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    Asci25sep2012 3 Asci25sep2012 3 Document Transcript

    • CREAN UNA ESCALA UNICA DE VALORACION DE RIESGO PARA MULTIPLES AFECCIONES CARDIOMETABOLICAS Amsterdam, Países Bajos En el presente análisis, se describe la creación y validación de una ReSIIC editado en: escala que no incluye parámetros de laboratorio para identificar aquellas personas con potencial alto riesgo de evolución a diabetes Atención Primaria tipo 2, insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o su Epidemiología asociación. Cardiología Diabetes Care 35(4):741-748 Abr, 2012 Endocrinología y Metabolismo Autores: Geriatría Alssema M, Newson RS, Dekker JM Medicina Familiar Medicina Interna Institución/es participante/s en la investigación: Nefrología y Medio VU University Medical Center Interno Diabetología Título original: Nutrición One Risk Assessment tool for Cardiovascular Disease, Type 2 Salud Pública diabetes, and Chronic Kidney Disease Título en castellano: Una Herramienta para la Evaluación de Riesgo de Enfermedad Cardiovascular, Diabetes Tipo 2 e Insuficiencia Renal Crónica Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.53 páginas impresas en papel A4IntroducciónLas enfermedades cardiometabólicas crónicas, como la diabetes tipo 2, la insuficiencia renalcrónica (IRC) y la enfermedad cardiovascular (ECV) son causas relevantes de comorbilidad ymortalidad prematura. Asimismo, estas afecciones provocan repercusiones sobre la calidad devida y generan costos elevados para el sistema de salud, pero se admite que la terapia precoz enpersonas de alto riesgo reduce el impacto de estas enfermedades y resulta rentable.La ECV, la IRC y la diabetes tipo 2 comparten numerosos factores de riesgo, por lo cual sepostulan oportunidades comunes para la prevención. En este sentido, los puntajes paradeterminar el riesgo son herramientas útiles para identificar a los pacientes con mayorprobabilidad de sufrir estas afecciones. Sin embargo, la aplicación de diferentes escalas paradefinir el riesgo de estas enfermedades por separado podría resultar ineficiente y confusa.Asimismo, se reconoce que la utilización de escalas simples que no requieran parámetrosbioquímicos podría ser especialmente útil para la prevención primaria y para las iniciativas desalud pública. No obstante, no se dispone en la actualidad de un sistema de puntuación en el que
    • se combinen los criterios de valoración de las tres afecciones. En este modelo se describe unaherramienta simplificada de estratificación del riesgo de morbimortalidad para la ECV, la IRC,la diabetes tipo 2 o la superposición de estas enfermedades.Pacientes y métodosEl grupo de estudio se conformó a partir de las cohortes que participaron de tres estudiospoblacionales holandeses: el Rotterdam Study (n = 7 983), el Hoorn Study (n = 1 074) y unsubgrupo de participantes del ensayo Prevention of Renal and Vascular End-Stage Diabetes(PREVEND; n = 3 432). Del grupo combinado de 12 489 personas, se seleccionaron losindividuos de raza blanca, de entre 25 y 85 años, sin ECV (cardiopatía isquémica, arteriopatíaperiférica, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular), diabetes tipo 2 o IRC (tasa defiltrado glomerular < 15 ml/min/1.73 m2). La cohorte final de análisis de la cual se dispuso dedatos de seguimiento quedó integrada por 6 780 enfermos.Se definió como criterio de valoración el diagnóstico, durante el seguimiento, de muerte súbita,diabetes tipo 2, IRC (filtrado glomerular < 60 ml/min/1.73 m2) o ECV mortal o no mortal(infarto de miocardio, angioplastia coronaria percutánea, cirugía de revascularizaciónmiocárdica, angina de pecho, accidente cerebrovascular, claudicación intermitente, insuficienciacardíaca, cirugía arterial periférica). Se incorporaron al modelo de análisis las variables para lasque se postuló valor predictivo para las tres enfermedades: edad, tabaquismo, uso deantihipertensivos o hipolipemiantes, índice de masa corporal, circunferencia de cintura,antecedentes personales de diabetes gestacional y antecedentes familiares de diabetes, infarto oaccidente cerebrovascular a una edad temprana. Estos parámetros se procesaron en formaespecífica para el sexo en un modelo de regresión logística, con exclusión final de las variablescon un nivel de p > 0.05. La capacidad de este modelo se evaluó en función de sudiscriminación para el criterio de valoración individual y combinado con análisis de curvas deeficacia diagnóstica (ROC).ResultadosSegún señalan los autores, que la proporción de participantes que evolucionó con afeccionescardiometabólicas crónicas fue de 36.4% en los varones y de 34.3% en las mujeres. Entre lospacientes que presentaron alguna de las enfermedades, el 82% evolucionó con una sola afección,el 38% presentó ECV mortal o no mortal, en el 22% se diagnosticó diabetes tipo 2 y el 22%evolucionó con IRC. En el restante 18% se superpusieron al menos dos de las enfermedades. Alconsiderar la totalidad de los pacientes con diabetes tipo 2 y con IRC, se determinó que el 37.5%y el 54% de los episodios correspondían a casos de novo al inicio del estudio, respectivamente.La media del seguimiento se extendió por 6.9 ± 1.1 años.Se destaca que casi todas las variables analizadas se asociaron significativamente con el criteriode valoración, con la excepción del antecedente de tabaquismo sin consumo actual, elantecedente de diabetes gestacional y el uso de hipolipemiantes. Estos parámetros se excluyerondel modelo. Mediante pruebas específicas se demostró una adecuada calibración tanto paramujeres como para varones, si bien la capacidad de discriminación para el criterio combinado devaloración definida por la curva ROC era levemente superior para las mujeres. Asimismo, secomprobó una adecuada validación interna del modelo mediante técnicas ajustadas de bootstrap.Mediante la aplicación del modelo, se asignaron puntajes para la edad, el índice de masacorporal (inferior a 25 kg/m2, entre 25 y 29.9 kg/m2 y al menos 30 kg/m2), la circunferencia de
    • cintura (inferior a 94 cm, entre 94 y 101.9 cm, al menos 102 cm), el uso de antihipertensivos, eltabaquismo actual y los antecedentes familiares de infarto de miocardio, accidentecerebrovascular o diabetes. Para un puntaje umbral de al menos 35 puntos, se definió un riesgopara los eventos del criterio combinado de valoración del 50% en varones y del 47% en mujeresen un seguimiento a 7 años, en comparación con tasas respectivas de 11% y 9% para puntajesmenores. La sensibilidad y especificidad del umbral de 35 puntos se estimó en 85% y 55% paralos varones y en 90% y 49% para las mujeres, en ese orden. Cuando se seleccionó un umbralmás elevado (40 puntos), el riesgo de eventos del criterio de valoración para varones y mujeresse calculó respectivamente en 54% y 52%, en comparación con 15% y 11% para un puntaje pordebajo de ese valor. La sensibilidad y la especificidad para ese umbral fueron de 75% y 66%para varones y de 83% y 62% para mujeres, en ese orden.Cuando se aplicó un ajuste para los eventos graves de ECV, se verificó una mayordiscriminación de las curvas ROC en las mujeres, sin variaciones en los valores informados paralos varones. En cambio, no se reconocieron cambios en la discriminación al restringir ladefinición de IRC en función de la presencia de microalbuminuria o macroalbuminuria. Por otraparte, la exclusión de los pacientes con diagnóstico de novo de diabetes tipo 2, IRC o ambasredujo la capacidad de discriminación del modelo para el criterio combinado de valoración envarones y mujeres. Sin embargo, esta exclusión no generó repercusiones en la capacidad dediscriminación para la ECV e incluso pareció optimizar la eficiencia del modelo en laestimación de riesgo de mortalidad atribuida a ECV en las mujeres.Discusión y conclusionesEn el presente análisis se describe la creación y validación de una escala que no incluyeparámetros de laboratorio para identificar a aquellas personas con potencial alto riesgo deevolución a diabetes tipo 2, IRC, ECV o la asociación de cualquiera de ellas.Este sistema de puntuación, según afirman los investigadores, es la primera herramienta quepermite estimar el riesgo de múltiples afecciones cardiometabólicas. Si bien la definición para elcriterio combinado de valoración puede considerarse heterogénea, se destaca que el modelologró una estimación adecuada del riesgo para cada criterio individual. Por otra parte, lossistemas de puntuación disponibles para definir el riesgo de ECV incluyen parámetrosmensurables, como la medición de la presión arterial. Si bien la determinación de la presiónarterial es sencilla y no invasiva, se la define como poco apropiada cuando los pacientesinforman su valor en forma subjetiva. Asimismo, se dispone de una escala previa de estimaciónde riesgo de diabetes tipo 2 (finnish score), cuyo rendimiento fue algo superior al del presentemodelo en un ensayo anterior, como probable consecuencia de la exclusión de los participantescon IRC, diabetes tipo 2 y ECV inicial en este análisis.Se señala que la edad fue el parámetro predictivo más significativo de enfermedadescardiometabólicas crónicas. Sin embargo, los modelos predictivos basados sólo en la edad seasocian con un menor rendimiento en comparación con la escala definida en este estudio. Sehace énfasis en la necesidad de medidas preventivas que abarquen también a los individuos másjóvenes con factores de riesgo presentes y tratables.Se reconocen las limitaciones metodológicas del análisis, como la ausencia de validaciónexterna y de calibración para otros grupos poblacionales. Se cita que, en investigaciones futuras,se requiere definir la concordancia entre esta escala combinada y los sistemas de puntuación yaexistentes.De este modo, los autores aseguran que, por primera vez, se dispone de un sistema de
    • estratificación de riesgo que no incluye parámetros de laboratorio, el cual permite laidentificación de individuos con alto riesgo de ECV, diabetes tipo 2, ECV o la asociación deestos procesos. En este contexto, concluyen señalando que esta escala podría simplificar laprevención de las enfermedades cardiometabólicas crónicas en la atención primaria de la salud. ADVIERTEN SOBRE LAS CONDUCTAS INADECUADAS COMPARTIDAS POR PADRES Y PEDIATRAS ANTE LA PRESENCIA DE FIEBRE EN LOS NIñOS Florencia, Italia Los padres reconocen a los pediatras como su principal fuente de información acerca de la fiebre; de este modo, las conductas inadecuadas compartidas por unos y otros parecen exponer a los niños al riesgo de sobredosis de antitérmicos. ReSIIC editado en: BMC Pediatrics 12(1):97-97 Jul, 2012 Pediatría Medicina Familiar Autores: Chiappini E, Parretti A, de Martino M Atención Primaria Educación Médica Institución/es participante/s en la investigación: Enfermería University of Florence Epidemiología Farmacología Título original: Parental and Medical Knowledge and Management of Fever in Italian Pre-school Children Título en castellano: Conocimiento y Enfoque Parental y Médico de la Fiebre en Niños Italianos en Edad Preescolar Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.72 páginas impresas en papel A4IntroducciónSe denomina “fobia a la fiebre” (FF) a los temores infundados de los padres en relación con lapresencia de este síntoma, en asociación con diferentes conceptos erróneos vinculados con suenfoque y su papel en las enfermedades. Se dispone de escasos estudios en los cuales se evalúeel conocimiento y el abordaje de la fiebre en forma simultánea por parte de los padres y lospediatras. Se postula que los temores y las actitudes del médico pediatra ante la presencia defiebre desempeñan un papel relevante en relación con la FF de los padres.
