Livro endometriose

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  • 1. Rua Maestro Elias Lobo, 805 • 01433-000 • São Paulo, SP • Brasil Tel. 55 11 3887.1555 • Fax 55 11 3885.8607 www.abdelmassih.com.br CLÍNICA E CENTRO DE PESQUISA EM REPRODUÇÃO HUMANA ROGER ABDELMASSIH
  • 2. Rua Maestro Elias Lobo, 805 • 01433-000 • São Paulo, SP • Brasil Tel. 55 11 3887.1555 • Fax 55 11 3885.8607 www.abdelmassih.com.br CLÍNICA E CENTRO DE PESQUISA EM REPRODUÇÃO HUMANA ROGER ABDELMASSIH
  • 3. ÍNDICE Introdução ........................................................................ 04 Histórico ........................................................................... 04 Causas ............................................................................... 04 1. Disseminação e invasão ou penetração ........................... 04 2. Metaplasia celômica ........................................................ 05 3. Transformação de restos embrionários ........................... 05 4. Fatores endócrinos e parácrinos ..................................... 05 5. Alterações do sistema imunológico ................................. 05 6. Fatores genéticos ............................................................ 06 Endometriose como causa de infertilidade ................ 06 Diagnóstico da endometriose ........................................ 07 Suspeita de endometriose .............................................. 07 Dados da história clínica .................................................... 07 Dados do exame clínico ...................................................... 07 Diagnóstico diferencial ....................................................... 07 Diagnóstico de certeza ................................................... 07 1. Focos endometrióticos .................................................... 07 2. Nódulos ou placas .......................................................... 08 3. Cistos achocolatados ....................................................... 08 4. Aderências ...................................................................... 08 5. Defeitos do peritônio pélvico .......................................... 08 6. Fenômenos de congestão ................................................ 08 Aspectos laparoscópicos e marcadores séricos da endometriose ................................................................... 08 Classificação da endometriose ...................................... 10 Exemplos (“Guidelines”) ............................................... 11 Avanços recentes em pesquisa da endometriose ....... 14 1. Diminuição da apoptose e da sensibilidade à citólise mediada por macrófagos das células endometriais na endometriose. (Dmowski et al, 1998) ................................ 14 2. Estudo da função e fenótipo de leucócitos no endométrio humano e na endometriose. (Jones et al, 1998) ................ 14 3. Padrão de expressão de moléculas de adesão (integrinas) na endometriose e no endométrio humano. (Regidor et al, 1998) .......................................................... 14 4. Alterações parácrinas no meio ambiente peritonial de mulheres com endometriose. (Kupker et al, 1998) ............ 14 5. Endometriose: uma disfunção e doença do arquimétrio. (Leyendecker et al, 1998) .................................................. 14 Esquema de discussão (Patologia da endometriose) 15 Análise do diagrama de patogenia da endometriose proposto por Leyendecker et al, 1998 ........................ 16 Tratamento da endometriose ........................................ 16 CONCLUSÕES .................................................................... 17 BIBLIOGRAFIA .................................................................. 18
  • 4. 5 2. Metaplasia celômica: O endotélio celômico seria capaz de diferenciar-se em elementos mullerianos, tais como o endométrio. Seria a transformação de epitélio celômico em glândulas e estroma endometriais devido à inflamação como seqüela de fluxo menstrual em constante contato com o peritônio pélvico. 3. Transformação de restos embrionários: A endometriose se originaria da transformação dos restos do sistema de Wolff ou de Müller. 4. Fatores endócrinos e parácrinos: a. Hormônios ovarianos: A importância dos fatores hormonais na patogenia da endometriose é corroborada pelas observações clínicas: 1. é pouco freqüente antes da menarca ou depois da menopausa; 2. a ablação dos ovários determina usualmente uma regressão completa e total do tecido endometrial ectópico; 3. é raramente observada em mulheres amenorréicas, mas é comum naquelas que menstruam regularmente, pelo menos por um espaço de 5 anos; 4. melhora ou se estabiliza em períodos de amenorréia fisiológica (gestação) ou induzida por hormônios; 5. as gestações freqüentes, iniciadas precocemente na vida reprodutiva, parecem prevenir o aparecimento da endometriose; 6. apresenta-se muitas vezes coincidindo com patologias estrogênio-dependentes como a hiperplasia endometrial e a miomatose; 7. os sinais e sintomas próprios da endometriose são cíclicos e paralelos às variações hormonais que ocorrem durante o ciclo menstrual. Os implantes endometrióticos apresentam receptores para a progesterona em 80% dos casos, receptores estrogênicos em 40% e em 20% para nenhum deles. Os transtornos do funcionamento endócrino do ovário nas pacientes com endometriose são variados e discutíveis (anovulação, disfunção da fase lútea, LUF - síndrome do folículo luteinizado não roto, alterações da foliculogênese). b. Hormônios hipofisários: Os níveis de prolactina encontram- se elevados e ocorre um segundo pico de LH. c. Hormônios locais: São substâncias diversas cuja ação se dá tanto na área endometrial quanto na peritonial; há aumento das prostaglandinas, ocitocina e seus receptores e das citocinas (incluindo alguns fatores de crescimento e interleucinas). As prostaglandinas estariam relacionadas ao processo inflamatório, implicando em diminuição da mobilidade tubária e alteração nas funções ovarianas. A presença de interleucina-1 (e outras citocinas) no liquido peritonial de pacientes com endometriose leve dificultaria a penetração de espermatozóides humanos nos oócitos, quando comparado a pacientes férteis. A interleucina-1 (IL-1) diminui a penetração de espermatozóides em oócitos de hamsters, diminui a fixação espermática e penetração na zona pelúcida humana e produz um efeito negativo no desenvolvimento de embriões de hamsters até blastocisto. A presença de IL-1 no líquido peritonial de pacientes com endometriose mínima e a sua ausência em pacientes férteis é um fator relacionado à infertilidade. 5. Alterações do sistema imunológico: Existem evidências que sugerem que a endometriose se associa a alterações no sistema imunológico. O aumento das células B e a diminuição das células T reativas em pacientes com endometriose e adenomiose sugere a possibilidade de uma reação antígeno-anticorpo anormal nestas pacientes. Alterações na imunidade humoral e celular interfeririam no processo de fertilização e implantação. Em mulheres com endometriose, o percentual de linfócitos em sangue periférico é normal, mas sua atividade funcional e produção de interleucina-1 está aumentada. No entanto, encontramos aumento dos macrófagos peritoniais em número, concentração e atividade funcional, HISTÓRICO 1600 A.C. - descrição de sintomas característicos e tratamento para suas alterações menstruais - Papiro Egípcio de Ebers (Ebers, G. 1968) 1835 D.C. - referência a lesões císticas do sistema reprodutor feminino - Cruveilhier se refere a cistos de anexos, útero e vagina 1860 D.C. - primeira descrição patológica de um endometrioma - Von Rokitansky 1894 D.C. - "cistos achocalatados" - Breus Durante este século os conhecimentos sobre a fisiopatologia da doença evoluíram de maneira significativa. O curso clínico da doença foi melhor estudado e tratamentos mais eficazes foram propostos. CAUSAS: 1. Disseminação e invasão ou penetração: Seria a possibilidade de células desprendidas do endométrio eutópico disseminar à distância e dar origem a focos endometrióticos; a. Mecanismo da implantação de Sampson: é o fluxo de tecidoendometrial retrógrado durante a menstruação. A maioria dos casos de endometriose peritonial se explicaria pela implantação de fragmentos de endométrio que, desprendidos do útero durante a menstruação e transportados através das trompas em forma de menstruação retrógrada, se implantariam sobre os órgãos vizinhos e o peritônio. A partir destes implantes se desenvolveriam os focos endometrióticos; b. Mecanismo das metástases linfáticas e venosas: explicaria a grande diversidade de localização; c. Mecanismo de implantação operatória: explicaria a localização da endometriose em cicatrizes de operações abdominais ou vaginais. Em tais casos, se produziria a implantação de fragmentos endometriais no curso das intervenções. 4 INTRODUÇÃO A endometriose é uma doença predominante no mesênquima pélvico pelo desenvolvimento de tecido endometrial com caracteres glandulares e estromais idênticos aos da cavidade uterina, às vezes associados a fibras musculares, em localizações outras que não o endométrio. Considera-se hoje uma doença multi-sistêmica, pois pode afetar vários órgãos (peritôneo pélvico, trompas, ovários, tecido subcutâneo, mucosa nasal, trato urinário, pulmões, musculatura diafragmática, fígado, intestinos, coração, etc.). É uma doença enigmática, de etiologia incerta, para cuja explicação existem diferentes teorias, embora nenhuma delas permita explicar todos os casos e todas as localizações. O aparecimento de focos endometriais ectópicos é a manifestação final comum de um variado conjunto de fatores causais, cuja interação complexa e dinâmica ao longo do tempo, determina modalidades surpreendentemente variadas da patologia, tanto nas formas de sua evolução natural quanto nas formas de pós-tratamento.
