Farmacologia hormonal Dr. Enmanuel Hernandez

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Farmacologia hormonal Dr. Enmanuel Hernandez

  1. 1. HORMONAS SEXUALES MASCULINAS. DR. Enmanuel Hernández Reyes 2009
  2. 2. ANDRÓGENOS Y ANTIANDRÓGENOS  Los andrógenos, básicamente la testosterona, son segregados por los testículos, pero también por los ovarios en la mujer androstenediona) y por la corteza suprarrenal (principalmente dihidroepiandrosterona).
  3. 3.  En el hombre solamente el 10% de los andrógenos tiene origen suprarrenal.  Los testículos también producen estradiol que ejerce algunas acciones metabólicas y androgénicas.
  4. 4.  La androsterona, metabolito de la dihidrotestosterona y la etiocolanolona, metabolito de la testosterona son los principales productos de acción androgénica de excreción urinaria, ambos fisiológicamente inactivos
  5. 5.  La testosterona puede ser aromatizada en varios tejidos para formar estradiol, de tal manera que en el hombre es normal una producción diaria de 50 μg.
  6. 6.  Los estrógenos del testículo son probablemente producidos por las células de Leydig, pero también son sintetizados en otros tejidos a partir de los andrógenos circulantes.
  7. 7. CLASIFICACIÓN DE ANDRÓGENOS Y ANTIANDRÓGENOS I) TESTOSTERONA Y DERIVADOS  TESTOSTERONA:  Propionato  Ciclopentil (Propionato o Cipionato)  Enantato (Testovirón-depot)  Enantato + Propionato (Testoviron-depot)  Undecanoato (Undestor)  Propionato + fenilpropionato + isocaproato  (Sustanon)  METILTESTOSTERONA  FLUOXIMESTERONA  TESTENOLONA (Teslac) antineoplásico
  8. 8. II)ANDRÓGENOS ANABÓLICOS  Nandrolona decanoato  (Deca-durabolin)  Nandrolona fenilpropionato y desoxicorticosterona  Oximetolona  Metenolona  Estanozolol
  9. 9. La testosterona, un esteroide de 19 átomos de C es sintetizada a partir del colesterol en las células de Leydig de los testículos, la corteza suprarrenal y en las células tecales del ovario.
  10. 10. Los llamados andrógenos anabólicos son esteroides en los que se trata de disminuir químicamente los efectos androgénicos y viriliz antes e incrementar las acciones anabólicas.
  11. 11. SÍNTESIS, SECRECIÓN Y CIRCULACIÓN DE LA TESTOSTERONA Las células intersticiales de Leydig del testículo son el sitio de síntesis principal de la testosterona, y la gonadotrofina hipofisaria LH , latinizante, es el regulador específico de la producción de la testosterona.
  12. 12. Otras hormonas que influencian en grados variables la síntesis de la testosterona, son la prolactina, el cortisol, la insulina, factor de crecimiento insulina-símil, estradiol, e inhibina.
  13. 13. Las células testiculares de Sértoli, tienen importancia primaria en la espermatogénesis y su función biológica es regulada por la gonadotrofina FSH o folículoestimulante. Estas células están localizadas en los túbulos seminíferos y la testosterona producida parece tener una acción local de especial importancia en la espermatogénesis.
  14. 14.  La testosterona producida por las células de Leydig, es la que pasa a la circulación. La concentración plasmática de testosterona en el adulto normal es de 300 a 1000 ng/dl. Antes de la pubertad la concentraciones menor a 20 ng/dl.
  15. 15. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA TESTOTERONA  La testosterona y los andrógenos atraviesan fácilmente la membrana celular y se unen a receptores intracelulares específicos.  Estos receptores han sido purificados, son proteínas con un peso molecular de aproximadamente 120 kD. Su síntesis está determinada genéticamente en el cromosoma X.
  16. 16. FARMACOCINÉTICA  La testosterona no se administra por vía oral ya que es rápidamente metabolizada en el hígado.  En cambio los ésteres, pr opionato, cipionato o enantato administrados por vía i.m. son efectivos farmacológicamente.
  17. 17.  1. Acciones sexuales: La testosterona es necesaria para el normal desarrollo de los genitales externos. Ello incluso durante el primer trimestre de la vida fetal.
  18. 18. LA TESTOSTERONA PRODUCE LOS SIGUIENTES EFECTOS SOBRE LOS ÓRGANOS SEXUALES PRIMARIOS:  Promueve el crecimiento del escroto, pene y glándulas secretorias sexuales.  Aumenta el peso y crecimiento testicular.  Estimula la espermatogénesis en los túbulos seminíferos.  La maduración de la espermátide es andrógenos sensible.  La testosterona completa las características del semen y estimula la constitución.  definitiva en su paso por el epidídimo y los conductos deferentes.  La testosterona incrementa la libido.
  19. 19. COMO ACTUA SOBRE LA HIPÓFISIS  2. Acciones sobre la hipófisis: Por retroalimentación negativa la testosterona inhibe la secreción de las gonadotrofinas hipofisarias. La testosterona o la DHT inhiben en el hipotálamo la producción de los factores de liberación de gonadotrofina hacia el sistema portal hipotálamo hipofisario.
  20. 20.  Acciones metabólicas: Los andrógenos y la testosterona producen en general efectos anabólicos y de tipo mineralocorticoide.
  21. 21.  4.Estímulo de la eritropoyesis: Los efectos eritropoyéticos de los andrógenos son plenamente conocidos.  La concentración de hemoglobina es habitualmente de 1 a 2 g/dl superior en el hombre adulto que en la mujer o en los niños.
  22. 22.  Acciones antineoplásicas: La testosterona posee aciones antineoplásicas en el carcinoma de mama avanzado y metastásico inoperable y donde la radioterapia no tiene indicación.
  23. 23.  El danazol es un derivado androgénico, también utilizado para el tratamiento de la endometriosis, en la enfermedad fibroquística de la mama y en el síndrome de tensión premenstrual.
  24. 24. USOS TERAPÉUTICOS  Hipogonadismos: Tratamiento sustitutivo. Por falta de producción de testosterona, debido a enfermedad testicular o de origen hipofisario congénito o adquirido (falta de secreción de LH).
  25. 25.  Climaterio masculino: Es un estado fisio patológico discutido, la castración quirúrgica por ejemplo se acompaña de signos típicos de supresión tipo climaterio, pero en el envejecimiento normal esta situación no ocurre.
  26. 26.  Osteoporosis: La testosterona y principalmente los andrógenos anabólicos han sido utilizados para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en la mujer con buenos resultados.
  27. 27.  Anemia: Como vimos la testosterona fue utilizada en el tratamiento de anemias, en general su uso puede estar en el tratamiento de anemias refractarias.
  28. 28.  Carcinoma de mama metastásico: un 20-30% de pacientes con cáncer de mama metastásico inoperable, pueden responder con una remisión al tratamiento androgénico. Su uso es solo paliativo, de alternativa los resultados transitorios.
  29. 29.  Edema angioneurótico hereditario: Este padecimiento se caracteriza por edemas recurrentes en piel y mucosas. Estos pacientes carecen de la función delinhibidor del primer.
  30. 30.  Usos en estados catabólicos: En casos de desnutrición crónica, pérdida de proteínas, balance de nitrógeno negativo, los andrógenos pueden ejercer algunos efectos positivos.  Rendimiento atlético: Los andrógenos son frecuentemente utilizados en forma indiscriminada por atletas para mejorar la performance de los mismos.
  31. 31. EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANDRÓ-GENOS  Efectos androgénicos adversos: estos efectos son dosis dependientes en general y ocurren cuando los tejidos blanco son estimulados excesivamente.  Adquieren una mayor trascendencia en la mujer y en niños en la edad prepuberal.
