Comprendre le rôle des hépatoprotecteurs en médecine vétérinaire Plus d'infos sur www.arcanatura.fr

1. Rôles des hépatoprotecteurs en
médecine vétérinaire
Serge Martinod
Arcanatura SAS

2. nGestion du Capital Santé
Le Foie
Un Organe Vital

3. Les différentes fonctions du foie
Fonction métabolique
• Lipides : digestion,
stockage et mise en
circulation
• Glucides : stockage et
néoglucogenèse
• Protéines : synthèse
Fonction de synthèse
Protéines
Facteurs de coagulation
Antioxydants : glutathion
Fonction de stockage
Lipides, glycogène,
Vitamines, métaux (Fe et Cu)
Synthèse et excrétion
de la bile
Digestion des lipides
Filtration du sang
Détoxification et élimination
des produits de dégradation
Métabolisme des
médicaments

4. Les maladies hépatiques : des causes
multiples  traitements spécifiques
• Cause directes et indirectes
• Atteintes hépatiques aigues ou chroniques
• Etiologie :
– Surcharge en cuivre : Bedlington Terrier, Westie, Skye Terrier, Doberman, Dalmatien…
– Hépatite virales : adénovirus canin de type I, virus de l’hépatite à cellules acidophiles
– Hépatites parasitaires : Leishmania, Babesia, Hepatozoon, Neospora,….
– Hépatites bactériennes : Leptospira, ….
– Hépatites fungiques et algales : Histoplasma, coccidiodes, Prototheca,…
– Hépatites causées par des médicaments : phénobarbital et autres anticonvulsivants, glucocorticoïdes, AINSs,
tétracyclines, sulfamide-trimétoprime, diéthylcarbamazine-oxybendazole, kétoconazole, itraconazole,
chimiothérapie (lomustine, azathioprine, dicarbazine, cytosine-arabinoside…)
– Hépatites toxiques : aflatoxines, amanite phalloïde
– Hépatites chroniques idiopathiques : hépatite lobulaire disséquante,…
– Affections néoplasiques
– Causes diverses : ischémie lipoïdose hépatique féline, encéphalopathie hépatique, cholangite féline…

5. • Une physiopathologie commune à de nombreuses maladies
impliquant
– Le stress oxydatif
– L’ inflammation
un traitement commun : les hépatoprotecteurs
Les maladies hépatiques

6. Le stress oxydatif
• Un problème de déséquilibre : la production de molécules nocives ou de
radicaux libres excède la capacité de neutralisation des systèmes de défense
anti-oxydants
Conséquences
– peroxydation des lipides composants les membranes cellulaires
– dénaturation des protéines
– altération de l’ADN
Produc on de molécules
nocives ou radicaux libres
An -oxydants
Glutathion
Hypoxie cellulaire
Contact avec des substances
toxiques: pes cides, chimio…
Inflamma on chronique
Vieillissement cellulaire
Stress de la cellule (virus, bactéries…)

7. Le glutathion
• Principal anti-oxydant cellulaire ou “détoxifiant”. Il agit soit
directement par captation des radicaux libres soit via la
glutathion peroxydase
• Un taux insuffisant en glutathion hépatique est fréquent
chez les chiens et chats avec une atteinte hépatique (Center
et al 2002)
• Produit par le foie à partir de S-adénosylméthionine ou
SAMe, synthétisée à partir de méthionine

8. Méthionine
SAMe
S-adenosylhomocystéine
Homocysteine
ATP
PPi + Pi
Glycine
N-Methylglycine
Cystathionine
Serine (Vit B6)
Cystéine
(Vit B6)
Gamma-Glutamylcystéine
Glutathion
Glutamate
Glycine
Tétrahydrofolate
5-Méthyltétrahydrofolate
Diméthylglycine
Bétaïne (Vit B12)
Putrescine Spermidine
Spermine
Folate cycle
Transméthylation/
reméthylation
Aminopropylation
Transsulfuration
Voie SAMe
Adapté de Anstee QM et al J Hepatol 2012;57:1097-1109
Et Mato JM et al Hepatol 2007; 45(5):1306-1312.

