Introdução às anemias

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  • 1. INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS Anemia não é uma doença, é um sinal que existe uma doença. O hemograma completo, que inclui índices hematimétricos, a contagem de reticulócitos a cinética do fero e a microscopia do esfregaço de sangue são suficientes para o diagnóstico da grande maioria dos casos. na mitocôndria, gerando estresse oxidativo e dano à organela. Hematopoiese Somente os ossos da pelve, esterno, ossos do crânio, arcos costais, vértebras e as epífises femorais e umerais. A linhagem mieloide origina as hemácias, plaquetas, granulócitos e monócitos. A linhagem linfoide gera os linfócitos T e B. A célula progenitora mieloide se diferencia em mais dois tipos: um comprometido com a linhagem eritroidemegacariocítica (hemácias e plaquetas) e outra com a linhagem granulocítica-monocítica. A célula progenitora linfoide se diferencia em dois tipos celulares: linfócito T e B. Os elementos maduros do sangue possuem uma vida limitada, devendo ser constantemente repostos. Hemácias (120 dias), plaquetas (7-10 dias) e granulócitos (6-8 horas). As interleucinas e os fatores de crescimento denominados de CSF são os principais mediadores da hematopoiese, existindo para cada linhagem celular, interleucinas e fatores específicos. Os dois mais conhecidos são a eritropoietina (EPO) e GM-CSF. A eritropoietina é o hormônio que regula a formação das hemácias, enquanto o GM-CSF estimula a formação da colônia de granulócitos e monócitos, produzido pelos macrófagos, fibroblastos e células endoteliais, em resposta à inflamação. APRESENTAÇÃO DAS ANEMIAS CLÍNICA O termo anemia, traduz um estado em que a concentração de Hb se encontra abaixo dos limites normais, frequentemente acompanhado de queda no Ht e da contagem de hemácias no sangue. Nas crianças de 1-2 anos, de ambos os sexos o limite inferior de Hb sérica é de 9,5g/dl. No geral, os sintomas do quadro anêmico provêm do prejuízo na capacidade carreadora de O2 do sangue, predispondo à hipóxia tecidual e estimulando o coração a aumentar o DC de forma compensatória. Se o paciente for um cerebropata prévio ou tiver mais de 80 anos, uma anemia moderada a grave pode induzis sonolência, torpor e, raramente, coma. São dois mecanismos fisiológicos que amenizam a hipóxia tecidual decorrente da anemia: aumento do DC e aumento do 2,3-DPG na hemácia (reduz a afinidade da Hb pelo O2 facilitando a extração do O2 nos tecidos). A intensidade dos sintomas anêmicos depende da rapidez de como se instala a anemia, bem como reserva miocárdica, coronariana, pulmonar e cerebral. ERITROPOIESE A primeira célula no interior da medula óssea identificada como pertencente à série eritriode é o pró-eritroblasto. Na ordem de maturação temos: pró-eritroblasto, eritroblastos basofílico, eritroblasto policromatofílico, eritroblasto ortocromático (hemácia nucleada), reticulócito e hemácia. Na condição denominada megaloblastose, o defeito na síntese de DNA, pela carência de B12 ou folato, faz com que haja uma assincronia de maturação núcleo-citoplasma. Geralmente são células de tamanho maior. FORMAÇÃO DA Hb O heme é uma molécula formada por quatro anéis aromáticos (protoporfirina) com um átomo de Fe no centro. No adulto normal, cerca de 97% da Hb circulante possui duas cadeias alfa e beta (chamada Hb A1). Cerca de 2% possui duas cadeias alfa e delta (chamada Hb A2) e 1% é chamada de Hb fetal. As anemias sideroblásticas são desordens caracterizadas por defeitos na síntese de heme, resultando em sobra de ferro no interior do eritroblasto. Esse ferro livre deposita-se INVESTIGAÇÃO ETIOLÓGICA A anamnese deve pesquisar algumas pistas importantes: tempo de instalação dos sintomas (sideroblástica, aplásica, ferropriva e megaloblástica – insidiosas; hemorrágica e autoimune – agudas) e sintomas associados (crises álgicas, dor óssea, febre). HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 2. O exame físico: queilite angular e glossite; esplenomegalia; petéquias; deformidades ósseas. significando uma invasão medular por algum processo patológico. A presença de reticulocitose indica dois grupos de anemias: hemolíticas e por hemorragia aguda. Ambas são as únicas anemias que se originam por perda periférica de hemácias, sem nenhum comprometimento da medula óssea. Pela contagem reticulocitária, classificamos as anemias em HIPOPROLIFERATIVAS (carenciais e distúrbios medulares) - sem reticulocitose; HIPERPROLIFERATIVAS (hemolítica ou sangramento agudo) – com reticulocitose. A dosagem sérica de ureia e creatinina pode confirmar o diagnóstico de insuficiência renal crônica. Anemia geralmente está presente quando a creatinina está acima de 2,5mg/dl. As anemias hemolíticas cursam com hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH e redução da haptoglobina. A saturação da transferrina <15%, calculada dividindo-se o ferro pelo TIBC e uma ferritina sérica <10ng/ml confirmam o diagnóstico de anemia ferropriva. O aspirado de medula óssea deve ser feito quando se suspeita é de uma neoplasia hematológica do tipo leucemia ou mieloma múltiplo. Os diagnósticos de anemia aplásica, leucemia, mielodisplasias, mieloma múltiplo e anemia sideroblástica só são possíveis com o exame de medula óssea. O índice de anisocitose indica a variação de tamanho entre as hemácias, sendo normal até 14%. Na anemia ferropriva há um RDW aumentado, sendo útil (não definitivo) para o diagnóstico de uma anemia ferropriva e talassemia menor. O diferencial de leucocitose pode revelar achados importantes para o diagnóstico, como ocorre nas formas mais jovens da linhagem granulocítica (bastões, metamielócitos, mielócitos) associada a eritroblastos na periferia, um achado denominado leucoeritroblastose, ANEMIA FERROPRIVA METABOLISMO DO FERRO Uma parcela menor do ferro pode ser encontrada nas proteínas ferritina e hemossiderina, que formam os compartimentos armazenadores de ferro. A anemia ferropriva nunca deve ser o diagnóstico definitivo. A ferritina é o principal responsável pelo armazenamento de ferro no organismo, tendo a capacidade de armazenar grandes quantidades de ferro. A concentração sérica de ferro é diretamente proporcional às reservas de ferro no organismo. A hemossiderina apesar de armazenar o ferro, é de liberação mais lenta. A transferrina é responsável pelo transporte de ferro no plasma, agindo como um link entre os principais locais de depósitos teciduais e o setor eritriode da medula óssea. CICLO DO FERRO O duodeno e o jejuno proximal são as regiões responsáveis pela absorção de todo o ferro alimentar. Existem duas formas de ferro na dieta: heme (animal) e não-heme (vegetal). O primeiro é melhor absorvido. A absorção do ferro não-heme é altamente influenciável pelo pH gástrico e pela composição dos alimentos. O pH ácido do estômago promove a conversão do Fe3+ em HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 3. Fe2+. Além disso, a vitamina C estimula a absorção do ferro. O ferro absorvido não é repassado diretamente à circulação sistêmica (transferrina), ocorrendo dependente das necessidades orgânicas. O processo de renovação celular da mucosa intestinal e descamação consistem num processo eficiente na eliminação do ferro, sendo a via fecal a principal via de eliminação corpórea. A hepcidina, um hormônio sintetizado no fígado, possui a capacidade de se ligar à ferroportina, inibindo o transporte de ferro pela membrana basolateral do enterócito em direção ao plasma. Praticamente todo o ferro plasmático circula ligado a uma glicoproteína (transferrina) que captura duas moléculas de ferro. O ferro incorporado pelas células medulares tem dois destinos básicos: armazenado pela ferritina dentro das próprias células; ou ser captado pelas mitocôndrias. No baço, o ferro reciclado dentro dos macrófagos esplênicos tem dois destinos: estocado na ferritina e hemossiderina; e, liberado no plasma ligado à hemossiderina. O organismo humano não é capaz de eliminar ativamente o ferro já estocado. Por isso, pacientes com várias transfusões sofrem intoxicação pelo ferro, desenvolvendo hemocromatose secundária. Além disso, o excesso de ferro alimentar não costuma causar nenhum dano, já que as células da mucosa captam o ferro mas só o libera para a circulação se for necessário. O sangramento crônico é a principal causa de anemia ferropriva. No caso de hemorragia aguda, mesmo quando volumosa, se o paciente sobreviver e o sangramento for estancado, a perda de hemácias será compensada por um aumento dos reticulócitos. O sangramento agudo nem sempre causa anemia ferropriva LABORATÓRIO DE FERRO Praticamente todo o ferro sanguíneo é transportado pela transferrina, a qual consiste num conjunto de moléculas com múltiplos sítios de ligação com o ferro. O TIBC não sofre influência direta das variações do ferro sérico. Ele representa, de forma indireta a concentração da transferrina sérica. A saturação da transferrina nem sempre aumenta com o aumento do ferro sérico, pois se a massa total de transferrina aumentar (aumento hepático), a saturação não sofrerá variações. A saturação da transferrina representa o percentual de todos os sítios da massa total de transferrina que estão ocupados. ETIOLOGIA Geralmente as mulheres (devido à menstruação) e os pacientes com sangramento crônico. Para desenvolver o estado ferropênico, é necessário que haja um balanço negativo do ferro corporal, até que seja consumido todo o estoque armazenado deste metal. Defeitos na absorção do ferro também são causas de anemia ferropriva, tais como a gastrectomia subtotal a Bilroth II, enteropatias que acometem o jejuno proximal e o duodeno (doença celíaca). Durante a gestação, é recomendada à reposição de rotina de sulfato ferroso. A hipermenorreia e exames de sangue com frequência, também são capazes de causar depleção de ferro. Infecções parasitárias como a ancilostomíase e tricuríase provocam lesões hemorrágicas no intestino com perda crônica de sangue. Em homens e idosos a causa mais comum de perda sanguínea pelo trato gastrointestinal são as hemorroidas, seguida pela doença péptica ulcerosa e o câncer de cólon. Todo paciente com mais de 50 anos com anemia ferropriva deverá ser submetido a uma colonoscopia, mesmo se a EDA mostrar doença péptica, ou hemorroida. A anemia ferropriva é, de longe, a causa mais comum de anemia em crianças, sendo encontradas taxas tão altas quanto 50%. Em prematuros e crianças com baixo peso ao nascer (PIG) há uma menor reserva de ferro e têm uma velocidade de crescimento maior, necessitando maior estoque de ferro (2mg/kg/dia), dai a importância de se repor adequadamente o ferro. Entre 6-24 meses é o período mais propenso à anemia ferropriva: pico de crescimento, esgotamento das reservas de ferro, desmame sem complementação de ferro e sem fórmulas/alimentos enriquecidos. O uso de leite de vaca está associado à perda de sangue oculto em cerca de 30% dos casos (gastroenterite por alergia ao leite). HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 4. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Astenia, insônia, palpitações, cefaleia etc. Em pacientes, previamente coronariopatas, cardiopatas, penumopatas ou cerebrovasculopatas, a anemia pode desencadear angina pectoris, insuficiência cardíaca, dipneia e rebaixamento do nível de consciência. Glossite (ardência e língua despapilada), queilite angular, unhas quebradiças, coiloníquia (unhas em colher). Perversão do apetite. Em mulheres idosas, é a odinofagia pela formação de uma membrana fibrosa na junção entre hipofaringe e o esôfago (síndrome de Plummer-Vinson ou Paterson-Kelly). Em crianças, a anorexia e irritabilidade são sintomas mais comuns, podendo haver prejuízo do sistema psicomotor e alterações comportamentais. DIAGNÓSTICO A confirmação diagnóstica é feita pelo laboratório do ferro (sérico, TIBC e ferritina). Na primeira fase a anemia leve e moderada com índices hematimétricos normais (normocítica/normocrômica). Num segundo momente, a anemia torna-se moderada a grave, convertendo-se em microcítica e hipocrômica. A anemia ferropriva cursa caracteristicamente com trombocitose, isto é, aumento de plaquetas na periferia. O RDW geralmente é aumentado (>14%). Uma microcitose indica que a pode haver anemia ferropriva ou talassemia menor. O ferro sérico < 30mg/dl. Dosagem de ferritina no plasma é o teste indicado para documentar a deficiência de ferro. Níveis de ferritina <15mg/dl são típicos de anemia ferropriva, enquanto níveis maiores de 60mg/dl afastam a patologia. A administração de ferro parenteral eleva a ferritina em 24 horas e a mantem elevada por 4-6 semanas, contudo só teremos um nível de ferritina confiável cerca de um mês após a última dose. O TIBC reflete os sítios totais de ligação da transferrina e varia de acordo com a concentração da transferrina sérica. Nos casos da anemia ferropriva, o TIBC encontra-se elevado (>360mg/dl) em função de um aumento na produção de transferrina pelo fígado, em resposta à carência do ferro. Nas fases iniciais da deficiência de ferro, observa-se apenas anisocitose. Se a anemia piora, podemos encontrar microcitose e hipocromia. O mielograma é o exame de maior acurácia para o diagnóstico da anemia ferropriva, só devendo ser realizado em casos duvidosos. A presença de qualquer ferro corável afasta a possibilidade de anemia ferropriva declarada. A análise do ferro medular permite a diferenciação entre a anemia ferropriva e anemia da doença crônica. A dosagem da proteína receptora de transferrina (TRP) correlaciona-se com os níveis das reservas de ferro, aumentando os níveis após depleção importante dos depósitos de ferro. Alguns autores consideram o índice mais fidedigno da ferropenia. ESTÁGIOS NA DEFICIÊNCIA DE FERRO O processo de depleção dos depósitos de ferro ocorre antes da anemia propriamente dita. Há uma ausência de ferro corável na medula e uma queda perceptível nos níveis de ferritina (<20ng/ml). O TIBC aumenta e a saturação cai a níveis < 20%. A anisocitose (RDW) encontra-se aumentado. Quando a Hb cai <8mg/dl, a medula está “cheia” e com diminuição na relação mieloide/eritroide, devido à hiperplasia na tentativa desesperada da MO de recuperar o déficit hematológico. Quando leve/moderada a anemia é classificada como HIPOPROLIFERATIVA. Quando há agravo na anemia, passa a ocorrer uma ERITROPOIESE INEFICAZ. TRATAMENTO A dose recomendada para a correção da anemia ferropriva é de 60mg de ferro elementar (300mg de sulfato ferroso), 3 a 4 vezes ao dia. Em crianças, a dose deve ser 5mg/kg/dia de ferro elementar, dividido em 3 tomadas. A absorção do ferro é melhor quando administrado com estômago vazio, de preferencia associado à vit. C. A resposta ao tratamento deve ser observada avaliando-se a contagem de reticulócitos. A reposição de ferro deve durar 3-6 meses após a normalização do Ht. O controle pode ser feito com a ferritina sérica, que deve chegar a valores acima de 50ng/ml. A falha terapêutica deve ser secundária a: diagnóstico errado, anemia multifatorial, má-adesão terapêutica, sangramento crônico, doença celíaca. Indica-se reposição parenteral quando houver má absorção intestinal, intolerância, anemia refratária à terapia oral, necessidade de reposição imediata. A preparação mais antiga é o ferro-dextran. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 5. ANEMIA NAS DESORDENS SISTÊMICAS ANEMIA NA DOENÇA CRÔNICA Do ponto de vista laboratorial, o que chama a atenção nesta forma extremamente comum de anemia é o achado paradoxal de ferro sérico baixo associado à ferritina sérica normal ou aumentada (reserva aumentada). A ADC é a principal causa de anemia em pacientes internados. Outros sinônimos: anemia inflamatória, anemia hipoferropênica, anemia citocina-mediada. Os estados inflamatórios e neoplásicos promovem a liberação de várias citocinas, que, em conjunto, acabam levando à: redução da vida das hemácias; redução da produção renal de EPO; menor resposta dos precursores eritroides à EPO; aprisionamento do ferro em seus locais de depósito. A IL-6 tem um papel essencial, pois os macrófagos começam a liberar esta citocina, que estimula o fígado a produzir hepcidina (reagente de fase aguda), a qual reduz a absorção de ferro pelo intestino e aprisiona o ferro no interior dos macrófagos e locais de depósito. A IL-1 estimula a síntese de lactoferrina pelos polimorfonucleares, a qual é mais ávida por ferro que a transferrina, e não libera o ferro para a medula de forma adequada. Como na maioria das vezes a ADC não é grave, o quadro clínico é marcado basicamente pelos sinais e sintomas da doença de base. Na maioria dos casos a ADC não cursa com hematócrito abaixo de 25%!!! A forma mais característica de apresentação é normocítica-normocrômica, quase nunca o VCM <72fl. O metabolismo do ferro: ferro sérico <50mg/dl; ferritina sérica normal ou alta (o que caracteriza a doença); TIBC normal ou baixo <300mg/dl; saturação ferritina baixa (1020%). O TIBC encontra-se normal ou baixo pelo fato de haver, na doença crônica, uma redução na produção da transferrina sérica. Nos casos incomuns de anemia grave (Ht<25%), afastando-se a ferropenia e outras causas de anemia, o tratamento deve ser feito com EPO recombinante, acompanhado pela reposição do ferro parenteral. ANEMIA DA IRC Ocorre deficiência da produção de EPO pelo parênquima renal. Configura-se IRC quando há uma filtração glomerular abaixo de 30-40ml/min ou uma creatininemia acima de 2 ou 3mg/dl. Outros fatores incriminados na anemia são: toxinas urêmicas que funcionam como inibidores da EPO, alterações enzimáticas, eletrolíticas; e efeito do PTH que inibe a EPO e promove mielofibrose. A anemia na síndrome urêmica chega a valores e Ht 1530% e é tipicamente normocítica-normocrômica. Quando a ureia se encontra muito elevada (>500mg/dl) pode haver aumento dos reticulócitos e o esfregaços do sangue periférico podem revelar equinócitos (hemácias crenadas). O tratamento é feito com EPO recombinante SC/IV, podendo acontecer aplasia com efeito colateral. A presença de saturação da transferrina (<20%) ou ferritina <200ng/dl, a qualquer momento durante a terapia com EPO, autoriza o início da reposição de ferro. Há necessidade de reposição de ácido fólico devido à hemodiálise originar anemia megaloblástica. ANEMIA NA CRÔNICA HEPATOPATIA Na maioria dos casos o mecanismo é meramente dilucional, como resposta à retenção hidrossalina característica da hipertensão portal. Vários mecanismos podem levar à “anemia verdadeira”, tais como: redução da vida média das hemácias (20-30 dias) e redução da resposta medular à EPO. A menor resposta eritropoiética a EPO pode ser explicada pelo efeito direto do álcool, anemia megaloblástica, anemia ferropriva por sangramento crônico e queda na produção da EPO hepática. Síndrome de Zieve: esplenomegalia, icterícia e hiperlipidemia. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 6. Anemia hemolítica com acantócitos: aumento do teor de colesterol na membrana plasmática, sem um aumento correspondente na lecitina. Anemia é normocítica ou macrocítica. Pode haver hemácias em alvo ou acantócitos. ANEMIA DAS ENDOCRINOPATIAS A tireoidite de Hashimoto pode estar associada à anemia perniciosa, uma vez que ambas são doenças autoimunes. Neste caso, teremos os achados clássicos da anemia megaloblástica por carência de folato. A menor necessidade de O2 à queda dos níveis de EPO. O efeito direto da queda de T3, reduzindo a eritropoiese medular, também pode contribuir. No hipertireoidismo, cerca de 10-25% dos pacientes, a anemia é discreta, do tipo microcítica, a qual não responde à reposição do ferro. No hipogonadismo masculino, a falta de androgênio reduz a produção renal de EPO, trazendo o Ht para os níveis normais do sexo feminino. ANEMIA DA OCUPAÇÃO MEDULAR (MIELOFTÍSICA) A medula apresenta múltiplos focos de granuloma caseoso e áreas de fibrose, e o paciente desenvolvia pancitopenia progressiva associada ao aparecimento de células jovens na periferia (eritroblastos e granulócitos imaturos), denominando-se de leucoeritroblastose. As neoplasias malignas podem infiltrar a medula óssea, principalmente quando seu estagio mais avançado de disseminação. É comum a pancitopenia, sendo o achado mais característico é a leucoeritroblastose (mielócitos, metamielócitos, bastões) em grande quantidade na vigência de anemia e leucopenia. Pode haver hemácias em lágrima (dacriócitos). ANEMIA MEGALOBLÁSTICA O bloqueio na síntese de DNA que se caracteriza por um estado em que a divisão celular se torna lenta, havendo uma assincronia entre o crescimento nuclear e citoplasmático. As células mais afetadas são aquelas que apresentam alto turnover, tais como as da MO e do TGI. A anemia megaloblástica é apenas um dos tipos de anemia macrocítica, havendo então: anemia macrocítica megaloblástica e as macrocíticas não megaloblásticas. O termo megalobblastose refere-se a uma anormalidade morfológica dos núcleos de seus progenitores no interior da medula óssea. Os megaloblastos são reconhecidos como células defeituosas pelos macrófagos, o que chamamos de eritropoiese ineficaz. É causada pela carência de folato e/ou vit. B12. BIOQUÍMICA (FOLATO/B12) A etiologia mais frequente é a má absorção em vez da pobre ingestão alimentar. Durante a digestão gástrica, a vitamina B12 é liberada e imediatamente se liga a uma glicoproteína (ligante R), secretado na saliva e na mucosa gástrica. No duodeno, o complexo B12-R é dissolvido sob ação das proteases secretadas pelo pâncreas. Dessa forma, a vitamina B12 é liberada, sendo então captada pelo fator intrínseco. Este complexo (B12-FI) é resistente à digestão e chega ao íleo distal. O folato tem como função primordial transferir fragmentos de 1 carbono para os aceptores (bases nitrogenadas). Os precursores hematopoiéticos começam a ter dificuldades na maturação do núcleo. É exatamente o que ocorre na deficiência de ácido fólico. O MTHF é convertido em THF (forma ativa) através da metionina sintase, utilizando a B12 como cofator. Logo a deficiência de B12 prejudica a produção do DNA. Uma segunda reação da B12 (não ligada ao folato) é a conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA, a qual se não ocorrer promove a síntese de ácidos graxos não fisiológicos (neuronais), além do fato da metionina não formada adequadamente, promove uma diminuição da produção de fosfolipídios contendo colina (fundamental à bainha de mielina). O folato da dieta é absorvido pelo duodeno e jejuno proximal (mesmo local de absorção do ferro), circulando pelo plasma na forma de metiltetrahidrofolato (MTHF) sendo clivado e liberado no citoplasma na forma de THF (forma ativa da vacina). O fígado é o maior reservatório de folato no organismo. Os sinais clínicos da deficiência de folato ocorrem em cerca de 4-5 meses após o início das perdas. A má absorção de folato pode ser consequência de um ORIGEM DAS DEFICIÊNCIAS distúrbio primário da mucosa duodeno-jejunal (d. celíaca) VITAMÍNICAS ou do uso de determinados fármacos que interferem com o processo de absorção (sulfas e anticonvulsivantes). ÁCIDO FÓLICO Seriam precisos 10-15 anos com dieta pobre em B12 para O alcoolismo predispõe à deficiência de folato por dois haver sinais clínicos de deficiência, caso a absorção da fatores: pelo alto valor calórico o alcoolista não ingere vitamina não esteja prejudicada, ou 3-6 anos se houver prejuízo na absorção. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 7. alimentos adequadamente; o álcool dificulta a absorção e recirculação do folato através do ciclo êntero-hepático. Nos lactentes as reservas são reduzidas ao nascimento e rapidamente depletadas em função do crescimento acelerado nesta fase. B12 Acloridria gástrica não promove a separação da B12 das proteínas alimentares. A deficiência de FI (anemia perniciosa, gastrectomia total). Insuficiência exócrina pancreática (pancreatite crônica) não promove a separação de do complexo B12-ligante no duodeno. Hiperproliferação bacteriana competindo pelos substratos. Ausência da mucosa intestinal (doença de Crohn, ressecção ileal) além de vegetarianos. A anemia perniciosa é a doença que mais causa deficiência de B12, enquanto o alcoolismo , a gestação e má nutrição figuram como os principais fatores associados à carência de folato. A alteração mais característica da anemia megaloblástica é a chamada hiperpigmentação dos neutrófilos (plurissegmentados é achado patognomônico da anemia). A medula geralmente é hipercelular, com uma diminuição da relação eritroide/mieloide. Os eritroblastos estão aumentados de volume, com importante assincronia núcleo/citoplasma, revelando um atraso na maturação nuclear. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DEFICIÊNCIA DE B12 No caso da carência de B12 notamos palpitações, cefaleia, irritabilidades, fraqueza. Sensação dolorosa na língua (glossite). Parestesia nas extremidades (polineuropatia), siminuicao da sensibilidade profunda, desequilíbrio, marcha atáxica, sinal de Romberg e Babinski. Para todo paciente que abre um quadro demencial, a dosagem de B12 deve ser realizada na investigação laboratorial. Na anemia perniciosa há um desenvolvimento de anticorpos que atacam as células do fundo e corpo gástrico, reduzindo a produção de ácido e fator intrínseco, gerando acloridria e anemia megaloblástica por má absorção de B12. Os anticorpos antiparietais estão presentes em 90% dos pacientes enquanto os anti-FI em 60%. A causa mais comum de deficiência de B12 é a anemia perniciosa. Importante lembrar da associação entre anemia perniciosa e carcinoma gástrico. Além disso, encontra-se associada a outras doenças autoimunes (hipotireoidismo e Graves). DEFICIÊNCIA DE FOLATO As manifestações clínicas são semelhantes às da anemia por deficiência de B12. Os achados do TGI são mais exuberantes e NÃO ocorrem manifestações neurológicas. LABORATÓRIO O VCM está aumentado. Se superior a 110fl o diagnóstico é bem provável. É comum anisocitose com elevação do RDW. Os níveis de B12 <200pg/ml e os de folato sérico <2ng/ml. Devemos lembrar que a deficiência de B12 pode levar a aumentos do folato no sangue: como a B12 é necessária para a manutenção do folato no interior da célula, em sua ausência, este se ‘desvia’ para o plasma. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 8. A dosagem do ácido metilmalônico e da hemocisteína são o melhor parâmetro para o diagnóstico e diferenciação entre as deficiências de B12 e ácido fólico. O AMM encontra-se elevado na deficiência de B12. A hemocisteína encontra-se elevada nas deficiências de folato e B12. Os níveis de LDH e BD encontram-se aumentados, pois estamos diante de uma destruição aumentada de precursores das células vermelhas na MO. A anemia megaloblástica é aquela que mais eleva o LDH, mais do que a hemólise. Sempre que suspeitarmos de anemia megaloblástica, devemos solicitar a dosagem de B12 (<200pg/ml) e folato (<2ng/ml). Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia por carência de B12 sua etiologia dever ser confirmada pelo teste de Schilling e pela dosagem do anticorpo antifator intrínseco (mais específico da doença). A biópsia gástrica NÃO é obrigatória. O teste de Schilling só é solicitado quando a origem da deficiência de B12 não é esclarecida. TRATAMENTO Na deficiência de B12, administra-se parenteral (1.000ug/dia/7dias) IM. Se houver decorrência de supercrescimento bacteriano devemos iniciar ATB. Para a deficiência de folato, repõe-se 1-5mg/dia VO. As principais complicações do tratamento são a hipocalemia, retenção de sódio e a falsa melhora do paciente após reposição de folato, que na verdade é deficiência de B12. A profilaxia com B12 deve ser feita com todos os vegetarianos, RN e lactentes filhos de mães com deficiência de B12, e pacientes com disabsorção crônica de B12. Em relação ao folato, todas as gestantes e em mulheres em idade reprodutiva que façam uso de anticonvulsivantes. Ácido folínico para os que usam o metotrexato. MIELODISPLASIAS Tratam-se de desordens hematológicas adquiridas caracterizadas pela transformação mutagênica de um clone de um progenitor hematopoiético da medula óssea, que dá origem a células progenitoras anômalas (displásicas), incapazes de seguirem um processo de maturação normal. Há uma coexistência paradoxal entre uma medula normal ou hipercelular, associada à redução da produção de diversas linhagens hematológicas. A displasia das células hematopoiéticas pode ser mais cedo ou mais tarde converter-se em uma leucemia aguda (transformação leucêmica), por segunda mutação, culminando num quadro agudo que evolui para o óbito. PATOGÊNESE/ETIOLOGIA/ EPIDEMIOLOGIA Pode ser: idiopática (primária), típica de pacientes idosos; e secundária (induzida por drogas). O risco de mielodisplasia primária aumenta conforme a idade do paciente, e relaciona-se ao benzeno e à radiação ambiental. A forma secundária possui uma chance maior de evoluir para leucemia mieloide aguda, e guarda um pior prognóstico. Após transplante autólogos de medula, nos quais se utiliza quimio e radioterapia pode obter aplasia total da medula (acomete mais de 20% dos pacientes). A doença se inicia quando há uma mutação nos genes que promovem a síntese de DNA, desarranjando a maturação das células. As células displásicas apresentam uma capacidade prejudicada de se transformarem em células maduras. O setor mais comprometido é o eritroide. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Devemos suspeitar de mielodisplasia em todo paciente que se apresentar com anemia normocítica ou macrocítica, bicitopenia ou pancitopenia, uma vez descartada a anemia megaloblástica por carência de B12/folato. A leucopenia pode provocar infecções bacterianas ou fúngicas. A causa mais comum de óbito na mielodisplasia é a infecção!!!! A síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril) é outra complicação das mielodisplasias, sendo geralmente um prenúncio de evolução para LMA. Em comparação com as leucemias agudas primárias, o prognóstico é muito pior, e a resposta à quimio é precária. A LMA é a segunda causa de morte nas mielodisplasias. A anemia ser reticuocitose é um achado praticamente universal, sendo de grau variável. Os índices hematimétricos são normais. O sangue periférico pode mostrar alterações sugestivas da doença: macroovalócitos, neutrófilos hipossegmentares e hipogranulares, anomalia de pseudo-Pelger-Huet. A confirmação do diagnóstico só pode ser feita com a biópsia da medula óssea, embora não exista achado patognomônico de mielodisplasia. A alterações mielodisplasicas mais valorizadas são as diseritropoiese e a localização anormal dos precursores mieloides (ALIP), no qual os mielócitos tomam uma posição central na medula em vez de se situarem na região paratrabecular. A presença de um ALIP confere pior prognóstico. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 9. Em relação ao prognóstico, a anemia refratária sideroblástica tem sobrevida média de 2-6 anos evoluindo para leucemia aguda em apenas 5% dos casos. Os pacientes com anemia refratária ou com anemia refratária sideroblástica acabam morrendo de infecções bacterianas em razão da neutropenia e imunodepressão, enquanto os demais grupos morrem pela leucemia aguda. TRATAMENTO Baseia-se no tripé: idade, performance status e escore IPSS. Pacientes com performance status ruim ou pacientes de baixo risco acima dos 6 anos devem receber somente medidas de suporte. Estes consistem na transfusão de hemocomponentes, quando indicado, e no uso de quelantes (desferoxamina) de ferro nos politransfundidos. A terapia de baixa intensidade normalmente é recomendada a todos os pacientes com mais de 60 anso e bom performance status ou pacientes com menos de 60 anos e risco baixo a intermediário. Usa-se baixas doses de azacitidina ou decitabina. Pacientes com risco intermediário-2 e alto risco no IPSS, com até 60 anos e bom performance status são indicados à terapia com alta intensidade: citarabina + etoposídeo + idarrubicina. Prepara-se a medula (aplasiando-a) para receber o transplante de células–tronco (única chance de cura). HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 10. ANEMIA SIDEROBLÁSTICA Possui como característica a presença de depósitos de ferro nas mitocôndrias dos eritroblastos (sideroblastos em anel) PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA Tem como base um distúrbio na síntese do heme, desde que não seja a carência de ferro. Duas consequências surgem: prejuízo à síntese de hemoglobina, levando à hipocromia e anemia; e acúmulo de ferro na mitocôndria. O heme inibe a captação de ferro pelo eritroblasto, como pouco heme é formado, o ferro continua a ser acumulado culminando com a formação dos sideroblastos em anel (eritropoiese ineficaz). A redução da síntese do heme, em conjunto com a eritropoiese ineficaz, estimula a absorção intestinal de ferro. Após alguns anos o paciente desenvolve uma sobrecarga de ferro. Por isso, grande parte da morbidade das anemias sideroblásticas vem da sobrecarga de ferro nos órgãos, manifestando-se como hepatoesplenomegalia, lesão hepática e cardíaca. No tipo hereditário (cromossomo X) uma mutação na primeira enzima protoporfirina – a ALA sintase. No tipo adquirido idiopático, não se conhece bem onde está o distúrbio na síntese do heme. Contudo há fortes indícios de que mutações no DNA mitocondrial prejudicam a ação de uma enzima que converte o íon férrico em ferroso. No tipo adquirido reversível, determinadas drogas ou distúrbios de oligoelementos podem atingir direta ou indiretamente a síntese do heme. Devemos suspeitar de anemia sideroblástica sempre quando houver a coexistência paradoxal de hipocromia com aumento do ferro sérico. Os sideroblastos em anel aparecem no aspirado de MO (>15% de eritroblastos), e os corpúsculos de Pappenheimer no sangue periférico. ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITÁRIA A reposição de sulfato ferroso em um paciente com anemia sideroblástica, não corrige a anemia, e acelera a hemocromatose, com risco de óbito por arritmia ou disfunção miocárdica. Este tipo de anemia mais comum no homem. Nos casos leve/moderados podem ser descobertos somente na idade adulta, já quando existe hemossiderose, representada por hepatoesplenomegalia ao exame físico. Nos casos mais graves podem evoluir com as lesões orgânicas da hemossiderose (cardiomiopatia, hepatopatia, hiperpigmentação, DM secundário). ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA IDIOPÁTICA Há grandes indícios de que a anemia sideroblástica adquirida seja uma desordem mielodisplásica (clone de uma célula defeituosa – síntese do heme). Atinge adultos de meia idade e idosos. O hemograma mostra anemia normocítica ou levemente macrocítica. Existem dois subtipos: sideroblástica pura ou verdadeiramente mielodisplásica. ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA REVERSÍVEL Causada pelo alcoolismo e desnutrição. Drogas: isoniazida (metabolismo da piridoxina), pirazinamida, cloranfenicol (pode inibir a eritropoiese e levar ao surgimento dos sideroblastos). TRATAMENTO QUADRO CLÍNICO/ DIAGN. As hemácias circulantes, provenientes dos sideroblastos em anel da MO, caracterizam-se por microcitose e hipocromia, o que reflete a produção ineficaz de Hb. Na prática há duas populações de eritrócitos: hipocromica/microcítica e outra macrocítica, caracterizando o dismorfismo eritrocitário. A anemia sideroblástica caracteriza-se por apresentar no esfregaço do sangue periférico tanto hemácias microcíticas quanto macrocíticas. Como há um estímulo á absorção intestinal de ferro, ele se acumula no organismo (hemocromatose eritropoiética). Logo teremos ferro sérico alto (>150ug/dl), ferritina sérica elevada (>100-200ng/dl), TIBC normal e saturação de transferrina alta. A princípio, existem duas preocupações: correção da anemia e correção/prevenção da hemocromatose. Na forma hereditária, é corrigida em 40-60% dos casos com a reposição de piridoxina (vit. B6). A forma adquirida idiopática não costuma responder a nenhum tratamento. Alguns pacientes com baixa necessidade de hemotransfusões e níveis séricos de EPO abaixo de 200U/ml respondem à administração de EPO recombinante. Em relação à hemocromatose eritropoiética, o paciente deve ser acompanhado pela ferritina sérica. Nos casos leves (Hb>9g/dl), o método escolhido pode ser a flebotomia repetida. Nos casos mais graves, refratários ou anemia moderada/grave, indicamos o quelante desferoxamina parenteral. A esplenectomia é contraindicada nas anemias sideroblásticas, pelo alto risco de eventos tromboembólicos no pós-operatório. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 11. ANEMIA APLÁSICA DEFINIÇÃO DISCERATOSE CONGÊNITA Anormalidades ungueais, hiperpigmentação, leucoplasia A doença é marcada pela pancitopenia, associada a uma das mucosas e anemia aplásica. biópsia de medula óssea com menos de 30% do espaço MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS medular ocupado por células hematopoiéticas. A distribuição da doença ocorre de forma bifásica: 2ª/3ª Astenia – indisposição física, fadiga e cansaço aos década de vida e nos idosos. esforços. Baixa renda e contato com derivados da sulfonamida Hemorragia – sangramento gengival, epistaxe, constituem fatores de risco independentes. menorragia, petéquias e equimoses. Febre – secundária à neutropenia, infecções bacterianas e fúngicas. ETIOLOGIA A presença de hepatoesplenomegalia não é esperada, A anemia aplásica pode ser classificada como hereditária devendo sugerir outro diagnóstico (leucemia aguda). (Fanconi ou disceratose congênita) ou adquirida. LABORATÓRIO Em cerca de 50% dos casos a anemia aplásica adquirida não possui causa conhecida. No restante, há presença de A pancitopenia é a regra. radiação ionizante, benzeno, drogas (cloranfenicol, Há neutropenia é definida quando houver <1.000/mm3 e quimioterápicos), vírus hepatite não-A/não-B/não-C, neutropenia grave quando <500/mm3. reação transfusional enxerto-hospedeiro, fasciíte O encontro de blastos indica leucemia aguda, e o encontro de granulócitos jovens e eritrobastos ou hemácias eosinofílica. A radiação ionizante age produzindo grandes quantidades nucleadas (leucoeritroblastose) indica anemia por de radicais livres derivados de O2, que promovem a ocupação medular (mieloftise). A confirmação do diagnóstico é dado pela biópsia da MO, desestruturação do DNA. A principal alteração hematológica induzida pelo benzeno que irá revelar menos de 30% dos espaço medular ocupado por células hematopoiéticas. é a anemia, seguida pela trombocitopenia. As drogas podem ser classificadas como: regularmente aplasiantes (dose-dependente – quimioterápicos) ou TRATAMENTO ocasionalmente aplasiantes (dose-independente O prognóstico da anemia aplásica não tratada é bastante cloranfenicol). sombrio. Cerca de 5% dos casos de aplasia grave de medula podem ser atribuídos à hepatite viral aguda, geralmente na fase Os principais fatores determinantes do prognóstico são a idade e a contagem de células hematopoiéticas. de convalescência. Considera-se aplasia grave quando menos de dois dos seguintes critérios são encontrados: reticulocitopenia PATOGÊNESE <20.000/<1%; plaquetas <20.000mm3; neutrófilos A anemia aplásica ocorre geralmente devido a uma lesão <500mm3. Aplasia muito grave neutrófilos <200mm3 da célula-tronco (injúria tipo I). Outras drogas e as A suspensão do fator incriminado como causa da aplasia é infecções virais acometem progenitores mais tardios, que obrigatória. já sofreram alguma maturação (injúria tipo II). Porém, em qualquer dos tipos há a participação dos linfócitos T, com TERAPIA DE SUPORTE produção de interferon-gama. Consiste na transfusão de hemoderivados, bem como no O interferon –gama é capaz de induzir apoptose nas células tratamento da síndrome da neutropenia febril. progenitoras da medula óssea. Um estudo demonstrou que pacientes que recebem transfusão de concentrado de hemácias 3 dias antes do transplante de células-tronco têm sobrevida inferior aos APLASIAS CONGÊNITAS que recebem transfusões após o transplante, isso porque a ANEMIA DE FENCONI Caracterizada por uma instabilidade genômica, com DNA transfusão ativa o sistema imunológico do receptor contra os antígenos do grupo HLA. susceptível a quebras e translocações. Baixa estatura, manchas café-com-leite, polegares Na suspeita de anemia aplásica só devemos realizar transfusão quando for estritamente necessária. anômalos/ausentes. A aplasia de medula geralmente se manifesta por volta dos TERAPIA DEFINITIVA 7 anos de idade O uso de transplante de células-tronco é feito nos casos de O diagnóstico é dado na presença de manifestações clinicas gravidade, caso o paciente possui potencial para tal. Se o típicas ou por estudos de cariótipo, revelando quebra paciente for jovem e tiver irmãos devemos realizá-lo. cromossomais. Devemos primeiro “aplasiar” a medula. A melhor chance de cura é o transplante de células-tronco. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 12. Acima dos 40 anos, o transplante não está indicado devido aos riscos maiores de complicações. O uso de terapia imunossupressora é indicada para os pacientes que não estão indicados ao transplante (globulina antitimócito e ciclosporina) APLASIA ERITROIDE ISOLADA É uma patologia menos comum do que a anemia aplásica propriamente dita, na qual apenas a série vermelha apresenta-se depletada. Cursam com anemia sem plaquetopenia ou leucopenia. A infecção por Parvovírus B19 é uma causa importante de anemia eritroide isolada pura transitória. O timoma pode estar relacionado a este tipo de aplasia, por mecanismos imunológicos. É rara e pode ser grave, não respondendo à timectomia. O tratamento da aplasia eritroide isolada consiste na remoção do fator desencadeante (timoma, drogas, câncer). Nos pacientes que não se recuperarem usamos prednisona e nos refratários, ciclosporina. SÍNDROME DE SCHWACHMAN-DIAMOND Baixa estatura, insuficiência pancreática e neutropenia. Nos pacientes que evoluem para aplasia, a única opção curativa é o transplante de células-tronco. INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS HEMOLÍTICAS Durante a passagem pelos cordões esplênicos, às hemácias encontram um ambiente hostil, marcado pela hipóxia, acidez e grande quantidade de macrófagos capazes de reconhecer qualquer anormalidade na membrana celular. Essa função seletiva que o baço exerce, dá-se o nome de hemocaterese. A hemólise é definida como destruição prematura das hemácias na periferia, seja no espaço intravascular ou no interior nos órgãos do sistema endotelial. Quando a meia-vida eritrocítica chega a um valor inferior a 20 dias, instala-se a anemia. Quando a meia-vida esta reduzida, mas ao ponto de não causar anemia, dizemos que há hemólise compensada. Na hemólise extravascular (mais comum), as hemácias são destruídas no tecido reticuloendotelial (no baço pelos macrófagos nos cordões esplênicos de Bilroth). O revestimento da membrana eritrocítica por antígeno IgG ou complemento C3b, permite o pronto reconhecimento pelos receptores macrofágicos, determinando uma destruição precoce. Na hemólise intravascular, as hemácias são destruídas na própria circulação e seu conteúdo é liberado no plasma. A destruição de hemácias , ao provocar uma tendência à anemia, estimula a liberação de EPO pelo rim, estimulando a maturação dos eritroblastos. Típico de anemias hiperproliferativas. A resposta medular também pode ser observada no mielograma: há intensa hiperplasia eritroide, característica das anemias hemolíticas. Mesmo na ferropriva e megaloblástica há um estímulo à hiperplasia eritroide medular, porém ocorre uma eritropoiese ineficaz, levando a formação de eritroblastos e reticulócitos anômalos. A hemácia libera o seu conteúdo, rico em Hb. A qual sofre ação da heme-oxigenase, que libera protoporfirina e é convertida em biliverdina e depois em bilirrubina indireta. Toda hemólise crônica predispões à formação de cálculos biliares (bilirrubinato de cálcio) que são radiopacos. Ao se observar uma criança com episódio de crise biliar com presença de cálculos radiopacos, certamente você estará diante de uma anemia hemolítica crônica hereditária. Reticulocitose refere-se à produção medular aumentada de reticulócitos. Pode ocorre pós-anemia hemorrágica. CRISES ANÊMICAS São exacerbações agudas de uma doença hemolítica crônica. Crise aplásica – é a mais comum das crises anêmicas. Qualquer fator que iniba diretamente a eritropoiese pode precipitar uma anemia grave e sintomática, uma vez que o mecanismo compensatório passa a ser prejudicado. A principal etiologia é o parvovírus B19 (tropismo pelo próeritroblasto) gerando reticulopenia. Trata-se com hemotransfusão. Crise megaloblástica – na ausência de reposição rotineira de ácido fólico, é possível que uma hemólise crônica evolua com uma anemia megaloblástica. Crise hiper-hemolítica – infecções virais que ativam o sistema reticuloendotelial podem aumentar a atividade dos macrófagos dos cordões esplênicos promovendo uma exacerbação do processo de hemólise. Sequestro esplênico – é uma crise exclusiva da anemia falciforme em crianças < 5 anos. LABORATÓRIO A icterícia costuma ser leve, pois a hiperbilirrubinemia indireta nunca ultrapassa a faixa dos 5mg/dl, a não ser em recém-nascido, que podem desenvolver kernicterus. A história familiar de anemia crônica sugere anemia hereditária: esferocitose, anemia falciforme, talassemia. A DHL está quase sempre elevado na hemólise, devido à liberação dessa enzima no interior das hemácias. Na presença de hemólise (intra ou extravascular) as cadeias de globina liberadas unem-se à haptoglobina; este complexo é rapidamente clareado pelos hepatócitos ou tornam-se indetectáveis na presença de hemólise. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 13. Na hemólise intravascular encontramos hemoglobinemia real (>50mg/dl), o plasma torna-se avermelhado. Na presença de hemólise intravascular, muitas vezes a capacidade de ligação da haptoglobina é excedida fazendo com que a Hb seja filtrada pelos rins e reabsorvida no túbulo proximal. Há intensa policromatofilia, anisocitose e poiquilocitose. A Hb liberada no plasma, que não pôde se ligar à haptoglobina, sofre logo oxidação, transformando-se em metemoglobina. O heme é ligado a hemopexina. Geralmente a anemia é normocítica e cnormocrômica. Se houver anemia grave, verifica-se macrocitose devido à reticulocitose e liberação excessiva de shift cells. ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS TIPO I – DEFEITOS NA MEMBRANA/CITOESQ. De uma forma geral, defeitos genéticos das forcas verticais levam à esferocitose, enquanto defeitos nas forças horizontais causam eliptocitose e suas variantes. PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA Distúrbio raro, com anemia hemolítica microcítica grave, necessitando esplenectomia, e a presença de poiquilócitos bizarros, hemácias fragmentadas. ESTOMATOCITOSE HEREDITÁRIA Defeito na membrana permite haver grande influxo de ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA sódio e água, deixando a hemácia com redução da Hb Caracterizada por deficiência em graus variados de uma corpuscular, palidez central (estomatócitos). das seguintes proteínas (espectrina, anquirina, banda 3, A esplenectomia deve ser evitada, pois se associa a proteína 4.2), sendo a mais comum a da anquirina. ocorrência de eventos tromboembólicos graves. A célula perde superfícies em relação ao volume, acabando com seu formato bicôncavo e ganhando aspecto de esfera. TIPO II – DEFEITOS Estes, ao passarem pelos cordões esplênicos não conseguem se deformar e ficam mais tempo em contato ENZIMÁTICOS com os macrófagos e são capturados. A energia do eritrócito serve para manter a Na-K-ATPase e A presença de anemia leve/moderada, icterícia discreta e para regenerar seus lipídios de membrana. esplenomegalia numa criança/adulto jovem sugere o A via glicolítica é responsável pelo fornecimento diagnóstico. energético, e a via metabólica protege o eritrócito contra A anemia é normocítica/hipercrômica (CHCM elevado) efeitos oxidativos (via formação de NADPH). com múltiplos microesferócitos no sangue periférico. A esferocitose é a causa clássica de anemia hipercrômica. DEFICIÊNCIA DE G6PD Na presença de múltiplos microesferócitos no sangue Herança ligada ao X, mais comum nos sexo masculino. periférico e na ausência de um teste de Coombs direto O mutante GdA+ apresenta meia-vida reduzida (13 dias), o positivo, associados à anemia hemolítica crônica dá-se o que confere às hemácias jovens proteção contra a diagnóstico. oxidação. Logo, hemácias mais velhas sofrerão agressão Na dúvida realiza-se o teste de fragilidade osmótica. oxidativa. O tratamento recomendado é a esplenectomia, devendo ser O mutante GdMed tem uma atividade deficitária desde o evitada antes dos 4 anos de idade, mediante o risco de início da vida eritrocitária, afetando células jovens e sepse fulminante (pneumococo e hemófilo). A vacina velhas, configurado uma forma mais grave. antipneumocócica deve ser administrada antes do O paciente apresenta crise hemolítica sempre que for procedimento. exposto a um estresse oxidativo, tal como uma infecção. A desnaturação oxidativa da cadeia de globina produz ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA precipitados intracelulares de Hb desnaturada Distúrbio na síntese de espectrina, dificultando as forcas (corpúsculos de Heinz). horizontais. Além da hemólise esplênica (extravascular), destaca-se a A maioria é assintomática, com hemólise leve, sem intravascular, decorrente da ruptura da membrana, anemia/esplenomegalia. resultado da peroxidação lipídica. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 14. Clinicamente o paciente se apresenta com hemólise Não há tratamento específico, apenas transfusão e suporte, intravascular aguda, com febre, palidez, icterícia bem como a profilaxia da infecção. precipitada por uma infecção (E.coli, estreptococo e hepatite viral). DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO-QUINASE Intensa hemoglobinúria pode lesar os túbulos renais Queda na produção de energia, com disfunção de (necrose tubular aguda) levando à insuficiência renal aguda membrana (não renovação lipídica). oligúrica. Células rígidas com destruição precoce pelo baço Nos pacientes de origem mediterrânea (GdMed), a crise é (equinócitos). mais grave e pode não ser autolimitada (reticulócitos com O teste de fragilidade osmótica é negativo. enzimas deficientes). Não requer tratamento (somente folato) ou esplenectomia O sangue periférico apresenta “células mordidas ou para os casos mais graves. bolhosas” O diagnóstico é feito pela dosagem da atividade da G6PD. ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS TIPO I – HEMÓLISE EXTRAVASCULAR Esta é a mais importante anemia hemolítica adquirida, tanto pela sua frequência como pelo seu potencial de gravidade. É ocasionada pelos autoanticorpos que reagem com determinados antígenos da membrana plasmática que constituem os grupos sanguíneos, como o sistema Rh. O mecanismo envolve o fenômeno da opsonização, através das moléculas de IgG. O componente C3b do sistema complemento também é capaz de opsonizar as hemácias. HIPERESPLENISMO De uma forma geral, as esplenomegalias congestivas são as principais condições associadas ao hiperesplenismo na prática médica. Duas causas assumem grande importância: cirrose hepática e esquistossomose esplênica. O baço aumenta destes pacientes aumenta seu poder de hemocaterese, pois o sangue passa com maior morosidade pelos cordões esplênicos. A anemia hemolítica tende a ser leve, pois o poder de destruição do baço congesto geralmente é contrabalançado pelo aumento na produção de hemácias pela MO. Mais importante que a própria anemia é a trombocitopenia do hiperesplenismo, que armazena e sequestra carca de 1/3 Na primeira, os anticorpos são IgG, que se ligam à das plaquetas circulantes. Um baço congesto ´´e capaz de superfície do eritrócito mediante temperatura corpórea. São sequestrar um percentual muito maior, causando fracos ativadores do sistema complemento: somente plaquetopenia. quando duas moléculas de IgG estão próximas. A neutropenia por sequestro esplênico pode acompanhar a Na segunda forma, os anticorpos são IgM, e reagem com plaquetopenia em alguns casos. as hemácias em baixas temperaturas (crioaglutininas). Devemos identificar 4 critérios para o diagnóstico: Estes são potentes ativadores do sistema complemento. A citopenia, hiperplasia reativa compensatória, hemólise extravascular é mediada pela ospsonização esplenomegalia e correção das anormalidades pós- dependente do complemento. esplenectomia. Nos países asiáticos, existe uma entidade comum que é a AHAI POR IgG (ANTICORPOS QUENTES) síndrome de Banti, os quais apresentam fibrose dos Esta é a variedade de hemólise imunológica mais espaços porta, levando à hipertensão pré-sinusoidal. encontrada na prática clínica. O principal fator de hemólise Fibrose portal não cirrótica idiopática. é no baço, já que os macrófagos esplênicos são ricos em receptores para IgG de alta afinidade (FcyRI). ANEMIA HEMOLÍTICA COM ACANTÓCITOS Cerca de 50% dos casos são idiopáticos, podendo haver A hepatopatia avançada aumenta o teor e lecitina na participação de alfa-metildopa, LES, leucemia linfocítica membrana eritrocítica, gerando as famosas hemácias em crônica e linfomas não-Hodgkin. alvo (leptócito). Grande parte dos pacientes se encontram em uma situação Quando o teor de colesterol supera o de lecitina, surge um intermediária, com anemia leve a moderada e tipo morfológico de hemácia chamado acantócito. oligossintomática. O tratamento seria a esplenectomia, mas o procedimento só Uma esplenomegalia moderada ou de grande monta aponta está indicado para os pacientes quem possui risco cirúrgico para um distúrbio linfoproliferativo de base (LLC, aceitável. linfoma). Na criança, os episódios geralmente seguem Há outra causa rara como a abetalipoproteinemia. quadros virais respiratórios. As plaquetas, eventualmente os granulócitos (neutrófilos) ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI) também podem ser atacados pelos anticorpos. A HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 15. associação da AHAI por IgG com a PTI é conhecida como síndrome de Evans. A granulocitopenia autoimune pode compor o quadro e é denominada de Pancitopenia Autoimune. O diagnóstico é feito pelo Teste de Coombs Direto, o qual identifica a presença de anticorpos ou complemento ligados à superfície das hemácias do paciente. Positivo em 98% dos casos. O teste de Coombs Indireto não é importante, pois avalia a presença de anticorpos anti-hemácia no plasma do paciente (não ligados à superfície). O tratamento é feito com a prednisona (1-2mg/kg/dia ou 40mg/m2). Os corticoides apresentam três efeitos: reduzem a afinidade dos receptores FcyRI dos macrófagos esplênicos; reduzem a afinidade dos anticorpos da membrana dos eritrócitos; diminuem a produção de IgG. Para os pacientes que não respondem à corticoterapia pode ser utilizado o rituximab ou esplenectomia (reduz a fagocitose esplênica das hemácias opsonizadas e diminui a produção de anticorpos). Não podemos esquecer-nos de prescrever ácido fólico para todos pacientes que apresentam hemólise crônica. O médico deve informar ao banco de sangue a hipótese diagnóstica, confirmando-a pelo teste Coombs direto, se or comprovada, a transfusão de sangue deve ser feita, mesmo que a prova cruzada mostre aglutinação. Tipo autoimune: tem como protótipo o uso de alfametildopa e levodopa. A droga altera a estrutura do complexo antigênico Rh, tornando-o um autoantígeno. Tipo hapteno: quando uma molécula não proteica ao se combinar com uma proteína do organismo, forma um complexo antigênico, passa a ser denominada hapteno. Típico de penicilina G cristalina e quinidina. TIPO II – HEMÓLISE INTRAVASCULAR O grande marco é a presença de hemoglobinúria e hemossiderinúria (pode intoxicar o sistema tubular renal, provocando necrose tubular aguda). São necessários estímulos mais potentes: uma potente hemolisina; defeito que a deixe susceptível ao complemento; estesse oxidativo; trauma físico/químico. As hemolisinas (anticorpos do sistema ABO e veneno da aranha marrom) são substancias capazes de ativar o sistema complemento ate a formação do complexo de ataque à membrana. Por ativar o sistema complemento, o veneno provoca intensa hemólise intravascular. O envenenamento manifesta-se com necrose local, seguida por um quadro de anemia hemolítica aguda, icterícia, urina vermelhocastanho e insuficiência renal aguda oligúrica. Além disso a malária também se comporta com a rotura das hemácias na fase esquizogônica. AHAI POR IgM (ANTICORPOS FRIOS) HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA São mais ativos em baixas temperaturas. O mecanismo de hemólise é bem diferente em relação à Produção de subpopulações de granulócitos, plaquetas e hemácias hipersensíveis ao sistema complemento. AHAI por IgG, a destruição das hemácias ocorre no fígado A etiologia é variável, mas a forma predominante é a Algumas proteínas começam a se soltar da membrana das células hematopoiéticas. Isso faz com que o sistema AHAI por IgM idiopática (Doença da Crioaglutinina). A aglutinação transitória de hemácias nos vasos da derme complemento aja sobre as hemácias descontroladamente. dos dígitos pode provocar livedo reticularis e Como as plaquetas dos pacientes com HPN estão mais propensas ao ataque pelo sistema complemento, a acrocianose. Na prática médica, a causa mais comum de AHAI por vesiculação acentua-se, resultando num estado de anticorpos frios é a infecção por Myocplasma hipercoagulabilidade e ativação plaquetária, capa de explicar a grande propensão aos eventos trombólicos. pneumoniae. O quadro clínico é mais brando e indolente, quando A predisposição a eventos tromboembólicos pode dominar o quadro. Eventos vaso-oclusivos ocorrem em 30-40% e comparado a AHAI por IgG. O diagnóstico pode ser dado pelo teste de Coombs direto e são a principal causa de óbito na HPN. A síndrome de Budd-Chiari é o evento ais clássico. Tratapela pesquisa dos títulos séricos de crioaglutininas. Atualmente a droga de escolha para tratar a doença é o se da trombose das veias supra-hepáticas, evoluindo com hepatomegalia congestiva , ascite e hipertensão portal. rituximab. O paciente relata urina escura pela manha e noite. O diagnóstico é feito pelo teste de Ham ou pelo teste da ANTICORPO DE DANOTH-LANDSTEINER Consiste num anticorpo IgG, porém com características de sacarose a 5%, além da citometria de fluxo. O tratamento de suporte envolve as hemotransfusões se anticorpo frio. Sua especificidade é contra o antígeno P da membrana houver anemia intensa. Os corticoides não estão indicados e a reposição de ferro deve ser empreendida em todo eritrocitária. O anticorpo possui notável capacidade de ativar o sistema paciente com depleção dos estoques de ferro. complemento, com formação de complexo de ataque à Nos episódios trombólicos graves, deve ser feita a heparinização. membrana. HEMÓLISE MECÂNICA COM FRAGMENTAÇÃO ANEMIA IMUNO-HEMOLÍTICA DE HEMÁCIAS FARMACOINDUZIDA Geralmente por: alfa-metildopa, levodopa, penicilina e As próteses mais frequentemente associadas são as de localização aórtica. quinidina. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 16. Um grau exagerado de anemia e uma elevação marcante da DHL nos indica a necessidade de troca valvar cirúrgica. Ocorre destruição de eritrócitos em consequência da lesão dos pequenos vasos dos pés, induzida pelo impacto. Pode haver por lesão das células endoteliais, caracterizando uma forma microangiopática, devido à deposição de fibrina no endotélio, o que faz com que as hemácias passem com maior dificuldade pelos vasos, se deformam e se fragmentam. ANEMIA FALCIFORME É considerada a doença hematológica hereditária mais comum da humanidade. A Hb possui uma tendência a se polimerizar quando não está ligada ao oxigênio, despolimerizando-se quando saturada. Algumas hemácias tornam-se mais densas e perdem a deformabilidade necessária à passagem pela microcirculação, enquanto outras ganham uma maior capacidade de se aderir ao endotélio. Como resultado, teremos uma doença marcada por dois importantes componentes: DESTRUIÇÃO PRECOCE DAS HEMÁCIAS e OCLUSÃO AGUDA OU CRONICA DA MICROVASCULATURA. No traço falcêmico, cerca de 40% das cadeias beta são do tipo βs o que confere um predomínio de HbA, que torna os pacientes assintomático. PATOGÊNESE A HbS é formada por duas cadeias α e duas cadeias βs (2α2 βs). Isso ocorre pela troca do ácido glutâmico pela valina na cadeia βs. No paciente com anemia falciforme ou SS, os dois alelos do gene beta são mutantes, enquanto o indivíduo com traço falcêmico AS possui apenas um dos alelos mutantes. Na anemia falciforme, todas as cadeias sintetizadas são do tipo βs. Nestes pacientes não existe HbA, porém aumenta o percentual de HbF. POLIMERIZAÇÃO DA HbS A polimerização da HbS é o fenômeno responsável pelo afoiçamento das hemácias. Quando em seu estado dessaturado, os tetrâmeros de Hb se combinam para formar uma estrutura insolúvel de fibras alinhadas em paralelo. Em condições de alentecimento do fluxo capilar, o afoiçamento ocorrerá na própria microvasculatura, determinando o evento vaso-oclusivo. Quando se dá de forma parcial, apenas aumenta a densidade da hemácia, reduzindo sua elasticidade e deformabilidade. Isso contribui para o aumento da viscosidade sanguínea na microcirculação. No paciente com anemia falciforme há uma população heterogênea de hemácias, sendo uma parte normal e outra acometida pela densidade e pouca deformabilidade e uma terceira porção, permanentemente afoiçada. FATORES DETERM. DA POLIMERIZAÇÃO O principal fator determinante da polimerização da HbS é a desoxigenação. Os órgãos mais propensos à disfunção isquêmica são aqueles com menor PO2 intersticial como a medula renal. Outro fatores também contribuem para o afoiçamento, tais como: pH, CHCM, presença de outras Hb (HbF, HbA, HbC. A acidose estimula a polimerização por reduzir a afinidade da Hb pelo O2 (efeito Bohr). Quanto maior a concentração de HbS na hemácia, maior é a tendência à polimerização, pela maior probabilidade das moléculas se ligarem. A desidratação das hemácias, por elevar o CHCM é um importante fator desencadeante do afoiçamento. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 17. Na medula renal, o ambiente extremamente hiperosmolar desidrata as hemácias, fazendo-as afoiçar e ocluir os vasos peritubulares (inclusive nos de traço falcêmico). Quanto maior o percentual de HbF na hemácia, menor será a chance de polimerização da HbS, pelo simples efeito diluidor da primeira sobre a segunda. Isso explica porque os sinais/sintomas só surgem após os 6 meses de vida. OBS: o percentual de HbF nas hemácias não é algo homogêneo. A subpopulação de hemácias que contém o menor percentual de HbF tem uma chance muito maior de afoiçamento, correspondendo ao grupo das hemácias permanentemente afoiçadas. A crise álgica mais comum é a crise óssea, provindo da isquemia aguda ou infarto da medula óssea, acometendo mais os ossos longos das extremidades, coluna e arcos costais. A inflamação óssea pode levar ao edema periarticular de grandes articulações periféricas. A crise abdominal é caracterizada pela dor difusa de inicio súbito, associada à distensão e sinais de irritação peritoneal. É atribuída à isquemia e microinfartos no território mesentérico. A crise hepática manifesta-se devido à oclusão dos sinusoides hepáticos, levando a uma hepatite isquêmica aguda. A síndrome torácica aguda é uma complicação grave, manifestando-se como um quadro de febre alta, taquipneia, dor torácica, leucocitose e infiltrado pulmonar. Sua gênese é multifatorial (infecção pulmonar na criança – S. pneumoniae; e infarto pulmonar no adulto). Além desses fatores, pode haver a presença de embolia gordurosa (decorrente do infarto ósseo), tromboembolismo pulmonar e infarto costal. O priapismo é grave e decorre do afoiçamento das hemácias nos sinusoides do corpo cavernoso. Consiste numa ereção prolongada e dolorosa, podendo levar à infertilidade. FENÔMENO VASOCLUSIVO Este fenômeno é iniciado pela adesão das hemácias ao endotélio vascular da microcirculação. Com hemácias, plaquetas e leucócitos aderidos ao endotélio, o fluxo sanguíneo é lentificado, permitindo que o afoiçamento ocorra na própria microvasculatura (geralmente ocorre após os capilares, no leito venoso), levando à oclusão do vaso. A desidratação eritrocitária reduz a negatividade da membrana, facilitando a aproximação e iteração entre as hemácias. A HbS é uma hemoglobina instável, desnaturando-se após pequenos estímulos auto-oxidativos (infecção). Ao se desnaturar, a HbS libera pigmentos hemicromos (férricos) que se ligam à membrana e catalisam a formação de radicais livres, aumentando sua capacidade oxidativa. A inflamação aguda libera mediadores (trombospondina) que modulam a célula endotelial e ativam leucócitos, plaquetas e o sistema de coagulação. AVE A modificação lipídica da membrana eritrocitária estimula Tanto o AVE isquêmico quanto o AVE hemorrágico são o sistema de coagulação. Além disso , a desidratação descritos. O isquêmico é mais comum na criança e o estimula a liberação do fator de Von Willenbrand, potente hemorrágico no adulto. agregador plaquetário. O AVE isquêmico manifesta-se com o início súbito de Há hemólise extravascular, devido à ação dos macrófagos déficit neurológico focal e eventual rebaixamento da esplênicos, mediante perda de elasticidade e opsonização. consciência. No tipo hemorrágico, há rigidez nucal, Uma parte das hemácias do paciente falcêmico sofre cefaleia. hemólise intravascular. As alterações da membrana O mecanismo é o acometimento das artérias cerebrais de eritrocitária provocadas pela polimerização da HbS e pela médio calibre, mediante oclusão tromboembólica. desidratação celular provocam a extrusão de vesículas contendo inibidores fisiológicos do sistema complemento, DISFUNÇÃO ESPLÊNICA tornando-a propensa à lise direta. Em razão da obstrução dos sinusoides esplênicos, pelas hemácias afoiçadas e pelo acúmulo de múltiplos infartos MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS no parênquima do órgão. Por volta dos 2-5 anos, o baço encontra-se endurecido em CRISES VASOCLUSIVAS As crises vasoclusivas se manifestam como crises álgicas, virtude da extensa fibrose, tornando-se pequeno e sendo as principais: óssea, torácica, abdominal e impalpável na fase escolar (autoesplenectomia). Podem ser notados, pelo esfregaço, sinais de priapismo. Os órgãos mais acometidos pela disfunção isquêmica hipoesplenismo – corpúsculos de Howell-Jolly, crônica são o baço, os rins e o fígado. A perda da função corpúsculos de Heinz, hemácias em alvo. esplênica (autoesplenectomia) está por tras de uma das Microrganismos circulantes passam pela polpa branca do mais importantes manifestações: predisposição às baço, sendo apresentados aos linfócitos T da zona do manto que estimulam a proliferação dos linfócitos B do infecções (sepse por germes encapsulados – estreptococo). As crises vasoclusivas começam aos 5-6 meses de idade, centro germinativo. como a síndrome mão-pé, configurando dor de forte Paralelamente, o baço é o maior produtor de IgM, a intensidade e edema de dígitos. Os fatores desencadeantes primeira classe de imunoglobulina produzida após o são aqueles que de um jeito ou de outro aumentam a contato com o agente infeccioso. Ao se ligar na superfície adesividade/afoiçamento eritrocitário. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 18. da bactéria, o IgM ativa a via clássica do complemento, capaz de induzir a lise direta da bactéria. Além de contribuir com a produção de IgM e IgG, e com a função opsonofagocítica dos macrófagos, o baço produz alguns elementos da via alternativa do complemento. Na maioria das vezes a infecção se manifesta apenas com febre alta, leucocitose e bacteremia, sem um foco infeccioso evidente. O pneumococo não é uma bactéria de crescimento nas hemoculturas de pacientes imunocompetentes, porém, na anemia falciforme, a bacteremia é a regra. A incidência de osteomielite está elevada por causa dos múltiplos infartos ósseos, que servem como ninho de proliferação bacteriana. O agente etiológico mais frequente é a salmonela (via translocação intestinal). OBS.: a sepse pneumocócica é a causa mais comum de óbito nas crianças falcêmicas com menos de 5 anos de idade. Penicilina V oral reduz a incidência e aumenta a sobrevida. ANEMIA HEMOLÍTICA E CRISES ANÊMICAS A doença falciforme é a anemia hemolítica crônica moderadamente severa (Hb=6-10 e Ht=18-30). Crise de sequestro esplênico – é a mais grave das crises anêmicas, ocorrendo por um fenômeno vasoclusivo nos sinusoides esplênicos, dificultando a drenagem venosa do baço, que aumenta de tamanho, provocando hipovolemia e anemia grave. Hemotransfusão é a terapia de escolha. Crise aplásica – é a crise mais comum, estando relacionada ao Parvovírus B19, e gera hipoplasia eritroide. Crise megaloblástica – o aumento da produção de hemácias na medula, próprio de qualquer processo hemolítico crônico, consome muito ácido fólico. Deve fazer reposição regularmente (1mg/dia). Crise hiper-hemolítica – é definida pela exacerbação da anemia e da reticulocitose em virtude de um aumento na taxa de hemólise, geralmente relacionada à infecção. O aumento da função esplênica e o estresse oxidativo à membrana das hemácias, imposto pelos neutrófilos ativados são os mecanismos propostos. DINSFUNÇÃO ORGÂNICA CRÔNICA Existe um atraso no crescimento e desenvolvimento nas crianças com anemia falciforme. A idade óssea também encontra-se defasada, assim como o estirão da puberdade e o desenvolvimento sexual. Além dos bem conhecidos infartos ósseos que se manifestam como crises álgicas vasoclusivas, alterações ósseas degenerativas podem ocorrer de forma assintomática. A hiperplasia eritroide decorrente da hemólise crônica aumenta o espaço medular e reduz a cortical do osso. A osteonecrose da cabeça do fêmur é uma importante complicação das doenças falciformes. A isquemia da epífise femoral leva a um quadro idêntico ao da doença de Legg-Calvé-Perthes. A criança apresenta-se com dor no quadril de evolução insidiosa. A menor rigidez do osso neoformado permite que o peso do corpo deforme a epífise de tal forma que, poucos anos mais tarde, o paciente evolua com uma osteoartrose grave de quadril. A medula renal é um ambiente propicio ao afoiçamento, pela relativa hipóxia e elevada osmolaridade (desidrata a hemácia). A obstrução da microvasculatura medular renal (vasa recta) leva à isquemia e infarto medular. Necrose de papila. Ocorre isostenúria, a alteração renal mais comum da anemia falciforme, devido à perda da capacidade renal de concentrar a urina. A isquemia da medula renal prejudica o mecanismo de concentração da urina (hiperosmolaridade), logo o interstício menos concentrado, o túbulo coletor reabsorve menos água, mesmo com o efeito máximo do ADH. A glomerulopatia falciforme começa com uma fase de hiperfluxo, com hipertrofia dos glomérulos e rins. A falência renal é uma das principais causas de mortalidade da doença. A hemólise crônica leva à produção contínua de bilirrubina, que é conjugada no fígado e excretada na bile, gerando os cálculos de bilirrubinato de cálcio. A lesão hepatocelular aguda pode ser decorrente de uma crise vasoclusiva ou de uma hepatite viral, sendo mais comum a hepatite A. O paciente apresenta dor abdominal, hepatomegalia dolorosa e icterícia. A sorologia viral é mandatória, podendo ocorrer hepatite fulminante. A insuficiência respiratória durante uma crise torácica aguda é a causa mais comum de óbito em pacientes com anemia falciforme. O coração encontra-se sobrecarregado pela anemia crônica, geralmente dilatado e mantendo um alto debico cardíaco. Pode haver retinopatia pela oclusão das artérias retinianas. Pode ser de dois tipos: não-proliferativa e a proliferativa. Esta última, é definida pela presença de neovasos no corpo vítreo causando hemorragia e/ou descolamento de retina. As úlceras cutâneas são decorrentes da isquemia crônica da pele e subcutâneo e podem sofrer infecção bacteriana secundária, dificultando a sua cicatrização. O tratamento é lento e existe repouso, cuidados locais e ATB sistêmico. Fenômenos uteroplacentários mediante oclusão crônica ou aguda, porém, a anemia falciforme não contraindica a gravidez. DIAGNÓSTICO A presença de VCM baixo sugere associação com ferropenia ou talassemia e um VCM elevado está presente na crise megaloblástico. O esfregaço do sangue periférico mostra os drepanócitos (ausência não descarta). Pode haver hemácias em alvo (eliptócitos). Presença de corpúsculos de Howell-Jolly e de Pappenheimer , que são decorrentes do hipoesplenismo. O VHS encontra-se baixo. As hemácias afoiçadas têm maior dificuldade de se empilhar para formar o rouleaux. Há aumento da bilirrubina indireta, do DHL e queda da haptoglobina. A confirmação diagnóstica é feita pela eletroforese de Hb, a qual verifica também as variantes falcêmicas. Observa-se o grande predomínio de HbS na anemia falciforme e o leve predomínio da HbA no traço falcêmico. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 19. São os indivíduos heterozigotos para o gene da HbS (doença AS). São pessoas assintomáticas que apresentam vida normal. O principal problema é em relação ao aconselhamento genético. TRATAMENTO HEMOGLOBINOPATIA SC São pacientes duplos heterozigotos para o gene da HbS (cadeia βs) e o gene da HbC βc ). Há uma doença de gravidade intermediária entre a anemia falciforme (doença SS) e o traço falcêmico (doença AS), pois a HbC estimula a polimerização da HbS. Após 10 anos a esplenomegalia está presente. Merecem destaque duas complicações: retinopatia (principal causa de morbidade) e a osteonecrose da cabeça do fêmur. O achado laboratorial mais característico é a presença de múltiplas hemácias em alvo no sangue periférico. A hemoglobinopatia SC é a doença mais associada ao encontro de hemácias em alvo na periferia. As medidas gerais visam à prevenção das infecções (imunização habitual e contra a hepatite B e pneumococo). O uso do ácido fólico (1-5mg/dia) é recomendado. As crises álgicas vasoclusivas devem ser tratadas com hidratação associada à analgesia progressiva (simples até os fortes). Qualquer episódio de febre alta, especialmente em crianças, deve ser prontamente tratado com antibióticos contra o pneumococo. A transfusão de concentrados de hemácia tem como objetivo reduzir o percentual de hemácias com HbS para abaixo de 30%. A exsanguineotransfusão é a troca do sangue do paciente pelos concentrados de hemácia do doador. As duas indicações clássicas de transfusão na anemia falciforme são o controle das crises anêmicas e na profilaxia das crises vasoclusivas desencadeadas pela cirurgia. VARIANTE S/BETA-TALASSEMIA A hipertransfusão esta indicada quando há AVC, a qual Estes pacientes são duplos heterozigotos para os genes da consiste na transfusão crônica de concentrado de hemácias HbS e do genes da talassemia beta. a cada 3-5 semanas. Há uma completa ausência de produção desta cadeia (talassemia beta-0). Possui um quadro clínico muito semelhante ao da anemia falciforme, com a mesma gravidade e complicações. Todo paciente com anemia microcítica e hipocrômica não ferropriva e anemia falciforme provavelmente tem talassemia associada. A hidroxilureia é um agente mielossupressor que possui efeito benéfico pelo fato de ativar a síntese de HbF. Está reservada para adolescente e adultos com episódios álgicos frequentes, com história de síndrome torácica aguda e eventos vasoclusivos diversos. O transplante é eficaz nas crianças que apresentam complicações severas, como AVC, STA e dor intratável. VARIANTES FALCÊMICAS TRAÇO FALCÊMICO HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 20. TALASSEMIAS Possui como característica básica uma deficiência na síntese de cadeias de globina, variando desde indivíduos inteiramente assintomáticos até crianças com anemia grave, deformidade óssea e destruição acelerada de células vermelhas. As talassemias são classificadas de acordo com o tipo de cadeia globínica deficiente. Na beta-talassemia há deficiência das cadeias beta, e nas alfa-talassemias há uma deficiência nas cadeias alfa. BETA-TALASSEMIAS A ausência completa de cadeia beta permite a formação de uma quantidade expressiva de complexos de cadeia alfa que irão provocar destruição celular. A doença se instala com anemia grave (3,0-5,0g/dl) e icterícia. Há uma grande expansão da medula óssea, levando às clássicas deformidades ósseas talassêmicas (proeminência maxilares, aumento da arcada dentária superior com separação dos dentes e bossa frontal). Baixa estatura torna-se uma regra, bem como disfunção endócrina, inanição e susceptibilidade a infecções. Pela hemólise crônica, verifica-se litíase biliar com formação de cálculos de bilirrubinato de cálcio e úlceras maleolares. A hepatoesplenomegalia é um achado clássico, pela hemólise crônica e eritropoiese ineficaz. As transfusões repetidas levam à sobrecarga de ferro, provocando hemocromatose transfusional (bronzeamento da pele, hipogonadismo, DM, insuficiência cardíaca). Há intensa anisopoiquilocitose, com predomínio de hemácias em alvo, microcíticas e hipocrômicas. A eritroblastose é marcante. A beta-talassemia é a forma mais comum de talassemia no Brasil, sendo a terceira hemoglobinopatia registrada (a. falciforme e hemoglobinopatia SC). A beta-talassemia é caracterizada por uma diminuição ou ausência na síntese de cadeias beta de globina. Há dois tipos de gene beta-talassêmico: o totalmente incapaz de produzir cadeias beta β0, e outro que produz pequena quantidade de cadeia beta β+. Os homozigotos para o gene β0 (genótipo β0/β0) não produzem absolutamente nenhuma cadeia beta, e os duplos heterozigotos β+/β0 produzem uma pequena quantidade de BETA-TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA cadeia beta. O paciente desenvolve uma beta-talassemia major. Os heterozigóticos para o gene β0 ou β+ (genótipo Quadro clínico mais brando, pois possuem menor β0/β ou β+/β)apresentam beta-talassemia minor ou traço produção de cadeia beta pelos eritroblastos. O crescimento e desenvolvimento estão preservados. talassêmico. + +/ + Os homozigóticos para o gene β (genótipo β β ) Sinais e sintomas de hemossiderose só aparecem após os costuma dar origem a beta-talassemia intermediária. Uma 30 anos, a não ser que se for prescrito sulfato ferroso quadro moderadamente grave de talassemia, mas não (inadvertidamente). Os achados hematimétricos são idênticos aos da betadependente de transfusão. No geral, o quadro da anemia e do quadro clínico é talassemia major. dependente da quantidade total de cadeia beta produzida BETA-TALASSEMIA MINOR por dois alelos. Ocorrem duas consequências: síntese diminuída de Hb, A principal importância é o seu reconhecimento como promovendo microcitose, hipocromia e anemia; e sobra de entidade benigna. Também é referida com traço talassêmico. cadeia alfa no citoplasma do eritroblasto. As cadeias alfa livres são completamente insolúveis e O paciente é assintomático, sendo o problema descoberto precipitam no citoplasma da célula. O seu efeito tóxico acidentalmente no seu hemograma. culmina na destruição do eritroblasto (eritropoiese O sangue periférico contém hemácias em alvo e com pontilhado basofílico. ineficaz). Além de microcíticas e hipocrômicas estas hemácias contem corpúsculos de inclusão (cadeias alfa) que as DIAGNÓSTICO tornam susceptíveis aos macrófagos esplênicos, explicando O exame padrão-ouro para o diagnóstico (e o único capaz a hemólise extravascular crônica. de confirma-la) é a eletroforese de Hb. A anemia é consequência ao mesmo tempo da redução da Valores de HbA2 entre 3,5 a 8% são característicos. síntese de Hb, da eritropoiese ineficaz e da hemólise O percentual de HbF depende do grau de deficiência da extravascular. cadeia beta: na forma major >90% e na menor pode ser A eritropioese ineficaz acaba estimulando a absorção de normal ou pouco elevado. ferro levando a hemossiderose. QUADRO CLÍNICO E LABORATÓRIO BETA-TALASSEMIA MAJOR (DE COOLEY) TRATAMENTO BETA-TALASSEMIA MAJOR O tratamento se baseia na hipertransfusão crônica. Esta terapia controla a hiperplasia eritroide desordenada, por retirar o estímulo anêmico à produção renal de EPO. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 21. A esplenectomia é recomendável sempre que as necessidades de transfusão aumentarem mais de 50% em um ano. O maior problema passa a ser a hemocromatose transfusional. A terapia com a deferoxamina deve ser implementada o mais breve possível. O transplante de MO possui bons resultados quando indicada corretamente. BETA-TALASSEMIA MINOR/INTERMEDIÁRIA Os pacientes devem ser acompanhados para uma avaliação contínua de seus sintomas. As hemotransfusões são indicadas para os sintomáticos e para aqueles com sinais de insuficiência cardíaca. A talassemia minor não exige tratamento, somente orientação e aconselhamento genético. ALFA-TALASSEMIAS A ausência completa de cadeias alfa é incompatível com a vida extrauterina, ocasionando em um natimorto ou em hidropsia fetal. Sem nenhuma cadeia alfa, as cadeias beta se acumulam e se juntam formando tetrâmeros y4, denominados Hb Barts, a qual é muito ávida por O2. Isso gera hipóxia grave e anemia as quais provocam falência cardíaca e hidropsia fetal. A ausência de 3 genes permite o nascimento da criança sem menores problemas, mas já com anemia. A sobra de cadeias beta não possui o efeito tóxico grave das cadeias livres. DIAGNÓSTICO A eletroforese de Hb pode confirmar o diagnóstico da hidropsia fetal ao mostrar a Hb Barts e ausência completa de HbA. A alfa-talassemia minor é mais difícil de diagnosticar, o qual é feito pelo exame da síntese de alfa globina reticulocitária ou por mapeamento genético. O tratamento só está indicado na doença de Barts sendo semelhante àquele preconizado na beta-talassemia. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 22. LEUCEMIAS AGUDAS O que caracteriza as leucemias agudas é o fato de ocorrer um acúmulo de progenitores ou precursores da linhagem linfoide ou mieloide, células que recebem a denominação de blastos. Estes blastos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido ao bloqueio de maturação, o grande marco fisiopatológico da doença. As leucemias agudas, em contrapartida, são caracterizadas pelo acúmulo de células maduras ou quase maduras. Estas podem ser derivadas de clones neoplásicos mais jovens, que seguiram o processo normal de maturação. A LMA é a leucemia mais comum em adultos, ao passo que a LLA é mais frequente em crianças. Na verdade é o câncer mais comum (25-35%) na infância. PATOGÊNESE Uma determinada célula progenitora (ao sofrer mutações) se torna incapaz de prosseguir na diferenciação hematopoiética. Esta célula não vai além da forma jovem (blasto) e começa a se proliferar descontroladamente, ocupando a medula óssea e impedindo o crescimento e a diferenciação das células normais. Na LMA, o clone pode ter origem: na célula-tronco, CFU-mieloide, CFU-GM ou CFU-E/mega, mieloblasto/pró-mielócito, monoblasto, eritroblasto ou mega. Cada subtipo morfológico de LMA corresponde ao tipo de célula que sofreu transformação. Na LLA como vimos, o clone neoplásico deriva de um progenitor linfoide, uma célula pré-T ou pré-B ou mesmo um linfócito B que assume características de blasto. Todas as células são consideradas linfoblastos. Em 80% das LLA, a origem da neoplasia é a linhagem B. No restante (20%), a fonte é a linhagem de células T. EVOLUÇÃO DA LEUCEMIA AGUDA Os blastos leucêmicos primeiramente infiltram a medula, ocupando mais de 20% (OMS) e mais de 30% (FAB) do total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de ocupação. Essa expansão do clone neoplásico ocupa o espaço necessário à produção das células hematológicas normais, culminando em pancitopenia, o grande marco clínico da doença. E como tais células não são capazes de amadurecer, elas não exercem qualquer função fisiológica. As defesas do organismo continuam dependendo dos poucos neutrófilos e monócitos existentes. O paciente vai ao óbito pela infiltração tecidual maciça (que leva à falência orgânica), e/ou pela pancitopenia grave e suas consequências (anemia, infecções, hemorragia). TIPAGEM E IMUNOFENOTIPAGEM Os blastos da LMA são um pouco maiores que os da LLA e geralmente apresentam grânulos azurófilos em seu citoplasma, o que define a linhagem granulocítica (M2, M3, M4). A presença no citoplasma de filamentos eosinofílicos – bastonetes de Auer - é patognomônica de LMA, embora presente na M1, M2, M3 e M4. A imunofenotipagem é o método considerado padrãoouro para tipar leucemias. CITOGENÉTICA Mutações ocorrem associadas a desarranjos estruturais nos cromossomos. Os principais exemplos são as deleções, inversões, translocações, ganhos cromossomais e perdas cromossomais. Podem ser visualizadas pelo cariótipo ou pelo FISH. O resultado final é a ativação dos oncogenes ou supressão dos antioncogenes. Em mais de 50% dos casos de LMA são observadas alterações cromossomais no clone neoplásico. As mais importantes e mais cobradas são as TRANSLOCAÇÕES e as INVERSÕES: Na LLA, as alterações cromossomais são bastante frequentes, sendo observadas em mais de 85% dos casos. A hiperploidia descreve um número de cromossomos superior a 46 e é uma alteração típica da forma infantil desta leucemia, indicando bom prognóstico. Em contrapartida, a translocação t(9;22) ou cromossomo Philadelfia e as translocações t(4;11), t(8;14) e (1;19) denotam prognóstico reservado, sendo mais comum em adultos. A translocação t(12;21) é a única de bom prognóstico, sendo a anormalidade citogenética mais comum nas crianças, e rara em adultos. As leucemias agudas podem ser primárias, quando surgem em um paciente sem nenhuma doença hematológica e sem uso prévio de quimioterápicos leucemogênicos ou secundárias, quando surgem em pacientes com doenças hematológicas pré-leucêmicas ou uso prévio de quimioterápicos. Toda leucemia secundária possui um prognóstico reservado!! Os fatores de risco são: radiação ionizante, benzeno, alquilantes, inibidores da topoisomerase II (LMA), distúrbios hereditários, anomalias citogenéticas congênitas (Down). LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA A LMA é a leucemia mais comum, afetando uma faixa etária bastante ampla. Sua incidência começa a se elevar HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 23. bastante a partir dos 15 anos e tende a aumentar progressivamente com a idade. A tríade clássica da leucemia aguda é: astenia, hemorragia e febre. Essa tríade é a mesma da anemia aplásica, sendo o seu principal diagnostico diferencial, principalmente quando não há leucocitose no hemograma. A linfadenomegaia pode ocorrer, porém é mais comum na LLA. Dor óssea é decorrente da expansão medular pela proliferação dos blastos. O exemplo mais clássico é o da hiperplasia gengival comum nos subtipos M4 e M5 (monocíticos). O sarcoma graulocítico (cloroma) é uma tumoração extramedular, que pode se apresentar como um tumor de órbita. Os leucócitos aumentam a viscosidade sanguínea e podem aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outro órgãos, como o cérebro. Em casos graves, devem ser imediatamente tratados com leucoáferese. Nos demais casos, a quimioterapia costuma ser eficaz. ACHADOS LABORATORIAIS O hemograma de uma leucemia é caracterizado pela anemia e plaquetopenia, com leucometria variável. A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia. Numa minoria (<5%) os blastos estão ausentes na periferia, sendo encontrados apenas na medula óssea uma condição de leucemia aleucêmica. É comum um predomínio superior a 70% dos blastos sobre os outros leucócitos. A presença de grânulos azurófilos citoplasmáticos e dos bastonetes de Auer são achados exclusivos de LMA. A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes, pelo aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular. A síndrome de lise tumoral é uma temida complicação da QT e deve ser devidamente prevenida. DIAGNÓSTICO Deve ser sempre confirmado pelo mielograma (aspirado de MO). É necessária a presença de mais de 20% (OMS) ou 30% (FAB) de blastos entre as células nucleadas do aspirado. LMA-M3 Os promielócitos neoplásicos secretam fatores prócoagulantes, tais como o próprio fator tecidual, induzindo uma síndrome de CIVD. Estes pacientes apresentam um quadro clínico marcado pelo sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. Altas doses de ATRA são capazes de reativar esse receptor nuclear, permitindo a maturação dos promielócitos que desaparecem paulatinamente do sangue e da medula. A astenia é o sintoma inicial em metade dos casos. É o principal componente da síndrome anêmica. TRATAMENTO O sangramento reflete a plaquetopenia grave, A transfusão de plaquetas está indicada nos seguintes eventualmente, um distúrbio da coagulação (CIVD). casos: transfusão terapêutica (sangramento mucoso ou Quando o distúrbio é secundário apenas à plaquetopenia, orgânico, com plaquetas <50.000); transfusão profilática manifesta-se com sangramento cutâneo e mucoso. (todo paciente com plaqueta <10.000). A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: A causa mais comum de refratariedade a transfusão de neutropenia e febre neoplásica (rápida proliferação clonal). plaquetas á aloimunização por anticorpos anti-HLA da A hepatoesplenomegalia é uma manifestação frequente e superfície plaquetária. pode diferenciar clinicamente a leucemia aguda de uma A transfusão de concentrações de hemácias é indicada anemia aplásica (que não cursa com especialmente nos pacientes com anemia sintomática. hepatoesplenomegalia). A CIVD é um problema é específico da leucemia promielocítica. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 24. Pelo aumento do metabolismo do DNA nos blastos hiperproliferativos, é comum a hiperuricemia em pacientes com LMA, ocorrendo em 50% dos casos. Durante a QT, ocorre liberação de aguda de ácido úrico pela lise dos blastos. Devem receber 48h antes e durante a QT: hidratação venosa (0,45% - 3.000ml), bicarbonato de sódio e alupurinol. Se ocorrer a síndrome de lise tumoral, a insuficiência renal oligúrica deve ser tratada com hidratação venosa e, nos casos graves, diálise. A síndrome da leucostase é provocada pela formação de plugs de blastos obstruindo a microvasculatura. O tratamento da leucostase deve ser feito com a própria QT para a remissão da LMA, ou com hidroxiureia em altas doses. A leucoaférese é reservada para os casos em que a QT não pode ser iniciada de imediato. O TRANSPLANTE AUTÓLOGO de células hematopoiéticas é realizado em três etapas: retiram-se células-tronco do próprio paciente após remissão completa da leucemia; terapia ablativa e reinfusão das células-tronco no paciente. A mortalidade do transplante autólogo é muito menor que a do transplante alogênico, pela ausência da complicação enxerto/hospedeiro, podendo ser utilizado em pacientes acima de 60 anos. O transplante autólogo tem sido recomendado como primeira opção após a primeira remissão em pacientes sem cariótipo favorável, na ausência de irmãos HLA compatíveis e/ou com idade superior a 55-60 anos. TERAPIA ESPECÍFICA DA LMA Deve ser feita com QT de alto poder mielotóxico, para TERAPIA DA RECIDIVA A recidiva da LMA quase sempre corre na MO, como tentar destruir completamente o clone mieloblástico. A indução da emissão tem o objetivo de exterminar o clone novo aumento do percentual de blastos. Por isso o neoplásico. A remissão completa (RC) é definida pelo: transplante alogênico é a terapia de escolha em pacientes desaparecimento dos blastos do sangue periférico; MO com idade inferior a 60 anos e irmão HLA-compativel. com menos de 5% de blastos; ausência de células com Nos demais pacientes utilizamos o transplante autólogo ou bastonetes de Auer e recuperação hematopoiética (<1000 o anticorpo gemtuzumab. Ainda existem duas opções terapêuticas: um segundo neutrófilos). A terapia de remissão é obrigatória e tem por objetivo transplante alogênico ou infusão de leucócitos do doador. prolongar a RC através da prevenção da recaída da doença, TERAPIA DA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA maximizando a chance de cura. AGUDA (SUBTIPO M3) A QT DE CONSOLIDAÇÃO é indicada para os pacientes com cariótipos de bom prognóstico e nos Este subtipo de LMA possuía péssimo prognóstico. Os pacientes sem condições de receberem o transplante de pacientes acabavam falecendo de CIVD, apesar da QT, porém há bom prognóstico devido ao ATRA (tretinoína). células hematopoiéticas. Age induzindo a maturação dos promielócitos neoplásicos, O TRANSPLANTE ALOGÊNICO é considerado a ao ativar o receptor defeituoso do ácido retinoico. terapia mais eficaz de LMA, em termos de cura, embora tenha alta toxicidade, com uma mortalidade em torno de O ATRA pode provocar dois efeitos adversos importantes: 20%. Deve ser considerado como primeira opção de hiperleuceucocitose e síndrome do ácido retinoico. terapia pós-remissão (em vez de QT de consolidação) em pacientes sem cariótipo favorável ou com outros fatores de mau prognóstico (hiperleucocitose) com idade <55 anos e que possuam doadores HLA compatíveis. O transplante alogênico também é a terapia de escolha na recidiva da LMA, com chance de cura em torno de 30-50% se a recidiva ocorreu após 6 meses. O transplante alogênico é feito injetando-se na circulação do receptor as células-tronco retiradas do doador, após a QT mieloablativa, utilizando doses extremamente altas de ciclofosfamida com bussulfan ou com RT de corpo inteiro. O objetivo é destruir quase todas as células hematopoiéticas do paciente para que o novo conjunto de células-tronco faça surgir uma nova medula, originando um novo conjunto de células hematopoiéticas. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 25. FATORES PROGNÓSTICOS NA LMA O fenótipo MDR-1 significa a presença de uma bomba na membrana os blastos leucêmicos que retira o quimioterápico da célula, tornando a doença resistente à QT. Os idosos formam o grupo de pior prognóstico: maior incidência de LMA pós-mielodisplasia, marcador CD34, maior incidência do fenótipo MDR-1, menor tolerância às doses da QT. A quimioterapia da LLA divide-se em 4 fases: Indução da remissão – pelo menos 3 drogas (corticoide, vincristina e L-asparginase). Altas doses de prednisona levam a uma deficiência parcial da imunidade celular, predispondo à pneumocistose. Profilaxia do SNC – ao contrário da LMA, a LLA possui grande tendência à recidiva no SNC após a QT. Esquema intratecal com SMX-TMP + ara-C + prednisona. Consolidação da remissão – sem esta fase, virtualmente todos os casos recidivavam em poucos meses. A consolidação. É realizada com metotrexato em doses intermediárias. Manutenção - realizada com 6-mercaptopurina + metotrexato por 2-3 anos. A recidiva da LLA é observada em 15-30% dos casos de LLA em crianças e em 60-70% dos adultos. Se ocorrer nos primeiros 2 anos durante a fase de consolidação , as chances de cura com uma nova QT são precárias (transplante alogênico). O declínio neurocognitivo é uma das complicações tardias da QT em crianças que tiveram radioterapia craniana o QT intratecal. Há também cardiotoxicidade e déficit de crescimento. O tratamento da LLA-L3 geralmente responde mal, devendo ser feito semelhante ao do linfoma de Burkitt (ciclofosfamida, metotrexato e antraciclinas). O tratamento da LLA – Philadelfia (+) baseia-se no mesilato de imatinibe. O uso de imatinibe associado à QT, também pode servir de ponte para o transplante alogênico. LEUCEMIA LINFOIDA AGUDA TRANSPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS A LLA é a leucemia mais comum na infância (90%), com O termo transplante de células-tronco não é mais pico de incidência entre 2-10 anos. adequado, pois junto com as células-tronco são A LLA infantil responde bem a QT, com chance de cura transfundidas outras células progenitoras e linfócitos T em torno de 70-85%. citotóxicos responsáveis pela doença enxerto-versusO quadro clínico é muito semelhante ao da LMA, com hospedeiro e pelo terapêutico enxerto-versus-neoplasia. algumas diferenças: dor óssea frequente; adenomegalia TRANSPLANTE ALOGÊNICO – considerado o melhor cervical/generalizada; massas mediastinais; acometimento tipo de transplante para se obter a cura de uma neoplasia do SNC; febre neoplásica. hematológica. Ideal que seja um parente de 1º grau e HLA É a presença de linfoblastos na medula óssea em proporção compatível. >25% do total de células nucleadas consiste no critério TRANSPLANTE SINGÊNICO – ocorrido entre gêmeos diagnóstico. univitelinos. A chance de recidiva de uma leucemia é Pelos critérios da FAB, existem três subtipos de LLA (L1 – maior pela ausência do efeito enxerto-versus-leucemia. infantil e com melhor prognóstico/resposta terapêutica; L2 – mais comum nos adultos; L3 – menos comum, forma TÉCNICA DO TRANSPLANTE leucêmica do linfoma de Burkitt). O principal mecanismo para erradicar o clone neoplásico é a quimioradioterapia mieloablativa, capaz de exterminar TRATAMENTO todas as células hematopoiéticas do paciente e depois A terapia de suporte é exatamente a mesma descrita para a recebe novas células hematopoiéticas. LMA. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 26. O TRANSPLANTE ALOGÊNICO – o doador não precisa nem mesmo ser do grupo sanguíneo do receptor. A quimiomieloablação é feita com ciclofosfamida(imunossupressor) + bussulfan (mieloablativo). A mieloablação serve para curar a neoplasia enquanto a imunossupressão tem o objetivo de evitar a rejeição ao enxerto. Para evitar a doença do enxerto-versus-hospedeiro aguda, utiliza-se um esquema imunossupressor adicional com ciclofosfamida + metotrexato/tracolimus. No TRANSPLANTE AUTÓLOGO – após uma QT inicial de indução de remissão, associada á injeção de fatores estimuladores de colônia, as células-tronco do próprio paciente são extraídas do sangue periférico. COMPATIBILIDADE HLA O HLA representa um grupo de proteínas de membrana reconhecidas pelos linfócitos T. Para o transplante alogênico o que importa é a reação das DOENÇA ENXERTO-HOSPEDEIRO AGUDA células T do doador com o HLA do recptor, o mecanismo É uma das principais causas de mortalidade após o da tão temida doença enxerto-versus-hospedeiro. transplante alogênico, ocorrendo em 30% quando o irmão Para que a reação enxerto-versus-hospedeiro não aconteça, é compatível. o transplante alogênico deve ser feito com células de um A idade >45 anos é um fator de risco considerável. doador HLA compatível. Para ser aguda, deve ocorrer até 3 meses do transplante. Outro aspecto da compatibilidade HLA é a rejeição ao Febre, rash cutâneo maculopapular, anorexia, náuseas, enxerto, causada não por linfócitos, mas por anticorpos vômitos, diarreia, icterícia(elevação da TGO/TGP e FA). anti-HLA (gestações anteriores, transfusões ou Deve ser diferenciada da sepse, sendo o diagnóstico transplantes). Exame de crossmatch. confirmado pela biópsia de um órgão acometido, revelando As reações adversas não infecciosas imediatas são: lesão endotelial e infiltrado linfocítico. náuseas e vômitos, diarreia, enterite, estomatite e O tratamento é indicado nos graus II, III e IV convulsões. Uma das mais temidas é a doença hepática (comprometimento hepático/intestinal) feito com veno-oclusiva consequente à lesão dos sinusoides metilprednisolona. hepáticos com oclusão trombótica. A forma crônica ocorre após 3 meses do transplante. As infecções (bacterianas e fungicas), juto a doença Prednisona + ciclosporina. enxerto-hospedeiro, são as maiores responsáveis pela mortalidade relacionadas ao transplante. Isso ocorre pela neutropenia e plaquetopenia graves. A imunização esta indicada: antipneuocócica polivalente, anti-influenza, anti-hemófilos e hepatite B. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 27. LEUCEMIAS CRÔNICAS Caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue. As células que se acumulam estão numa fase tardia de maturação. De todas as mais comum é a LLC, correspondendo a 30% de todas as leucemias, perdendo apenas para LMA. A LMC foi a primeira neoplasia maligna para a qual se descobriu uma droga direcionada ao alvo molecular causador da doença, o mesilato de imatinibe. LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) O diagnóstico deve ser sempre suspeitado quando houver leucocitose acentuada (>25.000) e mantida em um paciente com esplenomegalia. Um aspirado de MO e uma biópsia de MO devem ser realizados. A confirmação diagnóstica é feita pelo achado do cromossomo Philadelfia na avaliação citogenética das células do aspirado. A maioria (90-95%) dos pacientes com LMC é diagnosticada ainda na fase crônica da doença. Após um período médio de 3-5 anos, virtualmente todos os pacientes antes com LMC não tratada evoluem para a chamada crise blástica (fatal) – causa mais comum de óbito. O tratamento é feito com mesilato de imatinibe (Glivec). A LMC é uma síndrome mieloproliferativa crônica, porém, ao contrário das leucemias agudas, esse clone segue o curso normal de maturação até as células finais (graulócitos, hemácias e plaquetas): não há bloqueio de maturação. PATOGÊNESE Cerca de 95% dos pacientes com LMC apresenta o cromossomo Philadelfia ou t(9:22), detectável na análise do cariótipo das células do aspirado de MO. A diferenciação ocorre preferencialmente para a série granulocítica, levando ao acúmulo na MO e no sangue periférico de neutrófilos, bastões, meta, mielócitos e mieloblastos. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O exame físico revela esplenomegalia, leucocitose neutrofílica acentuada, com desvio à esquerda. Febre, perda ponderal, astenia, desconforto abdominal palpitação, saciedade precoce, dispneia e equimoses. As infecções da LMC não são frequentes, nem caracterizam a doença. O neutrófilo possui uma função normal ou diminuída. Existem relatos de rotura do baço espontânea, que leva ao óbito por choque hemorrágico. A LMC é uma das únicas causas de basofilia proeminente e persistente. Ocorre a síndrome da leucostase, na qual os blastos oferecem maior viscosidade ao sangue do que os neutrófilos maduros. Esse tem sido o tratamento de escolha, deixando o transplante alogênico em segundo plano, devendo o mesmo ser considerado como tratamento de primeira linha em crianças e adultos jovens. O Glivec age, transformando o clone leucêmico numa célula que segue seu processo normal de apoptose. O objetivo é uma resposta hematológica após 3 meses do uso do medicamento. Antes do glivec, usava-se o interferon-alfa, que age scomo um imunomodulador e antiviral que age alterando a expressão de oncogenes, inibindo a proliferação celular e aumentando a ação de células T contra o clone neoplásico. O transplante é reservado para adultos que falham a terapia com inibidores de tirosina quinase (imatinibe) ou como opção para terapia de primeira linha de crianças e adultos jovens. As drogas mielossupressivas (bussulfan e hidroxiureia) são capazes de promover a remissão hematológica e de controlar os sintomas e a esplenomegalia. O alupurinol é utilizado como medida de prevenção de gota e nefropatia por deposição de urato. A fase acelerada da LMC não responde aos mielossupressores e a resposta ao interferon-alfa é precária. O Glivec continua sendo superior do que outras modalidades de tratamento. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA (LLC) A LLC é a segunda leucemia mais comum e acomete caracteristicamente a população idosa, sendo a mais comum leucemia nessa idade. Não acomete crianças. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 28. O clone neoplásico é um linfócito B maduro, porém TRATAMENTO bloqueado em uma fase de diferenciação, que impede a sua Os pacientes que se apresentam no estágio 0 de Rai ou no transformação em plasmócitos (produtora de anticorpos). É estágio I/II, com menos de 3 cadeias de linfonodos o mesmo linfócito do linfoma linfocítico pequeno. acometidas e sem sintomas constitucionais não devem A LLC não está relacionada à radiação ionizante, benzeno receber tratamento específico. O paciente geralmente ou alquilantes. A etiologia e etiopatogenia são totalmente morre por causas não relacionadas à LLC. desconhecidas. As indicações de se iniciar a terapia específica, são: É uma doença cumulativa e não proliferativa. Falência medular (III ou IV de Rai) ou C de Binet. A evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos Sintomas constitucionais clonais na MO, passando em seguida para o sangue Esplenomegalia >6cm RCE periférico e atingindo o fígado e baço. O paciente fica Linfocitose superior a 300.000/mm3 propenso à infecções bacterianas. Além disso, há uma Hipogamaglobulinemia com infecções de repetição. maior incidência de outras neoplasias (CA pulmão e TGI). Anemia imuno-hemolítica. O objetivo principal da terapia é a melhora dos sintomas e MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS provavelmente aumento da sobrevida, já que dificilmente Há linfocitose (>3.000), adenomegalia cervical, como há cura. achados mais comuns. Clorambucil foi utilizado como terapia de primeira linha na LLC durante anos. A associação com prednisona tem sua maior indicação no tratamento da anemia hemolítica ou A linfocitose é a principal característica da doença, da PTI relacionada à LLC. estando sempre acima de 5.000/mm3, sendo idênticos Outro agente alquilante importante é a ciclofosfamida morfologicamente aos linfócitos normais. (normal ou pulsado). A anemia hemolítica autoimune (Coombs direto) por IgG Atualmente, a droga de escolha é a fludarabina. Os (quente) pode ocorrer em 10% dos casos em algum análogos purínicos são de alto custo e produzem momento da doença. é o diagnóstico mais provável quando mielotxicidade e imunodepressão celular, predispondo a uma anemia se instala abruptamente, associada á icterícia infecções (pneumocistose). (BI) e reticulócitos no sangue. Anticorpos monoclonais: rituximab, alemtuzumab. A hipogamaglobulinemia está presente devido a pouca Na tentativa de obter maior efeito enxerto-versus-leucemia, função dos linfócitos, apesar do número elevado. As as pesquisas têm focado no transplante alogênico não consequências são infecções por bactérias encapsuladas, mieloablativo. geralmente sinusite e pneumonia. A esplenectomia, radioterapia e leucoaférese são tratamentos paliativos. DIAGNÓSTICO Linfocitose persistente >10.000 + aspirado de medula LEUCEMIA DE CÉLULAS óssea com >30% de linfócitos (normal até 10%). Linfocitose persistente >5.000 + aspirado com >30% + PILOSAS imunofenotipagem revelando marcadores de linfócitos B É um tipo de leucemia crônica. O clone neoplásico é maduros em conjunto com o marcador CD5. derivado dos linfócito B, que produz fatores ativadores de fibrose (mielofibrose de medula). O estadiamento de Rai e Binet. O quadro clínico lembra o das síndromes mieloproliferativas, com esplenomegalia de grande monta, pancitopenia, adenomegalia. São marcos da tricoleucemia: Uma complicação fatal da LLC é a síndrome de Richter, tratando-se de uma formação neoplásica da LLC em um linfoma não Hodgkin agressivo, evoluindo com grandes massas linfonodais de crescimento rápido, febre, emagrecimento e acometimento extranodal. A apresentação clínica é variável, geralmente relacionada à infecções de repetição, cansaço, sangramentos, dor abdominal e saciedade precoce. Exige uma biópsia de MO. A droga de escolha é a cladribina, pentostatina. Um dos efeitos colaterais é a linfocitopenia dos linfócitos TCD4 (penumocistose, HZ, tuberculose). Os pacientes assintomáticos (sem pancitopenia ou leve, Hb>11, neutrófilos >1000, paquetas >100.000) podem ser apenas observados sem tratamento. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 29. SÍNDROMES MIELOPOLIFERATIVAS CRÔNICAS Todas essas doenças têm em comum o fato de serem neoplasias hematológicas cujo clone neoplásico origina-se as stem c ell. O clone é capaz de se proliferar na MO e de se à ativação da cascata de fosforilação intracelular com proliferação celular. diferenciar nas células maduras. A LMC é marcada pelo acúmulo na medula e no sangue O clone neoplásico dá origem a progenitores da linhagem periférico de granulócitos. A policitemia vera tem como eritroide capazes de se proliferar na presença de principal achado laboratorial a eritrocitose (aumento do quantidades ínfimas de EPO ou mesmo na ausência dela. número de hemácias ou da concentração da Hb). A A não dependência de EPO permite uma proliferação trombocitemia essencial cursa com uma trombocitose excessiva e desregulada dos progenitores e precursores superior a 1 milhão/mm3. eritroides. A metaplasia mieloide agnogênica caracteriza-se pela ABORDAGEM mielofibrose precoce e hematopoiese extamedular. A LMC é caracterizada pela t(9:22) que determina a Eritrocitose significa o aumento na concentração de Hb ou produção de uma tirosina quinase codificada pelo gene de hemácias. Ocorre por dois mecanismos básicos: redução do volume plasmático (eritrocitose relativa); e BCR/ABL. aumento da massa eritrocitária (eritrocitose absoluta). A eritrocitose relativa ocorre nos quadros de desidratação aguda ou crônica, devido a perdas digestivas, cutâneas ou urinárias. Pode ocorrer na dengue hemorrágica. O tabaco é um dos principais fatores, além do diurético para HAS. A policitemia secundária à hipóxia, na qual estados hipoxêmicos crônicos estimulam a liberação renal de EPO, já que a Hb libera pouco O2 aos tecidos, com estimulação renal à EPO. A policitemia rubra vera é marcada pela expansão do setor eritroide e a princípio devemos separar a eritrocitose relativa da policitemia (absoluta). Para isso solicitamos o exame de radioisótopos nas hemácias. POLICITEMIA RUBRA VERA É a síndrome mieloproliferativa mais comum, seguida pela LMC, metaplasia mieloide agnogênica e trombocitemia essencial. PATOGÊNESE A Janus-quinase (JAK2) é ligada a receptores de membrana de fatores de crescimento como a eritropoietina e trombopoietina. Há uma mutação que leva MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Valores de eritrocitose acima de 60% em pacientes com saturação arterial de oxigênio acima de 92% quase sempre significam policitemia vera (PV). O prurido é um achado frequente na PV ocorrendo em 50% dos casos, provavelmente devido à basofilia com hiper-histaminemia, sendo desencadeado pelo banho quente. Há pletora facial, esplenomegalia (não é de grande monta) e eritrocitose. A incidência de úlcera péptica e hemorragia digestiva está elevada na PV (basofilia e hiper-histaminemia). A hiperuricemia e a pseudo-hipercalemia são achados comuns. A ÚNICA NEOPLASIA HEMATOLÓGICA QUE SE APRESENTA COM PANCITOSE É A POLICITEMIA VERA. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 30. O diagnóstico é estabelecido quando estão presentes os O crescimento do baço leva a uma esplenomegalia de três critérios maiores ou dois primeiros maiores (M1 e grande monta, que tem como consequências mais M2) e todos os menores, sugerem a presença de uma importantes o hiperesplenismo (anemia e plaquetopenia) e síndrome mieloproliferativa. hipertensão portal, pelo hiperfluxo na veia esplênica. A maior dificuldade diagnóstica se dá nos pacientes que evoluem com ferropenia, pois podem não apresentar MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO eritrocitose ou elevação da massa eritrocitária. A pista O achado mais frequente no exame físico é a para essa situação é a presença de microcitose acentuada. esplenomegalia de grande monta que ocorre em quase a totalidade dos casos. O que chama atenção na metaplasia mieloide agnogênica é a alteração da contagem diferencial, expressa pela eritroleucoblastose e a presença de poiquilocitose com predomínio de hemácias em lágrima ou dacriócitos. O diagnóstico de metaplasia é baseado na tríade: leucoeritroblastose, hemácias em lágrima e mielofibrose. O aspirado da MO é quase sempre seco, devendo ser realizada uma biópsia de medula. Causas de esplenomegalia maciça (baço palpável na FIE e linha média): COMPLICAÇÕES E PROGNÓSTICO As principais complicações são os eventos trombóticos. O AVC isquêmico, IAM, trombose mesentérica e TVP. Os fenômenos tromboembólicos são responsáveis pela maior parte dos óbitos. Duas complicações da PV são características das síndromes mieloproliferativas: mielofibrose com metaplasia mieloide e leucemia aguda. A medula vai sendo ocupada por tecido colágeno, estando os progenitores e precursores são lançados no sangue e se estabelecem no baço e fígado. A consequência é a hepatoesplenomegalia (metaplasia mieloide). Cerca de 1/3 acaba evoluindo para a leucemia aguda (segunda causa de morte na PV). TRATAMENTO Flebotomia, a qual aumenta a sobrevida desses pacientes de 2 anos para acima de 10 anos. As drogas mielossupressivas devem ser administradas nos PROGNÓSTICO E TRATAMENTO pacientes com alto risco de evento trombótico. Cerca de 20% evoluem para caquexia, baço grande e A droga de escolha é a hidroxiureia. A terapia especifica não cura o paciente, apresentando hipertensão portal sintomática (hiperfluxo da veia esplênica e trombose da v. hepática/infiltração dos essa possibilidade apenas com o transplante alogênico. sinusoides hepáticos). Evitar o banho quente. AAS em baixas doses (100mg/dia) apara prevenção de A doença não tem cura, tendo a terapia com o objetivo de reduzir os sintomas, sem aumentar a sobrevida. eventos trombóticos. A hidroxiureia deve ser administrada nos casos de Uso de alupurinol 300mg/dia. leucocitose e trombocitose expressivos ou esplenomegalia de grande monta. METAPLASA MIELOIDE A radioterapia está indicada para controlar a AGNOGÊNICA esplenomegalia e os tumores hematopoiéticos nos tecidos O clone neoplásico da origem a megacariócitos e (SNC). monócitos que secretam citocinas, as quais atraem e Novas terapias com talidomida, transplante alogênico ou autólogo. estimulam os fibroblastos a sintetizarem colágeno. Logo após a fase inicial da hiperplasia medular (característica da síndrome mieloproliferativa), instala-se TROMBOCITEMIA ESSENCIAL um elevado grau de mielofibrose. Acomete principalmente adultos velhos do sexo feminino As células são lançadas na circulação e assentam-se no Há um aumento na produção de plaquetas, especialmente baço e fígado, tornando-os preenchidos com tecido acima de 1.000.000/mm3, o que predispõe não só a hematopoiético (metaplasia mieloide). eventos trombóticos, mas também hemorragia. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 31. As causas mais comuns são as infecções, injuria tecidual, anemia ferropriva, sangramento agudo pós-esplenectomia e anemias hemolíticas (crianças). O aumento das plaquetas é consequente a fatores estimulantes de colônias de megacariócitos com a interleucina-6 (IL-6), produzidos pela reação inflamatória ou pelas células neoplásicas. A maioria dos pacientes é assintomática. A trombose arterial na trombocitemia essencial são o AVC isquêmico, ataque isquêmico transitório, IAM, trombose mesentérica e femoral. Há múltiplas equimoses e petéquias, hemorragia digestiva e sangramento grave. Aparecimento súbito de dor, disestesias, calor, eritema nas extremidades, principalmente nos mmii (dígitos dos pés). Na presença de leucocitose >20.000, devemos suspeitar de LMC afastando-se pela busca do cromossomo Philadelfia. Os critérios propostos são: >500.000/mm3, ausência de Ph+, massa eritrocitária, presença de ferro na meula óssea, ausência de mielofibrose ou displasia medular. Os pacientes assintomáticos e com plaquetopenia menor que 1.000.000/mm3nao devem receber tratamento, pois a sobrevida é semelhante à da população hígida com a mesma faixa etária. Para os pacientes sintomáticos e com >1.500.000/mm3 plaquetas devem ser tratados com hidroxiureia e anagrelida, além de anticoagulação plena (AAS). HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 32. LINFOMAS NÃO-HODGKIN Compõe um grupo de neoplasias originárias no tecido linfático. Ao contrário das leucemias linfocíticas, os linfomas “nascem” no tecido linfoide e, eventualmente, infiltram a medula óssea e outros tecidos, enquanto leucemias linfocíticas fazem a rota inversa. O tecido MALT pode aparecer e desaparecer de acordo com o estímulo antigênico, como ocorre na mucosa gástrica (surgindo apenas nos estados inflamatórios crônicos – H. pylori). A camada cortical dos linfonodos é formada por inúmeros folículos linfáticos, onde se encontra a maior parte dos linfócitos B do organismo. Os linfócito B ‘virgens’ penetram nos linfonodos e se concentram nos folículos (primários). Durante a estimulação antigênica, esses folículos linfáticos crescem pela proliferação e modificação dos linfócitos B, tornando-os folículos secundários. Eles adquirem um centro germinativo. O contato com o antígeno ativa um grupo de linfócitos B, que se transformam em células maiores, denominadas de centroblastos. A conversão dos centroblastos em centrócitos ocorre através do fenômeno de hipermutação somática, que pode aumentar ou não a especificidade antigênica. Eventualmente acumulam-se alguns linfócitos B de memória (zona marginal). A zona paracortical é rica em linfócitos T e os fornece para os centros germinativos durante a resposta antigênica. A região medular, rica em plasmablastos e plasmócitos (em migração) e pobre em linfócitos. Os linfócitos esplênicos sempre contêm uma zona marginal de células B de memória, entre o manto e a parafolicular. O linfoide do timo é composto basicamente por linfócitos T, em varias fazes de maturação, entremeados por algumas células epiteliais reticulares. Na zona medular, predominam linfoblastos, linfócitos jovens e células reticulares, enquanto que na zona cortical, há um verdadeiro aglomerado de linfócitos T maduros. O tecido MALT é responsável pelo primeiro contato do sistema imune com os antígenos externos, sendo rico em células apresentadoras de antígeno, linfócitos T e B de memória, incluindo células B produtoras de IgA. A medula e o timo são considerados tecidos linfoides primários, ao produzir linfócitos virgens. Após o contato antigênico, eles se transformam e linfócitos B e T de memória, ganhado a corrente linfática, depois a sanguínea, habitando os tecidos linfoides terciários (MALT). EPIDEMIOLOGIA Os linfomas não-Hodgkin são os principais representantes das neoplasias linfoides. A imunofenotipagem nos trouxe uma nova visão para o reconhecimento de tipos mais específicos de linfomas B/T. O surgimento da AIDS e um avanço nas técnicas de transplantes de órgãos sólidos. O pico de incidência ocorre entre 50-65 anos. A frequência aumenta em progressão geométrica com a idade. ETIOPATOGENIA Agentes ambientais e anormalidades genéticas herdadas participam nas alterações irreversíveis sofridas por cromossomos, ativando os oncogenes e inativando antioncogenes. Há associação com infecção pelo Epstein-Barr e alguns linfomas B, Burkitt. A grande maioria dos LNH não possui uma etiologia definida. A infecção pelo HIV aumenta o risco de aparecimento LNH pela imunossupressão na fase SIDA/AIDS, sendo linfomas de alto grau de malignidade (Linfoma B d e células grandes; Burkitt, primário do SNC, linfomas de cavidades serosas). Os linfomas B de grandes células e o Burkitt são responsáveis por 70% do total, e com associação à diminuição da contagem de CD4 como principal fator de risco. O Epstein-Barr possui importante papel na patologia pelo fato de infectar os linfócitos B, gerando proliferação descontrolada. O transplante de órgãos sólidos propicia o linfoma pelo fato de necessitar de um maior tempo de terapia imunossupressora, o que não ocorre no transplante de MO. A infecção pelo H. pylori leva ao aparecimento de tecido linfoide em regiões da mucosa do estomago, predispondo ao linfoma MALT gástrico. A síndrome de Sjögren é uma colagenase autoimune causa infiltração linfocítica nas glândulas lacrimais e salivares, do tipo sialoadenite mioepitelial. Na doença celíaca há o surgimento de uma população aberrante de linfócitos T da mucosa intestinal que eventualmente podem se transformar em clones neoplásicos. Herbicidas, radiação ionizante, solventes orgânicos e resinas de cabelo aumentam o risco de LNH. CLASSIFICAÇÃO O padrão folicular significa que a proliferação de células neoplásicas, no linfonodo, fica praticamente restrita aos folículos linfáticos. O acometimento difuso é caracterizado por comprometimento, pelas células tumorais, de toda a arquitetura do gânglio, com perda da estrutura folicular. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 33. A classificação mais atual (OMS) em 2008, subdivide os linfomas de células T e NK e linfomas de Hodgkin. Além disso, há os linfomas indolentes, agressivos e altamente agressivos. Os LNH possuem um padrão de comprometimento ganglionar diferente da doença de Hodgkin. Eles acometem o anel de Waldeyer, linfonodos epitrocleares e abdominais. Os chamados “sintomas B” (febre>38º; sudorese noturna; perda ponderal >10% em 6 meses) encontram-se em 40% dos casos. São indicativos de pior prognóstico. Nos LNH agressivos, os sintomas B são encontrados em 50% dos casos. Quanto mais rápido o crescimento tumoral, maior a chance de aparece sintoma B. Outros sintomas são: fadiga, mal-estar e prurido. Se houver acometimento mediastinal haverá tosse seca persistente, desconforto torácico e compressão da cava superior. Pode haver linfonodos abdominal, como uma massa palpável e desconforto abdominal. Somente alguns subtipos cursam com esplenomegalia de grande monta. O comprometimento extranodal é bem mais frequente nos LNH do que na doença de Hodgkin. O TGI e a MO são os mais acometidos. Diversos linfomas também podem ter um órgão extranodal como sitio primário, neste caso o TGI (dor crônica, náuseas, vômitos, diarreia e esteatorreia). O acometimento hepático é comum, cursando com hepatomegalia, mas sem sinais de disfunção hepática. O acometimento cutâneo decorre da presença na derme de infiltrados neoplásicos e se traduzem por lesões eritematoinfiltradas papulosas, nodulares, em placa e ulcerações. A leucopenia é o achado mais associado ao comprometimento da MO. PROGNÓSTICO O prognostico dos LNH é bastante dependente do tipo histológico, muito mais do que do estadiamento (diferente do Hodgkin). Há um paradoxo: os indolentes sem tratamento possuem sobrevida maior, porém, sem cura. Diferentemente, os agressivos são curados pela QT. O IPI (índice prognóstico) tem sido utilizado para os LNH agressivos. Para o linfoma B folicular indolente, utiliza-se um escore semelhante, mas trocando o status performance e o acometimento extranodal pelos níveis de Hb (<12g/dl ganha 1 ponto) e pelo número de sítios linfonodais acometidos. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A grande maioria dos pacientes a apresentação é com a linfoadenomegalia periférica (cervical, supraclavicular e inguinal). Nos LNH indolentes, a linfoadenomegalia costuma ser insidiosa, com períodos alternados de crescimento e regressão espontânea. Nos LNH agressivos, apresenta-se com massas linfonodais e crescimento rápido. Devemos indicar a biópsia quando: Maior que 2cm Supraclavicular ou escalênico Crescimento progressivo Endurecido, aderido aos planos profundos. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 34. TIPOS ESPECÍFICOS Os linfomas B constituem cerca de 85% de todos os LNH. Os tipos mais comuns (folicular e difuso de grandes células) são derivados das células B presentes no centro germinativo do folículo linfático secundário. Divididos em 3 tipos: indolentes; agressivos e altamente agressivos. O LNH mais comum é o linfoma difuso de grandes células B, responsável por 30% de todos estes linfomas, seguido pelo linfoma folicular (20%). LINFOMAS INDOLENTES LINFOMA FOLICULAR DE CÉLULAS B É o segundo LNH mais comum, após o difuso de grandes células B. Corresponde a 70% dos casos de linfomas indolentes. A idade média de apresentação é 60 anos, iniciando com uma linfoadenomegalia insidiosa (cervical, supraclavicular, inguinal e axilar). Os sintomas B são relatados em 20%, bem como elevação do DHL sérico. O IPI costuma ser baixo, com 45% apresentando-se com um escore 0. A terapia não influi muito no prognóstico e deve ser reservada para doença localizada. A grande maioria dos casos não tem cura e virtualmente todos morrem do próprio linfoma. Muitos pacientes desenvolvem transformação neoplásica: um linfoma B agressivo, geralmente difuso de grandes células. LINFOMA LINFOCÍTICO PEQUENO É a forma linfomatosa da leucemia linfocítica crônica (LLC). Portanto é derivado de um subtipo linfócitos B maduros virgens circulantes sem competência imunogênica. Hipogamaglobulinemia. A diferença entre o linfoma linfocítico pequeno e a LLC é apenas didática, pois se trata de uma mesma doença. Cerca de 80% dos casos se encontram no estágio IV, com 70% da extensão para a medula óssea, com infiltração maciça. Um número significativo de pacientes evolui com transformação maligna para um linfoma difuso de grandes células B, uma grave complicação que recebe o nome de síndrome de Richter. LINFOMA LINFOPLASMÁTICO É exatamente a mesma doença da macrogamablobulinemia de Waldenstrom. A única diferença é que alguns casos não apresentam o pico monoclonal de IgM. É derivado dos linfócitos B estimulados a se tornarem plasmócitos. Mais de 70% estão no estágio IV. LINFOMA B DA ZONA MARGINAL NODAL A histologia revela a presença de folículos linfáticos com uma zona do manto e uma zona marginal proeminentes. Manifesta-se com linfoadenomegalia generalizada e segue um curso bastante indolente (sobrevida de 12 anos). LINFOMA B DA ZONA MARGINAL ESPLÊNICO É derivado dos linfócitos B de memória da zona marginal da polpa branca do baço. O paciente possui uma esplenomegalia, na ausência linfoadenomegalia, a não ser nos linfonodos do hilo esplênico e pancitopenia. Cerca de 90% dos casos já estão no estágio IV, devido ao acometimento do fígado e MO. Não tem boa resposta à QT, mas o rituximab tem mostrado boas taxas de respostas em casos refratários. LINFOMA MALT Corresponde a 5% de todos os LNH, sendo o linfoma MALT gástrico o exemplo mais comum. O linfoma MALT geralmente surge como complicações de algumas doenças benignas inflamatórias. Tais patologias estimulam a formação de tecido linfoide na mucosa. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 35. Gastrite crônica por H pylori, poli-infestação parasitária, tireoidite de Hashimoto e síndrome de Sjögren, O linfoma MALT gástrico corresponde a 75% dos linfomas do TGI. Ocorre dor no epigástrio, náuseas ou vômitos, plenitude pós-prandial e perda ponderal. O diagnóstico só poderá ser feito pela biopsia da submucosa gástrica, e praticamente todos estão relacionados à gastrite crônica por H. pylori. A doença intestinal imunoproliferativa cursa com um linfoma em adultos jovens e esta relacionado à baixas condições socioeconômicas, e altos níveis de infestação parasitária. Manifesta-se com dor abdominal hepatoesplenomegalia e enteropatia perdedora de proteína. O linfoma BALT é derivado da mucosa brônquica, porém, não cursa com linfoadenopatia hilar e mediastinal e o derrame pleural só em 10% dos casos. Linfoma tireoidiano se manifesta com bócio progressivo com ou sem sintomas traqueais obstrutivos, com consistência endurecida. O principal fator de risco é a tireoidite de Hashimoto. No linfoma na síndrome de Sjogren, há uma ativação policlonal das glândulas salivares e lacrimais, com sialoadenite mioepitelial. Linfoadenomegalia cervical. LINFOMAS B AGRESSIVOS LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B Corresponde a mais de 90% dos casos de linfomas agressivos e a 30% de todos os LNH. É derivado das células B em transformação blástica dos centros germinativos. A doença se manifesta com uma massa linfonodal de crescimento rápido na região cervical ou abdominal. Em 40% dos casos há apresentação extranodal no TGI. Os sintomas B são relatados na apresentação em 30-40% dos casos e o DHL está elevado em metade dos pacientes. Apesar de uma forte tendência à disseminação, esses tumores encontram-se inicialmente localizados em 55% dos casos e disseminados em 45%. Geralmente a sobrevida em 5 anos significa cura do tumor. LINFOMA B DIFUSO IMUNOBLÁSTICO Trata-se de uma forma mais agressiva do linfoma difuso de grandes células, responsável por 10% dos casos. É bem mais comum nos pacientes com SIDA/AIDS. Quase sempre relacionado ao Epstein-Barr. LINFOMA B INTRAVASCULAR É um tipo raro de linfoma B em que as células neoplásicas se alojam no lúmen dos microvasos de vários órgãos, especialmente na MO, SNC, rins e pulmão e pele. LINFOMA DE CÉLULAS DO MANTO É um linfoma derivado dos linfócitos B pequenos ‘virgens’ da zona do manto que se parecem morfologicamente com centrócitos. Apresenta-se com linfoadenomegalia generalizada, esplenomegalia, acometimento do anel de Waldeyer e do TGI. Este linfoma é moderadamente agressivo e a poliquimioterapia não aumenta significativamente a sobrevida média destes pacientes (3-4 anos). LINFOMAS B AGRESSIVOS ALTAMENTE LINFOMA DE BURKITT O linfoma é o segundo mais comum da infância (30%), perdendo apenas para o linfoma linfoblástico de células pré-T. Embora relativamente comum em crianças, é raro em adultos (exceto HIV), e deriva de linfócitos B do centro germinativo que foram submetidos à ativação antigênica. Existem 3 formas: esporádica; endêmica africana e forma no HIV positivo. A forma esporádica é a mais comum, com dor abdominal, ascite e massa abdominal. Ao contrário da forma endêmica, a associação com o vírus Epstein-Barr é discreta. A forma endêmica africana possui forte associação com o Epstein-Barr (95%). O sintomas B são incomuns. Todas as formas de linfomas de Burkitt evoluem com massas de crescimento rápido, sintomáticas e com manifestações compressivas e DHL elevado. A resposta a QT é dramática e a chance de cura é de 60%. LINFOMA DE BURKITT-SÍMILE Trata-se de uma variante histológica, contendo células maiores misturadas às pequenas células não clivadas. A evolução e prognóstico são intermediários entre o linfoma de Burkitt e B difuso de grandes células. A evolução e o prognóstico são intermediários entre as duas formas. LINFOMA LINFOBLÁSTICO DE CÉLULAS PRÉ-B É a forma linfomatosa da LLA de células pré-B. é um tipo bastante raro de LNH (o mais comum é o de células pré-T). LINFOMAS T/NK O grupo de linfomas T, pré-T e NK constitui 15% de todos os LNH. MICOSE FUNGOIDE É o representante dos linfomas indolentes. É derivado das células T-helper presentes na derme. As lesões cutâneas da micose fungoide evoluem de forma indolente, durante anos, em sucessivos estágios. Estágio I – caracteriza-se por lesões inespecíficas máculas ou placas eritematodescamativas, pruriginosas. Estágio II – as placas eritematosas são múltiplas e apresentam-se infiltradas e descamativas. A biópsia já pode revelar o diagnóstico. Estágio III – caracteriza-se pelo aparecimento de lesões vegetativas de cor vermelho-acastanhado, com ulcerações. A síndrome de Sezary é uma variante da micose fungoide, marcada pela eritrodermia esfoliativa difusa, associada à linfoadenopatia e a leucemização da micose fungoide. Linfócitos com núcleos cerebriforme. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 36. LINFOMA LINFOBLÁSTICO DE CÉLULAS PRÉ-T Este linfoma é o sintoma mais comum da infância, responsável por 40% dos casos. Acomete crianças na fase escolar ou adolescente Costuma-se manifestar com massa mediastinal de crescimento rápido, com complicações compressivas. O envolvimento da MO, levando à leucemização do linfoma, não é comum no início do quadro, mas acaba ocorrendo em 60% dos casos, em associação com disseminação no SNC. LINFOMA/LEUCEMIA DE CÉLULAS T HTLV-1ASSOCIADO Este linfoma tem o pior prognóstico dentre os LNH mesmo com a terapia (sem resposta adequada). A forma leucêmica se manifesta com linfocitose à custa de linfócitos com núcleos em forma de “folha de trevo”. A forma linfomatosa é caracterizada pela linfoadenomegalaia generalizada, sem leucemização. A forma crônica com lesões cutâneas e linfocitose sem hipercalemia e a forma latente, com lesões cutâneas e pulmonares. LINFOMA ANAPLÁSICO É o segundo linfoma T mais comum, perdendo apenas para a micose fungoide. Tem o comprometimento agressivo, com chance de cura. Trata-se de um importante linfoma de células T, derivados dos linfócitos T ou de “células nulas” em transformação blástica presentes na região paracortical ou da pele. Manifesta-se com a linfadenomegalia periférica ou retroperitoneal, associada a sintomas B e as lesões cutâneas linfomatosas em 25% dos casos. Pode ser curado em até 80% dos casos (principalmente em crianças). AGRESSIVOS O mandamento número 1 é iniciar o mais precoce possível a QT, pela real chance de cura. O esquema CHOP possui potencial de mielotoxicidade, necessitando de cuidados quanto a febre no neutropênico e de reposição de plaquetas. Nos pacientes de alto risco para neutropenia grave e prolongada, pode se considerar a prescrição de G-CSF ou GM-CSF. Nos paciente com estágio localizado (I e II) a QT alcança taxas de cura muito expressivas (75%). Nos pacientes com estágio avançado (III e IV) a QT consegue taxa de cura menor (35%). O IPI é o principal determinante individual da taxa de cura. No mediastinal a chance de cura é de 70-80%. Não podemos deixar de cuidar da síndrome de lise tumoral (com alto grau de malignidade) com hidratação venosa, alupurinol e alcalinização da urina. O linfoma de células do manto não possui boa resposta ao tratamento, com pequena taxa de cura. Há grande benefício com o uso de transplante autólogo nos pacientes respondedores à QT. ALTAMENTE AGRESSIVOS A profilaxia da lise tumoral ainda é mais importante. TRATAMENTO INDOLENTES Linfomas indolentes devem ser abordados de forma mais conservadora, uma vez que a poliquimioterapia raramente atinge a cura e o objetivo principal deve ser paliativo. A minoria desses tipos de pacientes apresenta-se com estágio localizado (I e II). Neste caso, vale a pena tentar a cura através da radioterapia direcionada. Infelizmente a maioria dos pacientes com linfoma B indolente possui doença disseminada ao diagnóstico (III e IV) com envolvimento medular frequente. Casos oligossintomáticos a conduta deve ser expectante, sem iniciar a QT, até a evolução para um quadro sintomático. As indicações clínicas são: sintomas B, linfadenomegalia, envolvimento de órgãos vitais, citopenias e agressividade. Terapia com rituximab, radioimunoterapia e transplante de MO. O transplante alogênico pode ser considerado em um grupo selecionado de pacientes (jovens com doença recaída e agressiva). HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 37. LINFOMA DE HODGKIN A célula de Reed-Sternberg é o clone neoplásico da doença e que é derivado de linfócitos B do centro germinativo do linfonodo, embora seus marcadores de imunofenotipagem não sejam marcadores linfocíticos. Ou seja, na verdade o linfoma de Hodgkin é um linfoma B. Ocorrem dois picos de incidência: 20-30 e aos 50-60 anos. PATOGÊNESE E PATOLOGIA A célula de RS é uma célula grande e ao seu redor acumulam-se diversas outras células (linfócitos T, neutrófilos, plasmócitos) como pano de fundo. Não são neoplásicas, e sim reativas. Deve-se frisar que para o diagnóstico as RS deve ser encontrada junto as demais células. As RS possuem marcadores que confirmam o diagnóstico: CD15 e CD30. Existem dois tipos diferentes quanto à fenotipagem: LH clássico (esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos e depleção linfocitária) e o LH com predomínio linfocitário. O tipo esclerose nodular é o mais comum, manifestando-se geralmente com adenopatia cervical ou mediastinal assintomática em mulheres ou homens jovens. É o tipo de segundo melhor prognóstico. O tipo celularidade mista é o segundo mais comum sendo mais comum nos adultos masculinos. Os sintomas B são mais frequentes e o estágio costuma ser mais avançado em relação à esclerose nodular. Está associado ao Epstein-Barr e é o tipo mais comum no HIV+. O tipo depleção linfocitária é menos comum e de pior prognóstico (mais agressivo). Encontra-se associada a um mau prognóstico, com doença agressiva, rapidamente fatal, com febre e pancitopenia. O tipo rico em linfócitos possui o melhor prognóstico. A febre de Pel-Ebstein: dias de febre alta alternados com dias sem febre, bastante sugestiva de linfoma. Outros linfomas clássicos, mas sem relação com o prognóstico, são o prurido e a dor nos linfonodos pósingestão de álcool. A eosinofilia é um achado frequente, principalmente naqueles que manifestam prurido. DIAGNÓSTICO/ESTADIAM. É dado pelo histopatológico dos linfonodos acometidos, através do encontro da RS. O estadiamento do LH é obrigatório para a decisão terapêutica e baseia-se na historia e exames clínicos na biópsia linfonodal, nas imagens e na biópsia de MO bilateral. Dois terços dos pacientes com DH recém diagnosticada apresentam evidencia radiográfica de envolvimento intratorácico. Nos pacientes ECI e II supradiagfragmáticos são tratados com RT e QT (dispensa a laparotomia). APRESENTAÇÃO CLÍNICA E LABORATÓRIO A manifestação clínica mais frequente é a adenomegalia cervical e supraclavicular. Os linfonodos mediastinais podem atingir grandes dimensões e provocar colapso de lobos do pulmão. Ao contrário dos LNH, a distribuição linfonodal se faz de maneira centrípeta, sendo raros os epitrocleares. O padrão de disseminação é por contiguidade em 90% dos casos. O comprometimento extranodal pode ocorrer em qualquer local, sendo menos comum do que nos LNH. Os sintomas de valor prognóstico – sintomas B. TRATAMENTO E PROGNÓSTICO HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 38. A maioria dos pacientes cm LH é diagnosticada no estágio II, principalmente IIA (assintomáticos). A chance de cura é de 80-90%. As principais ferramentas no tratamento LH são a QT e a RT. O transplante autólogo é reservado para os casos de recidiva à QT. A RT gera boca seca, alteração no paladar, faringite, náuseas e tosse seca, dermatite. Sinal de Lhermitte, caracterizado pela sensação de choque irradiado para as costas e mmii após flexão da cabeça, pneumonite e pericardite. As neoplasias secundarias à RT ocorrem geralmente com altas doses de irradiação e após 10 anos: CA pulmonar e carcinoma de mama. A QT de escolha para tratar o LH atualmente é o esquema ABVD, pois é pouco mielotóxico e não traz maiores sequelas tardias e não leucemogênico. A terapia para os pacientes com estágio II e IV é formado por 8 ciclos (no mínimo 2 após a remissão). A chance de cura está em torno de 60%. A RT de campo envolvido só é feita sob massas linfonodais volumosas mediastinais. Se a recidiva ocorrer após RT isolada, a conduta é a QT com ABVD por 6-8 ciclos. Se a doença após 1 ano da primeira QT, pode ser resgatado com novo esquema, caso não responda adequadamente, o paciente deve ser submetido ao transplante autólogo. Se a doença ocorrer dentro de 1 anos após a primeira QT ou simplesmente remitir após a QT, a conduta de maior eficácia é a QT de resgate (esquema DHAP), seguido de transplante autólogo. A maioria dos pacientes com LH em estágio I e II, esclerose nodular apresenta doença localizada ao diagnóstico. A chance de cura entre 80-90%, na ausência critério prognóstico desfavorável. Prognóstico favorável: <50 anos, esclerose nodular, ausência de sintomas B, 3 ou menos cadeias acometidas, ausência de doença volumosa, VHS<50mm/h. Prognóstico desfavorável: >50 anos, celularidade mista, sintomas B, >3 cadeias acometidas, doença volumosa, VHS>50mm/h. A modalidade combinada de QT, consistindo 2 ciclos do ABVD, seguidos de RT (30Gy) é considerada a primeira linha padrão da DH de estágio precoce com prognóstico favorável. Para os pacientes com prognóstico desfavorável em estágio precoce o esquema recai de 4 ciclos de ABVD + RT em campo envolvido com 30Gy. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 39. MIELOMA MÚLTIPLO As gamopatias monoclonais são neoplasias nas quais um O principal diagnóstico diferencial é com as metástases clone plasmocitário se acumula na medula óssea (mieloma ósseas líticas, encontradas no carcinoma de mama, pulmão múltiplo) ou tecido linfoide + medula óssea e tireoide. (macroglobulinemia de Waldenstrom). Possui dor óssea movimento-dependente e a lesões do MM Quando um clone plasmocitário se multiplica no poupam os pedículos vertebrais. organismo, aparece no plasma o seu produto: a imunoglobulina. SUSCEPTIBILIDADE ÀS INFECÇÕES A amiloidose é uma doença infiltrativa de curso maligno. A infecção bacteriana é a principal causa de morte nos O tipo AL (cadeia leve) apresenta um componente M pacientes com MM. plasmático em 80% dos casos e é uma importante causa de Uma queda na produção e um aumento na degradação síndrome nefrótica, IRC e cardiomiopatia. periférica das imunoglobulinas, leva à Só existem dois tipos de cadeia leve: kappa e lambda. O hipogamaglobulinemia funcional. componente M pode ser formado pela imunoglobulina Há também uma diminuição dos níveis de linfócitos T, completa ou por uma cadeia pesada ou leve. uma opsonização defeituosa e função granulocítica alterada. MIELOMA MÚLTIPLO É o principal representante das neoplasias plasmocitárias. Afeta caracteristicamente a população >50 anos. No MM o clone neoplásico pode surgir inicialmente no tecido linfoide e, porém somente no microambiente da MO encontra as devidas condições para se proliferar. A medula então se torna repleta de plasmócitos neoplásicos – as células do mieloma. As células do mieloma se proliferam na MO, ocupando o espaço das células hematopoiéticas, liberando substâncias que inibem a proliferação dos eritroblastos (anemia e pancitopenia) e que ativam os osteoclastos (principal mecanismos de destruição óssea. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ENVOLVIMENTO RENAL Há redução do clearance de creatinina (IR). As cadeias leves de imunoglobulina são pequenas o suficiente para serem filtradas pelo glomérulo e aparecem na urina (Bence Jones), sendo extremamente lesiva aos túbulos proximais, levando a uma disfunção tubular proximal – Fanconi. As células tubulares proximais não conseguem mais absorver a proteína de BJ, permitindo que ela alcance a alça de Henle e o néfron distal, formando os cilindros de cadeia leve (nefropatia obstrutiva crônica). A hipercalcemia, decorrente da maior reabsorção óssea somada á imobilidade destes pacientes, é responsável pela deposição de cálcio nos rins, levando à IRC, além de facilitar a formação dos cilindros. A hipercalcemia é a principal causa de IRA no MM. A amiloidose decorre do depósito tecidual progressivo de cadeias leves que se transformam em fibrilas amiloides, acometendo a língua, coração, glomérulos, nervos periféricos e gerando síndrome nefrótica. O termo mieloma múltiplo vem do fato da doença acometer múltiplos focos da MO funcionante (costelas, vertebras, crânio, esterno etc.) A anemia é decorrente não só da ocupação medular, mas principalmente dos fatores inibitórios da eritropoiese secretados pelas células do mieloma. Em cerca de 80% dos casos, a cadeia leve do componente ENVOLVIMENTO NEUROLÓGICO M aparece na urina (proteína de Bence Jones), que causa As células invadem o canal espinhal e podem provocar nefropatia crônica. compressão extradural, gerando dor radicular, perda de A destruição óssea promove a liberação de cálcio, gerando função esfincteriana e paraplegia. hipercalcemia e hipercalciúria. A crise hipercalcêmica é o principal mecanismo de Os níveis de imunoglobulinas normais estão baixos, sendo alteração do estado de consciência no paciente com MM este um dos principais mecanismos da susceptibilidade a (>12mg/dl). Pode evoluir com vômitos, desorientação, convulsões. infecções. SÍNDROME DA HIPERVISCOSIDADE LESÕES ESQUELÉTICAS São comuns em sítios que possuem medula funcionante, Decorre do aumento na concentração das imunoglobulinas no plasma, gerando cefaleia, fadiga, distúrbios visuais, gerando dor do tipo reumática, intermitente. As fraturas patológicas são frequentes, sendo as do tronco epistaxe e papiledema. MIELOMA OSTEOESCLERÓTICO (POEMS) confundidas com pleurisia ou doença neurológica. Pode haver diminuição da estatura do paciente mediante Significa polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e alterações cutâneas. fraturas nos corpos vertebrais. As alterações radiológicas características consistem sempre O diagnóstico é firmado por dois critérios maiores com em lesões líticas, arredondadas, do tipo insuflantes. Não pelo menos mais uma característica. O tratamento é o mesmo do MM. são detectadas pela cintilografia. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 40. LABORATÓRIO O componente M é detectado pela eletroforese de proteínas, sendo maior a concentração, pior o prognóstico. amiloidose. Porém cursa com nível maior de componente M e infecções. O MM-IgA causa mais hipercalcemia e hiperviscosidade, com menor chance de infecções. O mieloma de cadeia leve é considerado um tipo de mau prognóstico. O MM-IgD é o pior. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS O diagnóstico de MM requer um critério obrigatório: Plasmocitose medular >10% ou plasmocitoma e mais pelo menos um (componente m no soro >3g/dl, componente M na urina >1g/dl ou lesão de órgão alvo. Regra CARO (cálcio, anemia, rim e lesão óssea). FATORES PROGNÓSTICOS A sobrevida média do MM está em torno de 3 anos. Alguns fatores estão relacionados com o prognóstico, tais como: grau de anemia, componente M, número de lesões ósseas, escorias nitrogenadas, cálcio sérico. O nível de beta2-microglobulina é o principal fator prognóstico no MM, sendo essencial para determinação do ISS. Presença de morfologia plasmablástica, plasmócitos circulantes e expressão de CD138 e CD56, implicam em pior prognóstico desfavorável. O tipos mais comum é o MM-IgG, seguido pelo mm-IgA e o mieloma de cadeia leve. A gamopatia monoclonal com IgM não se chama MM, mas sim macroglobuinemia de Waldenstrom. O MM-IgG é um mieloma de melhor prognóstico, com chance de menor insuficiência renal, hipercalcemia e HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 41. Para os pacientes não elegíveis para o transplante autólogo, aqueles com comorbidades e baixo performance status, são excluídos do TMO autólogo. Uso de melfalan e prednisona. A terapia adjuvante baseia-se no uso rotineiro de bifosfonados em todo o paciente com MM e lesões ósseas líticas ou osteopenia difusa. Além da administração de EPO. Na crise hipercalcêmica usamos o SF 0,9%, furosemida, corticoide e bifosfonados. No caso da crise renal realizase plasmaferese. Devemos acrescentar aos estágios III e IV os sufixos A e B, conforme a dosagem de creatinina: A (<2mg/dl) e B (>2mg/dl). MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM TRATAMENTO Os objetivos são o aumento da sobrevida e a melhora da qualidade de vida. A terapia de primeira linha do MM inclui a QT convencional, QT em altas doses com transplante autólogo e combinações de novos agentes (talidomida, lenalidomida e bortezomib). Para os pacientes elegíveis para o transplante autólogo, devemos iniciar o protocolo do transplante em todos os pacientes com MM sintomáticos com idade <70 anos, sem contraindicações (ICC, insuficiência hepática, d. pulmonar). O transplante autólogo tardio é um protocolo alternativo ao primeiro, com células mantidas em criopreservação. O esquema de indução é mantido e depois a recidiva, para somente realizar o transplante autólogo. DE É caracterizada pele presença de IgM monoclonal produzida por um clone linfoplasmocitário (intermediário entre linfócitos B e plasmócito). O linfoma lifoplasmocitário é a própria macroglobulinemia, sob a forma de linfoma. A apresentação clinica mais comum pe a síndrome de hiperviscosidade. Afeta os sitema neurológico, dificultando a deambulação, com sinal de Romberg positivo. Na síndrome há sobrecarga acardíaca, prejuízo no fluxo cerebral e alterações na hemostasia. Presença de vasos em salsicha na fundoscopia, com papiledema e exsudatos. A macroglobulina reveste a superfície das plaquetas, inibindo a sua função e predisponde a diátese hemorragia. A anemia é normocítica e normocrômica. O aumento do VHS e a formação de roleaux no sangue periférico, devido a agregação eritrocitária provocada pelo componente M. O diagnóstico é confirmado pela associação do componente M do tipo IgM, com o encontro das células neoplásicas na MO. O tratamento se baseia no uso do agente alquilante clourambucil. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 42. NEUTROPENIA FEBRIL A associação entre plaquetopenia e neutropenia compõe a principal expressão clínica da toxicidade medular aplasiante da QT. Outro problema relacionado é a mucosite que promove uma importante quebra de barreira, abrindo as portas para infecções pelo TGI. Classicamente define-se neutropenia como uma contagem de neutrófilos inferior a 500/microL ou <1000 com previsão de queda para menos de 500 nas próximas 48h. A febre é definida pela temperatura oral >37,8º (medida única) ou 38º (por mais de 1 hora). Mesmo na ausência de febre, alguns pacientes neutropênicos devem ser abordados como se tivessem neutropenia febril. Um exemplo são os idosos, que podem não desenvolver febre durante uma infecção. Para os pacientes com baixo risco, devem preencher todos os pré-requisitos, podendo ser tratados ambulatorialmente ou IV. Expectativa de neutropenia inferior a 7 dias; Ausência de disfunções orgânicas crônicas, alterações na hemóstase, sintomas no TGI e sinais de infecção do cateter. Uma maneira mais formal de se estratificar o risco de óbito na neutropenia febril é através do escore MASCC (<21 alto risco/ >21 baixo risco). ETIOLOGIA Todo neutropênico febril deve ser considerado portador de infecção grave potencialmente letal em curto espaço de tempo. Pelo rastreio microbiológico, apenas 10-25% tem hemocultura positiva (bacteremia), ou seja, a MAIORIA DOS CASOS DE NEUTROPENIA FEBRIL NÃO HÁ INFECÇÃO DOCUMENTADA!!! A mucosite, principalmente do TGI, acarreta múltiplas soluções de continuidade e abertura de portas de entrada para os microrganismos ali presentes. Além disso, a deficiência neutrofílica aumenta a chance de translocação bacteriana para circulação sistêmica. Atualmente, as bactérias mais encontradas nas hemoculturas de pacientes neutropênicos febris são os estafilo coagulase negativos. A duração da neutropenia é outro fator importante. Após a primeira semana a incidência de infecções fúngicas por leveduras (Candida) aumenta. Após a segunda semana, aumenta o risco de infecções por fungos filamentosos (aspergilus). O prognóstico das fungemias é sensivelmente pior que o das bacteremias, logo a duração da neutropenia é um fator essencial na estratificação do risco. Na maior parte dos casos nenhuma infecção é documentada. AVALIAÇÃO INICIAL São considerados pacientes de alto risco os pacientes que apresentem qualquer um dos critérios, e devem ser internados para tratamento IV. Expectativa de neutropenia por mais de 7 dias; Disfunções orgânicas crônicas (DPOC, IRC, cirrose); Alterações agudas da homestase; Sintomas gastrointestinais compatíveis com mucosite; Sinais de infecção em cateter venoso profundo (flogose local). Um dado que não pode ser menosprezado é a história de colonização ou infecção previa documentada por germes multirresistentes ou fungos, assim como historia de hospitalização recente. Não se deve realizar toque retal, devido ao risco de translocação mediante a mucosite. Endoscopia e broncofibroscopia acarretam risco baixo de bacteremia. Raio-x de tórax, exame do escarro, liquor só deverão ser solicitados mediante suspeita clínica de infecções nestes locais. TRATAMENTO ANTIMICROBIANO Sabemos que a maior causa de febre nestes indivíduos é a translocação bacteriana (Gram -) pelo TGI. Logo, o esquema antimicrobiano empírico em neutropenia febril sempre dever prover cobertura antipseudomonas. Nos poucos casos que positivam a hemocultura (10-25%) vimos que os principais patógenos são os cocos Gram+ (estafilo coagulase negativo), o que permite o uso da vancomicina. Todavia, NÃO SE RECOMENDA, a associação de vancomicina em todos os casos de neutropenia febril, com exceção aos pacientes com mau estado geral, possivelmente estafilo coagulase-positivos. Se o paciente apresentar critérios de gravidade ou certos fatores de risco, o tratamento antimicrobiano (com drogas antipseudomonas) deve ser acrescido da vancomicina (cobre Gram+). Se houver infecção ou colonização prévia por germes multirresistentes, tratamento em hospitais com prevalência desses germes, ou estado de mau clínico. Se houver suspeita de superinfecção intestinal por C. difficile, podemos associar metronidazol ou vancomicina oral ao esquema empírico. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 43. A duração do tratamento é variável: se uma infecção especifica for identificada o tempo de uso do ATB deverá corresponder ao tempo de tratamento da infecção, ou as drogas deverão ser mantidas até a recuperação da contagem de neutrófilos para >500. Nos demais casos, quando nenhuma infecção específica é descoberta, o esquema empírico com cobertura antipseudomonas dever ser mantido até a contagem neutrofilica >500 e afebril pelo menos 48h. Nos pacientes de baixo risco, a persistência de febre após o 2º dia de tratamento obriga uma importante mudança terapêutica, devendo ser tratados com drogas IV como se fossem de alto risco. A persistência da febre nos primeiros 2-4 dias de tratamento, num paciente de alto risco ESTÁVEL, não indica uma mudança às cegas no esquema terapêutico. Se o paciente estiver INSTÁVEL, deve-se aumentar a cobertura com germes multirresistentes além de cobertura antifúngica. Pacientes que continuam com febre inexplicada por >3 dias a despeito do tratamento antimicrobiano empírico devem ter um novo set de hemoculturas coletado além de um TC de tórax + seios da face. No caso de queixas abdominais importantes (dor, diarreia) devemos pesquisar toxina da C. difficile e realizar TC de abdome (sinais de enterocolite neutropênica). COBERTURA ANTIFÚGICA O tratamento antifúngico empírico deve ser iniciado nos pacientes que permanecem com febre após 4-7 dias de ATB. Terapia antifúngica preemptiva quer dizer que iniciar drogas antifúngicas antes de confirmação diagnóstica final somente se houver evidências de infecção fungica. TC de tórax (sinal do halo) e seios da face. Para o tratamento da candidemia usa-se: anfotericina-B, capsofungina e voriconazol (primeira escolha nos resistentes ao fluconazol). INFECÇÃO DO CATETER VENOSO PROFUNDO Demonstra-se que o cateter é a fonte de bacteremia quando a hemocultura do seu lúmen se torna positiva >120 min antes da periférica, devido a maior concentração no cateter. Na maioria dos casos recomenda-se a retirada do cateter, porém, certos germes menos virulentos podem ser tratados sem retirada do corpo estranho. Quando se opta pela manutenção do cateter, deve-se administrar o ATB através do seu lúmen. A higienização das mãos antes e depois de manipular o cateter – SEMPRE; assepsia e antissepsia rigorosa durante o procedimento de implantação; uso de clorexidina com degermante. Cuidados com a pele, alimentos bem cozidos e evitar plantas e animais. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 44. HEMOSTASIA A hemostasia primária (que estanca o sangramento) pela formação do trombo ou tampão plaquetário. A hemostasia secundária evita o ressangramento pela formação da rede de fibrina, que consolida o trombo. PLAQUETAS Durante o repouso, possuem superfície discoide, pontuada por múltiplos buracos que dão origem ao sistema canalicular aberto (rico em grânulos). Suas funções são: servir de cano de escape para exocitose dos grânulos intracelulares, constituir uma reserva interna de membranas (durante a ativação plaquetária), e armazenar receptores de agregação plaquetária. São 3 tipos de grânulos: alfa (proteicos – que aumentam a adesividade e cascata de coagulação); densos (armazenam agonistas de ativação plaquetária e sistema de coagulação) e lisossomos (hidrolases). As plaquetas são fragmentos celulares anucleados que brotam dos megacariócitos (derivados da linhagem mieloide). A ligação entre a matriz extracelular, fVW e o receptor deste último (GP Ib) estabiliza o tampão plaquetário. As plaquetas circulantes têm que se agarrar ao colágeno subendotelial, exposto na parede do vaso lesado. A ligação entre o colágenos, o fVW e o seu receptor (GP Ib) faz com que a plaqueta pare de rolar e fique aderida firmemente. algumas com o objetivo de aumentar a adesividade plaquetária e cascata de coagulação. O processo de agregação plaquetária participa diretamente da cascata de coagulação (hemostasia secundária). Há participação do fator III, que funciona como um ‘gancho’ no qual vão se prender as enzimas da cascata de coagulação. A síntese de TxA2 amplifica o processo de ativação plaquetária e recruta plaquetas para lesão. O AAS acetila a COX-1 causando seu bloqueio irreversível pelo resto da vida da plaqueta. Pode reduzir a formação de trombos por 7-10 dias. Dois antiplaquetários atuam esse mecanismo, diminuindo o recrutamento de plaquetas inativas para a área de formação do trombo (ticlopidina e clopidogrel). A agregação é um fenômeno mediado pela GP IIb/IIIa, utilizando o fibrinogênio como ponte para ligar uma plaqueta à outra. Antes da ativação plaquetária a GPIIb/IIIa é incapaz de ligar ao fibrinogênio. A ativação plaquetária promove uma alteração conformacional dos receptores, que passam a interagir fortemente com o fibrinogênio. HEMOSTASIA PRIMÁRIA A formação do tampão plaquetário no sitio de injuria vascular requer a integridade de 3 sistemas: adesão, ativação e agregação. O colágeno é o principal substrato para a adesão plaquetária. A ligação colágeno-GP-VI também transmite os primeiros sinais de ativação plaquetária, graças ao papel de receptor exercido pela GP-VI. Se o fVW não existisse (ou receptor, a GPIb), a forca da corrente sanguínea arrastaria as plaquetas para longe do colágeno exposto (e o paciente sangraria sem parar). As plaquetas são estimuladas pelos agonistas plaquetários – inicialmente o próprio colágeno, mas também epinefrina e trombina. O processo faz com que haja uma regurgitação do sistema canalicular aberto ao mesmo tempo em que o conteúdo de seus grânulos é secretado. Há um aumento na superfície de contato com exposição dos receptores de adesão e agregação. A estimulação pelos agonistas também induz a síntese de tromboxano A2 pela COX-1, amplificando a ativação plaquetária, fechando a alça de retroalimentação. Em relação à desgranulação observamos o seguinte: os grânulos densos liberam ADP, contribuindo para a ativação de novas plaquetas. Além disso, a serotonina liberada causa vasoconstrição, o que ajuda a reduzir o sangramento. Os grânulos alfa secretam proteínas, HEMOSTASIA SECUNDÁRIA Os monômeros de fibrina se polimerizam e forma uma rede em volta do plug de plaquetas, acumulando hemácias e leucócitos, é o chamado trombo vermelho, geralmente na circulação venosa. O trombo branco é composto de plaquetas e predomina na circulação arterial. Todos os fatores de coagulação são sintetizados no fígado, incluindo o fator VIII (que também é sintetizado nos rins. Alguns fatores de coagulação necessitam de modificações pós-sintéticas para funcionar adequadamente: são os fatores dependentes da vitamina K (complexo protrombínico). A vitamina K é necessária para a carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico dessas moléculas. São formadas enzimas multimoleculares imprescindíveis para a cascata de coagulação (tenase e protrombinase) A velocidade de reação de coagulação aumenta milhares de vezes na presença dessas enzimas, além de formar um coágulo na área restrita à lesão. Os cumarínicos (warfarin) inibem a reação de carboxilação dependente de vitamina K. A via intrínseca é desencadeada pelo contato do sangue com uma superfície negativa (colágeno). Exame para HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 45. avalia-la é o tempo de tromboplastina total ativada (TTPa). A via extrínseca é iniciada com a expressão do fator tecidual, que está localizado nas células subendoteliais (m. liso e fibroblasto) e entra em contato com o sangue em caso de lesão do endotélio. O exame é o tempo de atividade da protrombina (TAP). Ambas as vias convergem para a via final comum. A partir do momento em que o fator X é ativado. O fator Xa também se liga ao fosfolipídio plaquetário para converter o fator II (protrombina) em fator IIa (trombina), na presença de cálcio ionizado. A trombina transforma o fibrinogênio plasmático (fator I) em monômeros de fibrina. As ligações fibrina-fibrina são estabilizadas pelo fator XIIIa (estabilizador de fibrina). O sangue coagula mediante a exposição ao fator tecidual. É pouco provável que a via intrínseca seja necessária para a coagulação in vivo. De fato, pacientes que apresentam deficiências congênitas de fator XII, pré-calicreína não apresentam nenhum distúrbio hemorrágico, apesar de terem o TTPa alargado. A via extrínseca ativa a enzima mais importante da via intrínseca, retroalimentando positivamente o sistema (gerando trombina). Este fenômeno é crucial para continuidade do processo, já que a tenase da via extrínseca (TF + VIIa) é rapidamente inativada pelo TFPI, bloqueando a continuidade desta via. Logo se houver deficiência dos fatores IX e VIII, um grave distúrbio de coagulação se instala (hemofilia). CÉLULAS ENDOTELIAIS dos três passos da hemostasia primária, conseguindo interromper a cascata de coagulação (hemostasia secundária). A célula endotelial faz isso com a produção de NO e prostaciclina, os quais tornam irresponsivas ao agonistas plaquetários. Na membrana luminal do endotélio ainda existe um receptor que funciona como ADPase, transformando o ADP (ativador da hemostasia) em adenosina (inibidor da hemostasia). A inibição da hemostasia secundária é mediada pela trombomodulina, proteína S, heparan-sulfato, e inibidor da via do fator tecidual (TFPI). O estímulo à fibrinólise é feito por vários fatores: exercícios, aumento da pressão arterial, acidose, liberação de tPA. Este último transforma o plasminogênio em plasmina (principal fibrinolítico endógeno). Apenas o plasminogênio ligado à rede de fibrina é transformado em plasmina. Quando o endotélio é lesado, sua integridade matinha um estado antitrobinogênico, logo uma série de estímulos pró-coagulantes entrará em cena. Um mau funcionamento implica perda de todos os mecanismos antitrombo previamente citados. O principal constituinte envolvido nas reações hemostáticas é o colágeno, mas outras substâncias adesivas (fibronectina, vitronectina e laminina), também exercem está função. Mesmo a lesão traumática, as células endoteliais podem desligar seus mecanismos antitrombóticos graças aos efeitos de citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL1) que reduzem os níveis de trombomodulina na superfície da membrana plasmática e forçam a síntese de fator tecidual. Endotoxinas bacterianas induzem as células endoteliais a aumentarem a síntese de PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogênio), o qual inibe o tPA, justificado um autobloqueio na capacidade fibrinolítica, o que ciara a balança para o lado da trombose. AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM DISTÚRBIO DA HEMOSTASIA A simples presença de uma célula endotelial metabolicamente ativa é capaz de promover o bloqueio HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 46. Os distúrbios hereditários da hemostasia geralmente se manifestam na infância, mas eventualmente podem aparecer pela primeira vez na fase adulta. O tipo de hemorragia nas desordens hereditárias geralmente ode ser bem discernido entre um distúrbio plaquetário e um da coagulação. Os distúrbios da hemostasia geralmente vêm acompanhados de outros sinais e sintomas da doença de base ou pela história de uso de algum medicamento. A PTI idiopática é o principal distúrbio idiopático adquirido da hemostasia. ONDE ESTÁ O PROBLEMA? O sangramento plaquetário predomina na pele e mucosas (gengivorragia, epistaxe, menorragia, hematúria). Outra característica é a persistência do sangramento após cortes superficiais (fazer a barba), já que o defeito está na hemostasia primária. O sangramento por coagulopatia predomina nos órgãos e tecidos internos, cujos sinais são hemartroses, hematoma dissecante profundo. Alguns sangramentos são comuns aos dois tipos de desordem hemostática, tais como hemorragia cerebral, retiniana, digestiva, menorragia. PROVAS DE HEMOSTASIA A contagem plaquetária varia de 150.000 a 450.000/mm3. Os índices plaquetários principais são VPM e PDW. O aumento do VPM sugere destruição periférica de plaquetas, como a PTI e PTT. O estímulo aos megacariócitos da medula óssea leva a libercao de plaquetas maiores. Geralmente é acompanhado do aumento do PDW (índice de anisocitose). O tempo de sangramento (TS) é o tempo necessário para um pequeno corte superficial na pele pare de sangrar. Depende da hemostasia primária (plaquetas, fVW), mas também da integridade vascular cutânea. Não se deve pedir o TS de rotina, a não ser que houver suspeita de distúrbio na hemostasia primária. O TS significativamente alargado (>10min), diante de plaquetometria normal sugere doença de VW ou distúrbio genético da função plaquetária. O tempo de retração do coágulo encontra-se aumentado na trombocitopenia com plaquetas <50.000/mm3 e na trombastenia de Glazmann. O tempo normal é de 1-3h. O tempo de coagulação (TC) é o tempo necessário para que o sangue coagule dentro do tubo de ensaio, à temperatura da nossa mão. Vai de 5-10min. O tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa), que é de 25-35s, está alargado nas coagulopatias da via intrínseca ou via comum, geralmente quando há deficiência moderada a grave. Heparina não fracionada, deficiência de fator VIII (hemofilia A), fator IX (hemofilia B), CIVD. O tempo de protrombina (TP ou TAP) e o INR estão elevados nas coagulopatias da via extrínseca ou comum, geralmente quando a deficiência é moderada ou grave. Cumarínicos, deficiência de vit. K, insuficiência hepática, deficiência de fator VII/X. O tempo de trombina (TT), normal é de 5-15s. Quando alargado ou formação do coágulo sem as características normais significa que existe afibrinogenemia, hipofibrinogenemia. O TT também está alargado na presença de fatores antitrombínicos (heparina e veneno botrópico). PROVAS DE HEMOSTASIA São 4 principais: contagem plaquetária, TS, TAP e TTPa. As duas primeiras medem a hemostasia primária e as duas últimas medem a secundária. Se houver trombocitopenia significativa (<50.000) com TTPa e TAP normais (sem coagulopatia) o diagnóstico está claro. Devemos procurar as causas de trombocitopenia (justifica o prolongamento do TS e o tempo de retração do coágulo). Se houver trombocitopenia + coagulopatia (alargamento do TTPa e TAP) devemos pensar em insuficiência hepática com hiperesplenismo, CIVD ou heparina. Se a plaquetopenia for normal, mas o tempo de sangramento for anormal (>10min), a suspeita recai sobre a doença de VW. O TTPa alterado e TAP normal, o problema está na via intrínseca: uso de heparina, deficiência hereditária (hemofilia A/B). O TTPa normal e TAP alterado, o problema está na via extrínseca: insuficiência hepática, deficiência de vit. K, cumarínicos. O TTPa e TAP alterados, o problema está na via extrínseca: insuficiência hepática, deficiência de vit. K, cumarínicos. O TTPa e TA normais, com todos os testes convencionais normais, as hipóteses são VW, hiperfibrinólise e deficiência de fator XIII desfibrinogenemia. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 47. DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS Os distúrbios plaquetários podem ser classificados em desordens numéricas (trombocitopenia e trombocitose); ou desordens da função plaquetária. TROMBOCITOPENIA Existem 5 mecanismos distintos: Pseudotrombocitopenia – que é uma falsa contagem pelo aparelho Coulter devido a artefatos técnicos. Níveis aumentados de IgA, IgG ou IgM induzem a agregação plaquetária no momento da coleta de sangue. Destruição acelerada – é a causa mais comum. O aumento do consumo ou destruição de plaquetas estimula a trombopoiese, aumentando o número, tamanho e taxa de maturação dos precursores megacariocíticos. Os mecanismos imunes são responsáveis pela grande maioria dos casos. PTI, LES, HIV. Os mecanismos não imunes são: PTT, SHU, CIVD. Diminuição de produção pela MO – observa-se com frequência anemia e granulocitopenia associadas, tais como nas mielodisplasias e anemia aplásica. Trombopoiese ineficaz – como ocorre na eritropoiese ineficaz pela carência de B12. A medula aumenta o número de mega, apesar de produzirem pouca plaqueta por um problema de maturação nuclear. Distribuição anormal – o aumento do baço pode levar a um sequestro de plaquetas nos cordões esplênicos e causa trombocitopenia. Faz parte da síndrome de hiperesplenismo. A trombocitopenia induzida por hemodiluição é usualmente encontrada quando o paciente recebe mais de 8-10 unidades de sangue em 24 horas. A transfusão de plaquetas está indicada se houver sangramento microvascular ou se houver trombocitopenia <50.000. PÚRPURA TROMB. IDIOPÁTICA (PTI) As plaquetas são destruídas de forma prematura na circulação como resultado de autoanticorpos ou de imunocomplexos presentes na superfície de sua membrana. As plaquetas são opsonizadas por anticorpos IgG e são reconhecidas destruídas pelos histiócitos ou macrófagos. Quando a desordem responsável pela formação destes ou imunocomplexos é reconhecida chamamos esta condição de PTI secundária. Na PTI idiopática, nenhuma doença ou condição subjacente é acompanhada. Há uma expansão da massa megacariocítica na MO na tentativa de compensar essa perda acelerada. A forma infantil (aguda) é definida como a presença de trombocitopenia em um período inferior a 6 meses, com resolução espontânea em 90% dos casos. 