  32. 32.  En la mujer puede aparecer crecimiento de la barba, voz grave, irregularidades del ciclo menstrual, incluso amenorrea, incremento de la masa muscular, hipertrofia del clítoris y otros.
  33. 33.  Carcinoma hepático: La incidencia de adenocarcinoma hepático aumenta significativa mente en pacientes que han recibido tratamientos con andrógenos alquilsustituídos, por largo período de tiempo (1 a 7 años).
  34. 34.  Retención hidrosalina: Por sus efectos mineralocorticoides los andrógenos pueden producir retención hidrosalina. El edema franco secundario al tratamiento androgénico solo se observa cuando se administran grandes dosis para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.
  35. 35.  ANTIANDRÓGENOS: Los antiandrógenos son drogas que inhiben la síntesis de testosterona o bloquean el receptor androgénico.  Antagonistas de la testosterona: CIPROTERONA ACETATO (Diane) FLUTAMIDA (Eulexin, Flutamida)
  36. 36.  La ciproterona: es un antagonista competitivo de la dihidrotestosterona por la fijación al receptor citosólico.  La flutamida: es un agente antiandrogénico no esteroide que sin embargo en la estructura tridimensional adquiere una conformación que simula la estructura de los andrógenos y permite su unión al receptor bloqueándolo.
  37. 37. INHIBIDORES DE LA 5-ALFA-REDUCTASA  FINAZTERIDA: La fianzterida es un inhibidor competitivo de la 5- -reductasa por lo que causa una marcada disminución de la conversión testosterona- dihidrotestosterona.
  38. 38. FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
  39. 39.  La glándula tiroides, produce dos tipos diferentes de secreción endócrina  Las llamadas hormonas tiroideas: tiroxina(T4) y triiodotironina (T3).
  40. 40.  Fueron las primeras hormonas identificadas en esta glándula, son producidas por las células foliculares.  Sus acciones fisiológicas primarias son las de estimular el crecimiento corporal, el desarrollo, la maduración neuromuscular, las oxidaciones celulares, y la termogénesis.
  41. 41.  Sus indicaciones terapéuticas se orientan básicamente al tratamiento de las distintas formas clínicas del hipotiroidismo.
  42. 42.  La calcitonina que es una hormona hipocalcemia producidas por las células C, parafoliculares de la glándula tiroides.  Esta hormona también se produce en cantidades menores en células C de las paratiroides y el timo.
  43. 43.  Además de la hipocalcemia, también produce hipofosfatemia y aumento de la excreción renal de Ca++ ; Mg y fosfatos.  Interviene en la regulación del metabolismo del calcio juntamente con la paratohormona y la vitamina D, hormonas hipercalcémicas.
  44. 44. TIROXINA Y TRIIODOTIRONINA Química: T3 y T4 son aminoácidos yodados derivados de la tironina.
  45. 45. BIOSÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS  El único proceso orgánico en el que interviene el yodo es la síntesis de T3 y T4.
  46. 46. Secreción de T3 y T4  El proceso secretorio cumple un camino inverso al anterior y en él, la proteólisis de la Tg es un paso importante.  En realidad, la mayor parte de la T3 existente en el organismo, se forma a partir del metabolismo de T4 y su conversión a T3 en los tejidos periféricos, con participación de la enzima 5'- deyodinasa.
  47. 47. Transporte de T3 y T4  Las hormonas tiroideas circulan ligadas, en gran parte, a proteínas.  T4 se une principalmente a la TBG (thyroxine binding globulin), también a la TBPA (thyroxine binding pre- albumin) y escasamente a albúminas.
  48. 48.  La T3, que tiene menor afinidad por las proteínas, se asocia principalmente a TBG y TBPA.  La cantidad libre de T3, en plasma es de 0,2 al 0,5 %. De esta fracción libre dependen sus efectos fisiofarmacológicos, ya que es la que está di sponible para atravesar las membranas y ejercer sus acciones celulares.  La cantidad circulante de T4 en plasma, es de 8μg /100 ml, y la de T3 es de 120 ng/100 ml.
  49. 49. Regulación del funcionamiento tiroideo  La anterohipófisis secreta la hormona reguladora específica: La tirotrofina , TSH.  La secreción de TSH, está a su vez estrechamente controlada por la hormona liberadora de tirotrofina, TRH que aumenta o disminuye su secreción, de acuerdo a la cantidad de hormonas tiroideas circulantes.  La TSH estimula la captación y organificación del yoduro por la glándula, la síntesis de T4 y T3, y la proteólisis de la Tg.
  50. 50. Relación estructura química – acción farmacológica  Las hormonas tiroideas poseen una estructura L- alanina (CH2 - CHN2 - COOH), que es fundamental para el mantenimiento de los efectos farmacológicos.
  51. 51. MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS  Prácticamente todos los efectos fisiofarmacológicos de las hormonas tiroideas se desencadenan como una consecuencia de la interacción de la T3 con receptores específicos nucleares (T3 R), que son proteínas no histonas, ligadas estrechamente al DNA de la cromatina nuclear.
  52. 52.  Existen dos tipos o formas de receptores para las hormonas tiroideas llamados T3 - y T3- R ß.  Los receptores para hormonas tiroideas son muy específicos sobre todo para T3, para la cual poseen una extremadamente alta afinidad.
  53. 53.  Se ha postulado que la afinidad para T3 es de 4 a 10 veces mayor que para T4.  La proteína receptora para T3 es exclusivamente nuclear y existe en las dos formas o tipos mencionados anteriormente.  Todas la células blanco de las hormonas tiroideas contienen ambas formas de receptores para T3.
  54. 54.  La interacción de la T3 con el receptor específico, induce una modulación de la transcripción de genes involucrados y el incremento de la síntesis de RNAm, vía activación de la RNA polimerasa.  La T3, reacciona con el “elemento de respuesta hormonal” del DNA (“hormonal responsive elemento” o HRE) en los sitios promotores de los genes, y regula la iniciación de la transcripción.
  55. 55. ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS  Estos efectos son más obvios durante la infancia y adolescencia temprana. El crecimiento corporal, el aumento lineal de los huesos largos y del esqueleto, la aparición y desarrollo de los dientes, etc.
  56. 56.  Además T3 y T4 interaccionan con otros factores de crecimiento como el EGF que incrementa sus niveles en varios tejidos, y aumenta su afinidad con sus receptores específicos por efecto de la T3.  Los efectos de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento, el desarrollo, y la maduración, son profundas y complejas sobre numerosos sistemas y órganos.  La carencia de hormonas tiroideas, afecta marcadamente el crecimiento corporal y el desarrollo, dependiendo de la edad en que se produce.
  57. 57.  Si la falta de hormonas tiroideas ocurre congénitamente, el niño nace con un síndrome conocido por cretinismo, que se caracteriza por enanismo y retardo mental que si no se investiga precozmente recién se pone de manifiesto después de los 6 meses de edad aproximadamente.
  58. 58.  Acciones específicas sobre el SNC: Las hormonas tiroideas, tienen efectos importantes sobre el crecimiento y maduración del SNC, en especial sobre los axones neuronales y dendritas.
  59. 59.  Por eso, ante la deficiencia congénita de T3 - T4, el reemplazo hormonal iniciado inmediatamente después de nacimiento, minimiza o evita el cretinismo y el retardo mental.  La falta o deficiencia de hormonas tiroideas ocurrida después de los 3-4 años, no se asocia con retardo mental.
  60. 60.  El diagnóstico de la carencia congénita de hormonas tiroideas, puede llevarse a cabo por determinación de los niveles de TSH o T4 en la sangre del cordón umbilical o de la obtenida por punción del talón del recién nacido.
  61. 61. Efectos sobre la generación de calor y termorregulación  La T3- T4, incrementan el metabolismo basal y el consumo de O2, sobre todo en algunos órganos (corazón, riñones, hígado, músculo estriado).  El mecanismo de la acción calorigénica de la T3, no es bien conocido.