9. Pourquoi la SAMe?
 Lors d’affection hépatique la SAMe synthéthase
étant affaiblie, l’administration de méthionine
résulte en une accumulation de méthionine
 Par conséquent l’administration de SAMe est
recommandée pour accroitre le taux de glutathion.
 En cas d’atteinte hépatique
la production de SAMe chute
et en conséquence le taux de
glutathion diminue
 Cercle vicieux
Moins de
glutathion pour
protéger le foie
Plus de
lésions
hépa ques
Moins de
glutathion
produit

10. Proprietés de la SAMe
• Augmente la production de glutathion hépatique
• Stimule la synthèse des protéines et donc la
regéneration du foie
• Protège les cellules hépatiques et rénales
• Participe à la fluidité des membranes cellulaires
• Protège les globules rouges du stress oxydatif

11. The effects of S-Adenosylmethionine on clinical pathology and redox
potential in the red blood cell, liver, and bile of clinically normal cats
Center et al J Vet Intern Med 2005 19: 303-314
• Traitement avec SAMe (50 mg/kg) par
voie orale pendant 113 jours
• La présence de SAMe est detectée dans le
plasma
• Pas de signe de toxicité
• Augmentation de 35% du taux de
glutathion hépatique et augmentation de 69% du
ratio glutathion hépatique sous forme réduite /
glutathion hépatique sous forme oxydée
• SAMe peut être utilisée chez le chat
pour limiter les effets du stress oxydatif au niveau
du foie
RGSH: Glutathion sous forme réduite
GSSG: Glutathion sous forme oxydée

12. S-adenosylmethionine (SAMe) in a feline
acetaminophen model of oxydative injury
Webb CB et al J Fel Med Surg 2003 5: 69-75
• L’administration de SAMe une heure après la prise de
paracétamol protège les érythrocytes de l’effet du stress
oxydatif en limitant la formation de corps de Heinz et la
destruction des globules rouges.

13. Evaluation of the influence of S-adenosylmethionine on
systemic and hepatic effects of prednisolone in dogs
Center et al Am J Vet Res 2005; 66:330-341
Changement (%) en teneur de glutathion dans
les érythrocytes et le foie chez 8 chiens traités
pendant 42 jours avec SAMe et predinisolone
(carrés) ou un placebo et prenisolone (ronds)
Concentration en SAMe dans le plasma
de 8 chiens traités pendant 42 jours avec
SAMe + prednisolone ( blanc) ou un
placebo + predisolone (gris)
• Chez le chien l’ administration de SAMe par voie orale permet
de mitiger l’effet oxydant de la prednisolone

14. Facteurs critiques à considérer lors de
l’évaluation de produits contenant SAMe
• SAMe n’est pas stable et doit être produite selon des
normes pharmaceutiques strictes
• Differents sels de SAMe
• SAMe est sensible à l’humidité
• Quel est le contenu réel en SAMe?
• Le produit est il supporté par une recherche vétérinaire?
– Toxicité
– Efficacité
– Biodisponibilité

15. Différents sels de SAM-e = différentes biodisponibilités

16. Dosage de SAMe provenant de différents produits
vendus en Angleterre (Sturgess 2014 JSAP 55: 447)

17. Pourquoi administrer à jeun?
Fasted
Fed
0
500
1000
1500
2000
2500
Enteric Coated
Chewable
ng/ml
Repas de 400 g : réduction
significative de l’absorption
de SAMe
A jeun Avec un repas

18. Processus physiopathologique : l’inflammation
S mulus
Cellules sen nelles:
Mastocytes, macrophages, cellules dendri ques
Cellules endothéliales, synoviocytes
Médiateurs vaso-ac fs
Histamine, sérotonine
Prostaglandines, leukotriènes
Cytokines
TNF-α, IL1-β, IL 6
Réponse vasculaire
Exuda on
Phase cellulaire: Neutrophiles
Réponse systémique
Réponse systémique
S mula on de cellules
Exogène: trauma,
pathogènes, corps étranger…
Endogène: tumeur,
réac on d’hypersensibilité
Lep ne, fragments de car lage
Inflamma on
chronique
Destruc on de ssus
Fibrose

