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Benzodiacepinas

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  • 1. BENZODIACEPINASSchatzbergLas Benzodiazepinas que se comercializan actualmente son similares en que tienen el sistema deanillo de 1,4 benzodiazepina. La modificación de este sistema de anillos resulta enbenzodiazepinas con propiedades algo diferentes. El aumento de la capacidad de atracción deelectrones de la unión en la posición R1 aumenta su potencia. El alprazolam, unatriazolobenzodiazepine, está formada por la adición de un anillo heterocíclico que une el anillo debenzodiazepina en sus posiciones 1 y 2.FARMACOCINÉTICA Y DISPOSICIÓNLas benzodiazepinas difieren en sus propiedades farmacocinéticas, como la absorción, distribucióny eliminación. Por otro lado, todas las benzodiazepinas son similares en que hasta cierto punto,todas ellas presentan propiedades ansiolíticas, relajantes musculares, sedantes e hipnóticas, yanticonvulsivas. La creencia de que una benzodiazepina es principalmente ansiolíticas, mientrasque otro es principalmente hipnótica no se basa en la evidencia científica (Greenblatt et al. 1983a,1983b). La selección preferencial de una benzodiazepina de un mercado sobre otro es dictada porsus propiedades farmacocinéticas. Esto, sin embargo, no es cierto para los hipnóticos nobenzodiacepnínicos como zolpidem y zaleplon, ya que son selectivos solo para el receptor ε.
  • 2. TASA DE ABSORCIÓNLas benzodiazepinas que se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal entran en su puntomáximo en la circulación de forma rápida y tener un inicio de acción más rápido que las que seabsorben más lentamente. El diazepam y el clorazepato se absorben rápidamente y actuan conrapidez, clordiazepóxido y el lorazepam tienen tasas intermedias de la absorción e inicio de acción,mientras que el prazepam se absorbe lentamente y tiene un inicio de acción más lento.La absorción gastrointestinal de las benzodiazepinas está dictada por propiedades intrínsecasfisicoquímicas del medicamento y características de la formulación, tales como tamaño departícula (Greenblatt et al. 1983a, 1983b). La absorción de las benzodiazepinas cuando seadministranpor vía intramuscular es dictada por otros factores. Por ejemplo, el clordiazepóxido ylorazepam cuando se administran por vía oral son absorbidos a tasas similares en el tractogastrointestinal. Cuando se administra por vía intramuscular, ellorazepam es más seguro, rápido, yse absorbe más completamente que el clordiazepóxido (Greenblatt et al. 1979, 1982b, 1983ª)
  • 3. LipophilicityThe lipid solubility (lipophilicity) of a benzodiazepine at physiological pH influences the rate atwhich it crosses the blood–brain barrier by passive diffusion from the circulation, and this, in turn,determines the rapidity of onset of action and intensity of effect (Greenblatt et al. 1983a, 1983b).Highly lipophilic drugs cross the blood brain barrier rapidly, and although all benzodiazepines arehighly lipophilic, they differ in their degree of lipophilicity. As diazepam is more lipophilic thanlorazepam or chlordiazepoxide, patients are more likely to experience rapid anxiety reduction andonset of side effects with the former.LIPOFILICIDADLa solubilidad en lípidos (lipofilia) de una benzodiazepina a pH fisiológico influye en la velocidad ala que cruza la barrera hemato-encefálica por difusión pasiva de la circulación, y esto, a su vez,determina la rapidez de inicio de acción y la intensidad del efecto (Greenblatt et al. 1983a, 1983b).Fármacos altamente lipófilos atraviesan la barrera hematoencefálica rápidamente y, aunque todaslas benzodiazepinas son altamente lipófilas, difieren en su grado de lipofilia. Como el diazepam esmás lipofílico que el lorazepam o clordiazepóxido, los pacientes son más propensos aexperimentar una rápida reducción de la ansiedad y la aparición de efectos secundarios con elprimero.DURACIÓN DE LA ACCIÓNCon las benzodiazepinas, la duración de la acción terapéutica está determinada principalmentepor la velocidad y el grado de distribución de los fármacos en lugar de por la velocidad deeliminación. La distribución de las benzodiacepinas es en gran parte determinada por su lipofilia. Eldiazepam, que tiene una vida media más larga que el lorazepam, tiene una duración más corta deacción clínica después de una dosis única. La razón de esto es que el diazepam, debido a su mayorsolubilidad en lípidos, es más ampliamente distribuida a sitios