  • 5. 5 2. Metaplasia celômica: O endotélio celômico seria capaz de diferenciar-se em elementos mullerianos, tais como o endométrio. Seria a transformação de epitélio celômico em glândulas e estroma endometriais devido à inflamação como seqüela de fluxo menstrual em constante contato com o peritônio pélvico. 3. Transformação de restos embrionários: A endometriose se originaria da transformação dos restos do sistema de Wolff ou de Müller. 4. Fatores endócrinos e parácrinos: a. Hormônios ovarianos: A importância dos fatores hormonais na patogenia da endometriose é corroborada pelas observações clínicas: 1. é pouco freqüente antes da menarca ou depois da menopausa; 2. a ablação dos ovários determina usualmente uma regressão completa e total do tecido endometrial ectópico; 3. é raramente observada em mulheres amenorréicas, mas é comum naquelas que menstruam regularmente, pelo menos por um espaço de 5 anos; 4. melhora ou se estabiliza em períodos de amenorréia fisiológica (gestação) ou induzida por hormônios; 5. as gestações freqüentes, iniciadas precocemente na vida reprodutiva, parecem prevenir o aparecimento da endometriose; 6. apresenta-se muitas vezes coincidindo com patologias estrogênio-dependentes como a hiperplasia endometrial e a miomatose; 7. os sinais e sintomas próprios da endometriose são cíclicos e paralelos às variações hormonais que ocorrem durante o ciclo menstrual. Os implantes endometrióticos apresentam receptores para a progesterona em 80% dos casos, receptores estrogênicos em 40% e em 20% para nenhum deles. Os transtornos do funcionamento endócrino do ovário nas pacientes com endometriose são variados e discutíveis (anovulação, disfunção da fase lútea, LUF - síndrome do folículo luteinizado não roto, alterações da foliculogênese). b. Hormônios hipofisários: Os níveis de prolactina encontram- se elevados e ocorre um segundo pico de LH. c. Hormônios locais: São substâncias diversas cuja ação se dá tanto na área endometrial quanto na peritonial; há aumento das prostaglandinas, ocitocina e seus receptores e das citocinas (incluindo alguns fatores de crescimento e interleucinas). As prostaglandinas estariam relacionadas ao processo inflamatório, implicando em diminuição da mobilidade tubária e alteração nas funções ovarianas. A presença de interleucina-1 (e outras citocinas) no liquido peritonial de pacientes com endometriose leve dificultaria a penetração de espermatozóides humanos nos oócitos, quando comparado a pacientes férteis. A interleucina-1 (IL-1) diminui a penetração de espermatozóides em oócitos de hamsters, diminui a fixação espermática e penetração na zona pelúcida humana e produz um efeito negativo no desenvolvimento de embriões de hamsters até blastocisto. A presença de IL-1 no líquido peritonial de pacientes com endometriose mínima e a sua ausência em pacientes férteis é um fator relacionado à infertilidade. 5. Alterações do sistema imunológico: Existem evidências que sugerem que a endometriose se associa a alterações no sistema imunológico. O aumento das células B e a diminuição das células T reativas em pacientes com endometriose e adenomiose sugere a possibilidade de uma reação antígeno-anticorpo anormal nestas pacientes. Alterações na imunidade humoral e celular interfeririam no processo de fertilização e implantação. Em mulheres com endometriose, o percentual de linfócitos em sangue periférico é normal, mas sua atividade funcional e produção de interleucina-1 está aumentada. No entanto, encontramos aumento dos macrófagos peritoniais em número, concentração e atividade funcional, HISTÓRICO 1600 A.C. - descrição de sintomas característicos e tratamento para suas alterações menstruais - Papiro Egípcio de Ebers (Ebers, G. 1968) 1835 D.C. - referência a lesões císticas do sistema reprodutor feminino - Cruveilhier se refere a cistos de anexos, útero e vagina 1860 D.C. - primeira descrição patológica de um endometrioma - Von Rokitansky 1894 D.C. - "cistos achocalatados" - Breus Durante este século os conhecimentos sobre a fisiopatologia da doença evoluíram de maneira significativa. O curso clínico da doença foi melhor estudado e tratamentos mais eficazes foram propostos. CAUSAS: 1. Disseminação e invasão ou penetração: Seria a possibilidade de células desprendidas do endométrio eutópico disseminar à distância e dar origem a focos endometrióticos; a. Mecanismo da implantação de Sampson: é o fluxo de tecidoendometrial retrógrado durante a menstruação. A maioria dos casos de endometriose peritonial se explicaria pela implantação de fragmentos de endométrio que, desprendidos do útero durante a menstruação e transportados através das trompas em forma de menstruação retrógrada, se implantariam sobre os órgãos vizinhos e o peritônio. A partir destes implantes se desenvolveriam os focos endometrióticos; b. Mecanismo das metástases linfáticas e venosas: explicaria a grande diversidade de localização; c. Mecanismo de implantação operatória: explicaria a localização da endometriose em cicatrizes de operações abdominais ou vaginais. Em tais casos, se produziria a implantação de fragmentos endometriais no curso das intervenções. 4 INTRODUÇÃO A endometriose é uma doença predominante no mesênquima pélvico pelo desenvolvimento de tecido endometrial com caracteres glandulares e estromais idênticos aos da cavidade uterina, às vezes associados a fibras musculares, em localizações outras que não o endométrio. Considera-se hoje uma doença multi-sistêmica, pois pode afetar vários órgãos (peritôneo pélvico, trompas, ovários, tecido subcutâneo, mucosa nasal, trato urinário, pulmões, musculatura diafragmática, fígado, intestinos, coração, etc.). É uma doença enigmática, de etiologia incerta, para cuja explicação existem diferentes teorias, embora nenhuma delas permita explicar todos os casos e todas as localizações. O aparecimento de focos endometriais ectópicos é a manifestação final comum de um variado conjunto de fatores causais, cuja interação complexa e dinâmica ao longo do tempo, determina modalidades surpreendentemente variadas da patologia, tanto nas formas de sua evolução natural quanto nas formas de pós-tratamento.
  • 6. implicando num incremento da secreção de citocinas, prostaglandinas, capacidade fagocitária, enzimas, fatores de crescimento, entre outros, demonstrado pelo aumento nos níveis de emissão de quimioluminescência (uma técnica laboratorial para detectar a presença dessas substâncias no nível celular). A presença de um maior número de macrófagos peritoniais - monócitos intravasculares que migram para a cavidade peritonial -principalmente os ativados, maduros e grandes, com maior capacidade fagocitária, pode interferir no processo reprodutivo de várias maneiras: a) pela fagocitose de espermatozóides, b) diminuição da sua mobilidade, c) impedimento da captação de oócitos, d) diminuição da sobrevivência de embriões. Também encontramos uma maior citotoxicidade dos linfócitos periféricos e macrófagos peritoniais em pacientes inférteis com endometriose comparado com pacientes férteis. Curiosamente esta citotoxicidade encontra-se diminuída em pacientes com endometriose severa quando comparada à leve. 6. Fatores genéticos: Múltiplos estudos têm demonstrado uma tendência familiar ou racial na ocorrência da endometriose. O risco genético pode estar associado a um ou mais genes que agem de forma multiplicativa. O risco relativo genético em gêmeos de 2,34 e uma relação monozigóticos/dizigóticos de 2 são semelhantes a outras doenças como asma e câncer de mama, que provaram ser adequadas para pesquisa gênica. Outro estudo demonstrou os prováveis "loci" envolvidos na gênese da endometriose. Demonstrou-se a incidência de desequilíbrio alélico (perda da heterozigosidade) nos "loci" p16Ink4 - região GALT, APOA2 e p53 com diferentes funções subcelulares. O desequelíbrio alélico foi visto no estágio II da doença, independente da idade das pacientes, e aumentou dramaticamente do estágio II para III, o que implica num fator desconhecido para susceptibilidade à endometriose, possivelmente localizado no locus genético 9p21. ENDOMETRIOSE COMO CAUSA DE INFERTILIDADE Os possíveis mecanismos de como a endometriose ocasiona a infertilidade são referidos a seguir: a. Interferência com a função sexual: dispareunia; redução da freqüência de coitos. b. Interferência com a ovulação: anovulação; fase lútea deficiente; LUF; produção contínua de progesterona até a fase folicular seguinte; falha de uma luteólise adequada; diminuição da produção de células da granulosa. c. Interferência na captação do óvulo: aderências periovarianas; aderências tubovarianas; fixação dos ovários; inibição da captação ovular. d. Interferência com o transporte do óvulo: aumento da motilidade tubária; salpingite crônica; aumento no volume do líquido peritonial. e. Interferência com a fertilização: aumento da fagocitose dos espermatozóides pelos macrófagos; diminuição da penetração espermática; diminuição da fertilização; diminuição da clivagem. f. Interferência com a implantação: defeitos da fase lútea; anticorpos anti-endometriais. g. Interferência com outros hormônios: aumento da secreção de prostaglandinas; associação com hiperprolactinemia; duplo pico de LH. h. Interferência com o desenvolvimento da gestação: alterações na clivagem e desenvolvimento embrionário; aumento dos abortos espontâneos. 