19. Silybine
Image by Steven Foster Group, Inc.
• Extrait du Chardon Marie
•Le chardon marie contient un complexe
de flavonoïdes appelé silymarine
•Production :
Chardon Marie

Extrait standardisé contenant 80% silymarine

Silybine = un flavonolignane actif

Conjugaison avec phosphatidylcholine
pour former un complexe SPC

20. Silybine
• La Silybine est un mélange
de deux diasteréomeres
silybine A and B
• Peu absorbée à l’état naturel
• La biodisponibilité est
améliorée par conjugaison
avec la phosphatidylcholine
• Absence de toxicité

21. Silybine : modes d’action
• Antioxydant (captation des radicaux libres)
• Supporte la régénération des cellules (synthèse des protéines)
• Supporte la fonction des membranes cellulaires (régule la perméabilité)
• Cholagogue
• Inhibe la péroxydation des lipides et la production de leucotriènes
• La silybine inhibe de façon significative la production de facteurs pro-
inflammatoires comme PGE2, IL-8, MCP-1 ainsi que du facteur de
translocation NF-κB
• Augmente le production de glutathion

22. BIOAVAILABILITY FOLLOWING ORAL ADMINISTRATION OF
A SILIBININ-PHOSPHATIDYLCHOLINE COMPLEX IN CATS.
Webb et al Intern J Appl Res Vet Med 2012; 10: 107-112
• Pour déterminer la biodisponibilité de la silybine chez le chat, 5 animaux
on été traités avec une dose unique soit d’une association silybine –
phosphatidylcholine par voie orale, soit une injection IV de silybine
purifiée
• Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés sur le tableau suivant :
• La biodisponibilité par voie orale de la silybine (SPC) est estimée à 7%
• La silybine sous forme d’association avec la phosphatidylcholine est absorbée
chez le chat est peut donc être utilisée pour protéger le foie du stress oxydatif.

23. Bioavailability of a silybin–phosphatidylcholine
complex in dogs
Filburn et al J Vet Pharmacol Therap 2007, 30:132-138
Concentration de silybine dans le plasma de
chien après administration d’un complexe
Silybine- phosphatidylcholine ou un extrait de
silymarine
• Administration par voie orale à
8 chiens soit d’un complexe
silybline –phosphatidylcholine
(SPC), soit d’un extrait de
silymarine contenant la même
dose de silybine
• L’association SPC améliore
significativement l’absorption
et la biodisponibilité de la
silybine

24. Safety and bioavailability in beagles of zinc and vitamin E
combined with silybin and phosphatidylcholine
Filburn CR, Kettenacker R & Griffin D; Intern J Appl Res vet Med 2006 4: 326-334
• L’étude démontre qu’un extrait de silybine conjugé à la phosphatidylcholine (SPC)
peut etre administré sans danger à des chiens
• Le complexe SPC est beaucoup plus biodisponible que l’extrait pur de silybine ;
l’effet hépatoprotecteur a donc plus de chance d’être plus prononcé
Comparaison des paramètres pharmacocinétiques chez des chiens
recevant soit la silybine seule soit un complexe SPC

25. Silybin inhibits interleukin-1 β production of pro-
inflammatory mediators in canine hepatocytes
Au AY et al; J Vet Pharmacol Therap 2011; 34: 120-129
• Mise en culture d’hépatocytes canins avec soit le milieu de culture
seul soit ce même milieu + de la silybine ou un complexe silybine
phospatidylcholine (SPC)
• La stimulation des hépatocytes avec l’interleukine pro-inflammatoire
IL-1β entraine la production de médiateurs de l’inflammation comme
PGE2, IL-8, MCP-1 ainsi que du facteur de translocation NF-κB.
• La pre-incubation avec la silybine ou SPC inhibe de façon significative
la production de ces facteurs pro-inflammatoires
• Cette étude renforce la notion de l’effet hépatoproteur de la silybine
ou du complexe SPC

26. Assessment of oxydative stress in leukocytes and
granulocyte function following oral administration of
a silibinin-phosphatidylcholine complex in cats
Webb CB, McCord, KW and Twedt DC Am J Vet Res 2009; 70: 57-62
• 10 chats, administration de l’association
silybine – phosphatidylcholine (SPC) par voie orale
une fois par jour pendant 5 jours, 10 mg/kg/jour
• Augmentation du taux de glutathion dans
les leucocytes et granulocytes
• Augmentation de la phagocytose de bactéries (E.coli)
• L’administration de SPC par voie orale est
bénéficaire au chat souffrant de maladies associées
au stress oxydatif.