    • Se señala que el sistema italiano de salud asegura la cobertura de todos los pacientes desde elnacimiento hasta los 14 años, con seguimiento por parte del mismo profesional durante eselapso. Por lo tanto, el pediatra de familia ejerce una función estratégica en términos de laconfianza de los padres. Sobre la base de estos datos, se llevó a cabo una evaluación de losconocimientos y del abordaje de la fiebre por parte de los padres y los pediatras de niños deedad preescolar.Pacientes y métodosSe aplicaron cuestionarios elaborados sobre la base de otras encuestas similares y de lasnormativas británicas e italianas más recientes vinculadas con el enfoque de los pacientespediátricos febriles. Se propuso la participación de los padres de los niños de 0 a 6 años queasistían a 12 guarderías de un municipio de Florencia (Italia). El cuestionario administrado a lospadres consistía en 18 preguntas vinculadas con la fiebre y su enfoque; del mismo modo, sesolicitó información demográfica. Por otra parte, el cuestionario dirigido a los profesionales desalud fue similar al utilizado para los padres, si bien constaba de 16 preguntas, de las cualesocho eran idénticas a las propuestas para el grupo familiar. Los datos obtenidos se procesaronmediante pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05 endos dimensiones.ResultadosEn total, 388 familias aceptaron la realización del cuestionario. La mayor parte de losparticipantes eran de sexo femenino (86.9%) y de origen italiano (86.1%). El 69.8% de lospadres tenía entre 31 y 40 años y la mayor parte de las familias tenía dos hijos (69.8%). Laproporción de participantes con un nivel educativo elevado era de 56.2%.De acuerdo con los investigadores, todos los participantes consideraron que la fiebre podíaasociarse con al menos un efecto deletéreo; en este contexto, la mayor parte de los participantesseñaló que la fiebre podía vincularse con dos reacciones perjudiciales en el 29.6% de los casos.Entre esos presuntos efectos se destacaron las convulsiones (82.2%), la deshidratación (44.8%),la confusión (22.4%), las lesiones cerebrales (7.7%) y la mortalidad (3.8%). Por otra parte,aunque se manifestó que la información acerca de la fiebre procedía de múltiples fuentes, lospadres señalaron a los pediatras como su principal referencia; asimismo, alrededor de la mitadde los participantes empleaban la información señalada en las instrucciones de preparación delos fármacos. Se acota que ninguno de los participantes manifestó emplear datos procedentes demedios como la televisión o Internet para el enfoque de la fiebre en los niños.En otro orden, el 77.8% de los padres utilizaba medios físicos para el control de la fiebre. Enrelación con el uso de fármacos, el 96.6% y el 29.1% empleaban paracetamol o ibuprofeno, enorden respectivo. El uso combinado o alternante de ambos fármacos fue informado por el 21%de las familias. Se advirtió que el 0.5% de los participantes utilizaba aspirina como antipirético,mientras que el 0.7% recurría a la dipirona o los esteroides. Los autores señalan que el 6.7% delos participantes recurría al uso de cucharas de té o de mesa para cuantificar la dosis de losfármacos, sin utilización de las medidas estandarizadas para las formulaciones de solución oral.El 51.0% de los padres administraba supositorios rectales en forma habitual; en el 18.3% de loscasos, se fundamentó el uso de esta estrategia por su mayor facilidad de administración encomparación con los productos indicados por vía oral. Otros fundamentos de la utilización de lavía rectal por parte de los padres incluyeron la presunción de una mayor eficacia o rapidez deacción (19.8%), la recomendación por parte de los pediatras (11.3%) y la imposibilidad para la
    • administración por vía oral, como consecuencia, entre otros casos, de vómitos (30.9%).Por otra parte, un total de 480 pediatras completaron el cuestionario asignado. De acuerdo conlos datos obtenidos, el 64% de los profesionales consideraba que la temperatura corporal debíaestimarse por vía rectal en los niños menores de un año, mientras que el 80.8% de los médicosencuestados proponía la determinación axilar en los pacientes de mayor edad. El dispositivo másutilizado para la medición de la fiebre fue el termómetro digital (63.5%), si bien ladeterminación de la temperatura timpánica con un termómetro infrarrojo resultó la alternativarecomendada por el 48.3% de los pediatras para el ámbito hospitalario. Los autores agregan quelos pediatras definían como fiebre una temperatura por encima de 37ºC en el 14.3% de los casos,mientras que consideraban los umbrales de 37.5ºC y 38ºC en el 32.7% y 41.2%, en ese orden.La indicación de antipiréticos por parte de los profesionales en presencia de una temperaturasuperior a 38.5ºC, 38ºC o 39ºC se estimó en 69%, 17.7% y 11.6%, respectivamente. En cambio,el 65% de los encuestados informó que recomendaban el uso de medios físicos sólo si latemperatura no lograba reducirse mediante la indicación de fármacos. El producto de primeraelección fue el paracetamol (96.4%), mientras que el ibuprofeno fue considerado el fármaco desegunda línea por el 91.6% de los profesionales. Aunque ninguno de los pediatras declaró comoproductos de primera elección la aspirina o los corticoides, los autores advierten que el 1.4% delos encuestados proponían su uso como eventuales antipiréticos de segunda elección.La administración de paracetamol por vía oral fue la alternativa preferida por el 73.1% de lospediatras, en contraposición a la vía rectal, la cual sólo fue considerada como opción enpresencia de vómitos por el 56.2% de los médicos. De todos modos, un 24.3% de los sujetosencuestados reconoció que su preferencia por la vía rectal en virtud de su mayor practicidad.Además, el 56.8% de los pediatras manifestó que brindaba información para el abordaje de lafiebre ante las primeras vacunas. En contraposición a lo propuesto en las normativas actuales, el60.6% de los médicos recomendaba la administración profiláctica de paracetamol o ibuprofenopara la prevención de las convulsiones febriles.Se destaca que tanto los padres como los pediatras optaban por umbrales similares detemperatura para la administración de antipiréticos. No se reconocieron diferencias entre lasfamilias y los médicos en relación con el tipo de termómetro utilizado, el sitio de elección pararegistrar la temperatura y el antipirético de elección. Se advirtió que algunas conductas erróneasse describieron en forma similar en los profesionales y los padres, entre las que sobresalían eluso de medios físicos para el descenso de la fiebre, la indicación alternante de paracetamol eibuprofeno y el uso de aspirina o corticoides como antitérmicos de segunda línea. En cambio, el73.1% de los pediatras prefería el uso de antipiréticos por vía oral, en comparación con el 48.7%de los padres (p < 0.0001). La proporción de padres que optaban por la vía rectal de indicaciónde antifebriles como consecuencia de su mayor practicidad de administración resultósignificativamente mayor que la informada entre los profesionales (51% contra 24.3%; p <0.001).DiscusiónEn el presente estudio, en el cual se analizaron los conceptos y las conductas acerca de la fiebreen 388 padres y 488 pediatras, se advirtió una acentuada falta de conocimientos en relación conlos riesgos del uso inadecuado de antipiréticos. Un tercio de los padres presumía que lautilización de dosis excesivas de antitérmicos no se asociaba con riesgos; por otra parte, la mitadde los pediatras empleaban dosis excesivas de paracetamol cuando se indicaba este producto porvía rectal. Pese a lo recomendado en las normativas vigentes, se destaca la similitud entre
    • profesionales y padres en términos del uso de medios físicos para reducir la fiebre, la indicaciónde aspirina o esteroides como posibles alternativas, el uso combinado o alternado deparacetamol e ibuprofeno, el uso frecuente de paracetamol por vía rectal y la indicación deantipiréticos para la prevención de las convulsiones febriles.Según afirman los expertos, estas coincidencias resultan congruentes con el hallazgo de que lamayoría de los padres recurre a los pediatras como fuente principal de información acerca de lafiebre. En cambio, difiere de los ensayos estadounidenses, canadienses o israelíes, en los cualesse ha expresado que una mayor proporción de padres obtiene información de parte de amigos ode los medios.En coincidencia con modelos previos, los autores advierten que ciertas conductas inadecuadas(uso alternado de antipiréticos, administración rectal de fármacos, indicación profiláctica deantitérmicos para las convulsiones febriles) son recomendadas por una proporción relevante deprofesionales. Si bien los antitérmicos se consideran fármacos seguros y eficaces, su usoinapropiado puede relacionarse con la aparición de efectos tóxicos. En consecuencia, losinvestigadores aseguran que estos resultados adquieren importancia en términos de laimplementación de intervenciones educativas dirigidas a los pediatras, con el fin de modificarlas conductas y mejorar los conocimientos de los padres acerca de la fiebre.ConclusionesEn el contexto de la elevada prevalencia de FF, la mayor parte de los padres considera a la fiebrecomo un síntoma deletéreo. Por otra parte, los padres reconocen a los pediatras como suprincipal fuente de información acerca de este tema; de este modo, las conductas inadecuadascompartidas por ambos grupos parecen exponer a los niños al riesgo de sobredosis deantitérmicos. La implementación de programas educativos podría representar una opción paramodificar el conocimiento y mejorar el enfoque de la fiebre. RIESGO FAMILIAR DE INFARTO DE MIOCARDIO Y DE ReSIIC editado en: ACCIDENTE CEREBROVASCULAR Y FACTORES DE RIESGO PARA DICHOS FENOTIPOS Cardiología Medicina Interna Birmingham, EE.UU. Atención Primaria El riesgo familiar de accidente cerebrovascular y de infarto de Bioquímica miocardio se asocia fuertemente con la mayoría de los factores de Diabetología riesgo vinculados con cada una de estas enfermedades. La Diagnóstico por individualización de las contribuciones específicas e inespecíficas Laboratorio de los fenotipos clásicos e intermedios permitiría comprender Endocrinología y mejor los mecanismos que participan en la transmisión hereditaria Metabolismo de estos trastornos. Epidemiología Genética Humana Stroke 43(4):974-979 Abr, 2012 Geriatría Medicina Familiar Autores: Nefrología y Medio
    • Arnett DK, Howard G, Kennedy RE Institución/es participante/s en la investigación: University of Alabama at Birmingham Título original: Interno Association Between Family Risk of Stroke and Myocardial Neurología Infarction with Prevalent Risk Factors and Coexisting Diseases Salud Pública Toxicología Título en castellano: Asociación entre el Riesgo Familiar de Accidente Cerebrovascular y de Infarto de Miocardio, los Factores Prevalentes de Riesgo y las Enfermedades Coexistentes Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.07 páginas impresas en papel A4IntroducciónEn la transmisión del riesgo familiar de accidente cerebrovascular (ACV) y de infarto agudo demiocardio (IAM) intervienen numerosos factores. Si bien los estudios sugirieron la agregacióndel ACV a nivel familiar, la magnitud del riesgo varía considerablemente y podría ocurrirexclusivamente en ciertos subgrupos. Asimismo, los trabajos genéticos mostraron resultadoscontradictorios y los hallazgos genómicos no se confirmaron en todas las investigaciones. Noobstante, destacan los expertos, sólo en unos pocos estudios se consideraron los factorescardiovasculares de confusión y los fenotipos intermedios. De hecho, el ACV isquémicocomparte muchos factores predisponentes con el IAM, tales como la hipertensión arterial, ladiabetes y la hipercolesterolemia; todos ellos tienden a agruparse en familias y todos tienencomponentes genéticos considerables. Al menos dos trabajos demostraron que en la transmisiónhereditaria del riesgo de ACV participan mecanismos genéticos que influyen sobre los factoresespecíficos de riesgo y en los fenotipos intermedios.Una revisión sistemática de estudios familiares y en gemelos reveló que el antecedente familiarde ACV isquémico representa un factor moderado de riesgo de ACV; de igual forma, en unarevisión sistemática de trabajos que evaluaron el antecedente familiar de IAM, hipertensiónarterial o diabetes como factores de riesgo de ACV, el antecedente familiar de IAM o dehipertensión fue más frecuente entre los sujetos con ACV, respecto de los controles. En cambio,el antecedente familiar de diabetes no se relacionó con el riesgo de ACV. Los resultados de larevisión, sin embargo, son difíciles de interpretar por la heterogeneidad importante entre losestudios y por aspectos metodológicos; además, en la mayoría de ellos no se tuvo en cuenta lacantidad de personas afectadas en la familia.En dos estudios poblacionales y en dos trabajos prospectivos de cohortes hospitalarias, elantecedente familiar de ACV o de IAM también se relacionó con los fenotipos intermedios; aunasí, debido a que los últimos sólo incluyeron pacientes con ataque isquémico transitorio, losresultados podrían no ser aplicables al resto de los enfermos. El objetivo de la presenteinvestigación fue analizar la participación de los fenotipos intermedios en la transmisiónfamiliar del ACV y del IAM mediante el análisis de las asociaciones entre el riesgo familiar y la