6 7 DIAGNÓSTICO DA ENDOMETRIOSE A endometriose é uma doença enigmática, muitas vezes assintomática e outras vezes, manifestada através de sintomas inespecíficos que não orientam sobre sua presença, impedindo um diagnóstico precoce e oportuno, que permita aplicar rapidamente a terapêutica. Suspeita de endometriose A infertilidade, a dor pélvica cíclica, especialmente exacerbada durante a menstruação (dismenorréia) e a dispareunia profunda constituem a tríade típica que acompanha a doença. DADOS DA HISTÓRIA CLÍNICA: 1. idade (por volta dos 30 anos) 2. fator hereditário (7% das filhas, 6% das irmãs, 8% das mães) 3. antecedentes cirúrgicos (cistos de ovário) 4. perfil psicológico e personalidade (mulheres magras, com aspecto enfermo, ansiosas e submetidas a "stress psíquico", elevado coeficiente intelectual, perfeccionistas e egocêntricas) 5. sintomatologia típica (dismenorréia - 60% dos casos, dor pré- menstrual, dispareunia profunda - 20% dos casos) 6. sintomas vagais (epigastralgia, náuseas, vômitos, diarréia, hipotensão, lipotímia) 7. sintomas inespecíficos (referentes ao sistema urinário, intestinal e ósteo-articular) 8. metrorragias disfuncionais 9. infertilidade - ocorre em mais de 5% dos casais, especialmente se há envolvimento ovariano. É mais comum em mulheres com infertilidade primária, quando marido também apresenta subfertilidade. A prevalência de endometriose em pacienteis inférteis varia de 30%-40% dos casos. 10. frente a uma paciente com dismenorréia, fase lútea inadequada e discreta hiperprolactinemia, deve-se descartar uma endometriose pélvica. DADOS DO EXAME CLÍNICO: 1. retroversão uterina (ocorre em 50% das pacientes, e é muitas vezes fixa) 2. nodularidade do Fundo de Saco de Douglas 3. espessamento dos ligamentos útero-sacrais (muitas vezes associado à dor à palpação ou mobilização do colo uterino) 4. aumento anexial (presente nas endometrioses moderadas ou severas, ou muitas vezes demonstrado somente por um empastamento do paramétrio). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: 1. doença inflamatória pélvica aguda e crônica 2. apendicite. Diagnóstico de certeza A endometriose só pode ser confirmada por meio de observação direta, através da laparoscopia ou de uma laparotomia, associada à biópsia das áreas de endométrio ectópico. 1. FOCOS ENDOMETRIÓTICOS se apresentam como áreas de coloração pardo clara ou vermelho vinhoso, elevadas e disseminadas na pelve, localizadas com mais freqüência na face posterior dos ligamentos redondos e nos ovários, com discreto predomínio pelo lado esquerdo. Podemos observar 3 tipos de implantes endometrióticos: a. mucosa endometrial de recente implantação: brilhante, de aspecto gelatinoso, rosado ou avermelhado, suavemente aderida à serosa peritonial; (fig. 3) b. foco achocolatado: arredondado, saliente, de cor pardo escura ou vermelho brilhante, localizado sobre tecido fibroso denso cicatricial, que produz espessamento dos ligamentos útero-sacrais, retração da serosa peritonial e reações aderenciais de variáveis magnitudes; (fig. 6)
  • 7. implicando num incremento da secreção de citocinas, prostaglandinas, capacidade fagocitária, enzimas, fatores de crescimento, entre outros, demonstrado pelo aumento nos níveis de emissão de quimioluminescência (uma técnica laboratorial para detectar a presença dessas substâncias no nível celular). A presença de um maior número de macrófagos peritoniais - monócitos intravasculares que migram para a cavidade peritonial -principalmente os ativados, maduros e grandes, com maior capacidade fagocitária, pode interferir no processo reprodutivo de várias maneiras: a) pela fagocitose de espermatozóides, b) diminuição da sua mobilidade, c) impedimento da captação de oócitos, d) diminuição da sobrevivência de embriões. Também encontramos uma maior citotoxicidade dos linfócitos periféricos e macrófagos peritoniais em pacientes inférteis com endometriose comparado com pacientes férteis. Curiosamente esta citotoxicidade encontra-se diminuída em pacientes com endometriose severa quando comparada à leve. 6. Fatores genéticos: Múltiplos estudos têm demonstrado uma tendência familiar ou racial na ocorrência da endometriose. O risco genético pode estar associado a um ou mais genes que agem de forma multiplicativa. O risco relativo genético em gêmeos de 2,34 e uma relação monozigóticos/dizigóticos de 2 são semelhantes a outras doenças como asma e câncer de mama, que provaram ser adequadas para pesquisa gênica. Outro estudo demonstrou os prováveis "loci" envolvidos na gênese da endometriose. Demonstrou-se a incidência de desequilíbrio alélico (perda da heterozigosidade) nos "loci" p16Ink4 - região GALT, APOA2 e p53 com diferentes funções subcelulares. O desequelíbrio alélico foi visto no estágio II da doença, independente da idade das pacientes, e aumentou dramaticamente do estágio II para III, o que implica num fator desconhecido para susceptibilidade à endometriose, possivelmente localizado no locus genético 9p21. ENDOMETRIOSE COMO CAUSA DE INFERTILIDADE Os possíveis mecanismos de como a endometriose ocasiona a infertilidade são referidos a seguir: a. Interferência com a função sexual: dispareunia; redução da freqüência de coitos. b. Interferência com a ovulação: anovulação; fase lútea deficiente; LUF; produção contínua de progesterona até a fase folicular seguinte; falha de uma luteólise adequada; diminuição da produção de células da granulosa. c. Interferência na captação do óvulo: aderências periovarianas; aderências tubovarianas; fixação dos ovários; inibição da captação ovular. d. Interferência com o transporte do óvulo: aumento da motilidade tubária; salpingite crônica; aumento no volume do líquido peritonial. e. Interferência com a fertilização: aumento da fagocitose dos espermatozóides pelos macrófagos; diminuição da penetração espermática; diminuição da fertilização; diminuição da clivagem. f. Interferência com a implantação: defeitos da fase lútea; anticorpos anti-endometriais. g. Interferência com outros hormônios: aumento da secreção de prostaglandinas; associação com hiperprolactinemia; duplo pico de LH. h. Interferência com o desenvolvimento da gestação: alterações na clivagem e desenvolvimento embrionário; aumento dos abortos espontâneos. 6 7 DIAGNÓSTICO DA ENDOMETRIOSE A endometriose é uma doença enigmática, muitas vezes assintomática e outras vezes, manifestada através de sintomas inespecíficos que não orientam sobre sua presença, impedindo um diagnóstico precoce e oportuno, que permita aplicar rapidamente a terapêutica. Suspeita de endometriose A infertilidade, a dor pélvica cíclica, especialmente exacerbada durante a menstruação (dismenorréia) e a dispareunia profunda constituem a tríade típica que acompanha a doença. DADOS DA HISTÓRIA CLÍNICA: 1. idade (por volta dos 30 anos) 2. fator hereditário (7% das filhas, 6% das irmãs, 8% das mães) 3. antecedentes cirúrgicos (cistos de ovário) 4. perfil psicológico e personalidade (mulheres magras, com aspecto enfermo, ansiosas e submetidas a "stress psíquico", elevado coeficiente intelectual, perfeccionistas e egocêntricas) 5. sintomatologia típica (dismenorréia - 60% dos casos, dor pré- menstrual, dispareunia profunda - 20% dos casos) 6. sintomas vagais (epigastralgia, náuseas, vômitos, diarréia, hipotensão, lipotímia) 7. sintomas inespecíficos (referentes ao sistema urinário, intestinal e ósteo-articular) 8. metrorragias disfuncionais 9. infertilidade - ocorre em mais de 5% dos casais, especialmente se há envolvimento ovariano. É mais comum em mulheres com infertilidade primária, quando marido também apresenta subfertilidade. A prevalência de endometriose em pacienteis inférteis varia de 30%-40% dos casos. 