  62. 62. Efectos metabólicos La T3 - T4 estimulan la conversión del colesterol en ácidos biliares y aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en los hepatocitos, por lo que aumenta la fijación de esta fracción a los hepatocitos y disminuye la colesterolemia.
  63. 63. Acciones sobre la Na+- K+ - ATPasa y el transporte en las membranas celulares Las hormonas tiroideas estimular la enzima Na+K+ATPasa, la “bomba de Na”, lo que también resulta de un incremento del consumo de O2.
  64. 64. Acciones cardiovasculares Las hormonas tiroideas ejercen importantes efectos sobre las funciones cardíacas y vasculares.
  65. 65. Efectos adrenérgicos En el hipertiroidismo o en la sobredosificación con hormonas tiroideas, se observó una sintomatología compatible con un estado hiperadrenérgico: taquicardia, temblores, ansiedad, angina de pecho, arritmias, aumento del volumen minuto, retracción palpebral, aumento de algunos flujos sanguíneos, e hipertensión sistólica.
  66. 66. Efectos sobre la contractilidad miocárdica: T3 -T4, producen un efecto inotrópico positivo, independiente de las acciones simpáticas.
  67. 67. Acciones eritropoyéticas Las hormonas tiroideas estimulan la eritropoyesis.  la asociación de anemia (microcítica, normocrómica usualmente) e hipotiroidismo ha sido reconocido desde hace muchos años.
  68. 68.  Lo mismo ocurre en casos de tiroidectomía total y por el contrario el hipertiroidismo o la administración de dosis altas de T3 - T4, producen estímulo a la producción de glóbulos rojos
  69. 69. USOS TERAPÉUTICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS  Hipotiroidismo: Es un síndrome que ocurre por deficiencia en la secreción de las hormonas tiroideas.
  70. 70.  Bocio Simple: Ocurre más frecuentemente en algunas regiones por deficiencia en el aporte alimenticio de iodo (Bocio endémico).  Bocio nodular: Este bocio es frecuentemente productor de T3- T4 y causa de hipertiroidismo.
  71. 71.  Cretinismo Ausencia congénita de hormonas tiroideas, que puede ocurrir por atireosis, agenesia o disgenesia tiroidea, tiroides.
  72. 72.  Las dosis diarias de T4 por ejemplo, deben ser más altas cuanto menos sea la edad de comienzo del tratamiento ante la sospecha de cretinismo :
  73. 73.  EFECTOS ADVERSOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS: Aparato cardiovascular: taquicardia, palpitaciones, y arritmias de varios tipos (fibrilación auricular sería la más frecuente).
  74. 74. Sistema nervioso: Insomnio, estimulación psíquica, nerviosismo, irritación, y temblores, pueden ocurrir por sobredosificación de T3 o T4.
  75. 75.  Efectos metabólicos metabolismo basal elevado, incrementada producción de calor, hiperglucemia, sudoración aumentada, y mayor resistencia al frío, son efectos adversos observados si las dosis son excesivas.
  76. 76. Otros efectos Moderada osteoporosis por incremento de la reabsorción ósea puede también observarse en tratamientos prolongados.
  77. 77. OBJETIVOS  *DESCRIBIR SITIO DE PRODUCCION *ASPECTOS GENERALES DE SU ACCION  *CONTROL DE LA SECRECION DE ESTROGENOS
  78. 78. GRALIDADES  LOS ESTROGENOS, SU FUNCION PRIMORDIAL, EL CRECIMIENTO Y PROLIFERACION CELULAR DE ORGANOS ESPECIFICOS Y RESPONSABLES DEL DESARROLLO DE LAS CARACTERISTICAS SEXUALES SECUNDARIAS
  79. 79. ESTRÓGENOS  LOS ESTROGENOS SON SECRETADOS POR CELULAS DE LA TECA INTERNA DE LOS FOLICULOS OVARICOS, POR EL CPO LUTEO, LA PLACENTA Y EN MENOR CANTIDAD POR CORTEZA SUPRARRENAL Y TESTICULOS
  80. 80. ESTROGENOS-INFANCIA  LOS ESTROGENOS SON SECRETADOS DURANTE LA INFANCIA EN PEQUEÑAS CANTIDADES, PERO DURANTE LA PUBERTAD SU SECRECION AUMENTA UNAS 20 VECES POR EFECTO DE HORMONAS PRODUCIDAS POR HIPOFISIS
  81. 81. POTENCIA-ESTROGENOS LOS MAS POTENTES SON:  BETA-ESTRADIOL, ESTRONA Y ESTRIOL. EL ESTRIOL ES PRODUCTO DEL METABOLISMO DEL HIGADO
  82. 82. POTENCIA-ESTROGENOS  MAS POTENTE ES EL BETA- ESTRADIOL QUE LA ESTRONA. EN EL HIGADO LOS 3 SON CONJUGA-DOS CON EL ACIDO GLUCORONICO Y CON EL SULFATO SE INACTIVAN EN GRAN PARTE
  83. 83. ESTROGENOS  EN INSUFICIENCIAS HEPATICAS LA INACTIVACION DE LA ESTRONA, EL BETA- ESTRADIOL Y ESTRIOL, ESTA DISMINUIDA, PUDIENDO PRODUCIR GINECOMASTIA POR HIPERESTRONISMO
  84. 84. ESTROGENOS  LOS ESTROGENOS NATURALES, POR VIA ORAL TIENEN MUY POCA ACCION (LOS SINTETICOS TIENEN UNA ACCION MAYOR), LA MAYORIA LLEGA AL HIGADO VIA PORTA Y SON INACTIVADOS EN SU MAYORIA
  85. 85. ESTROGENOS SINTETICOS  ETINILESTRA-DIOL DIETILESTILBES TROL ESTOS A DIFERENCIA DE LOS NATURALES NO SON INACTIVADOS POR E HIGADO, SON ACTIVOS POR VIA ORAL
  86. 86. ESTROGENOS  ADEMAS DE AUMENTAR EL TAMAÑO DE LA VAGINA LOS ESTROGENOS TAMBIEN CAMBIAN SU EPITELIO, CONVIRTIENDOLO DE TIPO CUBICO A ESTRATIFICADO, QUE LO HACE MAS RESISTENTE A LAS INFECCIONES Y TRAUMAS
  87. 87. EFECTOS-ESTROGENOS  EN LA PUBERTAD AUMENTAN 2 – 3 VECES EL TAMAÑO UTERINO, PROVOCAN PROLIFERACION DEL ENDOMETRIO Y GRAN DESARROLLO GLANDULAR UTERINO
  88. 88. ACCIONES-ESTROGENOS  CRECIMIENTO DE CONDUCTOS MAMARIOS, AUMENTO DEL DEPOSITO DE GRASA Y DESARROLLO DEL ESTROMA MAMARIO, AUMENTA EL No DE PROTETINAS CONTRACTILES (ACTINA- MIOSINA) EN EL MIOMETRIO, AUMENTAN LA ACT.IVIDAD MUSCULAR UTERINA
  89. 89. ACCION-ESTROGENOS  PROVOCAN GRAN PROLIFERACION ENDOMETRIAL CON DESARROLLO GLANDULAR, EN LAS TROMPAS DE FALOPIO OCASIONAN PROLIFERACION DE CELULAS GLANDULARES Y AUMENTO DEL No DE CELULAS EPITELIALES CILIADAS
  90. 90. ACCION-ESTROGENOS  AUMENTAN LA ACTIVIDAD OSTEOBLASTICA, PROVOCAN UNION RAPIDA DE EPIFISIS CON DIAFISIS, RETIENEN Ca+ Y FOSFORO, AUMENTAN EL CRECIMIENTO OSEO, ESTIMULANDO LOS DEPOSITOS DE MATRIZ OSEA
  91. 91. ESTROGENOS-ACCION  TAMBIEN HAY UN LIGERO INCREMENTO DE LAS PROTEINAS CORPORALES TOTALES, QUE SE MUESTRA POR UN BALANCE NITRO- GENADO (+), LOS TUBULOS RENALES RETIENEN Na+, Cl- y H20
  92. 92. ESTROGENOS-PIEL  PROVOCAN QUE LA PIEL ESTE CON UNA TEXTURA BLANDA Y LISA, DEPOSITAN GRASA EN LOS TEJIDOS CELULAR Y SUBCUTANEO EN CADERAS Y MUSLO RESPONSABLE DEL VELLO EN AXILAS Y PUBIS
  93. 93. ESTROGENOS-ACCION  PIGMENTACION DE LAS AREOLAS DEL PEZON, ADEMAS SON RESPONSABLES DE LOS CARACTERES SEXUALES PRIMARIOS COMO OVARIOS Y UTERO
  94. 94. EFECTOS-ESTROGENOS  TAMBIEN DE LOS CARACTERES SEXUALES SECUNDARIOS EN LA MUJER COMO DESARROLLO DE GENITALES EXTERNOS EN LA PUBERTAD, APARICION DE VELLO PUBICO Y DE AXILAS, Y EL DEPOSITO DE GRASA EN LAS DIFERENTES Y ESPECIALES PARTES DEL CUERPO QUE DAN EL ASPECTO FEMENINO
  95. 95. FARMACOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN
  96. 96.  Drogas usadas en reproducción femenina: Análogos de gnrh: para producir hipofisectomía transitoria farmacológica. Clomifeno : Es la única droga no hormonal usada en inducción a la ovulación.