    • presencia de factores específicos de riesgo en una única cohorte de gran tamaño. De esta formase evitaron los efectos asociados con la heterogeneidad y con el sesgo de publicación, presentesen las investigaciones anteriores de esta naturaleza.Pacientes y métodosEl estudio se llevó a cabo en el contexto del Reasons for Geographic and Racial Differences inStroke (REGARDS), una investigación nacional de cohorte que abarcó 30 329 individuosafroamericanos y caucásicos de 45 años o más; se excluyeron los hispanos y los latinos. El 21%se seleccionó a partir del llamado “stroke belt” (que abarca las regiones costeras de Carolina delNorte, Carolina del Sur y Georgia), el 35% de las restantes regiones de los mismos estados y deAlabama, Mississippi, Tennessee, Arkansas y Louisiana y el 44% restante, de los estadoscontiguos. En la estratificación de los participantes se tuvo en cuenta la edad y del sexo.Mediante una entrevista telefónica se obtuvo información demográfica y médica, en tanto quelos parámetros clínicos esenciales se obtuvieron con evaluaciones realizadas en el propiodomicilio de los pacientes.La salud cardiovascular se valoró mediante dos secciones, la de los factores convencionales deriesgo y la de las enfermedades cardiovasculares. Los primeros incluyeron la hipertensiónarterial (presión arterial sistólica y diastólica > 140 y 90 mm Hg, respectivamente), la diabetes(glucemia en ayunas > 126 mg/dl, glucemia en muestras obtenidas sin ayuno > 200 mg/dl), ladislipidemia (niveles séricos de colesterol total > 200 mg/dl; colesterol asociado conlipoproteínas de baja densidad [LDLc] > 160 mg/dl; colesterol asociado con lipoproteínas dealta densidad [HDLc] < 55 mg/dl en las mujeres y < 45 mg/dl en los hombres), el tabaquismo, lapresencia de fibrilación auricular y de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) en elelectrocardiograma, el sobrepeso u obesidad y los niveles plasmáticos altos de la proteína C-reactiva. Los autores señalan que dichos factores además de representar elementosconvencionales de riesgo cardiovascular han definido fenotipos particulares, en los estudios detransmisión hereditaria. En los casos se evaluó la enfermedad cardíaca (referencia de IAM, decirugía de derivación coronaria con injerto, angioplastia o procedimientos con stents o hallazgoscompatibles con IAM en el electrocardiograma), la enfermedad renal crónica (índice de filtradoglomerular estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease < 60 ml/min/1.73 m2)y el ACV.Los participantes aportaron datos sobre los antecedentes familiares de ACV e IAM mediantecuestionarios especiales; para el presente trabajo no se efectuaron distinciones entre el ACVhemorrágico e isquémico. Se obtuvieron datos familiares de 57 269 miembros de 13 995participantes del REGARDS.Para cada participante se calculó el índice de riesgo familiar para el IAM y para el ACV, enforma separada, mediante el Stratified Log-rank Family Score (SLFS) que brinda datos sobre lagravedad del riesgo al considerar la edad al momento del evento, las diferencias por sexo y lasrelaciones entre los miembros de la familia. Los autores destacan que el SLFS incorporaaspectos genéticos y ambientales, de forma tal que no valora directamente la herencia. Secalcularon individualmente los puntajes de riesgo para diez parientes de primer grado (padres,madres y hasta cuatro hermanos y cuatro hermanas) y se generaron curvas de supervivencia(libre de ACV y libre de IAM) en función de la edad, para cada integrante de la familia. ElSLFS para la totalidad de la familia es la media de los puntajes individuales de riesgo para todoslos integrantes; los puntajes posibles son de -1.0 (riesgo bajo, familias sin eventos en eltranscurso de un amplio período) a 1 (riesgo elevado, familias con múltiples eventos a edades
    • jóvenes).La variable primaria de análisis fue el riesgo familiar, valorado con el SLFS en cuartiles;mediante modelos de regresión logística se analizó la relación entre el SLFS y la prevalencia defactores de riesgo y de enfermedades en los casos, con ajuste según la edad, el sexo y la raza; elprimer cuartil representó la categoría de referencia para el cálculo de los odds ratio (OR).ResultadosLa edad promedio de los participantes fue de 66 años; alrededor de la tercera parte era de razanegra. La dislipidemia (76.7%), la obesidad (74.2%) y la hipertensión arterial (55.8%) fueronlos factores de riesgo vascular más comunes.Se registró una relación significativa entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y el IAMpero la correlación entre ambos factores sólo fue moderada (coeficiente de Pearson = 0.18; p <0.0001): si bien fue común que las familias con antecedentes de ACV en los parientes de primergrado también presentaran antecedente de IAM, la asociación entre dichos eventos no fue fuerte.Se observó una tendencia monotónica neta para la hipertensión arterial, la HVI y la diabetes y elaumento de los SLFS para el ACV. Las diferencias fueron particularmente importantes para lahipertensión arterial (probabilidad 16%, 23% y 43% mayor en los cuartiles 2, 3 y 4,respectivamente, respecto del primer cuartil del SLFS de ACV) y para la HVI (riesgo 22%, 32%y 42% más alto en los cuartiles 2, 3 y 4, respectivamente). En cambio, el incremento fue menosimportante para la diabetes (7%, 18% y 26% en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primero). Laprobabilidad de fibrilación auricular también se elevó en los cuartiles mayores del SLFS (23%de aumento del riesgo entre el cuarto cuartil y el primero; p = 0.033). Aunque se registrarondiferencias significativas en los riesgos de tabaquismo (p = 0.016) como función del SLFS deACV no se observó un patrón neto entre los cuartiles del riesgo de ACV y la probabilidad de serfumador actual. No se encontraron asociaciones significativas entre la dislipidemia (p = 0.14), elsobrepeso o la obesidad (p = 0.074) y los niveles altos de la PCR (p = 0.19) y el SLFS de ACV.Las vinculaciones entre el SLFS de IAM y la prevalencia de todos los factores de riesgocardiovascular aumentaron significativamente (p < 0.0062) para todos ellos, con excepción de laHVI (p = 0.12) y la PCR alta (p = 0.11). La probabilidad para cada factor de riesgo en particularaumentó en los cuartiles más altos del SLFS; el fenómeno fue especialmente marcado para lahipertensión (25%, 38% y 57% de aumento en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primer cuartil),la dislipidemia (incremento de 12%, 11% y 38%, respectivamente) y la fibrilación auricular(aumento de 24%, 29% y 36% en el mismo orden). La diabetes, el tabaquismo actual, elsobrepeso o la obesidad y la HVI se asociaron con aumentos del riesgo de 26%, 25%, 22% y24%, respectivamente. En los modelos que evaluaron cada uno de los SLFS de ACV y de IAMy la prevalencia de enfermedad cardíaca y ACV se observaron fuertes asociaciones (p < 0.0004en todos los casos); por el contrario, ninguno de los puntajes familiares de riesgo se vinculósignificativamente con la enfermedad renal crónica.DiscusiónTanto el ACV como el IAM son entidades complejas en las que participan numerosos factoresambientales y genéticos, de manera tal que la transmisión hereditaria sin duda refleja lospatrones de herencia de los factores de riesgo y los fenotipos intermedios. En el presente trabajo,los autores demostraron que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia sustancialmente conuna mayor prevalencia de numerosos factores de riesgo. Por ejemplo, el antecedente familiar de
    • ACV incrementa considerablemente el riesgo de que el individuo sea hipertenso o diabético y deque tenga HVI. También se asocia, aunque menos fuertemente, con la presencia de fibrilaciónauricular y de tabaquismo. Las correlaciones entre los factores de riesgo y la historia familiar deIAM fueron aun más fuertes. Además de confirmar interacciones ya conocidas, tales como laexistente entre la hipertensión arterial y el riesgo de ACV, el presente estudio pone demanifiesto nuevas correlaciones entre otros factores de riesgo (por ejemplo diabetes) y elantecedente familiar de ACV. En comparación con estudios anteriores, añaden los autores, elSLFS aplicado en la presente investigación brinda una ventaja adicional en términos de lavaloración del riesgo familiar ya que elimina muchos factores de sesgo, inevitables cuando seutilizan las metodologías convencionales, que pueden motivar subestimaciones osobrestimaciones del riesgo global. Si bien no se dispuso de información sobre el tipo de ACV,se sabe que la hipertensión arterial se asocia por igual con los dos subtipos de ACV. Otralimitación del estudio tuvo que ver con la imposibilidad de separar la participación de procesosambientales o genéticos. Sin embargo, señalan los expertos, el antecedente familiar brindainformación sobre la transmisión de trastornos que se heredan con un patrón complejo nomendeliano y por lo tanto representa una valoración integral del riesgo asociado con los dostipos de factores.Los hallazgos en conjunto confirman que en la transmisión del riesgo de ACV y de IAMparticipan la herencia de factores de riesgo y los fenotipos intermedios. No obstante, lasasociaciones moderadas entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y para el IAM indicanque los mismos fenotipos intermedios podrían vincularse con un trastorno o el otro, endiferentes familias (influencia específica de la enfermedad sobre los factores inespecíficos deriesgo). Dichas influencias específicas tienden a agregarse en familias y pueden ser ambientaleso genéticas.ConclusionesLos hallazgos del estudio indican que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia fuertementecon la prevalencia de diversos factores de riesgo; el fenómeno, concluyen los autores, tiene unaimportancia decisiva para comprender los mecanismos que participan en la agregación familiardel ACV y del IAM. InSIIC editado en: Medicina Farmacéutica Farmacología Infectología OftalmologíaInstitución principal: University of Karachi
    • Correspondencia: SG Musharraf, University of Karachi, 75270, Karachi PakistánPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.El acetato de prednisolona es un corticosteroide que se utiliza en el contexto del tratamiento delcáncer, así como se lo emplea como terapia inmunosupresora en el marco de afeccionesalérgicas y de reacción por hipersensibilidad. Por otra parte, el cloranfenicol es un antibiótico deamplio espectro que puede utilizarse en el abordaje de infecciones provocadas por clamidias ygérmenes grampositivos y gramnegativos a nivel conjuntival superficial. La asociación deantibióticos y corticosteroides se utiliza con frecuencia en el enfoque de las infeccionesoculares; esta combinación se encuentra disponible en diversas presentaciones, entre las que secitan ungüentos, gotas oftálmicas y suspensiones. Sin embargo, la asociación de prednisolona ycloranfenicol no ha sido oficializada en algunas farmacopeas. En este contexto, se reconoce queno se han publicado ensayos acerca de la determinación simultánea de la presencia de estosfármacos y de sus productos de degradación mediante técnicas de densitometría concromatografía de capas delgadas (TLC). Este recurso se ha definido como una herramienta quepermite el análisis simultáneo de numerosas muestras al utilizar pequeñas alícuotas de la fasemóvil de la formulación evaluada. Por consiguiente, se verifica una optimización tanto deltiempo empleado en la determinación como de los costos involucrados.En el presente estudio, se describen los resultados de un método de densitometría con TLC quepermite la cuantificación de prednisolona, cloranfenicol y sus productos de degradación enpreparados de uso oftálmico en forma rápida y reproducible. Con este objetivo, se lograroncondiciones uniformes de degradación mediante el mantenimiento a 80ºC de las solucionescombinadas de ambos fármacos con sintetizadores paralelos. Se emplearon modelos dehidrólisis en entorno ácido, alcalino o neutro, así como métodos de oxidación y de degradaciónbajo calor húmedo o seco. Según lo informado por los investigadores, la separación de loscomponentes se completó en dispositivos recubiertos con gel de silicio mediante la adición deuna solución de cloroformo en metanol. Con la técnica de densitometría con TLC fue posibledefinir el análisis cuantitativo de las soluciones oftálmicas, con reconocimiento simultáneo delas longitudes de onda máximas, en términos densitométricos, para el acetato de prednisolona(243 nm) y el cloranfenicol (278 nm). Por otra parte, se demostró que la aplicación de estemodelo de densitometría con TLC permitía la identificación de una asociación lineal de loscoeficientes de correlación para ambos fármacos en un intervalo de concentraciones entre 200 y6 000 ng por área.En consecuencia, los expertos aseguran que esta demostración de la susceptibilidad de laprednisolona y el cloranfenicol a la degradación en diferentes entornos resulta adecuada paradeterminar los cambios en sus propiedades químicas, físicas y microbiológicas de estasformulaciones en función del tiempo. Con esta finalidad, se define a las técnicas dedensitometría con TLC como un recurso simple y reproducible, que puede indicarse para elanálisis simultáneo de los 2 componentes activos, incluso en presencia de los productos dedegradación de estos fármacos.
    • DETERMINAN LA EFICACIA DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT<SUB3 PARA LA PROFILAXIS DE LAS NAUSEAS Delhi, India ReSIIC editado en: En las pacientes sometidas a cirugía de mama con anestesia general, los antagonistas de los receptores 5-HT3 son Anestesiología superiores en eficacia a otros fármacos y el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos en el período Farmacología posquirúrgico. También disminuyen la necesidad de medicación de rescate. Anestesiología Journal of Postgraduate Medicine 58(1):23-31 Ene, 2012 Cardiología Cirugía Autores: Farmacología Gota VS, Kannan S, Singhai AK Medicina Farmacéutica Medicina Interna Institución/es participante/s en la investigación: Neurología Institute of Liver and Biliary Sciences Obstetricia y Ginecología Título original: Oftalmología 5HT3 Antagonists for Prophylaxis of Postoperative Nausea and Vomiting in Breast Surgery: A Meta-Analysis Oncología Otorrinolaringología Título en castellano: Antagonistas 5-HT3 para la Profilaxis de las Náuseas y los Vómitos en la Cirugía Mamaria: Metanálisis Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.04 páginas impresas en papel A4IntroducciónLas náuseas y los vómitos son muy frecuentes luego de la cirugía por cáncer de mama; otrasintervenciones asociadas con estos síntomas incluyen la cirugía intraabdominal, losprocedimientos ginecológicos, la corrección del estrabismo y la cirugía otorrinolaringológica.En las pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de náuseas y vómitos en el períodoposquirúrgico (NVPQ) es de hasta un 80%; la edad, la obesidad, la técnica anestésica, el doloren el posoperatorio, la fase del ciclo menstrual y los factores psicológicos son algunos de losaspectos que influyen en la aparición de NVPQ.El droperidol y la metoclopramida son fármacos habitualmente usados para el tratamiento de lasNVPQ; sin embargo, estos agentes se asocian con sedación y efectos extrapiramidales quecomplican su utilización. Asimismo, el droperidol se ha vinculado con la aparición de arritmias,en asociación con la prolongación del QT. Los antagonistas de los receptores serotoninérgicos5HT3 (antagonistas 5HT3) se utilizan en la práctica desde principios de la década del noventa; noobstante, el costo elevado ha limitado su aplicabilidad. En una revisión sistemática, elondansetrón y el droperidol fueron igual de eficaces, pero superiores, a la metoclopramida. En el