10. frente a uma paciente com dismenorréia, fase lútea inadequada e discreta hiperprolactinemia, deve-se descartar uma endometriose pélvica. DADOS DO EXAME CLÍNICO: 1. retroversão uterina (ocorre em 50% das pacientes, e é muitas vezes fixa) 2. nodularidade do Fundo de Saco de Douglas 3. espessamento dos ligamentos útero-sacrais (muitas vezes associado à dor à palpação ou mobilização do colo uterino) 4. aumento anexial (presente nas endometrioses moderadas ou severas, ou muitas vezes demonstrado somente por um empastamento do paramétrio). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: 1. doença inflamatória pélvica aguda e crônica 2. apendicite. Diagnóstico de certeza A endometriose só pode ser confirmada por meio de observação direta, através da laparoscopia ou de uma laparotomia, associada à biópsia das áreas de endométrio ectópico. 1. FOCOS ENDOMETRIÓTICOS se apresentam como áreas de coloração pardo clara ou vermelho vinhoso, elevadas e disseminadas na pelve, localizadas com mais freqüência na face posterior dos ligamentos redondos e nos ovários, com discreto predomínio pelo lado esquerdo. Podemos observar 3 tipos de implantes endometrióticos: a. mucosa endometrial de recente implantação: brilhante, de aspecto gelatinoso, rosado ou avermelhado, suavemente aderida à serosa peritonial; (fig. 3) b. foco achocolatado: arredondado, saliente, de cor pardo escura ou vermelho brilhante, localizado sobre tecido fibroso denso cicatricial, que produz espessamento dos ligamentos útero-sacrais, retração da serosa peritonial e reações aderenciais de variáveis magnitudes; (fig. 6)
  • 8. 9 Fig. 1 - Salpingite ístmica nodosa esquerda Fig. 2 - Endometriose tubária Fig. 3 - Endometriose da fossa ovariana direita Fig. 4 - Endometriona de ovário esquerdo Fig. 5 - Endometriose ovariana superficial Fig. 6 - Endometriose - lesão característica Fig. 7 - Endometriose - excrescências glandulares Fig. 8 - Endometriose - lesões vermelhas em “chama de vela” Fig. 10 - Endometriose do fundo de saco de Douglas Fig. 9 - Lesões vermelhas e brecha peritonial Fig. 11 - Endometriose peritonial - ligamento largo c. focos antigos: áreas planas ou ligeiramente salientes, de aspecto estelar ou irregular, de coloração pardo avermelhada ou escura. 2. NÓDULOS OU PLACAS são a confluência dos focos e implantes, associados a uma reação fibrosa do tecido subjacente, palpáveis na pelve durante o exame clínico. Deformam os ligamentos útero- sacrais. Elevam o peritônio do Douglas e da prega vesico-uterina e dos ligamentos redondos. Encontrados em 12% das endometrioses moderadas e em 30% das severas. 3. CISTOS ACHOCOLATADOS aparecem com mais freqüência na face posterior dos ovários ou nas suas bordas livres, como focos mais ou menos confluentes que se aprofundam, deformando a gônada e freqüentemente fixando-a. (fig. 4) 4. ADERÊNCIAS constituem a resposta da serosa peritonial à presença do tecido endometriótico sangrante, que se condiciona a uma reação inflamatória local. Inicialmente velamentosas, posteriormente mais firmes e finalmente firmes e consolidadas. (fig. 5) 5. DEFEITOS DO PERITÔNIO PÉLVICO estão associados em aproximadamente 50% dos casos de endometriose. (fig. 9) 6. FENÔMENOS DE CONGESTÃO, EQUIMOSES E PETÉQUIAS presentes no peritônio de algumas pacientes inférteis, nos fazem também pensar em endometriose, especialmente naquelas sem causa aparente. (fig. 8) Aspectos laparoscópicos e marcadores séricos da endometriose: 1. Uso de marcadores séricos tem importante papel preditivo da doença e é de ajuda no seu manejo clínico. O Ca-125 circulante originário do epitélio celômico pode estar aumentado no sangue periférico. As indicações diagnósticas e terapêuticas em pacientes com endometriose pélvica podem ser corroboradas pela determinação do Ca-125 II, preditivo dos estágios III e IV da doença e dos anticorpos anticardiolipina IgM (aCL) para caracterizar endometriose inicial. Um valor do Ca-125 II > 33 UI/ml é preditivo de endometriose em mais de 70% dos casos e acima de 100 UI/ml é preditivo em 100% dos casos. A determinação combinada de aCL (IgM) > 10 MPL e proteína-C reativa (PCR) > 3 microgramas/ml é preditivo de endometriose em 98% dos casos. Quando alterados de forma isolada, têm valor preditivo de 73% e 78%, respectivamente. A deterninação deve ser feita entre os dias 1 a 3 do ciclo. 2. Alfa2-PEG (PP14) e outros marcadores endometriais aparecem no fluido peritonial na fase lútea. 3. Formação de anticorpos contra histonas, citoplasma glandular da camada funcional do endométrio e outros antígenos. 4. Lesões identificadas por Laparoscopia: Salpingite Ístmica Nodosa direita (fig. 1); Endometriose Tubária (fig. 2); Endometriose na Fossa ovariana posterior (fig. 3); Endometrioma de Ovário Esquerdo (fig. 4); Endometriose Ovariana Superficial (fig. 5); Endometriose (lesão característica) (fig. 6); Lesões de endometriose com excrescências glandulares (fig. 7); Lesões vermelhas em "Chama de Vela" (fig. 8); Lesões vermelhas e brecha peritonial (fig. 9); Lesões de Endometriose em Fundo de Saco de Douglas (fig. 10); Endometriose Peritonial do ligamento largo (fig. 11). 8
  • 9. 9 Fig. 1 - Salpingite ístmica nodosa esquerda Fig. 2 - Endometriose tubária Fig. 3 - Endometriose da fossa ovariana direita Fig. 4 - Endometriona de ovário esquerdo Fig. 5 - Endometriose ovariana superficial Fig. 6 - Endometriose - lesão característica Fig. 7 - Endometriose - excrescências glandulares Fig. 8 - Endometriose - lesões vermelhas em “chama de vela” Fig. 10 - Endometriose do fundo de saco de Douglas Fig. 9 - Lesões vermelhas e brecha peritonial Fig. 11 - Endometriose peritonial - ligamento largo c. focos antigos: áreas planas ou ligeiramente salientes, de aspecto estelar ou irregular, de coloração pardo avermelhada ou escura. 2. NÓDULOS OU PLACAS são a confluência dos focos e implantes, associados a uma reação fibrosa do tecido subjacente, palpáveis na pelve durante o exame clínico. Deformam os ligamentos útero- sacrais. Elevam o peritônio do Douglas e da prega vesico-uterina e dos ligamentos redondos. Encontrados em 12% das endometrioses moderadas e em 30% das severas. 3. CISTOS ACHOCOLATADOS aparecem com mais freqüência na face posterior dos ovários ou nas suas bordas livres, como focos mais ou menos confluentes que se aprofundam, deformando a gônada e freqüentemente fixando-a. (fig. 4) 4. ADERÊNCIAS constituem a resposta da serosa peritonial à presença do tecido endometriótico sangrante, que se condiciona a uma reação inflamatória local. Inicialmente velamentosas, posteriormente mais firmes e finalmente firmes e consolidadas. (fig. 5) 5. DEFEITOS DO PERITÔNIO PÉLVICO estão associados em aproximadamente 50% dos casos de endometriose. (fig. 9) 6. FENÔMENOS DE CONGESTÃO, EQUIMOSES E PETÉQUIAS presentes no peritônio de algumas pacientes inférteis, nos fazem também pensar em endometriose, especialmente naquelas sem causa aparente. (fig. 8) Aspectos laparoscópicos e marcadores séricos da endometriose: 1. Uso de marcadores séricos tem importante papel preditivo da doença e é de ajuda no seu manejo clínico. O Ca-125 circulante originário do epitélio celômico pode estar aumentado no sangue periférico. As indicações diagnósticas e terapêuticas em pacientes com endometriose pélvica podem ser corroboradas pela determinação do Ca-125 II, preditivo dos estágios III e IV da doença e dos anticorpos anticardiolipina IgM (aCL) para caracterizar endometriose inicial. Um valor do Ca-125 II > 33 UI/ml é preditivo de endometriose em mais de 70% dos casos e acima de 100 UI/ml é preditivo em 100% dos casos. A determinação combinada de aCL (IgM) > 10 MPL e proteína-C reativa (PCR) > 3 microgramas/ml é preditivo de endometriose em 98% dos casos. Quando alterados de forma isolada, têm valor preditivo de 73% e 78%, respectivamente. A deterninação deve ser feita entre os dias 1 a 3 do ciclo. 2. Alfa2-PEG (PP14) e outros marcadores endometriais aparecem no fluido peritonial na fase lútea. 3. Formação de anticorpos contra histonas, citoplasma glandular da camada funcional do endométrio e outros antígenos. 4. Lesões identificadas por Laparoscopia: Salpingite Ístmica Nodosa direita (fig. 1); Endometriose Tubária (fig. 2); Endometriose na Fossa ovariana posterior (fig. 3); Endometrioma de Ovário Esquerdo (fig. 4); Endometriose Ovariana Superficial (fig. 5); Endometriose (lesão característica) (fig. 6); Lesões de endometriose com excrescências glandulares (fig. 7); Lesões vermelhas em "Chama de Vela" (fig. 8); Lesões vermelhas e brecha peritonial (fig. 9); Lesões de Endometriose em Fundo de Saco de Douglas (fig. 10); Endometriose Peritonial do ligamento largo (fig. 11). 8