  97. 97.  Gonadotrofinas : hormonas obtenidas de orina de mujer menopáusica o recombinante que estimulan al ovario imitando el efecto de las gonadotrofinas hipofisarias.  Progesterona : se utiliza para sostén de la función hormonal del cuerpo lúteo en la segunda fase del ciclo estimulado.
  98. 98.  La hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) es producida en el núcleo arcuato del hipotálamo por un grupo de 700 a 1000 neuronas que liberan la hormona a la circulación portal de la hipófisis.
  99. 99. Farmacocinética:  Por ser un decapéptido que se degradaría en el aparato digestivo, los análogos no se usan por vía oral. Se los administra por vía intramuscular, intranasal ó subcutánea.  La vida media de la GnRH natural es de pocos minutos y la de los análogos es entre 10 a 24 hs.
  100. 100.  Los de vida media entre 8-10 hs se utilizan en forma de spray nasal 3 veces por día.  Circulan en sangre con la misma estructura peptídica en el 95% de las concentraciones.  Se excretan por orina principalmente y una fracción menor por la bilis.
  101. 101. Mecanismo de acción: Después de la unión a su receptor específico en el gonadotropo, la GnRH activa fosfolipasas, calmodulina y la proteinquinasa C para producir y liberar gonadotrofinas. La GnRH también regula el número de receptores y la respuesta del gonadotropo.
  102. 102. Indicaciones: La principal indicación de su uso no es la estimulación de la hipófisis, ya que sus hormonas pueden ser reemplazadas farmacológicamente, sino la supresión hipofisaria con el consiguiente hipogonadismo transitorio.
  103. 103. Preparados y vías de administración: El acetato de leuprolide (Lupron- Abbott) existe en forma de acción corta (Lupron 2,8) para su administración subcutánea diaria y de acción larga (Lupron Depot 3,75) para uso I.M con duración de 30 días.
  104. 104.  El goserelin (Zoladex- ICI Farma) se incorporó a un copolímero láctido- glucólido en forma de implante biodegradable. Un cilindro con 3,6 mg de goserelin se inyecta en el tejido subcutáneo de la pared abdominal anterior a través de un trócar nº 16. Dura 30 días.
  105. 105.  El buserelin (Suprefact- Hoetch) se presenta en solución acuosa para aspiración nasal, suministrando 0,3mg en cada aplicación.
  106. 106. Uso en reproducción: La administración del análogo se inicia en el día 21º del ciclo anterior a la estimulación, lográndose en 7- 10 días el efecto supresor sobre la hipófisis.
  107. 107.  En mujeres a las que se llaman pobres respondedoras, se realiza el tratamiento con el uso diario de análogos a partir del 1º día del ciclo, buscando el efecto estimulador inicial o “flare-up” y se continúa con la medicación hasta el día de la administración de hCG.
  108. 108. Efectos adversos: Se ha descripto la aparición de síntomas derivados del estímulo neurovegetativo por el hipoestrogenismo como tuforadas, somnolencia, cefaleas, edema, trastornos digestivos y depresión.
  109. 109. CLOMIFENO: El citrato de clomifeno (CC), es la primera droga no hormonal usada en inducción a la ovulación.  Es un derivado del trifeniletileno. Como tal tiene un núcleo de etileno del que 4 átomos de hidrógeno han sido sustituidos por 3 anillos fenilo y un anion cloro.
  110. 110. Farmacocinética  Administrado por vía oral, se absorbe rápidamente y se excreta por las heces.  aproximadamente el 51% a los 5 días. Si se lo da por vía endovenosa, se excreta el 37% por las heces a los 5 días.
  111. 111.  Las máximas concentraciones de CC se encuentran 4 a 5 hs después de la administración de una dosis única y con una vida media de 4,5 a 10 hs.
  112. 112. Mecanismo de acción: su capacidad para inducir a la ovulación se basa en su acción sobre los receptores estrogénicos a nivel hipotalámico.
  113. 113. Indicaciones Su principal indicación está en mujeres con alteraciones funcionales de la ovulación, con gonadotrofinas normales y niveles estrogénicos adecuados.
  114. 114. Contraindicaciones Quistes ováricos, por el peligro de su agrandamiento, embarazo, disfunción hepática, síntomas visuales asociados al uso de la droga.
  115. 115. Preparados Es un polvo blanco, inodoro, soluble en agua. Se presenta en comprimidos de 50 mg. para administración por vía oral.
  116. 116. Dosis y forma de uso  En inducción a la ovulación para procedimientos de baja complejidad, se utiliza 50 a mg/día por vía oral en una o dos tomas.  Se inicia en el 5º día del ciclo menstrual a estimular y se lo mantiene durante 5 días.  Si no se observan signos de ovulación, se puede incrementar la dosis de citrato de clomifeno hasta 200 mg/ día.
  117. 117. Efectos adversos  Aproximadamente 11% de los pacientes en tratamiento con clomifeno refieren tuforadas, Entre el 7 y 12% tiene gestaciones múltiples, de los cuales la mayoría son dobles y raramente triples y menos de 2% refieren síntomas visuales como visión borrosa y escotoma centelleante.
  118. 118.  El efecto adverso más notorio del clomifeno es el empeoramiento del moco cervical, con disminución de su volumen, filancia, transparencia y cristalización, por lo que es recomendable el agregado de estriol en comprimidos durante los días 3º a 13º de los tratamientos con clomifeno.
  119. 119. GONADOTROFINAS: Existen tres gonadotrofinas en la mujer:
  120. 120. Las dos primeras son sintetizadas en los gonadotropos del lóbulo anterior de la hipófisis y regulan la función ovárica de la mujer, tanto en la acción gametogénican (desarrollo folicular y ovulación), como en la hormonogénica (producción de esteroides e inhibina gonadales).
  121. 121.  La hCG es elaborada en la placenta de la mujer, como en la de los primates y algunos equinos.  Esta gonadotrofina está relacionada en estructura y actividad a la LH: su función principal es prolongar la vida del cuerpo Lúateo. La tres gonadotrofinas se excretan por la orina.  Éstas hormonas, eliminadas por la orina y procesadas en laboratorio han dado origen a la gonadotrofina de mujer menopáusica (hMG) o menotropina.