    • metanálisis, el ondansetrón se toleró muy bien. Las normativas de 2003 recomiendan lautilización de los antagonistas 5HT3 como fármacos de primera línea para evitar las NVPQ enpacientes sometidos a intervenciones con anestesia general. Sin embargo, por el momento, no sehan especificado las diferencias clínicas entre los distintos fármacos de esta clase, el modo deadministración y las combinaciones óptimas de estos agentes con otras sustancias antieméticas.En ausencia de recomendaciones puntuales, no se dispone de un agente estándar para laprevención de las NVPQ en las mujeres sometidas a cirugía mamaria. El objetivo del presentemetanálisis fue comparar la eficacia de dichos fármacos respecto del placebo y de las restantesclases de agentes habitualmente usadas para evitar las NVPQ en mujeres sometidas a cirugíamamaria.Materiales y métodosPara el estudio se aplicó el sistema Preferred Reporting in Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA); los artículos se identificaron a partir de PubMed y el Cochrane CentralRegister of Controlled Trials hasta junio de 2010. Se incluyeron trabajos aleatorizados ycontrolados, realizados en pacientes sometidas a cirugía mamaria bajo anestesia general, quecompararon los antagonistas 5HT3 respecto de placebo u otros grupos activos en la prevenciónde las NVPQ. En cualquier caso, la terapia antiemética se debió administrar en formaprofiláctica y no para el tratamiento de las NVPQ. Se identificaron 19 artículos aptos para larevisión.La variable primaria de evaluación fue la incidencia de NVPQ; la frecuencia de náuseas ovómitos por separado y la utilización de medicación de rescate por NVPQ graves fueron algunosde los parámetros secundarios de análisis. Se efectuaron evaluaciones en subgrupos particularesde enfermas según la edad (50 años o menos y más de 50 años), la duración de la cirugía (menosde 2 horas, 2 a 3 horas y más de 3 horas) y el momento en el cual se indicó la profilaxisantiemética (durante la inducción o al final de la anestesia). En la mayoría de los trabajos, laevolución se determinó en las 24 horas posteriores a la cirugía.Se tuvieron en cuenta las intervenciones (dosis y momento de administración), las característicasdemográficas (edad y peso) y las variables de evolución consideradas. En tres investigaciones secompararon más de un esquema de antagonistas 5HT3 respecto de placebo; en estos casos seincluyó aquel que mostró mayor eficacia, por ejemplo, tropisetrón en dosis de 5 mg; granisetrónen dosis de 40 µg/kg y granisetrón, 2 mg. La calidad metodológica de los estudios se conociócon el método propuesto por Jadad y colaboradores; se calcularon los odds ratio para losdistintos esquemas y la heterogeneidad estadística (I2). Todas las estimaciones se valoraron conmodelos de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.ResultadosLos 19 estudios (puntaje Jadad > 3) incluidos en el metanálisis abarcaron a 2 053 enfermas; 8estudios fueron de dos ramas; 9 tuvieron 3 ramas y en 2 se compararon 4 esquemasprofilácticos. En general, se dispuso de 15 estudios con 19 comparaciones en 1 393 pacientestratadas con antagonistas 5HT3 o placebo y 7 trabajos con 9 comparaciones en 661 enfermas querecibieron antagonistas 5HT3 u otros fármacos.Once de 16 investigaciones utilizaron la profilaxis antiemética durante la inducción de la
    • anestesia y, en 5, esta se indicó al final de la cirugía. Tres estudios no aportaron información alrespecto. Diecisiete de los 19 estudios fueron a doble ciego; en general, la variable de evoluciónse analizó a las 24 horas. Los agentes inhalatorios fueron el isoflurano (n = 15 estudios), elsevoflurano en 3 trabajos y el halotano en un ensayo. En 15 investigaciones, se utilizaronopioides durante la intubación y como terapia de mantenimiento.Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de placeboSeis estudios compararon la eficacia del ondansetrón; 8 estudiaron el granisetrón y, en los 4ensayos restantes, se evaluaron otros fármacos de la misma clase, respecto del placebo.En 4 de los primeros 6 estudios, el ondansetrón fue superior en eficacia al placebo. Los datosglobales revelaron una reducción de la incidencia de NVPQ en las pacientes tratadas conondansetrón (OR = 0.20; n = 411; 6 estudios). Para el granisetrón, los resultados fueronsimilares (OR = 0.21; n = 470; 8 estudios). Los otros antagonistas 5HT3 también fueron máseficaces que el placebo en la prevención de las NVPQ (OR = 0.13; n = 512; 4 investigaciones).La probabilidad de NVPQ se redujo en un 82% mediante el uso de antagonistas 5HT3 (OR =0.18; n = 1 393; 15 estudios), independientemente de la edad de las enfermas, de la duración dela cirugía y del momento en el cual se indicó la profilaxis. Se registró heterogeneidad importanteentre los estudios (I2 = 44%; p = 0.02). La heterogeneidad fue esencialmente atribuible a dostrabajos que compararon ondansetrón con placebo.La correlación entre el riesgo basal y el efecto del tratamiento se analizó con gráficos deL’Abbe. El análisis de regresión mostró que el riesgo basal de NVPQ influyó en la eficacia delos antagonistas 5HT3 (pendiente = -2.79); el resultado indica que la profilaxis es beneficiosa;incluso, en los casos asociados con un leve incremento basal del riesgo.La probabilidad de náuseas disminuyó considerablemente en un 49% con el tratamiento conantagonistas 5HT3 (OR = 0.51; n: 791; 10 estudios). Sin embargo, solo se comprobó un efectosignificativo con el granisetrón (OR = 0.44; n = 320; 6 estudios).Los antagonistas 5-HT3 también fueron más útiles que el placebo para evitar los vómitos (OR =0.31; n = 1 294; 14 estudios) y en la reducción de la medicación antiemética de rescate (OR =0.18; n = 1 332; 15 investigaciones). El granisetrón y el ondansetrón fueron más eficaces que elplacebo para prevenir los vómitos, una ventaja que no se comprobó con otros fármacos de lamisma clase. La frecuencia de efectos adversos fue similar en las mujeres tratadas conantagonistas 5HT3 y con placebo.Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de controles activosEn 661 mujeres se comparó la eficacia de los antagonistas 5HT3 respecto de otros fármacos. Conexcepción del dolasetrón por vía intravenosa, los restantes antagonistas 5HT3 fueron superioresen eficacia a los otros agentes en la prevención de las NVPQ (OR = 0.65; 7 estudios). No seregistró heterogeneidad importante entre los estudios. Los antagonistas 5HT3 fueron igual deútiles que los otros fármacos en términos de la disminución de la necesidad de medicaciónantiemética de rescate (OR = 0.59; n = 387; 5 trabajos).Comparación de granisetrón respecto de otras combinacionesTres estudios compararon el granisetrón en forma aislada respecto de granisetrón másdexametasona o granisetrón y droperidol; las combinaciones fueron superiores al tratamientoexclusivo con granisetrón; el OR global fue de 0.25 (n = 266; 3 estudios).El gráfico en embudo no reveló asimetría para ninguna comparación. Cuando se excluyeron los
    • 3 trabajos con valores alejados de los intervalos de confianza, el OR global para las NVPQ fuede 0.16 (n: 909; 14 trabajos); en este caso, la heterogeneidad no fue significativa (I2 = 0%; p =0.82).En un paso posterior, los autores repitieron los análisis eliminando un estudio a la vez; de estaforma, se observó que uno de los estudios ejerció una influencia decisiva en la evolución cuandose compararon antagonistas 5HT3 con controles activos.DiscusiónLos resultados del presente análisis indican que los antagonistas 5HT3, especialmenteondansetrón y granisetrón, son superiores al placebo en la prevención de las NVPQ. Otrosfármacos de la misma clase, ramosetrón, tropisetrón y dolasetrón, podrían ser, incluso, másútiles en este contexto. Asimismo la combinación de antagonistas 5HT3 con dexametasona odroperidol es eficaz.Las normativas de la Society for Ambulatory Anesthesia de 2007 recomiendan la utilización defármacos con mecanismos distintos de acción, para evitar las NVPQ en los adultos. Eldroperidol, por ejemplo, es un antagonista dopaminérgico y de allí la utilidad cuando se lo usaen forma combinada con ciertos antagonistas 5HT3, los cuales a diferencia del droperidol,ejercen más acción contra los vómitos que contra las náuseas. Por el momento, los mecanismosresponsables de la mayor eficacia de los antagonistas 5TH3 en combinación con dexametasonano se conocen.Los autores señalan algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. Aunque el gráfico enembudo no sugirió sesgo de publicación, este modelo podría no ser adecuado para los trabajos apequeña escala. Además, solo se analizaron las intervenciones farmacológicas. Aunque no setuvieron en cuenta las dosis de los diversos agentes, estas fueron semejantes en todos losestudios. De hecho, con excepción de una investigación, el ondansetrón se utilizó en dosis de 4mg; los autores señalan que un metanálisis previo en más de 12 000 enfermos sugirió que 4 mgson igual de eficaces que 8 mg. La dosis de granisetrón fue de 1 a 3 mg o de 40 µg/kg por víaintravenosa, en tanto que el dolasetrón se indicó en dosis de 12.5 o 50 mg; un estudio anteriorreveló que ambos esquemas se asocian con la misma eficacia. El ramosetrón se utilizó en dosisde 0.1 mg y 0.3 mg; por el momento, no se dispone de recomendaciones específicas para esteagente.Los beneficios de los antagonistas 5HT3 fueron mayores en las pacientes con riesgo basal másalto de presentar NVPQ. Se sabe que la menor edad y la mayor duración de la intervenciónaumentan sustancialmente el riesgo de NVPQ. En cuanto al momento óptimo para laadministración de la profilaxis, las recomendaciones de la American Society of Health-systemPharmacists no coinciden con las pautas establecidas por otros grupos. En el presente trabajo, laedad de las enfermas, la duración de la cirugía y el momento en el cual se administró laprofilaxis no se asociaron con consecuencias importantes en términos de la eficacia de losantagonistas 5HT3. Los resultados obtenidos en esta ocasión son aplicables a todas las pacientessometidas a cirugía mamaria.ConclusiónLos datos en conjunto indican que los antagonistas 5HT3 deberían considerarse los fármacos deprimera línea para la prevención de las NVPQ en el contexto de la cirugía mamaria bajoanestesia general. A la luz de estas observaciones, la realización futura de estudios controladoscon placebo no parece estar justificada.
    • UNA NUEVA VACUNA PODRIA SER UTIL EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Estocolmo, Suecia La vacuna CAD106 se asocia con un buen perfil de seguridad y con respuesta aceptable de anticuerpos contra el péptido amiloide beta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. ReSIIC editado en: Lancet 11(7):597-604 Jul, 2012 Farmacología Autores: Neurología Andreasen N, Graf A, Winblad D Anatomía Patológica Institución/es participante/s en la investigación: Bioquímica Karolinska University Hospital Diagnóstico por Laboratorio Título original: Genética Humana Safety, Tolerability, and Antibody Response of Active ABeta Geriatría Immunotherapy With CAD106 in Patients With Alzheimers Medicina Farmacéutica Disease: Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in- Inmunología Human Study Medicina Interna Título en castellano: Seguridad, Tolerabilidad y Respuesta de Anticuerpos de la Inmunoterapia Activa Aß con CAD106 en Pacientes con Enfermedad de Alzheimer: Primer Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego y Controlado con Placebo en Seres Humanos Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.09 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurológico degenerativo cuya prevalencia estáen aumento, se asocia con consecuencias muy desfavorables. Aunque la etiología esmultifactorial, diversos trabajos demostraron que la agregación del péptido amiloide ß (Aß)tiene una participación fisiopatológica decisiva, de allí que se ha prestado especial atención aaquellas intervenciones que bloquean la formación de agregados y el depósito de Aß. Losestudios con ratones transgénicos revelaron que la inmunización dirigida al péptido Aß retrasa laprogresión de la enfermedad. Respecto de la inmunoterapia pasiva, la inmunización activainduce la producción sostenida de anticuerpos en el curso del tiempo, un fenómeno que permiteprolongar los intervalos entre las administraciones.
    • Sin embargo, el primer trabajo clínico de fase II con pacientes con EA que recibieroninmunoterapia activa con AN1792 (Aß1-42) debió interrumpirse prematuramente porque el 6% delos participantes presentó meningoencefalitis, posiblemente como consecuencia de la respuestaespecífica de linfocitos T contra el Aß. Aun así, los estudios anatomopatológicos de lospacientes inmunizados con AN1792 mostraron reducción de las placas de amiloide en elcerebro; además, los enfermos que crearon anticuerpos específicos tuvieron menor deteriorofuncional. Asimismo, los niveles de proteínas tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fueronmás bajos en los pacientes vacunados en comparación con los sujetos que recibieron placebo. Enconjunto, los resultados avalan la utilidad de la inmunoterapia, siempre y cuando se puedaanular la respuesta mediada por linfocitos T.El CAD106 es un nuevo preparado para inmunoterapia que tiene por objetivo inducir laformación de anticuerpos contra un fragmento pequeño de Aß (Aß1-6), un epitope para loslinfocitos B sin capacidad de estimular los linfocitos T. El péptido se conjuga con untransportador que consiste en 180 copias de la proteína de cubierta del bacteriófago Qß. En dosmodelos murinos transgénicos de EA, la inmunización con CAD106 evitó en hasta un 80% laacumulación cerebral de placas de amiloide. En el presente estudio se analiza por primera vez laeficacia, seguridad y tolerabilidad y la respuesta inmunológica humoral desencadenada porCAD106 en sujetos con EA leve a moderada.Pacientes y métodosEl estudio de fase 1, a doble ciego, controlado con placebo y de 52 semanas de duración se llevóa cabo en dos centros de Suecia. Abarcó pacientes de ambos sexos de 50 a 80 años con 16 a 26puntos en la Mini-Mental State Examination (MMSE) y EA probable. En cambio, fueronexcluidos los sujetos con otros trastornos neurodegenerativos asociados con demencia y losenfermos con depresión, esquizofrenia o antecedentes de enfermedad cerebrovascular en el añoprevio al estudio. Los pacientes en tratamiento estable con inhibidores de la colinesterasa,memantina o ambos desde al menos tres meses antes, como también los individuos tratados conantidepresivos, desde cuatro semanas o más antes de la aleatorización pudieron participar en elestudio.En la primera cohorte, los enfermos fueron aleatoriamente asignados a recibir tres inyeccionessubcutáneas de CAD106 (50 µg) o placebo; una vez corroborada la seguridad y tolerabilidad delpreparado, los sujetos de la segunda cohorte recibieron tres inyecciones de CAD106 (150 µg) oplacebo. Los pacientes fueron seguidos durante dos años, después de completadas las 52semanas originales de la investigación.Las inyecciones se administraron por vía subcutánea en las semanas 0, 6 y 18 en la primeracohorte y en las semanas 0, 2 y 6 en la segunda cohorte, ya que se constató una reducción en eltítulo de anticuerpos entre las semanas 6 y 18. Aunque se planificó una fase de extensión para lasegunda cohorte en la cual los enfermos recibirían una cuarta dosis de 150 µg de CAD106 oplacebo en la semana 54, sólo dos pacientes ingresaron en esta fase como consecuencia de laaparición de un caso de meningitis entre los 77 monos estudiados en las investigaciones delpatrocinador.Los objetivos principales de la investigación fueron determinar la seguridad y tolerabilidad de lainmunoterapia con CAD106 y valorar la respuesta de anticuerpos específicos contra Aß. Lascaracterísticas de los anticuerpos en suero y la concentración plasmática y en LCR de losmarcadores asociados con la enfermedad fueron variables secundarias de evaluación. Tambiénse analizó el efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA.