  • 10. 11 EXEMPLOS ("GUIDELINES") A determinação do estágio ou grau de envolvimento endometriótico é baseada em um sistema de pontuação ("score" da AFS-r). A distribuição dos valores dos pontos (1, 2, 4, 8, 16, 20, etc.) foi feita de maneira arbitrária e requer posterior revisão à medida que o conhecimento sobre a doença for aumentando. Uma avaliação pélvica sistemática no sentido horário ou anti-horário em relação ao útero deve ser encorajada através da laparoscopia. O número, tamanho e localização dos implantes, nódulos, placas, endometriomas e/ou aderências são anotados. Por exemplo, cinco implantes peritoniais superficiais de 0,5 cm cada um (2,5 cm no total) pode ser considerado como 2 pontos (a superfície uterina deve ser considerada como peritônio). A severidade da endometriose ou das aderências, em um determinado local, deve ser assinalada com o maior "score" para cada uma das áreas envolvidas (o peritônio, ovário, trompa ou fundo de saco de Douglas). Por exemplo, um endometrioma no ovário de 4 cm de profundidade associado a doença peritonial com mais de 3 cm deve ser pontuado como 24 (a soma dos "scores" mais graves para cada localização). O "score" deve ser feito, portanto, levando-se em consideração o achado com maior pontuação para cada área avaliada. Nas pacientes com um só anexo, os pontos aplicados à trompa e ao ovário restantes devem ser multiplicados por 2. Os pontos observados devem ser isolados e contados. A somatória desses "scores" indica o estágio da doença (mínimo, leve, moderado ou severo). A presença de endometriose no intestino, trato urinário, trompas, vagina, cérvix, pele, diafragma, etc, deve ser documentada como endometriose adicional. Outras patologias como obstrução tubária, miomas, anomalias uterinas etc. devem ser documentadas como patologias associadas. Todas as patologias devem ser descritas tanto quanto possível e o modo de diagnóstico (laparoscopia, laparotomia) e a maneira de registro (fotos, vídeo) Endometriose adicional: Patologias associadas: Tubas e ovários normais Tubas e ovários alterados ENDOMETRIOSE < 1 cm 1 - 3 cm > 3 cm Superficial 1 2 4 Profunda 2 4 6 D Superficial 1 2 4 Profunda 4 16 20 E Superficial 1 2 4 Profunda 4 16 20 OBLITERAÇÃO DO FUNDO DE SACO POSTERIOR Parcial Completa 4 40 ADERÊNCIAS Envolvendo < 1/3 Envolve 1/3 - 2/3 Envolvendo > 2/3 D Finas 1 2 4 Densas 4 8 16 E Finas 1 2 4 Densas 4 8 16 D Finas 1 2 4 Densas 4 8 16 E Finas 1 2 4 Densas 4 8 16 Se a porção fimbrial da trompa estiver completamente obstruída, altere a pontuação para 16. 10 CLASSIFICAÇÃO DA ENDOMETRIOSE Classificação de vários estágios, de acordo com o número e a localização das lesões (American Fertility Society - revisada ou AFS-r). CLASSIFICAÇÃO REVISADA DE ENDOMETRIOSE DA AMERICAN FERTILITY SOCIETY (AFS-r) Nome: Data: PONTUAÇÃO: estágio I (Mínima): 1-5; estágio II (Leve): 6-15; estágio III (Moderada): 16-40; estágio IV (Severa): > 40 - PONTUAÇÃO TOTAL: Laparoscopia: Laparotomia: Tratamento Recomendado: Prognóstico: PERITÔNIOOVÁRIOSOVÁRIOSTROMPAS
  • 11. 11 EXEMPLOS ("GUIDELINES") A determinação do estágio ou grau de envolvimento endometriótico é baseada em um sistema de pontuação ("score" da AFS-r). A distribuição dos valores dos pontos (1, 2, 4, 8, 16, 20, etc.) foi feita de maneira arbitrária e requer posterior revisão à medida que o conhecimento sobre a doença for aumentando. Uma avaliação pélvica sistemática no sentido horário ou anti-horário em relação ao útero deve ser encorajada através da laparoscopia. O número, tamanho e localização dos implantes, nódulos, placas, endometriomas e/ou aderências são anotados. Por exemplo, cinco implantes peritoniais superficiais de 0,5 cm cada um (2,5 cm no total) pode ser considerado como 2 pontos (a superfície uterina deve ser considerada como peritônio). A severidade da endometriose ou das aderências, em um determinado local, deve ser assinalada com o maior "score" para cada uma das áreas envolvidas (o peritônio, ovário, trompa ou fundo de saco de Douglas). Por exemplo, um endometrioma no ovário de 4 cm de profundidade associado a doença peritonial com mais de 3 cm deve ser pontuado como 24 (a soma dos "scores" mais graves para cada localização). O "score" deve ser feito, portanto, levando-se em consideração o achado com maior pontuação para cada área avaliada. Nas pacientes com um só anexo, os pontos aplicados à trompa e ao ovário restantes devem ser multiplicados por 2. Os pontos observados devem ser isolados e contados. A somatória desses "scores" indica o estágio da doença (mínimo, leve, moderado ou severo). A presença de endometriose no intestino, trato urinário, trompas, vagina, cérvix, pele, diafragma, etc, deve ser documentada como endometriose adicional. Outras patologias como obstrução tubária, miomas, anomalias uterinas etc. devem ser documentadas como patologias associadas. Todas as patologias devem ser descritas tanto quanto possível e o modo de diagnóstico (laparoscopia, laparotomia) e a maneira de registro (fotos, vídeo) Endometriose adicional: Patologias associadas: Tubas e ovários normais Tubas e ovários alterados ENDOMETRIOSE < 1 cm 1 - 3 cm > 3 cm Superficial 1 2 4 Profunda 2 4 6 D Superficial 1 2 4 Profunda 4 16 20 E Superficial 1 2 4 Profunda 4 16 20 OBLITERAÇÃO DO FUNDO DE SACO POSTERIOR Parcial Completa 4 40 ADERÊNCIAS Envolvendo < 1/3 Envolve 1/3 - 2/3 Envolvendo > 2/3 D Finas 1 2 4 Densas 4 8 16 E Finas 1 2 4 Densas 4 8 16 D Finas 1 2 4 Densas 4 8 16 E Finas 1 2 4 Densas 4 8 16 Se a porção fimbrial da trompa estiver completamente obstruída, altere a pontuação para 16. 10 CLASSIFICAÇÃO DA ENDOMETRIOSE Classificação de vários estágios, de acordo com o número e a localização das lesões (American Fertility Society - revisada ou AFS-r). CLASSIFICAÇÃO REVISADA DE ENDOMETRIOSE DA AMERICAN FERTILITY SOCIETY (AFS-r) Nome: Data: PONTUAÇÃO: estágio I (Mínima): 1-5; estágio II (Leve): 6-15; estágio III (Moderada): 16-40; estágio IV (Severa): > 40 - PONTUAÇÃO TOTAL: Laparoscopia: Laparotomia: Tratamento Recomendado: Prognóstico: PERITÔNIOOVÁRIOSOVÁRIOSTROMPAS
  • 12. 13 Ovário esquerdo: Endometriose profunda - < 1 cm = 4 Aderências densas - < 1/3 = 4 Total de pontos = 30 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MODERADA (GRAU III) Peritônio: Endometriose superficial - > 3 cm = 4 Ovário esquerdo: Endometriose profunda - 1-3 cm = 32 Aderências densas - < 1/3 = 8 Trompa esquerda: Aderências densas - < 1/3 = 8 Total de pontos = 52 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE SEVERA (GRAU IV); Observe que os pontos foram duplicados em função da ausência do anexo direito. Peritônio: Endometriose profunda - > 3 cm = 6 Fundo de saco de Douglas: Obliteração completa - = 40 Ovário direito: Endometriose profunda - 1-3 cm = 16 Aderências densas - < 1/3 = 4 Trompa esquerda: Aderências densas - > 2/3 = 16 Ovário esquerdo: Endometriose profunda - 1-3 cm = 16 Aderências densas - > 2/3 = 16 Total de pontos = 114 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE SEVERA (GRAU IV) Fig. 15 Fig. 16 Fig. 17 Peritônio: Endometriose superficial - > 3 cm = 4 Trompa direita: Aderências finas - < 1/3 = 1 Ovário direito: Aderências finas - < 1/3 = 1 Trompa esquerda: Aderências densas - < 1/3 = 16 12 Peritônio: Endometriose profunda - > 3 cm = 6 Ovário direito: Endometriose superficial - < 1 cm = 1 Aderências finas - < 1/3 = 1 Ovário esquerdo: Endometriose superficial - < 1 cm = 1 Total de pontos = 9 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE LEVE (GRAU II) Fig. 12 Fig. 13 Fig. 14 Peritônio: Endometriose profunda - > 3 cm = 6 Fundo de saco de Douglas: Obliteração parcial - = 4 Ovário esquerdo: Endometriose profunda - 1-3 cm = 16 Total de pontos = 26 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MODERADA (GRAU III) Peritônio: endometriose superficial - 1-3 cm = 2 Ovário direito: Endometriose superficial - < 1 cm = 1 Aderência finas - < 1/3 = 1 Total de pontos = 4 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MÍNIMA (GRAU I)