  122. 122. Estructura química: Las gonadotrofinas FSH y LH, junto a la hCG y la TSH son un grupo de hormonas glucoproteicas estructuradas como dos cadenas proteicas , las subunidades alfa y beta, que son codificadas por genes distintos, localizados en diferentes cromosomas.
  123. 123. Acción farmacológica La FSH es responsable de la maduración folicular. . En su mecanismo de acción incluye la unión a receptores de membrana de células ováricas y la subsecuente activación del sistema de adenilciclasa, causando aumento de la síntesis de citocromo P450 aromatasa, con lo cual aumenta la conversión de andrógenos a estrógenos
  124. 124. La FSH también controla eventos morfológicos y celulares, tales como la adquisición de la cavidad antral, la inducción de aparición de receptores de LH en las células de la granulosa y la activación de las enzimas involucradas en la biosíntesis de progesterona.
  125. 125.  La FSH suministrada al comienzo del ciclo, en la fase folicular temprana, actúan sobre la cohorte de folículos reclutados en los últimos días de la fase lútea del ciclo anterior, permitiendo la selección de un mayor número de folículos que puedan evolucionar como dominantes.
  126. 126. Farmacodinamia Los niveles circulantes naturales de LH y FSH hipofisarias en una mujer, se determinan mediante análisis de radioinmunoensayo y más recientemente por quimioluminiscencia. De la misma manera se determina la fracción beta de la gonadotrofina coriónica.
  127. 127.  hMG: Inyectada por vía intramuscular o subcutánea, induce la aparición de FSH con diferencias interindividuales de concentración sérica aún con iguales dosis .  FSH : Inyectada por vía IV su vida media es de aproximadamente 2 hs. Inyectada por vía I.M. su vida media es de aproximadamente 35 hs.
  128. 128.  LH: Inyectada por vía IV, su vida media es de aproximadamente 3 horas, en forma subcutánees de hasta 10 horas.  hCG: Su vida media varía de 6 a 9 hs durante el primer período de la curva de desaparición , y 24 a 37 hs en el segundo período lento.
  129. 129.  Indicaciones: Hipogonadismo hipogonadotrófico. Anovulación de causa hipotalámica o hipofisaria. Oligoovulación. Fracaso de tratamientos con clomifeno. Síndrome de ovario poliquístico. Esterilidad sin causa aparente. Mujeres ovuladoras normales pero con un solo ovario o añosas. mujeres en programas de fertilización asistida. .
  130. 130. Contraindicaciones Mujeres que presenten altos niveles de gonadotrofinas endógenas, lo cual indica falla ovárica primaria o secundaria. agrandamiento o quistes de los ovarios con la excepción del síndrome de ovarios poliquísticos, lesión orgánica intracraneana, embarazo.
  131. 131. Efectos adversos . Agrandamiento ovárico leve a moderado dolor abdominal. Quistes ováricos y eventualmente síndrome de hiperestimulación ovárica. Por efecto de los esteroides ováricos producidos, puede aparecer cefalea, retención hídrica, síntomas gastrointestinales y prurito por sobrecarga hepática
  132. 132. Uso en inducción a la ovulación: Es importante la experiencia del médico tratante en la selección del esquema diseñándolo a las necesidades de cada paciente que posee una alteración ovárica propia.
  133. 133. Habitualmente se inicia la estimulación con un análogo de GnRH para la supresión hipofisaria. Una vez demostrado el estado de hipogonadismo, se inicia la estimulación con dosis diarias a partir del 1º ó 2º día del ciclo.
  134. 134. Cada paciente requerirá un cuidadoso estudio previo para decidir el esquema de inducción más apropiado a su estado hormonal y el permanente interés y dedicación del médico tratante para modificar el esquema de acuerdo a las respuestas que se puedan presentar.
  135. 135. FARMACOLOGÍA DE LA MELATONINA
  136. 136. La Melatonina o N-acetyl-5-metoxi triptamina
  137. 137. Esta hormona regula cambios estacionales en varios aspectos de la fisiología de especies fotoperiódicas como la oveja, y actúa sobre receptores específicos en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo.
  138. 138. La Melatonina por vía oral ha sido utilizada en trastornos producidos por vuelos prolongados, para trastornos del sueño en ciegos, en síndrome de sueño de fase retardada, en el insomnio crónico, en ancianos con insomnio.
  139. 139. FARMACOCINÉTICA:  La melatonina se absorbe rápidamente luego de la administración oral, alcanza niveles picos a los 30 minutos-2 horas.  La vida media de eliminación después de una dosis oral es de 30 a 50 minutos, después de una dosis i.v. en bolo oscila entre 1.4 a 3 minutos.  Con una infusión constante (4 mcg/h), la vida media de distribución es de 3 minutos.
  140. 140. La melatonina se metaboliza en el hígado a 6-hydroxymelatonina y N-acetil serotonina estos metabolitos son excretados como glucuronido y sulfato conjugados.
  141. 141. MECANISMO DE ACCIÓN: La melatonina (Nacetiil-5-metoxitriptamina) es una neurohormona producida por los pinealocitos de la glándula pineal, durante las horas de oscuridad (noche) del ciclo día-noche. Esta hormona está involucrada en la inducción del sueño, y puede poseer un rol en la sincronización interna del ritmo circadiano de los mamíferos y servir como un marcador del reloj biológico .
  142. 142.  Las probables funciones de la melatonina endógena en este aspecto incluyen, la regulación de los ciclos de sueño, de ritmos hormonales, y de la temperatura corporal.  La producción de melatonina es regulada por receptores postsinápticos que se originan en el ganglio superior cervical, el cual inerva la glándula pineal.
  143. 143. Receptores de melatonina: Los receptores de melatonina han sido identificados en el área preóptica, corteza cerebral y tálamo, de algunos mamíferos, los cuales pueden mediar los efectos hipnóticos de la hormona.  Los receptores cerebrales de melatonina poseen una distribución especie específica
  144. 144.  Los receptores de melatonina pueden clasificarse en ML1y ML2.  Los receptores ML1 son de alta afinidad y están acoplados a proteína G, los ML2 son de baja afinidad y no poseen distribución cerebral específica.
  145. 145.  Los receptores ML1 pueden dividirse en los mamíferos en dos subtipos: Ml1a y Ml1b ambos subtipos en interacción con la proteína Gi, inhiben la adenilciclasa y la producción de AMPc.  el receptor Mel1aal ser activado por la melatonina ejercería las acciones reproductivas y el ritmo circadiano en mamíferos.  El receptor Mel1bal ser activado mediaría las acciones de la melatonina en la retina.
  146. 146. EFECTOS ADVERSOS: Cardiovasculares : Se ha comunicado la producción de taquicardia por melatonina, aunque la relación causa-efecto es dudosa SNC: Sedación, Modorra y Fatiga son efectos frecuentes.  Cefalea y confusión puede ocurrir ocasionalmente.  En pacientes con depresión mayor, la melatonina ha producido disforia y pérdida del sueño.  Piel: se ha reportado prurito en uno de cada 12 pacientes geriátricos con insomnio.  La imputabilidad a la droga es dudosa.
  147. 147. Otros efectos adversos : Se ha observado reducción de la temperatura corporal y se considera parte de la capacidad de la hormona de facilitar la fase de cambio en el ritmo circadiano
  148. 148. Interacciones con los alimentos: Cuando se administra inmediatamente después de las comidas se han observado altos niveles plasmáticos de melatonina (4500 a 6500 pg/mL) comparada con la administración en ayunas (aproximadamente 3000 pg/mL)
  149. 149. USOS TERAPÉUTICOS POTENCIALES La melatonina está involucrada en la producción del sueño y podría tener un rol en la regulación del ritmo circadiano. La hormona también puede producir efectos inmunoestimulatorios y citostáticos.