27. SAMe
Relance des 3 voies du
métabolisme hépatique
transméthylation,
trans-sulfuration et
aminopropylation
Supporte la fluidité
des membranes
cellulaires
Diminue la choléstase
Ensemble
Augmente le taux
de glutathion
Protège les
cellules
Antiinflammatoire
Augmente la
synthèse des
protéines :
régénération
hépatique
Silybine
Cholagogue
Anti-fibrotique
Limite l’absorption
transmembranaire des
toxiques
Antioxydant
Protection optimisée pour le foie et ses fonctions
Synergie : SAMe + Silybine

28. Hepatoprotective effects of
s-adenosylmethionine and silybin on canine hepatocytes in vitro
Au AY, Hasenwinkel J & Frondoza C; J Anim Physiol and Anim Nutri 2013 97: 331-341
• Des hépatocytes canins sains on été mis en contact avec de la SAMe
et de la silybine durant 24 heures. Après 24 heures le glutathion
cellulaire a été dosé : celui-ci était significativement augmenté dans
les hépatocytes traités par rapport aux contrôles
• La combinaison inhibe aussi la production de plusieurs médiateurs
de l’inflammation (PGE2, IL-8 et MCP-1) activés par des cytokines,
ainsi que celle du facteur de translocation NF-KB, un des
régulateurs clé de l’inflammation
• Le traitement des cellules augmente aussi le taux de glutathion
• Conclusion : L’association SAMe et silybine de Denamarin contrôle
à la fois l’inflammation et le stress oxydatif

29. Prospective randomized clinical trial assessing the efficacy of
Denamarin® for prevention of CCNU-induced hepatopathy in tumor-
bearing dogs
Skorupski KA et al J Vet Intern Med 2011 25:838-845
• Une augmentation de
l’activité des enzymes
hépatiques est observée après
chimiothérapie avec
lomustine
• L’administration de
Denamarin® réduit
l’augmentation de cette
activité enzymatique et donc
améliore l’observance du
traitement avec la lomustine
A : Groupe Lomustine + Denamarin
B : Groupe Lomustine

30. Protective effects of S-adenosylmethionine (SAMe) and silybin on
hepatorenal and hemostatic functions in dogs with endotoxemia
Kocatürk et al, Turk J Vet Anim Sc 2016; 40: 788-796
SS: silybine ( 1mg/kg) et SAMe (20 mg/kg)
Denamarin® par voie orale
LPS : lipopolysaccharide injecté IV 2μg/kg
• 20 chiens de 15 à 26 kg ; âge : 2 à 4 ans
Divisés en 4 groupes :
Contrôle
Denamarin®
LPS
LPS + Denamarin® une dose unique 5 mn
après LPS
• LPS induit une augmentation de
l’urée et la créatinine sanguine ainsi
qu’une augmentation des enzymes hépatiques
• Le traitement au Denamarin® contrôle
ces augmentations dès une heure après
le traitement et pendant 24 heures
• Le traitement au Denamarin protège
la fonction hépatique

31. Autres hépatoprotecteurs
• Vitamine E
• Acide ursodésoxycholique
• Colchicine : antifibrotique
• Oméga-3
• Phytothérapie
• …...............

32. Retour à la gestion du capital santé
Stress
oxyda f
Inflamma on
Attaque endogène (obésité…) ou
exogène (virus, bactéries, parasites, toxiques
Médicaments
Mode
de vie
Hépato-
protecteurs
Fibrose Hépatite chronique Stéatose
Anti-
inflammatoires