  • 13. 13 Ovário esquerdo: Endometriose profunda - < 1 cm = 4 Aderências densas - < 1/3 = 4 Total de pontos = 30 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MODERADA (GRAU III) Peritônio: Endometriose superficial - > 3 cm = 4 Ovário esquerdo: Endometriose profunda - 1-3 cm = 32 Aderências densas - < 1/3 = 8 Trompa esquerda: Aderências densas - < 1/3 = 8 Total de pontos = 52 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE SEVERA (GRAU IV); Observe que os pontos foram duplicados em função da ausência do anexo direito. Peritônio: Endometriose profunda - > 3 cm = 6 Fundo de saco de Douglas: Obliteração completa - = 40 Ovário direito: Endometriose profunda - 1-3 cm = 16 Aderências densas - < 1/3 = 4 Trompa esquerda: Aderências densas - > 2/3 = 16 Ovário esquerdo: Endometriose profunda - 1-3 cm = 16 Aderências densas - > 2/3 = 16 Total de pontos = 114 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE SEVERA (GRAU IV) Fig. 15 Fig. 16 Fig. 17 Peritônio: Endometriose superficial - > 3 cm = 4 Trompa direita: Aderências finas - < 1/3 = 1 Ovário direito: Aderências finas - < 1/3 = 1 Trompa esquerda: Aderências densas - < 1/3 = 16 12 Peritônio: Endometriose profunda - > 3 cm = 6 Ovário direito: Endometriose superficial - < 1 cm = 1 Aderências finas - < 1/3 = 1 Ovário esquerdo: Endometriose superficial - < 1 cm = 1 Total de pontos = 9 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE LEVE (GRAU II) Fig. 12 Fig. 13 Fig. 14 Peritônio: Endometriose profunda - > 3 cm = 6 Fundo de saco de Douglas: Obliteração parcial - = 4 Ovário esquerdo: Endometriose profunda - 1-3 cm = 16 Total de pontos = 26 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MODERADA (GRAU III) Peritônio: endometriose superficial - 1-3 cm = 2 Ovário direito: Endometriose superficial - < 1 cm = 1 Aderência finas - < 1/3 = 1 Total de pontos = 4 Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MÍNIMA (GRAU I)
  • 14. 15 PATOGENIA DE ENDOMETRIOSE RESPOSTA INFLAMATÓRIA ENDOMETRIAL AROMATASE P450 ENDOMETRIAL OT / OTR PG VIA DA HIPERPERISTALSE VIA DA HIPERPROLIFERAÇÃO HERANÇA ADQUIRIDA; TRAUMA; MEIO AMBIENTE ESTRÓGENOS ENDOMETRIAIS FATORES DE CRESCIMENTO EXPANSÃO INFILTRADA DO ARQUIMIOMÉTRIO PRODUÇÃO AUMENTADA DE OXITOCINA ENDOMETRIAL HIPERPERISTALSE; DISPERISTALSE; AUMENTO DA PRESSÃO INTRA-ÚTERO SISTEMA OT/ORT; PROSTAGLANDINAS; CITOCINAS; P450-AROMATASE; FATORES DE CRESCIMENTO SISTEMA OT/ORT; PROSTAGLANDINAS; CITOCINAS; P450-AROMATASE; FATORES DE CRESCIMENTO ESTERILIDADE UTERINA FUNCIONAL AUMENTO DO TRANSPORTE TUBÁRIO DE CELS. ENDOMETRIOSE INFILTRATIVA ADERÊNCIA/ENDOMETRIOMA INFERTILIDADE TUBO-OVARIANA ENDOMETRIOSE INFILTRATIVA AUMENTO DO TRANSPORTE TUBÁRIO DE CELS. COM POTENCIAL PROLIFERATIVO OTIMIZADO TRANSPORTE ESPERMÁTICO DIFICULTADO CITOCINAS TRAUMA ADENOMIOSE NÍVEL UTERINO CAVIDADE PERITONIAL 1 5 6 7 8 9 10 15 11 12 13 15 23 4 AVANÇOS RECENTES EM PESQUISA DE ENDOMETRIOSE 1. Diminuição da apoptose e da sensibilidade à citólise mediada por macrófagos das células endometriais na endometriose. (Dmowski et al, 1998) A diminuição da capacidade de os monócitos mediarem a citólise das células endometriais ectópicas e o aumento da resistência dessas células à apoptose (morte celular programada) são fundamentais na etiologia e fisiopatologia da endometriose. 2. Estudo da função e fenótipo de leucócitos no endométrio humano e na endometriose. (Jones et al, 1998) No endométrio ectópico, há aumento da expressão dos receptores estrogênicos, bcl-2 e linfócitos CD8+ e reduzida quantidade de células do tipo CD56+ (linfócitos granulares endometriais - eGL), em comparação com o endométrio eutópico. Os eGLs são evidentemente funcionais e demonstram proliferação variável em resposta a doses de 5 a 100 mUI/ml de IL-2 (interleucina-2) em períodos variando de 48 a 120 horas. Sua ausência nos endométrios ectópicos, juntamente com o aumento das células CD8+ e aumento da expressão dos receptores estrogênicos e bcl-2, têm efeitos significativos no desenvolvimento e na progressão da endometriose. O bcl-2 é um produto de um protoncogene que regula a apoptose (morte celular programada). 3. Padrão de expressão de moléculas de adesão (integrinas) na endometriose e no endométrio humano. (Regidor et al, 1998) Esse trabalho sugere que a endometriose é uma doença desdiferenciada, já que expressa um padrão diferente de integrinas em comparação com o endométrio eutópico, independentemente da situação hormonal. A habilidade do tecido endometriótico em expressar integrinas pode explicar as altas taxas de recidiva, já que essas amostras mantêm seu potencial de adesão após menstruação retrógrada e são, desse modo, capazes de estabelecer interações célula-célula e célula-matriz com o peritônio subjacente. 4. Alterações parácrinas no meio ambiente peritonial de mulheres com endometriose. (Kupker et al, 1998) Esse estudo demonstrou uma diminuição significativa de substâncias parácrinas (VEGF - fator de crescimento vascular endotelial; TGF- beta - fator de crescimento transformador beta e ICAM-1 - molécula de adesão intercelular) no fluido peritonial de pacientes com endometriose, comparando as dosagens antes e após 4 meses de tratamento com GnRH-a. Esses resultados indicam um importante papel da atividade parácrina no estabelecimento e na manutenção da endometriose. De fato, o tratamento com análogos do GnRH pode reduzir a atividade parácrina na cavidade peritonial, via hipoestrogenismo e fornecer uma prova do sucesso do tratamento. 5. Endometriose: uma disfunção e doença do arquimétrio. (Leyendecker et al, 1998) Esse estudo sugere um novo modelo para a patogenia da endometriose, considerando-a uma doença da unidade endométrio/subendométrio (arquimétrio). Haveria uma hiperativação das funções dessa unidade como proliferação, defesa inflamatória e peristalse. Ocorreria produção local de estrógenos (expressão de aromatase P450) e hiperatividade do sistema ocitocina/receptor de ocitocina - (OT/OTR), com hiperperistalse endometrial e suas conseqüências (aumento do transporte de células do útero para as trompas e hipertrofia da unidade arquimétrio, etc). Vide esquema e discussão a seguir. 14
  • 15. 15 PATOGENIA DE ENDOMETRIOSE RESPOSTA INFLAMATÓRIA ENDOMETRIAL AROMATASE P450 ENDOMETRIAL OT / OTR PG VIA DA HIPERPERISTALSE VIA DA HIPERPROLIFERAÇÃO HERANÇA ADQUIRIDA; TRAUMA; MEIO AMBIENTE ESTRÓGENOS ENDOMETRIAIS FATORES DE CRESCIMENTO EXPANSÃO INFILTRADA DO ARQUIMIOMÉTRIO PRODUÇÃO AUMENTADA DE OXITOCINA ENDOMETRIAL HIPERPERISTALSE; DISPERISTALSE; AUMENTO DA PRESSÃO INTRA-ÚTERO SISTEMA OT/ORT; PROSTAGLANDINAS; CITOCINAS; P450-AROMATASE; FATORES DE CRESCIMENTO SISTEMA OT/ORT; PROSTAGLANDINAS; CITOCINAS; P450-AROMATASE; FATORES DE CRESCIMENTO ESTERILIDADE UTERINA FUNCIONAL AUMENTO DO TRANSPORTE TUBÁRIO DE CELS. ENDOMETRIOSE INFILTRATIVA ADERÊNCIA/ENDOMETRIOMA INFERTILIDADE TUBO-OVARIANA ENDOMETRIOSE INFILTRATIVA AUMENTO DO TRANSPORTE TUBÁRIO DE CELS. COM POTENCIAL PROLIFERATIVO OTIMIZADO TRANSPORTE ESPERMÁTICO DIFICULTADO CITOCINAS TRAUMA ADENOMIOSE NÍVEL UTERINO CAVIDADE PERITONIAL 1 5 6 7 8 9 10 15 11 12 13 15 23 4 AVANÇOS RECENTES EM PESQUISA DE ENDOMETRIOSE 1. Diminuição da apoptose e da sensibilidade à citólise mediada por macrófagos das células endometriais na endometriose. (Dmowski et al, 1998) A diminuição da capacidade de os monócitos mediarem a citólise das células endometriais ectópicas e o aumento da resistência dessas células à apoptose (morte celular programada) são fundamentais na etiologia e fisiopatologia da endometriose. 2. Estudo da função e fenótipo de leucócitos no endométrio humano e na endometriose. (Jones et al, 1998) No endométrio ectópico, há aumento da expressão dos receptores estrogênicos, bcl-2 e linfócitos CD8+ e reduzida quantidade de células do tipo CD56+ (linfócitos granulares endometriais - eGL), em comparação com o endométrio eutópico. Os eGLs são evidentemente funcionais e demonstram proliferação variável em resposta a doses de 5 a 100 mUI/ml de IL-2 (interleucina-2) em períodos variando de 48 a 120 horas. Sua ausência nos endométrios ectópicos, juntamente com o aumento das células CD8+ e aumento da expressão dos receptores estrogênicos e bcl-2, têm efeitos significativos no desenvolvimento e na progressão da endometriose. O bcl-2 é um produto de um protoncogene que regula a apoptose (morte celular programada). 