  150. 150. USOS  PACIENTES CIEGOS CON TRASTORNOS DEL SUEÑO: La Melatonina en dosis de 5 mg por vía oral usada al acostarse es útil para el tratamiento de pacientes ciegos con ciclos de sueño vigilia desincronizados.
  151. 151.  INSOMNIO CRÓNICO: una dosis oral de 75 mg se ha utilizado para el tratamiento del insomnio crónico . SINDROME DE FASE DE SUEÑO RETARDADA: la melatonina oral se administró en dosis de 5 mg/día a las 10 pm (5 horas antes del comienzo del tiempo de sueño medio).
  152. 152.  JET LAG: La dosis usual de melatonina ha sido de 5 mg/día por 3 días antes de partir (entre las 10 am y las 6 pm), luego 5 mg por 4 días más (generalmente entre las 10 pm y la medianoche.
  153. 153.  DOSIS EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA: El aclaramiento de la melatonina se reduce significativamente y se prolonga la vida media en pacientes cirróticos.
  154. 154.  PACIENTES GERIATRICOS: Una dosis oral de 1 a 2 mg, de melatonina de liberación sostenida, 2 horas antes de acostarse por 2 meses, ha mejorado el sueño en pacientes geriátricos con insomnio (edad promedio 75 años).
  155. 155.  EN PEDIATRÍA: Para el tratamiento de niños con severos trastornos del sueño, con discapacidad neurológica, incluyendo dificultades visuales o ceguera, se han administrado Dosis orales de 0.5 a 10 mg al acostarse.
  156. 156. Efectos exógenos agudos: Una dosis oral aguda de día de melatonina (0.1 a 80 mg) produjo efectos sedativos, fatiga, incremento de la propensión al sueño, perfomance disminuida, confusión, y reducción de la temperatura corporal en sujetos sanos.
  157. 157. Efectos exógenos crónicos: La administración prolongada de melatonina por vía oral induce efectos sobre el ritmo circadiano, con cambios en los ciclos sueño-vigilia y actividad de reposo.
  158. 158. Terapéutica combinada con interleukina-2 La terapéutica combinada con interleukina 2 y melatonina oral ha producido mejoría en una variedad de tumores.
  159. 159. Trombocitopenia asociada a cáncer El uso combinado de melatonina oral y bajas dosis de interleukina-2 subcutánea se asoció con normalización de la cantidad de plaquetas en 70% de pacientes con cáncer (tumores sólidos) en pacientes con trombocitopenia relacionada con cáncer.
  160. 160. Contracepción La melatonina en dosis oral de 300 mg/día de noche un ciclo de 1 a 30 o 5 a 17 días por 4 meses fue asociada con reducción significativa de la LH sérica, progesterona, y estradiol en mujeres sanas.
  161. 161. Depresión La melatonina por vía oral o intravenosa no fue efectiva en el tratamiento de la depresión mayor en un pequeño estudio con 8 pacientes (6 con moderada a severa depresión y 2 con Corea de Huntington).
  162. 162. Hiperpigmentación: 1 gramo diario de melatonina por un mes se asoció con una mejoría de la piel (aclaramiento) en uno de cinco pacientes con piel hiperpigmentada.
  163. 163. Trastornos del sueño: La melatonina oral ha mejorado los patrones de sueño en pacientes ciegos, en chicos discapacitados neurológicamente y en ancianos con insomnio.
  164. 164. Insomnio crónico: Pacientes con insomnio crónico, tratados con 75 mg/ a la noche de melatonina por vía oral (10 pm) por una semana en un ensayo doble ciego cruzado
  165. 165. Síndrome de fase de sueño retrasada En estudios pequeños la administración oral de melatonina ha demostrado eficacia en pacientes con síndrome de fase de sueño retardada.
  166. 166. Implicancias terapéuticas: La melatonina es una hormona con potenciales implicancias terapéuticas, pudiendo ser de utilidad en el futuro en trastornos del ritmo circadiano y en el tratamiento de trastornos del sueño.
  167. 167. Tratamiento de las diabetes
  168. 168. CRITERIOS DE CONTROL Objetivo Plasma venoso Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130 Glucemia postprandial (mg/dl) <180 HbA1c (%)1 <7 Lípidos LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6) TG mg/dl (mmol/l) ≤150 (1,7) HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1) Colesterol (mg/dl)2 <2003 Otros Tensión arterial mmHg ≤130/80 Consumo de tabaco NO
  169. 169. Microvascular complications e.g. kidney disease and blindness * Amputation or fatal peripheral blood vessel disease* Stroke** Deaths related to diabetes*21% 37% 12% 43% Heart attack*14% * p<0.0001 ** p=0.035 1% HbA1c
  170. 170. Actitud clínica ante la diabetes Guía Clínica Nº 1 2004 Diabetes Gerencia de Atención Primaria de Mallorca
  171. 171. Aproximación terapéutica EDUCACIÓN ¿Qué debo comer? MEDICACION
  172. 172. Tratamiento de las diabetes tipo 1 Regular la degradación de glucógeno, la gluconeogénesis, la lipólisis y la cetogénesis. Tratamiento sustitutivo con insulina postprandial debe ser adecuado para la ingestión de carbohidratos y promover un empleo y almacenamiento normales de la glucosa.
  173. 173. Tratamiento de las diabetes tipo 2 METFORMINA SULFONILUREAS GLITAZONAS INSULINA MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS
  174. 174. Tratamiento de las diabetes tipo 2 CAMBIO DE ESTILO DE VIDA + METFORMINA SULFONILUREA GLITAZONAINSULINA BASAL + FO HbA1c≥7% GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL +METFORMINA +GLITAZONA???? HbA1C>7% HbA1c<7% OK HbA1C>7% HbA1c≥7% + + + + +
  175. 175. MONOTERAPIA: metformina
  176. 176. Tratamiento de las diabetes tipo 2 Biterapia: METFORMINA Y SULFONILUREA Es la asociación con mayor experiencia de uso. Consigue una reducción adicional de la HbA1c de 1-2 puntos. Pacientes delgados y sin datos clínicos que sugieran insulinoresistencia. METFORMINA Y TIAZOLIDINDIONA Experiencia de uso más limitada. Consigue una reducción adicional de HbA1c de 1 punto. Indicado en aquellos pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL-Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis METFORMINA E INSULINA En estudios donde los regímenes que utilizaron antidiabéticos orales con insulina NPH a la hora de acostarse proporcionaron control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples)
  177. 177. Tratamiento de las diabetes tipo 2 Tratamiento farmacológico METFORMINA SULFONILUREAS GLITAZONAS INSULINA MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares tomando como criterios de selección la eficacia, seguridad, adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios ENSAYOS CLÍNICOS
  178. 178. Fármacos que estimulan la secreción de insulina: •Eficacia :No se ha demostrado en ningún ensayo clínico que alguna sulfonilurea sea superior a otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva Reducción en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1.5-2% en la HbA1c. •Seguridad: hipoglucemia, que se ha visto más frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Vida media (h) Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima( mg/día) CLORPROPAMIDA 24-48 125 500 GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15 GLICLACIDA 6-15 80 / 30(1) 320 / 120(1) GLIPIZIDA 3-7 2.5 - 5 20 GLIQUIDONA 1-5 15 - 30 120 GLIPENTIDA 2.5 - 5 20 GLIMEPIRIDA 5-9 1 8 SULFONILUREAS
  179. 179. Tratamiento de las diabetes SELECCIÓN DE SULFONILUREAS •Los episodios de hipoglucemia tienen mayor probabilidad de ocurrir con aquellas sulfonilureas de semivida larga, como clorpropamida y glibenclamida, por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida •Si fallo renal leve gliquidona •Si insuficiencia hepática leve glipizida
  180. 180. Meglitinidas: Comienzo de acción rápido (30 minutos) y de corta duración, circunscrito al periodo postprandial (4 horas), por lo que facilita el horario de las ingesta EFICACIA: •La repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5% en la HbA1c), con un mejor control de las glucemias postprandiales. •No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia convencional EN COMBINACIÓN: Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina: •Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c, •Reducciones significativas en la glucemia basal frente a la combinación, •Nivel similar de efectos secundarios. Fármacos que estimulan la secreción de insulina:
  181. 181. Tratamiento de las diabetes La nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y metformina se comparara en un ensayo clínico frente a la combinación metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada SELECCIÓN DE MEGLITINIDAS Repaglinida es la meglitinida seleccionada para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima( mg/día) REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16 NATIGLINIDA 30-60 360
  182. 182. Fármacos que disminuyen la resistencia insulínica GLITAZONAS EFICACIA: El control glucémico medido como disminución de HbA1c alcanzado en los ensayos clínicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores metformina y sulfonilureas. El tratamiento con glitazonas consigue una reducción de los valores de la hemoglobina glicosilada en torno al 1-2%.