    • Los pacientes fueron sometidos a examen físico, resonancia magnética nuclear (RMN),electrocardiograma y electroencefalograma, con el propósito fundamental de detectar posiblesefectos adversos.Los niveles de anticuerpos en sangre y LCR se conocieron con enzimoinmunoensayo; larespuesta se definió en presencia de un incremento significativo del título de IgG específicacontra Aß, respecto de la concentración basal (niveles superiores a 16 unidades en al menos unadeterminación). Las respuestas contra Aß y Qß mediadas por linfocitos T se estudiaron encélulas mononucleares de sangre periférica, obtenidas antes y dos semanas después de la tercerainmunización con CAD106. La reactividad de los anticuerpos para las placas de amiloide seconfirmó en muestras de placas cerebrales de ratones transgénicos y en secciones del hipocampode un paciente con EA.Al momento del rastreo y en dos momentos adicionales se valoraron diversos biomarcadores enLCR y plasma (Aßx-40, Aßx-42, Aß1-42, proteína tau y proteína tau fosforilada, entre otros)mediante ELISA. El efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA se analizó con laNeuropsychological Test Battery, la MMSE, la Clinical Dementia Rating, la Alzheimer’sDisease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) y con RMN volumétrica. Elárea bajo la curva de IgG Aß, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta laCmáx se determinaron con métodos no compartimentales.ResultadosLos pacientes fueron enrolados en 2007; el seguimiento de seguridad de dos años se completóen 2010. Ambas cohortes incluyeron 31 enfermos; en la primera de ellas, 24 pacientes fuerontratados con CAD106 y siete recibieron placebo, en tanto que en la segunda cohorte, 22 sujetosintegraron el grupo activo, y cinco, el grupo placebo.Las características demográficas fueron similares en los enfermos de ambos grupos; en las doscohortes, el porcentaje de enfermos tratados con CAD106 portadores del gen ApoE?4 fue mayorrespecto de los grupos placebo (92% en comparación con 57% en la primera cohorte y 77%respecto de 20% en la segunda cohorte).Globalmente, el 97% de los pacientes (56 de 58) presentó efectos adversos; en la primeracohorte, los más comunes fueron la rinofaringitis, la fatiga y la cefalea, mientras que en lasegunda cohorte, las manifestaciones colaterales más frecuentes fueron el eritema y dolor en elsitio de la aplicación, los escalofríos, la fatiga, la fiebre y la cefalea. En la segunda cohorte, lafrecuencia de efectos adversos aumentó entre la primera y la segunda aplicación (23% a 64%)pero disminuyó después de la tercera inyección (46%).Durante el período de 52 semanas, 9 enfermos presentaron efectos adversos graves; en la fase deseguimiento de dos años, cuatro pacientes tratados con CAD106 en la primera cohorte y dosenfermos de la segunda cohorte (uno de cada grupo) tuvieron efectos adversos graves; sinembargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con la terapia.No se registraron diferencias importantes en los signos vitales y en los estudios de sangre yorina entre los sujetos tratados con CAD106 o placebo.En un paciente del grupo activo de cada cohorte se comprobaron cambios meníngeos en la RMNde la semana 52; los hallazgos se vincularon con la punción lumbar o con trauma cerebral menorpero ninguno se consideró compatible con meningitis. Un enfermo tratado con 50 µg deCAD106 presentó un hematoma subdural crónico, antes de la semana 26.Ningún hallazgo en la RMN se asoció con cambios en el LCR, sugestivos de inflamación; sóloen un paciente de la primera cohorte tratado con CAD106, el recuento de células mononucleares
    • en LCR en la semana 26 fue de 8/µl, sin efectos clínicos. El evento no fue atribuido altratamiento. No se registraron diferencias electroencefalográficas entre los grupos.En 18 de los 24 enfermos de la primera cohorte y en todos los pacientes de la segunda cohortetratados con CAD106 se comprobó IgM Aß; el 67% de los primeros y el 82% de los segundosrespondieron, en términos del título de anticuerpos IgG. A la octava semana, el título máximopromedio de IgG fue de 23.1 unidades en la primera cohorte y de 44 unidades en la segundacohorte (diferencia no significativa). La concentración volvió a valores por debajo del límiteinferior de cuantificación, 8 a 14 semanas después de la tercera aplicación de CAD106, en lamayoría de los enfermos. Tres sujetos asignados a placebo presentaron IgG Aß en momentospuntuales y en uno de ellos, el título fue equivalente al que definió la “respuesta”. Los niveles deIgG Qß fueron significativamente más altos en los individuos de la segunda cohorte, encomparación con los de la primera. Los anticuerpos Aß y Qß no fueron cuantificables enninguna de las muestras de LCR. Los ensayos in vitro revelaron la producción de interferón alfa,inducido por Aß1-42 y Aß1-6; el tratamiento con CAD106 no aumentó la proporción ni la magnitudde dicha respuesta. No se registraron cambios en la liberación de interleuquina 4.En los estudios anatomopatológicos, las muestras de suero de los enfermos se fijaronespecíficamente en las placas de amiloide de los ratones transgénicos y del paciente con EA.Los anticuerpos reconocieron oligómeros de Aß y reaccionaron en forma óptima con el epitopeAß1-6. No se encontraron diferencias en los marcadores de la EA en LCR, entre las cohortes o losgrupos de tratamiento; tampoco se observaron correlaciones entre dichos parámetros y la Cmáx deIgG Aß. En la segunda cohorte se registró una diferencia significativa entre el grupo activo yplacebo en términos de la concentración plasmática de Aß1-40 libre en la semana 14 (p = 0.028) yen la semana 26 (p = 0.0037).En la totalidad de los enfermos se comprobó una correlación inversa entre el Aß1-40 y la Cmáx deIgG Aß. En algunas muestras se registró un descenso de los niveles de Aß libre en plasma, enparalelo con el aumento de la concentración total de Aß.DiscusiónLos hallazgos de la presente investigación sugieren que la vacuna CAD106 se asocia con unperfil aceptable de seguridad y tolerabilidad en los pacientes con EA leve a moderada. Duranteel año de estudio y en los dos años siguientes, ningún paciente inmunizado presentó efectosadversos autoinmunitarios. Cabe recordar que la vacuna utilizada con anterioridad, AN1792,suscitó preocupación por la posible asociación con meningoencefalitis aséptica subaguda; apesar de ello, en los estudios preclínicos y en los seres humanos redujo la acumulación cerebralde amiloide. Desde la evaluación de dicha vacuna, la CAD106 es el primer nuevo intento deinmunoterapia; los resultados del estudio sugieren que la inmunización es segura; de hecho nose registró ningún caso de meningitis aséptica, meningoencefalitis o edema vasogénico. Másaun, los resultados sugieren que la vacuna no induce respuestas mediadas por linfocitos T.Las dos dosis utilizadas de CAD106 se asociaron con un buen perfil de seguridad y se toleraronbien; la aplicación de 150 µg indujo reacciones locales leves. La fiebre y los escalofríos sonefectos adversos sistémicos, esperables en el contexto de las terapias de esta naturaleza.En la mayoría de los pacientes, la inmunización con CAD106 se asoció con la producción deanticuerpos contra Aß y Qß; la concentración máxima de IgG contra Aß se registró hacia laoctava semana en las dos cohortes; los niveles se mantuvieron por encima del umbral definitoriode respuesta hasta por 20 semanas. Los estudios futuros a mayor escala serán de gran ayuda paraconfirmar las observaciones y para conocer la aplicabilidad de los resultados en otras
    • poblaciones. Aunque el estudio no estuvo diseñado para detectar diferencias en la evolución dela enfermedad, el perfil adecuado de seguridad y tolerabilidad, la ausencia de reaccionesautoinmunitarias y el índice elevado de respuesta son hallazgos sumamente prometedores en elcontexto de la inmunoterapia activa para los pacientes con EA leve a moderada, concluyen losexpertos. EVALUAN LA TOLERABILIDAD A LARGO PLAZO DEL DONEPECILO EN DOSIS DE 23 MG EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MODERADA A GRAVE Phoenix, EE.UU. La fase de extensión de un año con el tratamiento con 23 mg diarios de donepecilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo plazo. BMC Research Notes Jun, 2012 ReSIIC editado en: Autores: Moline M, Tariot P, Salloway S Salud Mental Institución/es participante/s en la investigación: Banner Alzheimers Institute Título original: Long-Term Safety and Tolerability of Donepezil 23 mg in Patients With Moderate to Severe Alzheimers Disease Título en castellano: Seguridad y Tolerabilidad a Largo Plazo del Donepecilo en Dosis de 23 mg en los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer Moderada a Grave Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.74 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por el deterioro progresivo de las habilidadescognitivas y funcionales. Si bien los tratamientos disponibles brindan beneficios sintomáticos, seven limitados en cuanto a su magnitud y duración, con declinación posterior. Los tratamientos
    • actuales comprenden los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el clorhidrato de donepecilo,y el antagonista del receptor del glutamato memantina. A fin de lograr un tratamientosintomático más eficaz, que se mantenga en el tiempo para evitar la declinación posterior, seelaboró una formulación con una dosis más alta de donepecilo, de 23 mg/día.La formulación de 23 mg consta de un comprimido tipo matriz que brinda una absorciónsistémica más gradual y un mayor tiempo hasta la concentración máxima en comparación conlas formulaciones de liberación inmediata. La Food and Drug Administration (FDA) de losEstados Unidos aprobó el donepecilo a 23 mg/día basados en los resultados de un estudio adoble ciego, aleatorizado y controlado, de 24 semanas de duración con 1 467 pacientes con EAmoderada a grave. En esa investigación se demostró el beneficio cognitivo cuando la dosis dedonepecilo se aumentó a 23 mg/día, en comparación con 10 mg/día de donepecilo.En este artículo se presentan los resultados de la fase de extensión de tipo abierto, de un año deduración, de ese estudio que evaluó la seguridad y tolerabilidad de 23 mg/diarios de donepeciloen pacientes con EA durante el tratamiento a largo plazo.MétodosLa investigación correspondió a la fase de extensión de tipo abierto de 12 meses, del ensayoaleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos de 24 semanas de duración. Se realizó entre2007 y 2010 y comprendió 179 sitios en Asia, Europa, Norteamérica, Oceanía, Sudáfrica ySudamérica.La población del estudio a doble ciego incluyó hombres y mujeres de entre 45 y 90 años condiagnóstico probable de demencia tipo Alzheimer según los criterios del National Institute ofNeurological and Communicative Diseases and Stroke – Alzheimer’s Disease and RelatedDisorders y del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su cuartaedición. Un puntaje de 0–20 (deterioro moderado a grave) según la Mini-Mental StateEvaluation (MMSE); un puntaje de 90 o menos en la Severe Impairment Battery (SIB) al inicioy en la pesquisa, y un puntaje menor de 12 en la escala de depresión de Cornell para lademencia.Los participantes eran físicamente saludables. Los pacientes habían recibido previamente 10mg/día de donepecilo una vez por día durante 12 semanas o más. Se permitió la utilización dememantina (20 mg/día o menos) si la dosis se mantuvo estable por tres meses o más. Losparticipantes se dividieron al azar en una relación 2:1 para recibir el comprimido de dosis alta dedonepecilo (23 mg una vez por día) o permanecer con la dosis estándar de 10 mg/día. Lospacientes que completaron la fase a doble ciego fueron elegibles para participar en la fase deextensión de un año si cumplían los siguientes criterios: ausencia de efectos adversos graves yde antecedentes de efectos adversos graves relacionados con la medicación durante el estudio adoble ciego y no más de tres días transcurridos luego de completado ese estudio. Durante la fasede extensión, todos los participantes recibieron donepecilo a 23 mg/día, independientemente dela dosis recibida durante el estudio a doble ciego.Las evaluaciones se seguridad se realizaron al inicio de la fase de extensión (visita final de lafase a doble ciego) y a los 3, 6, 9 y 12 meses. Se registraron los efectos adversos emergentes conel tratamiento (aquellos que comenzaron después de la primera dosis de medicación en la fasede extensión o que se iniciaron en la fase a doble ciego y cuya gravedad aumentó durante la fasede extensión), los efectos adversos graves y la medicación concomitante. Los investigadoresfueron los encargados de evaluar la gravedad de los efectos adversos (leves, moderados, graves)y su posible o probable atribución a la droga en estudio. En cada consulta se registraron los
    • signos vitales, el peso, se realizaron exámenes físicos y neurológicos, electrocardiogramas de 12derivaciones y se tomaron muestras de sangre y orina para los estudios de laboratorio.La seguridad de analizó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de 23 mg/díade donepecilo durante la fase de extensión y contaban con al menos una evaluación de seguridadluego de la basal. Se definieron dos subgrupos de participantes durante la fase de extensiónsegún si habían recibido 10 mg/día de donepecilo (subgrupo 10-23) o 23 mg/día de donepecilo(subgrupo 23-23) durante la fase a doble ciego.Los datos se presentaron mediante estadísticas descriptivas.ResultadosLa media de la edad de los participantes fue de 74.3 ± 8.6 años, el 63.7% era de sexo femenino yel 74.7% de origen caucásico. Poco más de un tercio de los participantes recibióconcomitantemente memantina al inicio de la fase de extensión.En total, se enrolaron 915 de los 1 084 pacientes que completaron el estudio a doble ciego(84.4%) y 902 se incluyeron en el análisis de seguridad. No se analizaron las razones para lafalta de incorporación en la fase de extensión. De la población de seguridad, 570 (63.2%)pacientes se encontraban en el subgrupo 23–23, y 332 (36.8%) en el subgrupo 10–23. La mediade la duración del tratamiento en la fase de extensión fue de 10.3 ± 3.5 meses; mientras que lamedia cuando se combinaron el estudio a doble ciego y la fase de extensión fue de 15.9 ± 3.4meses. La media de la tasa de adhesión terapéutica para la población de seguridad fue del96.1%. En total, hubo 268 interrupciones del tratamiento (29.7%), de las cuales 123 (13.6%) sedebieron a un efecto adverso. Globalmente, 674 pacientes (74.7%) experimentaron al menos unefecto adverso; en 320 de ellos (47.5%) al menos un efecto adverso se consideró comoposiblemente o probablemente relacionado con la droga en estudio. En la mayoría de losparticipantes con uno o más efectos adversos (552 de 674; 81.9%) estos fueron leves omoderados. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia del 3% o más) fueron eldescenso del peso, caídas, excitación, infección urinaria, agresión, diarrea, náuseas,hipertensión, síncope, depresión y aumento del peso. La incidencia de pacientes con efectosadversos asociados con los inhibidores de la acetilcolinesterasa fueron: disminución de peso(11.2%), pérdida de peso de 7% o más (11.1%), diarrea (4.3%), náuseas (3.5%), síncope (3.1%),vómitos (2.7%), anorexia (2.4%), bradicardia (1.2%) y sangrado gastrointestinal (GI) (0.8%,tales como hemorragia GI, hematemesis, hematoquecia, melena, sangrado rectal y hemorragiaGI del tracto superior).Los pacientes en el subgrupo 10–23 tuvieron tasas más elevadas de efectos adversoscolinérgicos (náuseas, vómitos, diarrea) durante las primeras cuatro semanas del estudio, queaquellos del subgrupo 23–23. Las interrupciones del tratamiento debido a un efecto adversocorrespondieron al 4.8% en el subgrupo 10–23 y al 2.3% en el subgrupo 23–23. Luego de unincremento inicial en los efectos adversos y de las interrupciones del tratamiento con elincremento de la dosis en el subgrupo 10–23, la incidencia de pacientes con nuevos efectosadversos y de interrupciones debidas a éstos disminuyó rápidamente y permaneció baja y similaren ambos subgrupos durante el resto de la investigación.En 136 pacientes (15.1%) se informaron efectos adversos graves. Entre ellos los más frecuentesfueron síncope, infección urinaria y caídas. De los efectos adversos graves producidos en másdel 1% de los casos, sólo el síncope se observó en un mayor porcentaje de participantes en elsubgrupo 10–23 (1.8%) que en el subgrupo 23–23 (1.1%). En total, 48 pacientes (5.3%)interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos graves. La incidencia de muerte fue