3. Padrão de expressão de moléculas de adesão (integrinas) na endometriose e no endométrio humano. (Regidor et al, 1998) Esse trabalho sugere que a endometriose é uma doença desdiferenciada, já que expressa um padrão diferente de integrinas em comparação com o endométrio eutópico, independentemente da situação hormonal. A habilidade do tecido endometriótico em expressar integrinas pode explicar as altas taxas de recidiva, já que essas amostras mantêm seu potencial de adesão após menstruação retrógrada e são, desse modo, capazes de estabelecer interações célula-célula e célula-matriz com o peritônio subjacente. 4. Alterações parácrinas no meio ambiente peritonial de mulheres com endometriose. (Kupker et al, 1998) Esse estudo demonstrou uma diminuição significativa de substâncias parácrinas (VEGF - fator de crescimento vascular endotelial; TGF- beta - fator de crescimento transformador beta e ICAM-1 - molécula de adesão intercelular) no fluido peritonial de pacientes com endometriose, comparando as dosagens antes e após 4 meses de tratamento com GnRH-a. Esses resultados indicam um importante papel da atividade parácrina no estabelecimento e na manutenção da endometriose. De fato, o tratamento com análogos do GnRH pode reduzir a atividade parácrina na cavidade peritonial, via hipoestrogenismo e fornecer uma prova do sucesso do tratamento. 5. Endometriose: uma disfunção e doença do arquimétrio. (Leyendecker et al, 1998) Esse estudo sugere um novo modelo para a patogenia da endometriose, considerando-a uma doença da unidade endométrio/subendométrio (arquimétrio). Haveria uma hiperativação das funções dessa unidade como proliferação, defesa inflamatória e peristalse. Ocorreria produção local de estrógenos (expressão de aromatase P450) e hiperatividade do sistema ocitocina/receptor de ocitocina - (OT/OTR), com hiperperistalse endometrial e suas conseqüências (aumento do transporte de células do útero para as trompas e hipertrofia da unidade arquimétrio, etc). Vide esquema e discussão a seguir. 14
  • 16. Análise do diagrama de patogenia da endometriose proposto por Leyendecker et al,1998. Fatores como herança adquirida, fatores ambientais e traumatismos evocariam uma resposta inflamatória endometrial hiperativada, com liberação de citocinas e aparecimento de aromatase P450 no nível do endométrio, o que levaria à produção local de estrógenos, que por sua vez ativaria o sistema ocitocina/receptor para ocitocina (OT/OTR) e a liberação de prostaglandinas (PG). Esse fato criaria um ciclo auto-alimentador de aumento da resposta inflamatória endometrial que novamente ativaria todos esses sistemas, com perpetuação das seguintes respostas (ativação do sistema OT/OTR e liberação de PG). A partir desses pontos teríamos duas vias para desenvolvimento da endometriose: a via da hiperperistalse e a via da hiperproliferação. Na via da hiperperistalse, teríamos aumento da produção de ocitocina endometrial que iria provocar hiperperistalse ou disperistalse na unidade arquimétrio (que é o endométrio + a camada muscular subjacente), o que poderia, por exemplo, dificultar o transporte de espermatozóides (infertilidade uterina funcional) ou causar um aumento do transporte tubário de células com potencial proliferativo otimizado para o peritônio. No nível peritonial, essas células poderiam sofrer ação de citocinas, prostaglandinas, estrógeno e fatores de crescimento. Dependendo do grau de ação desses fatores peritoniais se originariam a endometriose mínima (sem muitas consequências para a reprodução, etc.) ou a endometriose infiltrativa (provocando aderências, endometriomas, endometriose do espaço reto-vaginal) que poderiam ser causa de infertilidade tubo-peritonial- ovariana. Na via da hiperproliferação, a produção local endometrial de estrógenos estimularia a produção de fatores de crescimento, levando a uma expansão infiltrativa do arquimétrio, que associada à constante hiperperistalse ou disperistalse, poderia provocar a adenomiose. Durante a expansão infiltrativa, células com potencial otimizado de proliferação poderiam ser transportadas para o peritônio, contribuindo com a origem da endometriose infiltrativa no nível peritonial e ovariano. Esses fatos, em conjunto com os descritos nos avanços recentes da pesquisa em endometriose, são os mais atuais para explicar essa enigmática doença. Apesar de todas as pesquisas recentes, o desenvolvimento de um tratamento clínico ou cirúrgico 100% eficaz para a doença ainda não foi proposto. TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSE O tratamento da endometriose pode ser médico, cirúrgico conservador e médico-cirúrgico combinado. No tratamento médico, procura-se criar um estado de pseudo- menopausa, utilizando-se medicamentos como o danazol, gestrinona e análogos do GnRH, associados ou não à bromoergocriptina. 1. Danazol = 3 X 200 mg/dia/4-6 meses (VO) 2. Gestrinona = 2 ou 3 X 2,5 mg/semana/4-6 meses (VO) 3. GnRH-a (Buserilina) = 3 x 300 ug/dia/3-6 meses intranasal) (Leuprorelina) = 1 x 3,75 mg/mês/3-6 meses (SC) (Gozerelina) = 1 x 3,6 mg/mês/3-6 meses (SC) O tratamento cirúrgico conservador consiste na coagulação dos focos (elétrico ou laser) ou exérese cirúrgica dos cistos. Apesar do panorama sombrio e comportamento enigmático da endometriose, a terapêutica combinada, a laparoscopia associada a análogos dos hormônios liberadores de gonadotrofinas (GnRH-a), comple- mentada com técnicas de reprodução assistida é, compro- vadamente, na atualidade, o tratamento mais eficaz na infertilidade por endometriose. A laparoscopia é sem sombra de dúvida o método de diagnóstico precoce e o tratamento de eleição na endometriose, principalmente, associada à infertilidade, pelas informações complementares que nos oferece e quando realizada com critérios de microcirurgia, pelo menor trauma que produz. Associamos um GnRH-a (triptorelina, acetato de leuprolide, gozerelina) - subcutâneo a cada 28 dias - por um período de 3 a 6 meses, dependendo do estágio de endometriose. 16 17 A idade da paciente é critério importante no tratamento da infertilidade. Abaixo de 35 anos, tratada a endometriose e havendo permeabilidade tubária sem outro fator associado, podemos induzir a ovulação e/ou tentar uma gravidez espontânea com bons resultados. Acima dessa idade, as técnicas de reprodução assistida são a opção mais indicada. A partir dessa fase, há uma diminuição da resposta folicular, associada a uma perda de reserva oocitária pela destruição que a doença pode provocar sobre os ovários (nos casos de envolvimento ovariano), comportando-se de forma similar a baixas respondedoras (pacientes que respondem mal ao estímulo ovulatório). A ovodoação tem apresentado uma melhora nas taxas de implantação nestes casos. Pacientes com endometriose moderada e severa podem apresentar resultados ruins às técnicas de FIV. Nos casos de endometriose inicial ou leve, os resultados de FIV parecem ser similares aos de pacientes sem a doença, embora uma melhoria nas taxas de gestação possa ser obtida após um período de tratamento de 4 meses com os GnRH-a. Apesar de opiniões distintas de diversos autores, temos preconizado o complemento com análogos do GnRH, no tratamento da endometriose, mesmo em estádios iniciais. As justificativas para tal tratamento são: 1. melhoria da sintomatologia presente (dor) em endometriose mínima/leve em implantes em útero-sacros e peritônio. 2. potencial "metastásico" e recidivante que a doença possa desenvolver. 3. dúvidas sobre a evolução natural da doença, ou seja, se os estados avançados da endometriose um dia foram mínimos/leves ou se são dois comportamentos distintos da mesma patologia. CONCLUSÕES O diagnóstico e o tratamento precoce propiciam melhores resultados, evitando os graves danos destrutivos, aderências mecânico-obstrutivas que a endometriose produz. Neste aspecto, a laparoscopia ocupa inegável papel. A maioria dos estudos em endometriose inicial e infertilidade evidenciam fatores no líquido peritonial que interferem nos mecanismos de reprodução. No entanto, nestes estádios, a doença parece não comprometer o sucesso das técnicas de reprodução assistida. O uso dos análogos do GnRH tem melhorado significativamente o tratamento da endometriose e os resultados em infertilidade. Outras alternativas de tratamento e a associação dos mesmos têm contribuído pelo menos para a inativação temporária da doença e o sucesso da gestação, tais como: (1) estabelecimento de estado hipoestrogênico usando: contraceptivos orais em altas doses, acetato de medroxiprogesterona, danazol e gestrinona; (2) excisão das lesões por laparoscopia (laser e diatermia), microcirurgia e laparotomia; (3) FIV-TE: tratamento efetivo para curar a infertilidade.