  183. 183. Tratamiento de la DIABETES: glitazonas SEGURIDAD Estudio ADOPT Estudio PROactive Grupos tratamiento % Fracturas Grupos de tratamiento % Fracturas Rosiglitazona 60% Pioglitazona 5,1% Metformina 30% Placebo 2,5% Glibenclamida 21% RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.
  184. 184. Tratamiento de las diabetes: glitazonas ¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES? Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo: No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca.
  185. 185. Tratamiento de las diabetes: glitazonas La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca. En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.
  186. 186. Tratamiento de las diabetes SELECCIÓN DE GLITAZONAS No se han comparado ambos fármacos en un solo ensayo hasta la fecha, lo que facilitaría determinar cuál de ellos es más eficaz en alcanzar un adecuado control glucémico o en conseguir cambios en el colesterol. Dosis inicial (mg/día) Máximo( mg/día) PIOGLITAZONA 15 45 ROSIGLITAZONA 4 8
  187. 187. Fármacos que enlentecen la absorción de hidratos de carbono ALFA GLUCOSIDADAS EFICACIA: Efecto sobre la hiperglucemia menor que con las sulfonilureas y la metformina: reducción de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la glucemia postprandial, y de 0,5- 1 puntos en la HbA1c. Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias postprandiales SEGURIDAD: Problemas gastrointestinales son el principal efecto secundario y ocurren en el 30% de los pacientes tratados. Se han descrito movilización de transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima. SELECCIÓN Ni el miglitol ni la acarbosa deben ser seleccionados para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares
  188. 188. Tratamiento de las diabetes INSULINAS •Análogos de insulina de acción prolongada •Análogos de insulina de acción rápida Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración Rápidas 10-30 min 1-4 h 5-6h NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h Glargina 1-2 h - 20-24h Detemir 1-2 h 6-8 h 24h
  189. 189. Análogos de acción rápida: Insulina lispro e insulina aspart Ventajas respecto de la insulina regular: - Efecto hipoglucemiante más precoz. Coincide con el mayor pico glucémico provocado por la ingesta, de modo que controla más eficazmente la glucemia posprandial. - Menor duración de acción, que se traduce en menor incidencia de hipoglucemias posprandiales - Flexibilizan los horarios de administración respecto a la insulina regular: se administran inmediatamente antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo para el paciente. Sin embargo, en la DM 2 requieren la administración concomitante de insulinas retardadas al ser su efecto más corto que la insulina regular y puede haber hiperglucemias antes de la comida siguiente. - El perfil de seguridad de estas insulinas es similar al de la insulina rápida/regular.
  190. 190. FÓRMULAS PREMEZCLADAS Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) Insulina Aspart Retardada •Su fabricación ha sido necesaria para realizar las mezclas de insulina en un mismo “bolígrafo”. •Se trata de insulina lispro o aspart retardadas con protamina. •Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retardados (lispro + NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener también menor riesgo de hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina rápida, ya que apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la insulina retardada, evitando así un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la ingesta. •Las cifras de HbA1c son similares con las mezclas de análogos que con las mezclas de insulina regular.
  191. 191. Tratamiento de las diabetes En Diabetes tipo 1: Podrían ser útiles en pacientes con hipoglucemias frecuentes o cuando se considera importante flexibilizar su administración en relación a las comidas. Se necesitan estudios que aporten datos sobre el beneficio y seguridad a largo plazo de estos análogos, así como más información acerca de su uso en niños, embarazadas y ancianos. Diabetes tipo 2: Debido a los discretos beneficios mostrados en este grupo de pacientes, ya que la insulina se suele asociar a antidiabéticos orales, su uso rutinario no está justificado. Además queda por establecer el efecto a largo plazo en la incidencia de complicaciones micro y macrovasculares. Se considera la insulina lispro de elección en el tratamiento de la diabetes tipo 1. SELECCIÓN análogos rápidos ?
  192. 192. Análogos de acción prolongada: Ventajas que aportan los análogos rápidos de insulina respecto de la insulina NPH: •Reducción de hipoglucemias nocturnas •Mayor comodidad de administración: dosis única diaria, en el caso de insulina glargina •No aumento de peso, en el caso de insulina detemir. Insulina glargina e insulina detemir La insulina glargina tiene más experiencia de uso y tiene la ventaja de su administración en dosis única diaria. Con respecto al precio, los dos análogos son más caros que la insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste Glargina vs Detemir.
  193. 193. SEGURIDAD: Muestra un perfil de seguridad similar a la NPH. Presenta menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al día, y un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al día. El NICE recomienda, en pacientes tratados con NPH que consiguen un buen control metabólico con hipoglucemias mínimas o ausentes, no hay razón para cambiar a insulina glargina. Además su coste es muy superior . GLARGINA EFICACIA: En DM1 y DM2 y comparada con insulina NPH, la eficacia es similar tanto en el control de la glucemias como de la HbA1c En DM 2 los estudios randomizados no han observado que la insulina glargina consiga un control metabólico significativamente en este tipo de pacientes. También se produce una menor ganancia ponderal con insulina glargina
  194. 194. DETEMIR EFICACIA: En DM1 y DM2 cuando se compara con insulina NPH, consigue un control glucémico similar (nivel de HBA1c), con menos hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal SEGURIDAD: No hay datos de seguridad a largo plazo de la insulina detemir (> 6 meses) Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque mostró un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1 Respecto al peso, en general los pacientes tratados con insulina detemir tendían a mantener o disminuir su peso, y los tratados con insulina NPH lo tendían a aumentar. El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de las mejoras teóricas que presenta
  195. 195. Tratamiento de las diabetes En Diabetes tipo 1: Utilizar de manera sistemática NPH con o sin insulina rápida, con buen control metabólico y sin hipoglucemias. INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la mañana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el día y cuando se utilizan análogos de acción rápida. INSULINA DETEMIR, sólo en pacientes con frecuentes hipoglucemias nocturnas y mal control metabólico y problemas de peso Diabetes tipo 2: La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucémicos. SELECCIÓN ANÁLOGOS LENTOS
  196. 196. Tratamiento de las diabetes FÁRMACOS SELECCIONADOS PARA LA GUÍA INTERNIVELES de ILLES BALEARS (GFIB) Diabetes tipo 1 FÁRMACOS DE ELECCIÓN: SEGUNDA LÍNEA TERAPÉUTICA TERCERA LÍNEA TERAPÉUTICA Insulina regular Insulina lispro INSULINA aspart Insulina NPH Insulina glargina Insulia detemir Diabetes tipo 2 FÁRMACOS DE ELECCIÓN: SEGUNDA LÍNEA TERAPÉUTICA TERCERA LÍNEA TERAPÉUTICA Insulina NPH - - Metformina /Sulfonilureas Pioglitazona y rosiglitazona Repaglinida
  197. 197. FARMACOLOGÍA DE LOS CORTICOSTEROIDES
  198. 198. GENERALIDADES  Hormonas adrenocorticales.  Moléculas esteroides. Corteza suprarrenal.  Glucocorticoides: cortisol.  Mineralocorticoides: aldosterona.  Andrógenos: DHEAS.  Secreción controlada por la ACTH hipofisiaria y la CRH hipotalámica.