2-6 anos. Em cerca de 75% dos casos a trombocitopenia ocorre 2-3 semanas após uma infecção viral respiratória ou exantemática. A forma adulta (crônica) é uma doença comum que afeta mais mulheres ente os 20-40 anos. O início é insidioso, e uma historia de sintomas hemorrágicos de gravidade variável é relatada pelo paciente. Ao contrário da forma aguda, a remissão só ocorre em 10% dos casos. A gravidade da hemorragia depende da contagem de plaquetas. Quando inferior a 10.000/mm3 podem apresentar sangramentos que põe em risco a sua vida (hemorragia cerebral). As manifestações clínicas incluem sangramento sob a forma de petéquias, as quais surgem por causa da estase vascular. Equimoses na região dorsal das pernas podem ser observadas, porém, hematomas não ocorrem por serem frutos das desordens da coagulação. O sangramento menstrual excessivo pode ser o primeiro sinal da doença. Pode haver melena, hematêmese. O diagnóstico de PTI é de exclusão. O aspirado de MO costuma ser realizado para afastar outras causas hematológicas, como as leucemias e mielodisplasias. Mostra uma medula normal ou leve moderada hiperplasia do setor megacariocítico. O tratamento da PTI infantil: geralmente é autolimitada, com recuperação espontânea da plaquetometria após 4-6 semanas. Crianças com <30.000/mm3 que apresentam sangramento mucoso devem ser tratadas com prednisona 2mg/kg/dia. Na PTI do adulto quase sempre é crônica, exigindo tratamento na maioria dos casos. Todos os pacientes inferiores a 20.000/mm3 ou <50.000/mm3 com sangramento mucoso, requerem tratamento. A droga de escolha é a prednisona durante 4-6 semanas. O corticoide age de varias maneiras: reduz a fenestração endotelial (reduz o sangramento cutâneo-mucoso), reduz os receptores Fcy dos macrófagos e inibe a produção de anticorpos pelo baço e MO. A esplenectomia eletiva deve ser recomendada nos pacientes que recaem durante a diminuição da dose de prednisona e naqueles com contagem inferiores a 2030.000/mm3por um período de maior que 3 meses. A esplenectomia de urgência é indicada nos indivíduos com trombocitopenia grave (<10.000) que não responde à terapia esteroide nas primeiras 6 semanas. A imunoglobulina venosa polivalente é uma alternativa para a PTI refretária, que possui maior eficácia a curto prazo, com rápido efeito. Ocupa os receptores Fcy da membrana dos histiócitos e macrófagos, evitando a fagocitose das plaquetas sensibilizadas. O anticorpo anti-D também ocupa os receptores Fcy dos macrófagos esplênicos (tal como a imunoglobulina). A PTI refratátia é definida pela presença de trombocitopenia <50.000 por mais de 3 meses apesar da HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 48. esplenectomia. Para aqueles com sangramento ou de aumentar a formação dos microtrombos, piorando a plaquetopenia <20.000 alguma medida está indicada. função neurológica e renal. Inicialmente, pode ser tentado o esquema de pulsos de dexametasona. Rituximab para os refratários ao DESORDENS FUNCIONAIS corticoide. A transfusão de plaquetas, a princípio, não está indicada, HEREDITÁRIAS pois as plaquetas transfundidas teoricamente seriam TROMBASTENIA DE GLAZMANN Consiste numa agregação plaquetária defeituosa em rapidamente destruídas pelos anticorpos. resposta ao ADP, colágeno, trombina e adrenalina. PTI SECUNDÁRIA O defeito consiste em uma deficiência da glicoproteína A trombocitopenia induzida por drogas é resultado de IIb/IIIa. uma reação idiossincrásica, tal como quinidina ou O laboratório revela tempo de sangramento prolongado, heparina. ausência de clamps paquetários no esfregaço e plaquetas Um autoanticorpo é dirigido contra a droga e reage que não se agregam in vitro. também conta a GPIIb/IIIa na membrana plaquetária, resultando na ativação e agregação plaquetária, levando a SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER trombocitopenia associada a uma paradoxal préCaracteriza-se por uma deficiência da GP-Ib, responsável disposição à trombose. pela ligação do fVW durante a adesão plaquetária ao O quadro clínico a plaquetopenia associada a medicações subendotélio. (exceto heparina) é caracterizado por hemorragias graves com sangramento mucoso, petéquias e equimoses. Pode haver as formas relacionadas à gestação, ao LES, DESORDENS FUNCIONAIS HIV e outras causas (infecções virais, LLC). ADQUIRIDAS PÚRPURA TROMB. TROMBÓTICA (PTT) DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA URÊMICA Há uma diminuição na ativação, agregação e adesividade plaquetária. As plaquetas de pacientes com insuficiência renal necessitam de maior quantidade de fVW para se manterem aderidas à parede do vaso. A anemia com valores <24% piora a função plaquetária. A administração de crioprecipitado e DDAVP melhora as propriedades de adesão das plaquetas por aumentar a atividade do fVW. A PTT é caracterizada pela oclusão trombótica disseminada da microcirculação, levando à síndrome de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, sintomas neurológicos, febre e insuficiência renal. A fisiopatologia envolve a lesão endotelial, cujas células liberam fatores de ativação plaquetária (fVW de maior tamanho). Os microtrombos formam-se nas arteríolas terminais e na rede capilar, sendo constituídos na sua maior parte por DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS plaquetas e fVW, com pouca fibrina. Estes são O AAS inibe, irreversivelmente, a função plaquetária. responsáveis pela isquemia, consumo de plaquetas e lise Os AINEs inibe a função plaquetária reversivelmente, bloqueando a síntese de prostaglandinas. de hemácias. É definida pela pêntade: anemia hemolítica; A ticlopidina e clopidogrel inibem a ativação plaquetária trombocitopenia; sintomas neurológicos; febre e pelo ADP por bloquear os receptores purinérgicos da membrana da plaqueta. insuficiência renal. Os primeiros sintomas são mal-estar, febre, fraqueza, seguidos por um quadro variável de cefaleia, paralisia de pares cranianos, afasia, hemiparesia, confusão mental, QUANDO INDICAR A coma e convulsão. TRANSFUSÃO? Por ser intravascular é comum a hemoglobinúria e De uma forma geral, a transfusão terapêutica está hemossiderinúria. O achado clássico é a presença de indicada nos sangramentos úmidos ou graves associados esquizócitos. á contagem de plaquetas inferior a 50.000/mm3 o a Ao contrário da CIVD, as provas da coagulação (TP, desordens qualitativas (TS anormal). TTPa) estão normais, a não ser por um leve aumento dos A transfusão profilática (pacientes não sangrantes) está PDF (produtos de degradação de fibrina). O sedimento indicada quando <10.000 ou <20.000 com febre ou urinário mostra hematúria e proteinúria. infecção. O diagnóstico é confirmado pela biópsia (pele, gengiva, A trombocitopenia só contraindica os procedimentos MO) em 50% dos casos. O achado característico é cirúrgicos se houver <50.000/mm3. Se for um representado pelos depósitos hialinos subendoteliais. procedimento neurocirúrgico ou oftalmológico, a O tratamento é feito com plasmaférease (retirada do fVW contagem sobe para 100.000/mm3. de alto peso, dos fatore pró-agregantes e imnuocomplexos) Vale ressaltar que a transfusão de plaquetas é formalmente CONTRAINDICADA na PTT, pelo risco HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 49. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO E DvWB DOENÇA DE VON WILLENBRAND A doença de VW é a desordem hemorrágica hereditária mais comum. O fVW é o responsável pela adesividade plaquetária ao colágeno em sítios de lesão vascular. Outra função importante pe formar um complexo com o fator VIII, funcionando como sua proteína de transporte e impedindo qu este seja depurado da circulação. O distúrbio afeta basicamente o componente primário da hemostasia, pelo prejuízo da adesão plaquetária. Na DVW tipo 1, responsável por 80% dos casos, há uma redução leve e moderada nos níveis do fVW. No tipo 2, os níveis plasmáticos são normais, porém há um defeito do fator ou no tamanho do multímeros. O resultado é a formação de agregados que rapidamente são depurados do plasma. A DVW tipo 3 é raríssima, e cursa com ausência total fo fator, com atividade do fator VIII baixíssima. A maioria dos pacientes com DVW possui forma leve, isto é, sem hemorragia espontânea. A suspeita sobrevém quando há sangramento imediato após trauma ou procedimentos invasivos (extração dentária). Os achados laboratoriais são: TS alargado, TTPa alargado (pela deficiência parcial secundária do fator VIII) e demais provas da hemostasia normais. O TTPa já pode alargar quando a atividade plasmática do fator VIII é inferior a 30%. A deficiência do fator VIII só é sintomática quando a atividade é menor que 5%. A DVW pode cursar com todas as provas da hemostasia normais. O diagnóstico é feito com o teste de Ristocetina e medida do antígeno do fVW pelo ELISA. O tratamento deve evitar as drogas antiplaquetárias (AAS). A profilaxia do sangramento operatório pode ser feita com DDAVP, que aumenta a síntese endotelial do fVW. A terapia mais eficaz, independente do tipo, é a reposição de concentrado ricos em fVW. O crioprecipitado é um componente do sangue rico em fVW, tendo a desvantagem do risco maior de transmissão infecciosa, mas a vantagem do baixo custo. Para procedimentos dentários, uma opção é a profilaxia com antifibrinolíticos. HEMOFILIAS O defeito consiste numa atividade muito baixa do fator VIII(A) ou do IX(B). As manifestações clínicas da hemofilia A ou B são indistinguíveis. A maior parte dos pacientes com hemofilia A (70%) possui forma grave, com atividade do ftor VIII com 1% do normal. Se o parto não for traumático ou com vácuo/forcps, raramente há hemorragia intracraniana. Os primeiros sinais e sintomas surgem por volta dos 4-6 anos, com aparecimento de hemartroses em uma grande articulação. A hemorragia é proveniente dos capilares subsinoviais e provoca dor intensa. A punção do espaço articular é contraindicada pelo risco de infecção (apenas na dúvida diagnóstica). Outras manifestações incluem a compressão de nervos periféricos e provocar síndrome compartimental, hematomas retroperitoneais, hematomas do psoas (simula apendicite) A hemorragia intracraniana ocorre em 10% dos casos com 30% de mortalidade, sendo a segunda causa de morte, perdendo apenas para a SIDA. Pode haver hematoma orofaríngeo, com obstrução das vias aéreas altas e morte por asfixia. O laboratório revela apenas um distúrbio na via intrínseca da coagulação, ou seja TTPa alargado. O diagnóstico é confirmado pelo ensaio especifico para os fatores VIII e IX. O tratamento da hemofilia A é feito com fator VIII purificado ou recombinante. A reposição dos preparados com fator VIII está indicada sempre que houver hemorragia no reparo pré/perioperatório. A terapia adjuvante é feita com DDAVP. Os antifibrinolíticos podem ser usados como adjuvantes antes de procedimentos dentários, porém são contraindicados na vigência de hematúria por formar coágulos no sistema excretor. O tratamento da hemofilia B é feito com fator IX purificado ou recombinante. OUTRAS COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS A deficiência de fator XI é chamada de hemofilia C, t´pica de judeus. Esse fator é o único componente que do sistema de contato que pode provocar sangramento quando ausente ou atividade reduzida. Os sangramentos espontâneos, as hemartroses e intracerebrais são raros. O tratamento é com plasma fresco congelado. Nas disfibrinogenemias o fibrinogênio é produzido de forma defeituosa, gerando propriedades alteradas. A cicatrização pode estar prejudicada e a deiscência das suturas é uma complicação comum. Tratamento com crioprecipitado. A deficiência do fator XIII, o paciente sangra desde o nascimento, evoluindo para hemorragia grave. É feito o teste de solubilidade dos coágulos à ureia (teste de ureia). DEFICIENCIA DE VITAMIA K É um cofator fundamental para a gama-carboxilação dos fatores II,V, IX e X, além dos anticoagulantes proteína C e S. Os estados deficitários são: recém-nascido, paciente debilitado em uso de antibióticos, síndromes de má absorção intestinal e colestase/hepatopatias. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 50. Aplicação de vitamina K ao RN para evitar a doença hemorrágica do RN. ANTICOAGULANTES E ANTIFIBRINOLÍTICOS HEPARINA É um polissacarídeo capaz de se ligar ao anticoagulante endógeno antitrombina III, aumentando intensamente a atividade antitrombina e antifator Xa. Inibe as vias intrínseca e comum, alargando o TTPa. A heparina não-fracionada (HNF) é capaz de inativar a trombina(IIa) e fator Xa, na presença de antitrombina III. A HBPM inibe fortemente o fator Xa e fracamente a trombina (não alarga o TTPa). Os grandes polímeros de HNF se ligam a proteínas plasmáticas, ao fator 4 plaquetário e ao endotélio. Algumas proteínas ligadores são reagentes de fase aguda, exacerbando a ligação em pacientes críticos. O resultado é uma resposta extremamente variável de paciente para paciente, tornando obrigatório o controle do INR (1,5-2,5). Como a ligação proteica da HBPM é baixa, não há necessidade de controlar o TTPa quando esta forma de heparina é escolhida. Os efeitos adversos são: sangramento, osteoporose, trombocitopenia imune. O tratamento é a suspensão do fármaco ou administração de protamina. CUMARÍNICOS (WARFARIN) É o principal anticoagulante oral. Age inibindo a reacao de gama-carboxilacão dependente de vitamina K (II, V, IX e X) e proteína C/S. Pode haver efeitos sinérgicos com outras drogas: no caso da amiodarona que aumenta o efeito do cumarínico, predispondo o sangramento. O tratamento é a suspensão do fármaco, ou plasma fresco, vitamina K1 ou Prothromplex. TROMBOLÍTICOS Agem convertendo o plasminogênio em plasmina (capaz de dissolver os polímeros de fibrina do trombo). A estreptoquinase é o mais usado e não é fibrinoespecífico, ou seja, atua tanto no plasminogênio ligado a fibrina quanto no plasminogênio livre no plasma. DOENÇA HEPÁTICA O hepatócito sintetiza todos os fatores da coagulação, logo, quando há sofrimento hepático, poderá ocorrer coagulopatias. Por não haver resposta significativa à vitamina , o pacientes hepatopatas graves que apresenta hemorragia devem ser abordados com plasma fresco congelado, que repõe os principais fatores depletados. Há uma coagulação exacerbada a ponto de levar à formação da fibrina em vários pontos da microvasculatura, consumindo plaquetas, fatores de coagulação e hemácias, com obstrução de pequenos vasos. Diferentemente da PTT, os microtrombos são constituídos principalmente por fibrina. De todos os fatores, o mais depletados é o fibrinogênio (fator I), que pod chegar a valores indetectáveis. Como consequência à hiperfibrinólise, temos o aumento dos PDF (produtos de degradação de fibrina). A forma aguda: relacionada à sepse, trauma, complicações obstétricas, LMA. A forma crônica: quase sempre relacionada a tumores sólidos secretores de fator tecidual. O diagnóstico de CIVD agudo deve ser suspeitado em qualquer paciente grave, que se apresenta com diátese hemorrágica. A hemostasia primária está prejudicada pincipalmente pelo consumo plaquetário (trombocitopenia). Os critérios que definem o diagnóstico são: hipofibrinogenemia, aumento dos PDFs, alargamento do TTPa, TP e TT, trombocitopenia, anemia hemolítica com esquizócitos. Os pacientes fazem microtrombocitose difusa, levando à insuficiência renal aguda, disfunção hepática, depressão do sensório e gangrena. O prognóstico da CIVD não é bom, já reflete a doença de base geralmente grave. Não se sabe se o mecanismo de óbito é pela própria CIVD ou simplesmente pela SIRS. O sangramento deve ser abordado com a reposição de plaquetas, plasma fresco congelado e crioprecipitado. O beneficio do uso da heparina em baixas doses não foi comprovado na CIVD aguda. A depleção da antitrombina II talvez justifique a ineficácia desta abordagem. Na CIVD crônica a heparinização está indicada para evitar formação de microtrombos. Os antifibrinolíticos são contrindicados em qualquer forma de CIVD, pois podem agravar a microtrombose. CIVD Ocorre liberação u exposição do fator tecidual como principal fator na gênese desta síndrome. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 51. HEMOTRANSFUSÃO INDICAÇÕES CONCENTRADO DE PLAQUETAS Está indicado em 3 situações: anemia, hemorragia e pré/peroperatório. A Hb e o Ht nunca podem ser os únicos parâmetros para decidir a necessidade de transfusão. Na hemorragia aguda – uma perda de volemia superior a 30% (>1500ml) deve sempre requerer a transfusão de concentrados de hemácias, em conjunto com a reposição volemia de cristaloides. Nos indivíduos com instabilidade hemodinâmica ou comorbidades transfunde com uma perda de 15% da volemia. Durante o pré/peroperatório recomenda-se transfundir se Hb<8g/dl nas seguintes situações: perda prevista para >1L ou distúrbio da hemostasia. Recomenda-se transfundir se Hb<10g/dl na seguinte condição: perda prevista de >1L em pacientes com comorbidade respiratória o cerebrovascular. Em todos os outro casos, recomenda-se transfundir apenas se Hb<7g/dl. No caso da anemia, recomenda-se transfundir quando anemia descompensada, insuficiência, alteração do sensório. Cada bolsa de hemácias corresponde à elevação de 1g/dl. CONCENTRADO DE PLAQUETAS A transfusão de plaquetas está contraindicada na PTT por aumentar a formação de microtrombos. O mesmo é válido para a trombocitopenia induzida por heparina. PLASMA FRESCO CONGELADO Não se utiliza mais PFC para a reposição de coloide nos estados de hipovolemia, bem como na cicatrização pósoperatória. As indicações atuais são para a reposição dos fatores de coagulação: cumarínicos, insuficiência hepática, CIVD, PTT e coagulopatias hereditárias (exceto hemofilia A). Na presença dos distúrbios acima, o PFC só esta indicado se houver sangramento por coagulopatia ou procedimento invasivo com INR>1,5, atividade da protrombina <55% ou TTPa>55s. CRIOPRECIPITADO Contem uma concentrado rico em fibrinogênio, fator VIII, fVW, Fator XIII e fibronectina. Atualmente a indicação do crioprecipitado é para repor fibrinogênio na CIVD, afibrionogenemia e hipofibrinogenemia hereditária. Eventualmente, o crioprecipitado é usado no tratamento da doença de VW. Para repor o fator XIII. ARMAZENAMENTO Quando o meio conservante é o CPDA-1, o concentrado de hemácias é válido até 35 dias. Quando conservado no meio AS-1 a validade é de 42 dias. O concentrado de plaquetas dever ser armazenado numa faixa de temperatura entre 20-24º C, de preferencia em agitação continua. Validade de 5 dias. P plasma fresco congelado (PFC) possui validade de 1 ano. SELEÇÃO DO DOADOR O doador deve ser voluntário, com mais de 18 anos e mais de 50kg, ao quais protegem contra consequências da retirada de sangue. Determina-se o grupo ABO, Rh, pesquisa de aloanticorpos e prova cruzada. É feita uma bateria de exames: anti-HIV 1e 2, antígeno p24, anti-HTLV, anti-HCV, AgHBs e anti-HBc, VDRL e sorologia para Chagas. O sistema ABO possui 45% de O, 40% de A, 11% B e 4% AB. Os anticorpos anti-A e anti-B são do tipo IgM e possuem alto poder de aglutinar hemácias e de ativar o sistema complemento até a formação do complexo de ataque à membrana. O sistema Rh possui 5 antígenos. O antígeno D tem uma importância única, pelo seu grande potencial imunogênico e por ser o grande responsável pela doença hemolítica perinatal aloimune. Quando dizemos Rh positivo, significa a presenc de antígeno D nas hemácias e Rh negativo, a sua ausência. O anticorpo anti-D, por ser uma IgG tem propriedades de uma aglutinina fraca, além de ativar fracamente o sistema complemento. Na tipagem sanguínea utiliza-se o anti-D, uma proteína de carga negativa que facilita a interação das hemácias e permite a aglutinação com o anti-D. Quando o anti-D se liga às hemácias, elas sofrem um processo de opsonização, permitindo o reconhecimento e destruição pelos macrófagos esplênicos, acarretando hemólise extravascular. Alguns pacientes ditos Rh negativos, na verdade, possuem pequenas quantidade do antígeno D na membrana de suas hemácias – são os chamados “D fracos”. Na prática transfusional, o grupo D equivale ao Rh positivo, não podendo doar para receptores Rh negativos. A principal razão para a realização da prova cruzada é a garantia absoluta de prevenção contra o erro de incompatibilidade sanguínea em relação ao ABO. COMPLICAÇÕES DA HEMOTRANSFUSÃO Aloimunização – algumas a transfusão sanguínea estimula a produção de aloanticorpos contra os antígenos presentes na membrana das hemácias/leucócitos/plaquetas. Reação transfusional hemolítica aloimune HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013
  • 52. Incompatibilidade ABO – como os anti-A/anti-B são anticorpos IgM e têm alto potencial de ativação do sistema complemento, o resultado é uma intensa hemólise intravascular que se inicia logo após a transfusão. O sistema complemento é ativado, produzindo fatores quimiotáticos para os neutrófilos que liberam citocinas pró-inflamatórias e ativam o sistema de coagulação, provocando CIVD. A conduta é a hidratação vigorosa, seguida por terapia de suporte respiratório e hemodinâmico. Incompatibilidade Rh – é mais comum, porém mais branda. O receptor é sensibilizado previamente ou sofre aloimunização para o antígeno D. Os anticorpos anti-D são IgG, não ocorrndo hemólise intravascular imediata como na ABO. Mas os anti-D revestem a membrana das hemácias do doador, “opsonizando-as” para serem destruídas pelos macrófagos esplênicos (extravascular). Reação febril não hemolítica – é a mais comum das complicações pós-transfusionais, principalmente com uso das plaquetas. Ocorre por dois mecanismos: aloimunização contra antígenos HLA de leucócitos (presentes no concentrado) e formação de citocinas (IL-1). Sepse bacteriana – é uma complicação grave. Contudo a Yersinia enterocolytica sobrevive à temperatura de armazenamento do concentrado de hemácias, sendo então a bactéria mais comum na sepse por transfusão. No concentrado de plaquetas a chance é maior (armazenamento a 22º C). Injúria pulmonar relacionada à transfusão – os aloanticorpos do plasma do doador que reagem contra os leucócitos do receptor, induzindo-os a se agregarem e aderirem ao epitélio alveolar, liberando citocinas e aumentando a permeabilidade vascular. Reação alérgica ao plasma – os pacientes que fazem alergia são os que possuem deficiência hereditária de IgA. Doença enxerto-versus-hospedeiro – alguns linfócitos T citotóxicos presentes nos concentrados de hemácias ou plaquetas. Esta grave complicação aumenta a sua incidência quando o sangue transfundido foi doado por um parente, com HLA compatível. Logo, o sangue doado NÃO desse ser aproveitado em paciente enfermo. Deve receber sangue de doadores não aparentados. Hemotransfusão maciça Hipotermia (grande quantidade de sangue frio), alcalose metabólica (pH do concentrado é baixo), hipercalemia (potássio extravasado no armazenamento), hipocalaemia transitória (presença do citrato na bolsa), hipervolemia e congestão pulmonar (descompensação pela hipervolemia), trombocitopenia dilucional (causa mais comum), coagulopatia dilucional. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013