03 descarboxilacion oxidativa piruvato
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03 descarboxilacion oxidativa piruvato 03 descarboxilacion oxidativa piruvato Document Transcript

  • R. Silva DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO  DEFINICIÓN.  LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR.  FUNCIÓN BOIOLÓGICA.  REACCIONES.  ESQUEMA.  INTEGRACIÓN.  REGULACIÓN.  RELACIONES CLÍNICAS. DEFINICIÓN: La descarboxilación oxidativa del piruvato es una ruta irreversible mediante la cual el piruvato es oxidado, con liberación de dióxido de carbono (CO2) para formar Acetil CoA (uno de los principales sustratos del ciclo de Krebs), y NADH,H. LOCALIZACIÓN: A Nivel Celular: El piruvato resultante de la glucólisis es introducido a la mitocondria por acción de la enzima piruvato- translocasa. Por ende, todas las reacciones de la descarboxilación oxidativa del piruvato se dan en la mitocondria. A Nivel Tisular: Se da en todos los tejidos que contengan mitocondrias. FUNCIÓN BIOLÓGICA: El sentido biológico de la descarboxilación oxidativa del piruvato es producir Acetil CoA el cual servirá de sustrato (uno de los principales) para el siguiente proceso, el ciclo de Krebs . COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA Es un complejo multiezimático que cataliza y regula la oxidación de piruvato a Acetil CoA. El complejo piruvato deshidrogenasa se encuentra localizado en la matriz mitocondrial, está constituido por un icosaedro (poliedro 3. 1
  • R. Silva de 20 caras), contiene un núcleo de dihidrolipoil-transacetilasa, al que se hallan ligadas moléculas de la piruvato deshidrogenasa y de la dihidrolipoil deshidrogenasa. El núcleo (PM 3.1 millones) está constituido por 60 cadenas polipeptídicas idénticas, cada una de las cuales contiene una molécula de ácido lipoico unida de manera covalente. Ligadas al núcleo se encuentran 20 moléculas de piruvato deshidrogenasa (PM 154,000) así como 5 ó 6 moléculas de dihidrolipoil deshidrogenasa (PM 110,000), 5 moléculas de piruvato deshidrogenasa quinasa (PM 62,000) y además varias moléculas de piruvato deshidrogenasa fosfatasa (PM 100,000). Las últimas dos enzimas desempeñan un papel regulador. En el complejo piruvato deshidrogenasa la enzima dihidrolipoil transacetilasa tiene una prolongada cadena lateral (lipoil-lisilo) que actúa como un “brazo oscilante” para transferir el grupo hidroxietilo desde la pirofosfato de tiamina unido a la piruvato deshidrogenasa hasta el centro activo de la dihidrolipoil transacetilasa, en donde se oxida el grupo hidroxietilo. El grupo acetilo resultante es transferido de nuevo por intervención del brazo oscilante al centro activo de la dihidrolipoil deshidrogensa. El complejo piruvato deshidrogenasa es inhibido por los arsenicales trivalentes (por ejemplo el arsenito), que reaccionan con ambos grupos tiol del grupo dihidrolipoil de la transacetilasa formando derivados arsenicales cíclicos inactivos. Ver esquema en la página siguiente. 3. 2 COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA ENZIMAS REGULADORAS ENZIMAS CATALÍTICAS PDH-kinasa PDH-fosfatasa Enzimas Cofactores Piruvato-DH Pirofosfato de tiamina Dihidrolipoil-T Ácido lipoicoo Dihidrolipoil-DH CoASH, FAD, NAD FIG: Descripción del complejo piruvato deshidrogenasa.