  199. 199. ACTH  Regulación de la secreción por:  Eje Hipotálamo-Hipofisiario-Suprarrenal.  Sistema nervioso central.  Arginina - vasopresina.  Retroacción negativa de glucocorticoides.  Reacción al estrés.
  200. 200. CORTICOSTEROIDES  Efectos fisiológicos: Alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y lípidos; conservación del equlibrio hidroelectrolítico; intervención en el funcionamiento de los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo estriado, endocrino y nervioso.
  201. 201. CORTICOSTEROIDES  Glucocorticoides:  Regulan el metabolismo de los carbohidratos, proteinas y lípidos. Tienen propiedades antinflamatorias  Mineralocorticoides:  Regulan el metabolismo hidrosalino. Pobre efecto antinflamatorio.
  202. 202. MECANISMO DE ACCIÓN
  203. 203. EFECTOS FISIOLÓGICOS Glucocorticoides  Carbohidratos y proteínas:  Incremento en la gluconeogénesis y glucógenogenesis hepáticas.  Disminución del consumo de glucosa en los tejidos periféricos.  Disminución en la expresión de GLUT.  Aumento de lipolisis y proteolisis.
  204. 204. EFECTOS FISIOLÓGICOS  Calcio:  Disminuye su absorción intestinal y aumenta su pérdida renal:  Osteoporosis.  Cardiovascular:  Aumento del remodelamiento.  Aumento de respuesta a vasopresores.  Hipertensión y cardiomiopatía.
  205. 205. EFECTOS FISIOLÓGICOS  Muscular:  Debilidad fatiga y miopatía.  Sistema nervioso central:  Estado de ánimo, afecto y comportamiento.  Euforia, insomnio, fatiga, hiperactividad motora, ansiedad, sicosis y depresión.
  206. 206. EFECTOS FISIOLÓGICOS  Sistema hematopoyético:  Aumento en la producción de eritrocitos.  Aumenta conteo de neutrófilos por liberación de la médula ósea.  Disminuye el conteo de glóbulos blancos (linfocitos, eosinófilos, basófilos y monocitos).
  207. 207. EFECTOS FISIOLÓGICOS  Inmunidad:  Inhibe la fosfolipasa A2  Disminuye producción de prostaglandinas.  Inhibe la producción de citoquinas.  IL1, IL6, IF gama, FNT alfa  Disminuye la liberación de histamina.  Disminución de la quimiotaxis y disminución de los procesos de cicatrización.
  208. 208. APLICACIONES TERAPÉUTICAS  Insuficiencia Suprarrenal  Crónica (Enfermedad de Addison).  Aguda.  Maduración pulmonar fetal.  Enfermedades no suprarrenales:  Piel  Ojos  Pulmones - Osteoarticulares - Alergias - Transplantes - Hematológicas - Neurológicas - Renales - Vasculares
  209. 209. FARMACOCINETICA  Absorción:  Muy buena por todas las vías.  El uso en piel con calor, parche oclusivo o en grandes extensiones y/o por largo tiempo mejora la absorción.  Transporte:  Por la CBG. Albúmina: poca afinidad.  Tiempo de vida media:  60 a 90 minutos.
  210. 210. FARMACOCINETICA  Excreción y metabolismo:  1% excreción renal inalterada  20% a cortisona por hidroxiesteroide 11 dH  La mayoría se inactiva en hígado por conversión a tetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona
  211. 211. EFECTOS SECUNDARIOS  POR RETIRO SÚBITO  Insuficiencia suprarrenal  Retiro súbito luego de dosis altas (>80mg de cortisol, >20 PDN) por tiempo prolongado (> a 2 - 3 semanas). Con dosis menores el riesgo es variable, pero menor (factor individual)  Pacientes con Cushing  Recuperación tarda semanas a meses (individual)
  212. 212. EFECTOS SECUNDARIOS  POR EXCESO  Sindrome de Cushing:  Se desarrolla luego de varios meses de recibir dosis altas.  Hirsutismo, acné, estrias, aumento de peso, perdida de masa muscular, redistribución de la grasa.
  213. 213. EFECTOS SECUNDARIOS  POR EXCESO  Retención de líquidos:  Hipokalemia y alcalosis  Hipertensión  Hiperglicemia y glucosuria  Incremento en el riesgo de infecciones y reactivación de TBC
  214. 214. EFECTOS SECUNDARIOS  POR EXCESO  Riesgo de ulcera péptica  Combinación con AINES  Deterioro en la cicatrización  Miopatía:  Recuperación lenta e incompleta, deteriora pacientes con EPOC
  215. 215. EFECTOS SECUNDARIOS  POR EXCESO  Transtornos siquiatricos:  La sicosis por esteroides amerita el retiro súbito de estos  Cataratas:  Irreversibles  Retardo del crecimiento en los niños:  Cierre de discos de crecimiento, disminución de la síntesis de colágeno
  216. 216. EFECTOS SECUNDARIOS  POR EXCESO  Osteoporosis:  Se desarrolla en los primeros 6 meses de uso  Lleva a fracturas patológicas (columna y cadera)  Inhibición de los osteoblastos, deficit de esteroides sexuales, disminución de la absorción intestinal de calcio y aumento en la excreción renal
  217. 217. EFECTOS SECUNDARIOS  COMO MINIMIZARLOS:  Realizar ejercicio (miopatia, osteoporosis)  Control dietario (aumento de peso)  Vigilar aparición de úlceras y evitar combinaciones con AINES por periodos prolongados  Usar por tiempo y las dosis mínimas efectivas
  218. 218. CUÁNDO RETIRAR  Cuando dosis máximas para indicaciones precisas no han dado resultados.  Cuando se han obtenido los máximos efectos terapéuticos (lesión en piel, broncoespasmo...) SUSPENDER GRADUALMENTE
  219. 219. CÓMO RETIRAR  Esquema según dosis:  Si PDN >40 mg/día: 5 mg cada 2 semanas  Si PDN 20 – 40 mg/dia: 2.5 mg cada 2 semanas  Si PDN <20 mg/día: 1mg cada 2 semanas
  220. 220. FORMAS DE USO  Uso agudo de altas dosis  Enfermedades graves: deficiencia suprarrenal descompensada, shock anafiláctico, nefritis lúpica, asma descompensada  Altas dosis, por corto tiempo (<2 semanas)  No supresión del eje
  221. 221. FORMAS DE USO  Uso crónico:  Muchos tratamientos con esteroides son empíricos  En la mayoría de los casos no proporcionan curación de la enfermedad, solo control de síntomas  Dosis variables según enfermedad y paciente (ensayo - error)
  222. 222. FORMAS DE USO  Uso IV en bolo (pulsos)  Ataque agudo de asma  Nefritis lúpica  Shock anafiláctico  Prevención de rechazo en transplante
  223. 223. FORMAS DE USO  Uso oral  Para tratamiento crónico de diversas enfermedades  LES  AR
  224. 224. FORMAS DE USO  Uso no sistémico  Piel: diversas afecciones, uso por poco tiempo  Inhalado: uso crónico para enfermedades inflamatorias de la vía aérea (asma)

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