalente a la relación entre las concentraciones de NADH,H y las concentraciones de NAD. ATP ≈ NADH,H ADP NAD Pueden haber dos tipos de carga energética: o Carga energética alta, indica que la producción de energía es mayor que el consumo, por lo que la enzima será inhibida, de manera que disminuirá el flujo de sustrato a través de la ruta. o Carga energética baja, indica que la producción de energía es menor que el consumo de ella, por lo que la enzima será estimulada, de manera que aumentará el flujo de sustrato a través de la ruta. ISOCITRATO DESHIDROGENASA Estimulan (+) ATP ADP Hará que éste (ADP) actúe como un modulador alostérico positivo de la enzima, de manera que ésta será estimulada para que aumente el flujo de sustrato a través de la ruta.
  • NADH,H NAD Indica que la producción de energía es menor que el consumo, por lo que la enzima es estimulada para que aumente el flujo de sustrato a través de la ruta. Inhiben (-) ATP ADP Altas concentraciones de ATP indican que la producción de energía es mayor que el consumo de ésta, por lo que la enzima es regulada de manera que disminuye el flujo de sustrato a través de la ruta. NADH,H NAD El NADH,H actúa como un inhibidor competitivo del NAD, de manera que modifica el Km de la enzima para el isocitrato (aumentándolo) y reduciendo así la velocidad de la reacción y por tanto disminuyendo el flujo de sustrato a través de la ruta. CITRATO SINTETASA Acetil Coenzima A y Oxalacetato, la disponibilidad de estos solutos condicionan la velocidad la reacción (condensación). Inhiben (-) ATP ADP Altas concentraciones de ATP indican que la producción de energía es mayor que el consu-mo de esta, por lo cual el ATP incrementa el Km de la enzima para el citrato redu-ciendo así la velocidad de la reacción y por consiguiente dis-minuye el flujo de sustrato a través de la ruta. [ ] de Succinil CoA Inhibe a esta enzima por lo que este disminuye su afinidad con el Acetil CoA, es decir, compite por la enzima con Acetil CoA. Por ser el producto inmediato de la
  • [ ] de Citrato reacción catalizada por esta enzima el Citrato la inhibe alos-téricamente, para que de dicha manera disminuya la velocidad de esta reacción y a la vez dis-minuyan las concentraciones de éste sustrato. NADH,H NAD Altas concentraciones de NADH,H indican que la producción de energía es mayor que el consumo de esta, por lo que la enzima es regulada de manera que disminuye el flujo de sustrato a través de la ruta. ALFA CETOGLUTARATO DESHIDOGENASA Estimulan (+) [ ] Calcio Este es un activador de las tres enzimas reguladoras (IDH, Citrato sintasa y α-cetogluta-rato DH), su concentración aumenta durante la contracción muscular y a la vez aumenta la necesidad energética y por lo tanto pro-mueve la actividad de las tres enzimas antes mencionadas. Inhiben (-) NADH,H NAD Altas concentraciones de NADH,H indican que la producci-ón de energía es mayor que el consumo de esta, por lo que la enzima es regulada de manera que disminuye el flujo de sus-trato a través de la ruta. [ ] de Succinil CoA Este inhibe alostéricamente a ésta enzima por ser el producto inmediato de la reacción que cataliza. ATP ADP Altas concentraciones de ATP in-dican que la producción de energía es mayor que el consumo de ésta, por lo que la enzima es regulada de manera que dismi-nuye el flujo de sustrato a través de la ruta.
  • RELACIÓN CLÍNICA Deficiencia de la Piruvato Carboxilasa: La piruvato carboxilasa es una enzima mitocondrial clave para la activación del ciclo de Krebs, ya que cataliza la carboxilación del piruvato a oxalacetato y ejerce un papel regulador importante a nivel hepático y renal en la gluconeogénesis. La conversión del piruvato a oxalacetato por acción de la piruvato carboxilasa es una reacción anaplerótica (descrita anteriormente), que tienen lugar en todas las células del organismo, así mismo la acción de esta enzima proporciona grandes cantidades de oxalacetato citosólico para la síntesis de fosfoenolpiruvato (PEP), ya que no hay ninguna otra reacción enzimática que efectúe directamente esta conversión. Los pacientes con deficiencia de esta enzima no poseen oxalacetato y la velocidad del ciclo disminuye acumulándose piruvato que posteriormente es convertido en lactato y alanina. La deficiencia de la piruvato carboxilasa generalmente se hereda con carácter autosómico y el gen se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 11. Sus manifestaciones tanto clínicas como metabólicas aparecen en los primeros días de vida como acidosis lácticas, cetoacidosis, hipotonia, retrasos psicomotor y raras veces hipoglucemia, esta enfermedad es muy grave, aun con los tratamientos. La mayoría de los pacientes no superan la edad de 5 años.