  • R. Silva ECUACIÓN GENERAL: 3. 3
  • R. Silva REACCIONES: 3. 4 Piruvato + NAD+ + CoA → Acetil CoA + NADH,H + H+ + CO2 2. DESHIDROGENACIÓN DEL HIDROXIETIL-TPP. En esta etapa el hidroxietil-TPP es deshidrogenado. La enzima dihidrolipoil-transacetilasa cataliza esta reacción. El grupo acetilo resultante es transferido al átomo de azufre situado en el carbono 6 del ácido lipoico oxidado (coenzima de la DHL-T), como producto se obtiene ácido lipoico en forma reducida. + 2 2 DHL-T SHS C-CH 3 O + CoA-SH DHL-T SHSH + CH3 CO-S-CoA DHL-T Acetil coenzima A DHL-T SHSH + FAD+ DHL-T SS DHL-DH-FADH + 2 DHL-DH 1. DESCARBOXILACIÓN DEL PIRUVATO La enzima que cataliza esta reacción es la piruvato- DH que usa como coenzima el pirofosfa- to de tiamina (TPP), una vez unido es descarboxilado. Como producto se obtiene Hidroxietil- TPP y se libera CO2 + PDH - TPP - CHOH -CH3 SS PDH - TPP + DHL-T SHS C-CH3 O DHL-T Ácido lipoico reducido PDH - TPP - CHOH -CH TPP CH COCOOH CO Hidroxietil-TPP 3 PDH
  • R. Silva 3. 5 3. TRANSFERENCIA DEL GRUPO ACETILO . La enzima que participa es la dihidrolipoil-transacetilasa que transfiere el grupo acetilo desde el ácido dihidrolipoico hacia la coenzima A, produciendo acetil CoA que abandona el complejo en forma libre y ácido lipoico en forma reducida . 4. OXIDOREDUCCIÓN DEL ÁCIDO LIPOICO REDUCIDO (LIPOÁMIDO). La enzima que participa es la dihidrolipoil-deshidrogenasa que utiliza como cofactor al FAD+ para oxidar el lipoámido. En esta reacción se obtiene FADH2 que permanece unido a la enzima. +
  • DHL-DH-FADH2 + NAD NADH,H ++ H DHL-DH R. Silva Ver esquema en la página siguiente. 3. 6 5. OXIDOREDUCCIÓN DE LA DIHIDROLIPOIL-DH-FADH2. En esta reacción el FADH2 que permanece unido a la enzima (DHL-DH) es reoxidado por el NAD+ , que se convierte en el aceptor final de hidrógeno, con lo que se obtiene NADH,H.
  • R. Silva DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO 3. 1 11111 CO2 H3C – CH – OH Hidroxietil TPP TPP TPP PIRUVATO- DH + H - H3C C COO O s s HS SH DIHIDROLIPOIL TRANSFERASA HS CoA . H3C C S CoA O S C SH O H3C + H Piruvato Acetil CoA DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA + NADH,H + H FADH 2 FAD + 1 2 3 4 5 Ácido lipoico oxidado Ácido lipoico reducido
  • R. Silva INTEGRACIÓN: La glucólisis proporciona piruvato para que se de la descarboxilacion oxidativa. La descarboxilación oxida-tiva del piruvato produce Acetil CoA para el ciclo de Krebs, agentes reductores (NADH,H) para la cadena respiratoria y dióxido de carbono (CO2), el cual es transportado en el plasma por la hemoglobina, como bicarbonato para ser eliminado. 3. 2 Glucólisis Aminoácidos Gluconeogenesis Piruvato Descarboxilación oxidativa del piruvato CO2 Ac. CoA NADH, H Ciclo de Krebs Cadena Respiratoria
  • R. Silva REGULACIÓN: La piruvato deshidrogenasa (PDH), es la principal enzima reguladora de la Descarboxilación oxidativa del piruvato. Esta regulada por las enzimas PDH-fosfatasa que la activa y la PDH-quinasa que la inactiva por desfosforilación y fosforilación respectivamente. PDH-quinasa Activan (+): Adrenalina Se libera durante el ejercicio. Disminuye la permeabilidad de la membrana para la glucosa de la membrana plasmática del músculo esquelético, de modo que disminuye las cantidades de sustrato de la glucólisis, inhibiendo esta y consecuente-mente la descarboxilación oxidativa del piruvato. Esto lo hace con el propósito de ahorrar energía para el cerebro. 3. 3
  • R. Silva [NADH,H] [NAD] En condiciones de buena alimentación se produce un aumento en las concentra-ciones de NADH,H, que indica que la producción de energía es mayor que el consumo. Altas concentra-ciones de este producto estimula a la enzima P-DH quinasa, la cual produce un descenso de la actividad del complejo P-DH. [Acetil coA] [Co ASH] El acetil coA es el producto final de la descarboxilación oxidativa del piruvato. En altas concentraciones regulan alostericamente a la enzima P-DH quinasa que inactiva al complejo P-DH y con ello disminuye la producción de este (acetil coA). [ATP] [ADP] Altas concentraciones de ATP indican que la producción de energía es mayor que su consumo, por lo que la enzima es regulada de manera que disminuye el flujo de sustrato a través de la ruta. [ ] de ácidos grasos El incremento de las relaciones de NADH.H/NAD Y DE acetil coA/coAsh resultantes de la rápida ß- 0xidacion de los áci-dos grasos activan a la P- DH quinasa, la cual a su vez inactiva el complejo PDH. PDH- Fosfatasa Activan (+) Se liberan en condiciones de buena alimentación. Facilita el paso de glucosa al interior de las células, de 3. 4