    • del 2.1% (n = 19); aunque sólo un fallecimiento, atribuido a hematemesis, se consideró comoprobablemente relacionado con el medicamento. Durante la investigación, no se registraroncambios en los parámetros de laboratorio, los signos vitales, el examen físico, el examenneurológico o los hallazgos electrocardiográficos.Discusión y conclusiónComentan los autores que los resultados del estudio de extensión de tipo abierto de 1 año deduración demostraron que el donepecilo a 23 mg/día fue generalmente bien tolerado. No seobservó un incremento de la intolerancia con el tratamiento con 23 mg de donepecilo en la fasede extensión de 12 meses en los pacientes que ya lo habían tomado en la fase a doble ciego de 6meses. Los efectos adversos más frecuentes fueron los asociados con la EA per se como pérdidade peso, caídas o excitación y aquellos relacionados típicamente con los inhibidores de lacolinesterasa como síntomas GI. Más del 80% de los efectos adversos fueron leves a moderadosy la tasa de efectos adversos graves fue similar a la del estudio a doble ciego. La pérdida de pesofue el efecto más frecuentemente encontrado durante la fase de extensión; pero en ausencia deun grupo control no fue posible atribuirlo a la droga en estudio. La anorexia y la pérdida de pesoson importantes en los pacientes con EA y se asocian con la mortalidad. En investigacionesprevias, el efecto del donepecilo sobre el peso fue similar al del placebo. El mayor porcentaje depérdida de peso encontrado en este ensayo probablemente se deba al mayor período deobservación, a la dosis más alta de donepecilo y a la gravedad de la enfermedad.La bradicardia y el sangrado GI son efectos adversos potencialmente graves que se asociaroncon los inhibidores de la colinesterasa; pero su tasa fue muy baja en la fase de extensión.La mortalidad global de esta fase de extensión de un año de duración fue de 2.1%, congruentecon la encontrada en el estudio a doble ciego de 6 meses (0.9%) y con la mortalidad esperada enlos ancianos con EA moderada a grave.En los pacientes que pasaron de una dosis más baja a una más alta se observa un incremento enlos efectos adversos colinérgicos con los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Luego de un picoinicial, la probabilidad de experimentar un efecto adverso GI fue baja y similar en ambossubgrupos.En conclusión, la fase de extensión de un año con el tratamiento con donepecilo a 23 mg/día enpacientes con EA moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo plazo. CORRELACIONAN LOS BAJOS NIVELES DE VITAMINA ReSIIC editado en: D CON EL DETERIORO DE LA FUNCION COGNITIVA Neurología Hamilton, Canadá Endocrinología y Metabolismo En este metanálisis se postula una probable asociación entre los menores niveles de vitamina D y la presencia de deterioro Atención Primaria cognitivo, que requiere confirmación en futuros ensayos para Bioquímica definir su eventual repercusión clínica. Diagnóstico por Laboratorio
    • Neurology 79(13):1397-1405 Sep, 2012 Autores: Balion C, Griffith LE, Raina P Institución/es participante/s en la investigación: McMaster University Medicina Interna Título original: Salud Mental Vitamin D, Cognition, and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis Título en castellano: Vitamina D, Cognición y Demencia: una Revisión Sistemática y Metanálisis Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.84 páginas impresas en papel A4IntroducciónSe presume que la insuficiencia de vitamina D podría constituir un factor de riesgo modificablepara la demencia. Se reconoce que el cerebro puede sintetizar la forma activa de esta molécula(1.25-di-hidroxi-vitamina D), a predominio del hipotálamo y de las neuronas de la sustancianigra. Se señala que numerosos genes son regulados por la acción de la vitamina D, tantomediante mecanismos paracrinos como autocrinos. Desde una perspectiva funcional, se admiteque la vitamina D se asocia con efectos neuroprotectores mediados por la modulación de laproducción de factor de crecimiento nervioso, neurotrofina 3, factor neurotrófico derivado de laglía, óxido nítrico sintasa y colina acetiltransferasa.En dos revisiones sistemáticas recientes se ha señalado una asociación entre los niveles de lavitamina D y el desempeño cognitivo, si bien se admitió que la información era insuficiente parallegar a una conclusión, en el marco de limitaciones metodológicas. En el presente ensayo, sepresenta un metanálisis de la bibliografía disponible acerca de la correlación entre laconcentración de vitamina D, la función cognitiva y la demencia.MétodosSe llevó a cabo una revisión sistemática con protocolo prospectivo para la identificación de losprincipales estudios relacionados con la vitamina D y la función cognitiva en las bases de datosMedline, EMBASE, AMED, PsychINFO y Cochrane Central. Se incluyeron ensayos en inglés,en los cuales se correlacionaba a la vitamina D con la cognición en pacientes adultos, conaplicación de pruebas neuropsicológicas validadas. Se consideraron los protocolos controlados yaleatorizados, los estudios de cohortes, los ensayos de casos y controles, y los estudiostransversales.Para la evaluación de la calidad metodológica, se analizaron los dominios relacionados con losparticipantes, el criterio de valoración, la exposición, el análisis estadístico y la modalidad dedistribución aleatoria en los ensayos que incluían ese parámetro. En cada estudio principal, se
    • evaluó el efecto estimado de la asociación entre la vitamina D y la función cognitiva.Se definió como heterogeneidad relevante a la presencia de un nivel de I2 > 50%. Se aplicaronpruebas de metanálisis de efectos aleatorios para la media ponderada de la diferencia. En unprimer modelo, se comparó la concentración de 25-hidroxi-vitamina D (25[OH]D) entre lospacientes con enfermedad de Alzheimer y los participantes del grupo control. En un segundometanálisis, se compararon los promedios del puntaje de la prueba Mini Mental StateExamination (MMSE) entre los individuos con niveles de vitamina D, ya sea inferiores, o bienno menores de 50 nmol/l; la elección de ese umbral se debió a su habitual aplicación para definirla deficiencia de vitamina D. En los casos en los que no fue posible explicar la heterogeneidadmediante el diseño de estudio, las técnicas de análisis bioquímico, la distribución por sexos y elajuste por factores de confusión, se optó por la realización de análisis de sensibilidad paradeterminar la repercusión de la exclusión de estudios específicos del modelo final.ResultadosSe incluyeron en el análisis definitivo un total de 37 estudios, correspondientes a 21 ensayostransversales, 10 estudios de casos y controles, 1 modelo de comparación, 2 cohortesprospectivas y 3 ensayos controlados y aleatorizados. La cantidad de participantes en cadaestudio oscilaba entre 27 y 17 099; en 30 de los informes solo se habían incluido sujetos de edadavanzada. Los criterios de exclusión diferían entre los distintos protocolos.En la totalidad de los estudios se había determinado la concentración de 25(OH)D, con laexcepción de un ensayo en el cual se habían cuantificado los niveles de 1.25(OH)D. En cuatrode los artículos, se verificaron determinaciones de ambas formas moleculares. El método másutilizado para la medición de los niveles de vitamina D había sido el radioinmunoanálisis. Sehabían aplicado diferentes umbrales para la definición de la deficiencia, insuficiencia osuficiencia de vitamina D, así como se había estratificado a las concentraciones en cuartilos oquintilos para investigar el vínculo entre esta hormona y la función cognitiva.En 14 ensayos, el criterio principal de valoración cognitivo había incluido el diagnóstico dedemencia, en general a partir de la definición del manual DSM o de los criterios del NationalInstitute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease andRelated Disorders Association. Además, en los 24 estudios que habían incluido una prueba defunción cognitiva, se confirmó la aplicación del MMSE en la mitad de los casos.En la mayoría de los protocolos, la relación entre la vitamina D y la función cognitiva había sidoevaluada, ya sea por la comparación entre la media de la concentración de esta molécula entrepacientes con demencia y sujetos de control, o bien mediante la comparación en el promedio delpuntaje de las pruebas neuropsicológicas entre subgrupos definidos por el nivel de vitamina D.En 24 de los estudios, se habían efectuado ajustes estadísticos al menos en función de la edad yel sexo; en 12 ensayos se incluyeron ajustes por otras variables, como la estación del año, laexposición solar, el centro de participación, el consumo de alcohol, el tabaquismo, el índice demasa corporal, el uso de vitaminas y los niveles de parathormona, entre otros.En el análisis de los estudios transversales y de casos y controles (6 ensayos; n = 888), sedemostró que la media de la concentración de 25(OH)D era menor en los pacientes conenfermedad de Alzheimer en comparación con el grupo control, si bien se comprobó lapresencia de heterogeneidad significativa (I2 = 0.96) mediada por el método aplicado para ladeterminación de la vitamina D. Mediante la exclusión de los ensayos que aplicaron técnicas deunión competitiva a proteínas (CPBA) para estimar el nivel de vitamina D, la diferencia global
    • en la concentración de este parámetro entre sujetos con enfermedad de Alzheimer y el grupocontrol fue de -6.2 nmol/l (intervalo de confianza del 95% [IC]: -10.6 a -1.8; p = 0.53; I2 <0.01). Se comprobaron resultados similares cuando se comparó a los sujetos con cualquier formade demencia y los participantes del grupo control en este modelo restringido de análisis(diferencia global: -6.3 nmol/l; IC 95%: -10.6 a -2.0; I2 < 0.01; p = 0.70). Asimismo, en 8 deestos ensayos (n = 2 749), se obtuvo información acerca de los puntajes medios de MMSE enfunción de la concentración de 25(OH)D por debajo o por encima de un umbral de 50 nmol/l. Alconsiderar estos protocolos en su conjunto, se verificó un mayor puntaje de MMSE en losindividuos con niveles más elevados de 25(OH)D, si bien se demostró heterogeneidadsignificativa (I2 = 0.65). En ninguna de las pruebas iniciales se verificó la causa deheterogeneidad; en coincidencia, la inclusión de los estudios en los cuales se empleaban otrosparámetros cognitivos no se asoció con variaciones en los resultados. Igualmente, en 7 de esos 8estudios se compararon los datos de los valores más reducidos (inferiores a 25 nmol/l) contra losmás elevados (no menores a 50 nmol/l). La media de la diferencia en el puntaje MMSE fue de1.4 puntos (IC 95%: 0.6 a 2.1), con heterogeneidad significativa (I2 = 0.50).En el análisis de los 2 estudios de cohortes, se comprobó que, pese a las características similaresde ambos ensayos, los resultados fueron disímiles. También, en 2 de los 3 estudios aleatorizadosy controlados se había indicado como intervención la administración de un suplemento condiversos nutrientes, además del uso de vitamina D. En el restante ensayo, solo se había indicadola terapia con esta sustancia (9 000 UI de vitamina D2 por 8 a 40 semanas, en comparación conplacebo); no se reconocieron diferencias significativas en los parámetros cognitivos evaluados,aunque el número de participantes fue muy reducido.DiscusiónLos autores señalan que, en función de los resultados de esta revisión sistemática conmetanálisis, los individuos con enfermedad de Alzheimer presentaron un menor nivel circulantede 25(OH)D en comparación con el grupo control. Asimismo, los puntajes de MMSE resultaroninferiores en los pacientes con menores concentraciones de 25(OH)D. Se advierte que losprotocolos incluidos se caracterizaron por diferencias en los grupos de estudio, la cantidad departicipantes, el diseño, las pruebas cognitivas, los factores de confusión, los métodosestadísticos y la forma de medición de la vitamina D, entre otros. Estos resultados difieren de losinformados en dos revisiones sistemáticas previas, pero se postula que, en el presente ensayo, seconsideró la inclusión de una mayor cantidad de estudios.Los investigadores aseguran que en este metanálisis, en el cual se asoció la función cognitiva(definida por el puntaje de MMSE) con los niveles de 25(OH)D, se obtuvo información quepermite postular una correlación entre estas variables. Se admite que la mayoría de los estudiosno aplicaron modelos de regresión para definir las características de esa asociación. En los cincoprotocolos en los que se instrumentaron estas técnicas, se demostró una relación lineal en tresensayos, pero esta correlación no se comprobó en los dos modelos restantes. Se plantea lahipótesis de una asociación no lineal, como la informada entre la vitamina D y su efecto sobrelas concentraciones de parathormona en modelos previos.Asimismo, destacan que la metodología utilizada para cuantificar los niveles de 25(OH)Dconstituyó una causa relevante de heterogeneidad, dado que la técnica de CPBA explicó lapresencia de esta limitación estadística al comparar a los pacientes con enfermedad deAlzheimer con los participantes del grupo control. Si bien se hace hincapié en la necesidad de
    • estandarización de los métodos de medición de los niveles de 25(OH)D, se admite la necesidadde considerar la técnica de análisis al comparar los resultados de los estudios. Además, seadvierte que la concentración de vitamina D puede variar en función de la estación del año, dadoque gran parte de la síntesis endógena sucede durante la exposición de la piel a la radiaciónultravioleta. Las fuentes exógenas de vitamina D proceden de la dieta, los alimentos fortificadoso los suplementos. Otros factores que pueden modificar la concentración de vitamina D incluyenla pigmentación cutánea, la edad y el sexo femenino. En la mayoría de los estudios evaluados enesta revisión, no se detallaron estas covariables. Igualmente, los individuos con deteriorocognitivo tienden a un peor estado nutricional y a una menor exposición solar. Estaslimitaciones agregan incertidumbre a los resultados y no permiten descartar un proceso decausalidad inversa como explicación alternativa.ConclusionesLos investigadores mencionan que en esta revisión sistemática se ha obtenido la suficienteinformación científica para fundamentar nuevas investigaciones para definir la eventual relacióncausal entre los niveles de vitamina D y el deterioro cognitivo. ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS ANTIDEPRESIVOS DE LA LAMOTRIGINA EN RATAS Beijing, China La administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14 días normalizó la menor expresión del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), asociada con la exposición a situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectos antidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo cuando los animales fueron tratados con el antagonista del VEGF- ReSIIC editado en: Flk-1, SU5416. European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012 Autores: Sun R, Li T, Li N Institución/es participante/s en la investigación: General Hospital of PLA Título original: VEGF Regulates Antidepressant Effect of Lamotrigine Título en castellano: El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina
    • Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.81 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa prevalencia estimada del trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica grave, es de 2%. Lamayoría de los estabilizadores del estado de ánimo pueden desencadenar episodios de manía yacelerar la secuencia cíclica de las fases de depresión y manía. En diversos estudios previos secomprobó que la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico, ejerce ciertos efectos antidepresivos enlos enfermos con trastorno bipolar, sin ocasionar manía.Los trabajos anteriores con roedores, sin embargo, mostraron resultados contradictorios,posiblemente como consecuencia de las pruebas utilizadas para valorar la acción antidepresiva.En este contexto, la prueba de estrés crónico impredecible (PECI) representa uno de los mejoresmodelos murinos de depresión, ya que induce anhedonia que sólo responde al tratamiento conantidepresivos. Mediante la aplicación de este modelo, en un trabajo previo los autoresdemostraron que la administración crónica de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 21 díasrevierte los síntomas similares a la anhedonia en la prueba de preferencia por la sucrosa y loscomportamientos de ansiedad en la prueba de supresión de la alimentación.Los mecanismos por los cuales la lamotrigina ejerce efectos antidepresivos todavía no seconocen; en este contexto se postuló que la depresión o el estrés se asocian con menor expresiónde ciertos factores neurotróficos en diversas regiones corticales y límbicas y que losantidepresivos revertirían dicha deficiencia y las atrofias neuronales asociadas. En dos estudiosprevios, el tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento del factor neurotrópicoderivado de cerebro (BDGF, por sus siglas en inglés) en la corteza frontal y en el hipocampo.Por otra parte, los estudios más recientes revelaron la importancia del factor de crecimientovascular del endotelio (VEGF, por sus siglas en inglés) en el mecanismo neurológico del estrésy la depresión. El VEGF interviene en las acciones neurogénicas y sobre el comportamiento deciertos antidepresivos comunes, tales como fluoxetina y desipramina. En la presenteinvestigación, los autores determinaron la participación del VEGF en los efectos antidepresivosde la lamotrigina.Materiales y métodosEn los experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 175 a 200 g. En el primergrupo de experimentos se analizaron dos variables: el estrés crónico (PECI) y el tratamiento conlamotrigina, en tanto que en el segundo grupo de ensayos se valoró el efecto de la infusión delantagonista del VEGF-Flk-1, SU5416, sobre los efectos de la lamotrigina.Los animales fueron tratados con 30 mg/kg/día de lamotrigina o placebo por vía intraperitoneal.El tratamiento con lamotrigina se inició una semana después de comenzada la PECI y seprolongó por 14 días. El antagonista selectivo del VEGF-flk-1 (SU5416) se infundió por víaintraventricular, en el sistema nervioso central, los días 14, 16, 18 y 20. Seis días antes del iniciode la PECI, los animales fueron anestesiados y mediante cirugía estereotáxica se les colocó unacánula en el ventrículo lateral. Para la PECI, los animales fueron expuestos a diversosestresantes de intensidad leve e impredecibles, en secuencias variables. En estudios previos, estaprueba se asoció con comportamiento depresivo. Se utilizaron diez estímulos estresantesdiferentes: cambios de luz, agitación, olores y privación de agua y alimentos, entre otros (dos
    • por día, durante 21 días).La prueba de preferencia por la sucrosa (PPS) consistió en la exposición durante 48 horas (enlos días 20 y 21) a solución de sucrosa al 1%; posteriormente los animales fueron dejados sinagua durante 4 horas (día 22) y a la exposición durante 1 hora a dos botellas distintas, una conagua y otra con solución de sucrosa. En esta fase se determinó el consumo de agua y de sucrosa.La preferencia por la sucrosa se definió según el cociente entre el consumo de sucrosa y elconsumo total (de sucrosa y agua) durante la hora de exposición.En la prueba de supresión de la alimentación (Novelty-suppressed feeding test [NSFT]) del día23, los animales fueron privados de alimentos durante 12 horas y colocados en una jaula demayor tamaño, con una pequeña cantidad de alimentos en el centro. Los animales exploraron elambiente durante 8 minutos; se determinó el tiempo que transcurrió hasta que consumieron elalimento.En el primer grupo de experimentos (sin cirugía), las ratas fueron sacrificadas al día 24; loscerebros se removieron y la corteza frontal y el tejido del hipocampo se separaron yhomogeneizaron para la determinación del contenido de VEGF mediante enzimoinmunoensayo.Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de Fisher y de ANOVA.ResultadosEl tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento de la expresión del VEGF en lacorteza frontal y en el hipocampo, en los animales expuestos a la PECI y en las ratas sin estrés.El estrés ejerció efectos significativos en la corteza frontal (p < 0.01) y en el hipocampo (p <0.05): la PECI redujo considerablemente la expresión de VEGF en las dos regiones cerebrales.El efecto de la lamotrigina también fue sustancial en ambas regiones (p < 0.01 en los dos casos).Los animales expuestos a la PECI tratados con lamotrigina presentaron un incrementosignificativo de la expresión de VEGF en comparación con los animales expuestos a estréscrónico, tratados con vehículo (p < 0.05 en corteza frontal e hipocampo); el nivel de expresiónfue similar al registrado en los animales no estresados. La lamotrigina también indujo unincremento de la expresión del VEGF en las ratas no estresadas (p < 0.05 en ambas regiones).El tratamiento crónico con lamotrigina indujo efectos antidepresivos intensos en la PPS y en laNSFT; en la primera de ellas se comprobó una interacción significativa entre el estado de estrésy el tratamiento farmacológico (p < 0.05); el estrés indujo anhedonia importante. El efecto delfármaco también fue significativo (p < 0.05). Los análisis posteriores confirmaron que losanimales expuestos a la PECI y tratados con lamotrigina presentaron un aumento sustancial dela preferencia por la sucrosa en comparación con los animales que recibieron vehículo (p <0.01); el nivel fue semejante al observado en los animales no estresados (p = 0.72). Lalamotrigina no modificó la preferencia por la sucrosa en los animales sin estrés. No seregistraron diferencias en el consumo total de líquidos.En la NSFT, la interacción entre la situación de estrés y el tratamiento farmacológico fuesignificativa (p < 0.05). El efecto del estrés fue importante (p < 0.05), lo que confirma que elestrés induce ansiedad en las ratas. El efecto del tratamiento también fue considerable (p <0.01). En los animales expuestos a estrés y tratados con lamotrigina se comprobó una reducciónsustancial de la latencia hasta la alimentación, respecto de las ratas expuestas a estrés, notratadas con lamotrigina (p < 0.01). La lamotrigina no modificó el tiempo de latencia hasta laalimentación en los animales no estresados. No se registraron diferencias significativas en elconsumo de alimentos.El bloqueo de la señalización del VEGF-Flk-1 por el inhibidor SU5416 suprimió por completo
    • los efectos antidepresivos de la lamotrigina en la PPS y en la NSFT. En el primer caso, lainteracción entre la infusión y el tratamiento fue significativa (p < 0.01). Los animales expuestosa estrés crónico, tratados con lamotrigina, presentaron un aumento considerable de lapreferencia por la sucrosa, en comparación con las ratas que recibieron vehículo (p < 0.01). Elefecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo mediante la infusiónintracerebral del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.Las ratas expuestas a estrés y tratadas con lamotrigina presentaron una reducción significativade la latencia hasta la alimentación (p < 0.01) en la NSFT. El efecto antidepresivo de lalamotrigina se suprimió por completo en los animales que recibieron el antagonista del VEGF-Flk-1.DiscusiónLa lamotrigina se asocia con efectos antidepresivos, un fenómeno que quedó confirmado en elpresente estudio en un modelo murino de estrés crónico. El fármaco indujo un incremento en laexpresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y revirtió por completo ladeficiencia del factor, en los animales sometidos a estrés. Además, la infusión intracerebral delinhibidor de la señalización del VEGF-Flk-1 suprimió por completo los efectos antidepresivosde la lamotrigina. El estrés crónico se asocia con anhedonia grave y ansiedad; la lamotriginaevitó ambos trastornos en la NSFT, un modelo adecuado para evaluar estas respuestas.La mayoría de los trabajos anteriores prestaron especial atención al BDNF; en ellos, lalamotrigina indujo un aumento del ARN mensajero del BDNF y de la expresión de la proteínaen diversas regiones corticales y límbicas. Por primera vez, el presente estudio demuestra que lalamotrigina activa el VEGF, otro factor neurotrófico importante en el cerebro. Diversos trabajosdemostraron que el VEGF ejerce efectos neuroprotectores y que modula la actividad sináptica.Los autores recuerdan que el VEGF se une a dos receptores de tirosina: Flk-1 y Flt-1; el primerode ellos se expresa fundamentalmente en el cerebro, especialmente en las células endoteliales yen las células progenitoras neurológicas en el hipocampo. En los efectos de los antidepresivosparticipan las vías de señalización dependientes del VEGF-Flk-1. Tal como se observó con lafluoxetina, el presente trabajo indica que el tratamiento crónico con lamotrigina induce unaumento de la expresión del VEGF, tanto en el hipocampo como en la corteza frontal, dosregiones involucradas en los circuitos neurológicos de la depresión.En el estudio, el bloqueo de la vía del VEGF-1 Flk-1 mediante la infusión intraventricular, en elsistema nervioso central, del inhibidor selectivo SU5416 eliminó por completo los efectosantidepresivos de la lamotrigina, tal como ocurrió en trabajos previos con fluoxetina ydesipramina, en modelos experimentales de depresión. Los expertos recuerdan que en elcerebro, el VEGF se une predominantemente a los receptores Flk-1. En los estudios futuros seríade especial interés analizar simultáneamente la participación del BDNF y del VEGF, ya quemuy posiblemente ambos intervengan en las acciones antidepresivas de la lamotrigina.Los resultados en conjunto indican que el tratamiento crónico con lamotrigina aumenta laexpresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y atenúa los cambios asociados conel estrés crónico; los hallazgos sugieren nuevos mecanismos neurobiológicos que ayudan acomprender el efecto antidepresivo de la lamotrigina, concluyen los expertos.
    • ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS ReSIIC editado en:ANTIDEPRESIVOS DE LA LAMOTRIGINA EN RATASBeijing, ChinaLa administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14 días normalizó lamenor expresión del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), asociadacon la exposición a situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectosantidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo cuando los animalesfueron tratados con el antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012Autores:Sun R, Li T, Li NInstitución/es participante/s en la investigación:General Hospital of PLATítulo original:VEGF Regulates Antidepressant Effect of LamotrigineTítulo en castellano:El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.81 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa prevalencia estimada del trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica grave, es de 2%. La mayoría de losestabilizadores del estado de ánimo pueden desencadenar episodios de manía y acelerar la secuencia cíclica de las fasesde depresión y manía. En diversos estudios previos se comprobó que la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico, ejerceciertos efectos antidepresivos en los enfermos con trastorno bipolar, sin ocasionar manía.Los trabajos anteriores con roedores, sin embargo, mostraron resultados contradictorios, posiblemente comoconsecuencia de las pruebas utilizadas para valorar la acción antidepresiva.En este contexto, la prueba de estrés crónico impredecible (PECI) representa uno de los mejores modelos murinos dedepresión, ya que induce anhedonia que sólo responde al tratamiento con antidepresivos. Mediante la aplicación de estemodelo, en un trabajo previo los autores demostraron que la administración crónica de lamotrigina en dosis de 30 mg/kgdurante 21 días revierte los síntomas similares a la anhedonia en la prueba de preferencia por la sucrosa y loscomportamientos de ansiedad en la prueba de supresión de la alimentación.Los mecanismos por los cuales la lamotrigina ejerce efectos antidepresivos todavía no se conocen; en este contexto sepostuló que la depresión o el estrés se asocian con menor expresión de ciertos factores neurotróficos en diversas regionescorticales y límbicas y que los antidepresivos revertirían dicha deficiencia y las atrofias neuronales asociadas. En dosestudios previos, el tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento del factor neurotrópico derivado decerebro (BDGF, por sus siglas en inglés) en la corteza frontal y en el hipocampo.Por otra parte, los estudios más recientes revelaron la importancia del factor de crecimiento vascular del endotelio(VEGF, por sus siglas en inglés) en el mecanismo neurológico del estrés y la depresión. El VEGF interviene en las