periféricos, en particular al tejidograso. En consecuencia, se movió con mayor rapidez de la sangre y el cerebro hacia lugares dealmacenamiento inactivos y su efecto en el sistema nervioso central (SNC) se termina con másrapidez. Por el contrario, las benzodiacepinas menos lipofílicas mantienen sus concentracionesefectivas en el cerebro ya que son menos ampliamente distribuidas en la periferia (Greenblatt etal. 1983a, 1983b).TASA DE ELIMINACIÓNLa tasa de eliminación (vida media de eliminación) influye en la velocidad y el alcance de laacumulación y el tiempo para alcanzar un estado estacionario. También influye en el tiempo delavado de los medicamentos después de la terminación de dosis múltiples. La acumulación eslenta y extensa cuando la vida media es larga. Cuando la tasa de eliminación metabólica es igual ala tasa de ingestión, el fármaco se dice que ha alcanzado el estado estacionario. Una regla útil esque cuando el tratamiento ha estado en progreso por lo menos cuatro a cinco veces más que lavida media de eliminación, entonces el proceso de acumulación está más del 90%
  • 4. completo(Greenblatt et al. 1983a, 1983b). Cuando los medicamentos con vida media deeliminación prolongada se detienen, se lavan lentamente y los síntomas vuelven a aparecergradualmente en un período de días, con un fenómeno de rebote menos intenso o repentino(Greenblatt et al 1981, 1982a;.. Kales et al 1982) . Los efectos secundarios del tratamiento a largoplazo con benzodiazepinas de larga vida media duran más que las bzd de vida media corta.Debido a la mayor acumulación del fármaco con bzd de vida media larga, somnolencia y sedaciónfrecuentes son una preocupación teórica (Greenblatt et al., 1981). La tolerancia a la sedación seproduce con el uso prolongado, incluso aunque el nivel de fármaco en plasma siga siendo elmismo. Sin embargo, como precaución, es aconsejable elegir una benzodiazepina conunavidamediacorta o intermedia en los ancianos (Greenblatt et al. 1982c), individuos que operanlos equipos, y los dedicados a tareas de alto nivel intelectual.VÍAS DE BIOTRANSFORMACIÓNLas benzodiazepinas se metabolizan en el hígado por oxidación microsomal o porglucurónidoconjugación. La vía de la oxidación se ve influenciada por enfermedad hepática, edad,algunas enfermedades médicas, y una serie de medicamentos que dañan la capacidad deoxidación, como la cimetidina, los estrógenos, y los inhibidores de la monoamino oxidasa hidracina(IMAO). Estos factores generalmente magnifican los efectos secundarios de la benzodiazepina. Enconsecuencia, en los ancianos y en personas con enfermedad hepática, las benzodiazepinas que seconjugan (por ejemplo, temazepam, oxazepam y lorazepam) son más seguros que lasbenzodiacepinas que se metabolizan por oxidación (por ejemplo, diazepam y el alprazolam). Estaes la razón por la cual un paciente que está tomando alprazolam a una dosis estable informará quela sedación se potencia más por la adición de un IMAO hidracina que por un antidepresivotricíclico.DOSIFICACIÓN: FORMULACIONES DE LIBERACIÓN SOSTENIDAEl programa de dosificación de las benzodiazepinas debe ser dictado por los conocimientos sobrela tasa de distribución en lugar de información sobre la vida media de eliminación. Los pacientesque requieren varias dosis al día a menudo se sienten como si estuvieran en una montaña rusa.Ellos experimentan picos de la sedación suave, seguido de canales de ansiedad leve. Esto puedellevar a "mirar el reloj" (Herman et al., 1987). Variasformulaciones benzodiazepinasde liberaciónsostenida se han introducido para corregir este problema y se promueven para proporcionar 24horas de ansiolisis. En nuestra experiencia, las formas de liberación sostenida declorazepatoalprazolam, diazepam y adinazolam tienen una duración de la acción terapéutica deaproximadamente 12 horas.El alprazolam de liberación prolongada ha sido recientemente aprobado por la FDA para su uso enel trastorno de pánico y ha estado disponible en 51 países desde hace algún tiempo. Lamedicación en el alprazolam de liberación sostenida está inmersa en una matriz de hidroxipropil-metilcelulosa que libera el compuesto lenta y constante a lo largo de varias horas para que elpaciente reciba una dosis constante de la medicación durante un período más prolongado que en
  • 5. la formulación de liberación inmediata y una beneficioterapéutico duradero de 11 ± 4 horas (DVSheehan 1993;. DV Sheehan et al 1996).

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