  • R. Silva Insulina modo que proporciona el sustrato para la descarboxilación oxidativa del piruvato. La insulina también regula esta ruta mediante un mecanismo hormonal. Este no ha sido completamente esclarecido pero se sabe que provoca alteraciones en las concentraciones intracelulares de los iones de calcio y de magnesio en el compartimiento mitocondrial. Los cuales a su vez actuan como cofactores de la PDH-fosfatasa en una reacción dependiente de Calcio y de magnesio. [NADH,H] [NAD] En condiciones de ayuno las concentraciones de NAD aumentan estimulando la actividad de la PDH- fosfatasa, èsta aumenta la acción del complejo PDH produciendo una disminución del flujo de sustrato en la ruta (descarboxilación oxidativa del piruvato.) [ATP] [ADP] Alta concentraciones de ADP indican que la producción de energía es menor que el consumo, por ello, el ADP regula alostericamente a la enzima de P-DH fosfatasa, de tal forma que esta enzima activa al complejo P-DH para que disminuya el flujo de sustrato para la ruta. [Acetil CoA] [Co ASH] La relación de Acetil CoA / COASH indica que la producción de energía es menor que el consumo. Las altas concentraciones de CoASH regulan alostericamente a la P-DH fosfatasa para que actué sobre el complejo y que este disminuya el flujo de sustrato . 3. 5
  • R. Silva Ver esquema en la página siguiente. 3. 6 PDH-Quinasa
  • R. Silva 3. 7 PDH-Fosfatasa PDH-Quinasa ADP NAD (+) (+) (+) (+)(+) ATP NADH,H (-) CoASH INSULINA AcetilL CoA Adrenalina PIRUVATO DESHIDROGENASA ESQUEMA DE REGULACIÓN
  • R. Silva 3. 8 PDH-INACTIVA ADP Fosforilada H2O PDH-ACTIVA Desfosforilada PDH-Quinasa ATP Pi PDH-Fosfatasa Fig. : La desfosforilación y la fosforilación son los principales factores reguladores de la descarboxilación oxidativa del piruvato. REGULACIÓN DEL COMPLEJO PIRUVATO-DH
  • R. Silva RELACIONES CLINICAS: BERIBERI: La vitamina B1, en su forma activa (TPP) es una coenzima de las enzimas trancetolasas de la vía pentosa fosfato, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y piruvato carboxilasa (convierte el piruvato en oxalacetato) y del complejo PDH de la descarboxilación oxidativa del piruvato. La carencia dietaria de vitamina B1 puede desencadenar Beriberi. En los niños aparece de forma aguda con: insomnio, oliguria, abdomen blando y distendido, cólicos, vómitos, convulsiones e insuficiencia cardíaca. En ambos casos (adultos y niños) la enfermedad es curable administrando dosis concentradas de tiamina y mejorando la dieta. Existen tres tipos principales de Beriberi en el adulto: a) Crónico seco atrófico: Quienes lo padecen se caracterizan por una polineuropatía crónica, asociada con trastornos del SNC. b) Tipo agudo fulminante o húmedo: En los pacientes aparecen edemas progresivos debido a insuficiencia cardíaca de alto gasto. c) Tipo moderado subagudo: Es el más frecuente, se caracteriza por sensaciones de plétora (llenado excesivo de vasos sanguíneos), reestiramiento de los músculos, calambres por las noches, signos nerviosos que incluyen alteración en los reflejos tendinosos, parestesia, disnea en el ejercicio y palpitaciones, taquicardia, cardiomegalia (hipertrofia del corazón) y cierto grado de vitamina C, riboflavina, niacina y vitamina A. Las causas de esta patología son: - Ingestión insuficiente de tiamina. - Alcoholismo. - Aumento de las necesidades (embarazo, ancianos). En los casos de ingestión insuficiente de vitamina B1, esta puede ser agravada por el consumo de alimentos que contienen tiaminasas (factores antitiamínicos) las cuales hidrolizan a la tiamina, entre estos alimentos están: vísceras crudas de pescado de agua dulce, mariscos y 3. 9
  • R. Silva té. Los pacientes alcohólicos tienen problemas con el transporte intestinal activo de la vitamina B1 de modo que se dificulta su absorción. Además el alcoholismo puede conllevar a hepatopatías crónicas en las cuales el daño hepático existente provoca una disminución en la capacidad de almacenar tiamina y trasformarla a su forma activa (TPP) pirofosfato de tiamina. Cuando el organismo se somete a situaciones especiales como el embarazo aumentan las necesidades de nutrientes en general. Si estas necesidades no son compensadas por la madre surgen problemas nutricionales como el Beriberi. 3. 10