  • 17. Análise do diagrama de patogenia da endometriose proposto por Leyendecker et al,1998. Fatores como herança adquirida, fatores ambientais e traumatismos evocariam uma resposta inflamatória endometrial hiperativada, com liberação de citocinas e aparecimento de aromatase P450 no nível do endométrio, o que levaria à produção local de estrógenos, que por sua vez ativaria o sistema ocitocina/receptor para ocitocina (OT/OTR) e a liberação de prostaglandinas (PG). Esse fato criaria um ciclo auto-alimentador de aumento da resposta inflamatória endometrial que novamente ativaria todos esses sistemas, com perpetuação das seguintes respostas (ativação do sistema OT/OTR e liberação de PG). A partir desses pontos teríamos duas vias para desenvolvimento da endometriose: a via da hiperperistalse e a via da hiperproliferação. Na via da hiperperistalse, teríamos aumento da produção de ocitocina endometrial que iria provocar hiperperistalse ou disperistalse na unidade arquimétrio (que é o endométrio + a camada muscular subjacente), o que poderia, por exemplo, dificultar o transporte de espermatozóides (infertilidade uterina funcional) ou causar um aumento do transporte tubário de células com potencial proliferativo otimizado para o peritônio. No nível peritonial, essas células poderiam sofrer ação de citocinas, prostaglandinas, estrógeno e fatores de crescimento. Dependendo do grau de ação desses fatores peritoniais se originariam a endometriose mínima (sem muitas consequências para a reprodução, etc.) ou a endometriose infiltrativa (provocando aderências, endometriomas, endometriose do espaço reto-vaginal) que poderiam ser causa de infertilidade tubo-peritonial- ovariana. Na via da hiperproliferação, a produção local endometrial de estrógenos estimularia a produção de fatores de crescimento, levando a uma expansão infiltrativa do arquimétrio, que associada à constante hiperperistalse ou disperistalse, poderia provocar a adenomiose. Durante a expansão infiltrativa, células com potencial otimizado de proliferação poderiam ser transportadas para o peritônio, contribuindo com a origem da endometriose infiltrativa no nível peritonial e ovariano. Esses fatos, em conjunto com os descritos nos avanços recentes da pesquisa em endometriose, são os mais atuais para explicar essa enigmática doença. Apesar de todas as pesquisas recentes, o desenvolvimento de um tratamento clínico ou cirúrgico 100% eficaz para a doença ainda não foi proposto. TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSE O tratamento da endometriose pode ser médico, cirúrgico conservador e médico-cirúrgico combinado. No tratamento médico, procura-se criar um estado de pseudo- menopausa, utilizando-se medicamentos como o danazol, gestrinona e análogos do GnRH, associados ou não à bromoergocriptina. 1. Danazol = 3 X 200 mg/dia/4-6 meses (VO) 2. Gestrinona = 2 ou 3 X 2,5 mg/semana/4-6 meses (VO) 3. GnRH-a (Buserilina) = 3 x 300 ug/dia/3-6 meses intranasal) (Leuprorelina) = 1 x 3,75 mg/mês/3-6 meses (SC) (Gozerelina) = 1 x 3,6 mg/mês/3-6 meses (SC) O tratamento cirúrgico conservador consiste na coagulação dos focos (elétrico ou laser) ou exérese cirúrgica dos cistos. Apesar do panorama sombrio e comportamento enigmático da endometriose, a terapêutica combinada, a laparoscopia associada a análogos dos hormônios liberadores de gonadotrofinas (GnRH-a), comple- mentada com técnicas de reprodução assistida é, compro- vadamente, na atualidade, o tratamento mais eficaz na infertilidade por endometriose. A laparoscopia é sem sombra de dúvida o método de diagnóstico precoce e o tratamento de eleição na endometriose, principalmente, associada à infertilidade, pelas informações complementares que nos oferece e quando realizada com critérios de microcirurgia, pelo menor trauma que produz. Associamos um GnRH-a (triptorelina, acetato de leuprolide, gozerelina) - subcutâneo a cada 28 dias - por um período de 3 a 6 meses, dependendo do estágio de endometriose. 16 17 A idade da paciente é critério importante no tratamento da infertilidade. Abaixo de 35 anos, tratada a endometriose e havendo permeabilidade tubária sem outro fator associado, podemos induzir a ovulação e/ou tentar uma gravidez espontânea com bons resultados. Acima dessa idade, as técnicas de reprodução assistida são a opção mais indicada. A partir dessa fase, há uma diminuição da resposta folicular, associada a uma perda de reserva oocitária pela destruição que a doença pode provocar sobre os ovários (nos casos de envolvimento ovariano), comportando-se de forma similar a baixas respondedoras (pacientes que respondem mal ao estímulo ovulatório). A ovodoação tem apresentado uma melhora nas taxas de implantação nestes casos. Pacientes com endometriose moderada e severa podem apresentar resultados ruins às técnicas de FIV. Nos casos de endometriose inicial ou leve, os resultados de FIV parecem ser similares aos de pacientes sem a doença, embora uma melhoria nas taxas de gestação possa ser obtida após um período de tratamento de 4 meses com os GnRH-a. Apesar de opiniões distintas de diversos autores, temos preconizado o complemento com análogos do GnRH, no tratamento da endometriose, mesmo em estádios iniciais. As justificativas para tal tratamento são: 1. melhoria da sintomatologia presente (dor) em endometriose mínima/leve em implantes em útero-sacros e peritônio. 2. potencial "metastásico" e recidivante que a doença possa desenvolver. 3. dúvidas sobre a evolução natural da doença, ou seja, se os estados avançados da endometriose um dia foram mínimos/leves ou se são dois comportamentos distintos da mesma patologia. CONCLUSÕES O diagnóstico e o tratamento precoce propiciam melhores resultados, evitando os graves danos destrutivos, aderências mecânico-obstrutivas que a endometriose produz. Neste aspecto, a laparoscopia ocupa inegável papel. A maioria dos estudos em endometriose inicial e infertilidade evidenciam fatores no líquido peritonial que interferem nos mecanismos de reprodução. No entanto, nestes estádios, a doença parece não comprometer o sucesso das técnicas de reprodução assistida. O uso dos análogos do GnRH tem melhorado significativamente o tratamento da endometriose e os resultados em infertilidade. Outras alternativas de tratamento e a associação dos mesmos têm contribuído pelo menos para a inativação temporária da doença e o sucesso da gestação, tais como: (1) estabelecimento de estado hipoestrogênico usando: contraceptivos orais em altas doses, acetato de medroxiprogesterona, danazol e gestrinona; (2) excisão das lesões por laparoscopia (laser e diatermia), microcirurgia e laparotomia; (3) FIV-TE: tratamento efetivo para curar a infertilidade.
  • 18. BIBLIOGRAFIA 1. Abrão, M.S., Podgaec, S., Martorelli Filho, B., et al. The use of biochemical markers in the diagnosis of pelvic endometriosis. Human Reproduction vol.12 no.11 pp.2523-527, 1997. 2. Acosta, A.A; Sueldo, C.E. Endometriosis/Infertilidad in: Remohi,J; Simon,C; Pellicer,A; Bonilla, F.M.(eds): Reproducción Humana - McGraw-Hill Interamericana de España Madrid 1996, 183. 3. Ayida, G., Chamberlain, P., Barlow, D., et al. Is routine diagnosticla paroscopy for infertility still justified? Human Reproduction vol.12 no.7 pp.1436-1439, 1997. 4. Braun DP, Gebel H, Rotman C, Rana N, Dmowski WP. The development of cytotoxicity in peritoneal macrophages from women with endometriosis. Fertil Steril 1992; 57: 1203-1210. 5. Chaco K, Andersen P, Scommegna A. The effect of peritoneal macrophage incubates on the spermatozoa assay. Fertil Steril 1987; 48: 694. 6. Fakih H, Bagget B, Holtz G. Interleukin I: A possible role in the infertility associated with endometriosis. Fertil Steril 1987; 47: 213. 7. Gebel, H.M., Braun, D.P., Tambur, A. et al. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis. Fertility and Sterility VOL. 69, NO. 6, June 1998. 8. Goumenou, A.G., M.D., Arvanitis, D.A., Ioannis, M.M et al. Microsatellite DNA assays reveal an allelic imbalance in p16 Ink4 GALT, p53, and APOA2 loci in patients with endometriosis. Fertility and Sterility, VOL. 75, NO. 1, January 2001. 9. Halme J, Becker s, Hammond M. Pelvic macrophages in normal and infertile women. Am J Obstet Gynecol 1982; 142:890. 10. Harada, T., Iwabe, T. and Terakawa, N. Role of cytokines in endometriosis. Fertility and Sterility. VOL. 76, NO. 1, July 2001. 11. Illera, M.J., Juan, L., Colin, S.L., et al. Effect of peritoneal fluid from women with endometriosis on implantation in the mouse model. Fertility and Sterility, VOL. 74, NO. 1, July 2000. 12. Lessey, B. Medical management of endometriosis and infertility. Fertility and Sterility. VOL. 73, NO. 6, June 2000. 13. Mahnke, J.L., Dawood, M.Y., and Huang, J.C.Vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in peritoneal fluid of women with endometriosis. Fertility and Sterility. VOL. 73, NO. 1, January 2000. 14. Muzii, L., Marana, R., Brunetti, L. et al. Atypical endometriosis revisited: clinical and biochemical evaluation of the different forms of superficial implants. Fertility and Sterility, VOL. 74, Nº 4, October 2000. 15. Mynguez, Y., Rubio, C., Bernal, A., et al. The impact of endometriosis in couples undergoing intracytoplasmic sperm injection because of male infertility. Human Reproduction vol.12 no.10 pp.2282-285, 1997. 16. Pierce, S.J., Gazvani, M.R. and Farquharson, R.G. Long-term use of gonadotrophin-releasing hormone analogs and hormone replacement therapy in the management of endometriosis: a randomized trial with a 6-year follow-up. Fertility and Sterility, VOL. 74, NO. 5, November 2000. 17. Qiao, J., Byeung, W.S., Yao, Y.Q. et al. The effects of follicular fluid from patients with different indications for IVF treatment on the binding of human spermatozoa to the zona pellucida. Human Reproduction vol.13 no.1 pp.128-131, 1998. 18. Remohi J, Vidal A, Pellicer A. Oocyte donation in low responders to conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 1993; 59:1208- 1215. 19. Simón C., Gutiérrez A., Vidal A., et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reprodution: results from in vitro fertilization and oocyte donation. Hum Reprod 1994; 9:725-729. 20. Startseva, N.V. Clinico-immunological aspects of genital endometriosis. Akush Ginecol (Mosk) 1980; 3: 23-26. 21. Steinleitner, A., Lambert, H. and Sueldo, C. Effect of peritoneal fluid from endometriosis patients of in vitro gamete function. Proc Amer Fert Soc Reno NV 1987. Page 8. 22. Treloar, S.A., O'Connor, D.T., O'Connor, V.M., et al. Genetic influences on endometriosis in an Australian twin sample. Fertility and Sterility, VOL. 71, NO. 4, April 1999. 23. Vigano P, Vercellini P, Di Blasio AM, Colombo A, Candiani GB, Vignali M. Deficient antiendometrium lymphocyte-mediated cytotoxicity in patients with endometriosis. Fertil Steril 1991; 56: 894-899. 18