    • acciones neurogénicas y sobre el comportamiento de ciertos antidepresivos comunes, tales como fluoxetina ydesipramina. En la presente investigación, los autores determinaron la participación del VEGF en los efectosantidepresivos de la lamotrigina.Materiales y métodosEn los experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 175 a 200 g. En el primer grupo de experimentos seanalizaron dos variables: el estrés crónico (PECI) y el tratamiento con lamotrigina, en tanto que en el segundo grupo deensayos se valoró el efecto de la infusión del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416, sobre los efectos de la lamotrigina.Los animales fueron tratados con 30 mg/kg/día de lamotrigina o placebo por vía intraperitoneal. El tratamiento conlamotrigina se inició una semana después de comenzada la PECI y se prolongó por 14 días. El antagonista selectivo delVEGF-flk-1 (SU5416) se infundió por vía intraventricular, en el sistema nervioso central, los días 14, 16, 18 y 20. Seisdías antes del inicio de la PECI, los animales fueron anestesiados y mediante cirugía estereotáxica se les colocó unacánula en el ventrículo lateral. Para la PECI, los animales fueron expuestos a diversos estresantes de intensidad leve eimpredecibles, en secuencias variables. En estudios previos, esta prueba se asoció con comportamiento depresivo. Seutilizaron diez estímulos estresantes diferentes: cambios de luz, agitación, olores y privación de agua y alimentos, entreotros (dos por día, durante 21 días).La prueba de preferencia por la sucrosa (PPS) consistió en la exposición durante 48 horas (en los días 20 y 21) asolución de sucrosa al 1%; posteriormente los animales fueron dejados sin agua durante 4 horas (día 22) y a laexposición durante 1 hora a dos botellas distintas, una con agua y otra con solución de sucrosa. En esta fase se determinóel consumo de agua y de sucrosa. La preferencia por la sucrosa se definió según el cociente entre el consumo de sucrosay el consumo total (de sucrosa y agua) durante la hora de exposición.En la prueba de supresión de la alimentación (Novelty-suppressed feeding test [NSFT]) del día 23, los animales fueronprivados de alimentos durante 12 horas y colocados en una jaula de mayor tamaño, con una pequeña cantidad dealimentos en el centro. Los animales exploraron el ambiente durante 8 minutos; se determinó el tiempo que transcurrióhasta que consumieron el alimento.En el primer grupo de experimentos (sin cirugía), las ratas fueron sacrificadas al día 24; los cerebros se removieron y lacorteza frontal y el tejido del hipocampo se separaron y homogeneizaron para la determinación del contenido de VEGFmediante enzimoinmunoensayo. Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de Fisher y de ANOVA.ResultadosEl tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento de la expresión del VEGF en la corteza frontal y en elhipocampo, en los animales expuestos a la PECI y en las ratas sin estrés. El estrés ejerció efectos significativos en lacorteza frontal (p < 0.01) y en el hipocampo (p < 0.05): la PECI redujo considerablemente la expresión de VEGF en lasdos regiones cerebrales. El efecto de la lamotrigina también fue sustancial en ambas regiones (p < 0.01 en los dos casos).Los animales expuestos a la PECI tratados con lamotrigina presentaron un incremento significativo de la expresión deVEGF en comparación con los animales expuestos a estrés crónico, tratados con vehículo (p < 0.05 en corteza frontal ehipocampo); el nivel de expresión fue similar al registrado en los animales no estresados. La lamotrigina también indujoun incremento de la expresión del VEGF en las ratas no estresadas (p < 0.05 en ambas regiones).El tratamiento crónico con lamotrigina indujo efectos antidepresivos intensos en la PPS y en la NSFT; en la primera deellas se comprobó una interacción significativa entre el estado de estrés y el tratamiento farmacológico (p < 0.05); elestrés indujo anhedonia importante. El efecto del fármaco también fue significativo (p < 0.05). Los análisis posterioresconfirmaron que los animales expuestos a la PECI y tratados con lamotrigina presentaron un aumento sustancial de lapreferencia por la sucrosa en comparación con los animales que recibieron vehículo (p < 0.01); el nivel fue semejante alobservado en los animales no estresados (p = 0.72). La lamotrigina no modificó la preferencia por la sucrosa en losanimales sin estrés. No se registraron diferencias en el consumo total de líquidos.En la NSFT, la interacción entre la situación de estrés y el tratamiento farmacológico fue significativa (p < 0.05). El
    • efecto del estrés fue importante (p < 0.05), lo que confirma que el estrés induce ansiedad en las ratas. El efecto deltratamiento también fue considerable (p < 0.01). En los animales expuestos a estrés y tratados con lamotrigina secomprobó una reducción sustancial de la latencia hasta la alimentación, respecto de las ratas expuestas a estrés, notratadas con lamotrigina (p < 0.01). La lamotrigina no modificó el tiempo de latencia hasta la alimentación en losanimales no estresados. No se registraron diferencias significativas en el consumo de alimentos.El bloqueo de la señalización del VEGF-Flk-1 por el inhibidor SU5416 suprimió por completo los efectosantidepresivos de la lamotrigina en la PPS y en la NSFT. En el primer caso, la interacción entre la infusión y eltratamiento fue significativa (p < 0.01). Los animales expuestos a estrés crónico, tratados con lamotrigina, presentaronun aumento considerable de la preferencia por la sucrosa, en comparación con las ratas que recibieron vehículo (p <0.01). El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo mediante la infusión intracerebral delantagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.Las ratas expuestas a estrés y tratadas con lamotrigina presentaron una reducción significativa de la latencia hasta laalimentación (p < 0.01) en la NSFT. El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo en los animalesque recibieron el antagonista del VEGF-Flk-1.DiscusiónLa lamotrigina se asocia con efectos antidepresivos, un fenómeno que quedó confirmado en el presente estudio en unmodelo murino de estrés crónico. El fármaco indujo un incremento en la expresión del VEGF en la corteza frontal y enel hipocampo y revirtió por completo la deficiencia del factor, en los animales sometidos a estrés. Además, la infusiónintracerebral del inhibidor de la señalización del VEGF-Flk-1 suprimió por completo los efectos antidepresivos de lalamotrigina. El estrés crónico se asocia con anhedonia grave y ansiedad; la lamotrigina evitó ambos trastornos en laNSFT, un modelo adecuado para evaluar estas respuestas.La mayoría de los trabajos anteriores prestaron especial atención al BDNF; en ellos, la lamotrigina indujo un aumentodel ARN mensajero del BDNF y de la expresión de la proteína en diversas regiones corticales y límbicas. Por primeravez, el presente estudio demuestra que la lamotrigina activa el VEGF, otro factor neurotrófico importante en el cerebro.Diversos trabajos demostraron que el VEGF ejerce efectos neuroprotectores y que modula la actividad sináptica. Losautores recuerdan que el VEGF se une a dos receptores de tirosina: Flk-1 y Flt-1; el primero de ellos se expresafundamentalmente en el cerebro, especialmente en las células endoteliales y en las células progenitoras neurológicas enel hipocampo. En los efectos de los antidepresivos participan las vías de señalización dependientes del VEGF-Flk-1. Talcomo se observó con la fluoxetina, el presente trabajo indica que el tratamiento crónico con lamotrigina induce unaumento de la expresión del VEGF, tanto en el hipocampo como en la corteza frontal, dos regiones involucradas en loscircuitos neurológicos de la depresión.En el estudio, el bloqueo de la vía del VEGF-1 Flk-1 mediante la infusión intraventricular, en el sistema nerviosocentral, del inhibidor selectivo SU5416 eliminó por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina, tal comoocurrió en trabajos previos con fluoxetina y desipramina, en modelos experimentales de depresión. Los expertosrecuerdan que en el cerebro, el VEGF se une predominantemente a los receptores Flk-1. En los estudios futuros sería deespecial interés analizar simultáneamente la participación del BDNF y del VEGF, ya que muy posiblemente ambosintervengan en las acciones antidepresivas de la lamotrigina.Los resultados en conjunto indican que el tratamiento crónico con lamotrigina aumenta la expresión del VEGF en lacorteza frontal y en el hipocampo y atenúa los cambios asociados con el estrés crónico; los hallazgos sugieren nuevosmecanismos neurobiológicos que ayudan a comprender el efecto antidepresivo de la lamotrigina, concluyen los expertos.
    • EFICACIA DEL TRATAMIENTO CORTICOIDEO TOPICO PROLONGADO PARAPREVENIR LA REGRESION DESPUES DE LA CIRUGIA LASIK PARAHIPERMETROPIA(especial para SIIC © Derechos reservados) IntroducciónLa ablación con láser excimer de la córnea es la opción quirúrgica más usada en la actualidadpara la corrección de los defectos refractivos en un rango bajo o moderado, tanto para miopía,hipermetropía y astigmatismo. Actualmente, el abanico de posibilidades en cuanto a técnicas esamplio y variado, siendo las más usadas PRK (que está experimentando cierto resurgimiento),LASIK (la más usada para casi todos los pacientes por el momento), LASEK (queratomileusissubepitelial asistida por láser) y, desde 2005, INTRALASIK en España.La cirugía LASIK para cualquier tipo de paciente implica la realización de una queratectomía(creación de un disco corneal o flap) para la posterior ablación de la córnea y la consiguientecorrección del defecto refractivo existente.En el caso de LASIK para hipermetropía y astigmatismo hipermetrópico, la ablación se realizade forma periférica, de manera que en la hipermetropía pura se ablaciona en forma esférica lacórnea y en el astigmatismo hipermetrópico se ablaciona en forma de casquetes o riñones en elmeridiano necesario. La finalidad del LASIK hipermetrópico es aplanar la córnea periférica paraincurvar la central y aumentar el poder dióptrico y conseguir que las imágenes se enfoquen en laretina de una forma nítida.1Es sabido que en el tratamiento posoperatorio del LASIK se emplean colirios corticoideosdurante una semana habitualmente, con una función fundamentalmente antiinflamatoria. Pero loscorticoides tienen otras muchas funciones, entre ellas, las de modulación o retraso de lacicatrización.2De hecho, los corticoides se han empleado en PRK por su capacidad para frenar parte de laregresión refractiva que puede suceder en estos ojos, por disminución de la regeneración decolágeno.2Siendo esto así, y dada la ausencia de trabajos que estudien la capacidad moduladora de loscorticoides en cuanto a la regulación de la regeneración epitelial y así conseguir evitar laregresión y mejorar los resultados visuales en la cirugía LASIK hipermetrópica, hemos realizadoeste estudio para comprobar si ocurre en este supuesto. Material y métodosSe realizó un estudio prospectivo y enmascarado sobre un total de 210 ojos de pacientesoperados con LASIK hipermetrópico o astigmatismo hipermetrópico. Las cirugías fueronrealizadas por 2 cirujanos que emplearon la misma técnica quirúrgica (JMR y MAT). En todoslos casos se empleó el microqueratomo M2 de Moria. El láser usado en todos los casos fue elTechnolas 217C de Bausch and Lomb.El estudio preoperatorio realizado en todos los pacientes incluyó refracción subjetiva (apoyadaen el autorrefractómetro ARK 700 Nidek) y objetiva con proyector Indo Nidek CP 670,topografía con el topógrafo de reflexión EyeSys de Topcon, paquimetría de contacto con elpaquímetro DGH 5100, tonometría con tonómetro de aplanación, pupilometría medida encondiciones mesópicas con pupilómetro tipo Colvard, biomicroscopia con lámpara de hendidura.
    • El plan quirúrgico consistió en la corrección de la hipermetropía total en los pacientes mayoresde 40 años, de la manifiesta más una dioptría en los pacientes de 30 a 40 años y de la manifiestamás una dioptría y media en los pacientes de 20 a 30 años.La refracción subjetiva se llevó a cabo por un método de visión binocular consistente enemborronar la visión del ojo no explorado con lente positiva, procediendo a la refracción del ojocontralateral, hasta encontrar la lente positiva de mayor graduación compatible con la mejoragudeza visual (AV).La comprobación de la AV espontánea se realizó utilizando la tabla ETDRS autoiluminada (conescala logMAR y decimal equivalente incorporada en la misma tabla) al día, al mes y a los 3meses, expresando los resultados en escala decimal. Se consideraron los resultados de la AVsubjetiva, con corrección a los 3 meses y sin ella.Se incluyeron los pacientes consecutivos que acudieron a la consulta con la intención de seroperados por su defecto refractivo y que, tras explicarles los motivos del estudio, aceptaronvoluntariamente la participación en éste.De esta manera, para facilitar la estructuración del estudio, los pacientes fueron distribuidos deforma aleatoria (seleccionando de la misma forma un ojo de cada paciente) en dos grupos; ungrupo control y un grupo de estudio, cada uno de los cuales se subdividió en función de la edad(> 20 y < 40, > 40 y < 60 años) y en función del equivalente esférico (> 0 y < 2 , > 2 y < 4 , > 4 y< 6 DE). El número de pacientes fue el mismo en cada uno de los subgrupos, de manera quehubo 26 pacientes en el subgrupo de > 0 y < 2 y > 20 y < 40 (tanto en el grupo control como enel de estudio), 5 pacientes en el subgrupo de > 0 y < 2 y > 40 y < 60 (tanto en el grupo controlcomo en el de estudio), 30 pacientes en el subgrupo > 2 y < 4 y > 20 y < 40 ( tanto en el grupocontrol como en el de estudio), 19 pacientes en el subgrupo > 2 y < 4 y > 40 y < 60 (tanto en elgrupo control como en el de estudio), 4 pacientes en el subgrupo de > 4 y < 6 y > 20 y < 40(tanto en el grupo control como en el de estudio) y 21 pacientes en el subgrupo de > 4 y < 6 y >40 y < 60 (tanto en el grupo control como en el de estudio).La técnica quirúrgica fue la misma en todos los casos: limpieza de la piel con betadine diluido,colocación de campo estéril y aislamiento de pestañas, colocación de blefarostato, marcado convioleta de genciana en varios puntos, lavados de fondo de saco y secado, colocación de anillo desucción, comprobación de presión intraocular, ensamblaje de microqueratomo M2 de Moria,queratectomía, levantamiento del flap, fotoablación, reposición del flap y limpieza de entrecara ycomprobación de correcta aposición de los bordes.En el tratamiento posoperatorio se administró ciprofloxacino tópico (oftacilox, ciprofloxacinoclorhidrato 0.35%, equivalente a 0.35 de ciprofloxacino base), cuatro veces al día durante unasemana, tanto en el grupo control como en el de estudio, y dexametasona tópica (maxidex:dexametasona 1 mg, suspensión oftálmica), cuatro veces al día durante una semana, en el grupocontrol y de estudio y posteriormente su sustituyó en el grupo estudio por fluorometalona (1mg/ml suspensión oftálmica), tres veces al día durante una semana, dos veces al día durante unasemana y luego una vez al día durante otra semana para después suspenderlo.
    • Se tomó la tensión intraocular antes y después de la cirugía LASIK (en todas las visitas) con eltonómetro de aplanación de Goldmann, sin encontrar diferencias significativas en ninguna de lasvisitas.El análisis estadístico se realizó utilizando el programa StatView SE + GraphicsTM (AbacusConcepts Inc., Cupertino, CA).En la estadística descriptiva los parámetros cuantitativos se expresaron por el valor de la media(desviación estándar [DE]), ocasionalmente seguido del rango entre paréntesis.En la valoración estadística se empleó la t de Student, tanto en su variante pareada como nopareada, según procediera. Se consideraron diferencias significativas los valores de p inferiores a0.05.ResultadosLa edad media global en los pacientes menores de 40 años fue de 31.8 ± 5.3 años (rango de 21 a39 años), mientras que en los mayores de 40 años, la edad media global fue de 45.8 ± 3.5 años(rango de 41 a 59 años). En el grupo estudio, la media fue de 31.7 ± 5.6 años (rango de 22 a 38años) y de 31.89 ± 5.2 años (rango de 21 a 39 años) en los pacientes menores de 40 años y de45.5 ± 3.5 años (rango de 41 a 58 años) y de 46.4 ± 3.7 años (rango de 42 a 57 años) en losmayores de 40 años.El equivalente esférico medio preoperatorio en el grupo estudio fue de 3.17 DE ± 2.82 DE(rango: 0.35 a 6 dioptrías) y de 3.39 DE ± 2.65 DE (rango: 0.45 a 5.75 dioptrías) en el grupocontrol. En cada grupo se desglosan los casos por grupos de dioptrías: mayor o igual que 2 ymenor de 4 y mayor o igual que 4 y menor de 6. También por edad: mayor o igual que 20 ymenor que 40 y mayor o igual que 40 y menor de 60. Tal y como se puede ver en las tablas 1 y 2.
    • También se desglosan en AV con corrección (CC) preoperatoria en cada grupo (de estudio ycontrol) y dentro de ellos en cada subgrupo (dioptrías y edad). Así, nos encontramos con que laAV media global preoperatoria en el grupo de estudio fue de 0.98 ± 0.2 y de 0.97 ± 0.17 en elgrupo control.De igual modo se evalúa la AV sin corrección (SC) posoperatoria en cada grupo y subgrupo y larefracción manifiesta media a los 3 meses de la cirugía. Así, nos encontramos con los siguientesvalores de AV SC media global: 0.85 ± 0.21 en el grupo de estudio y 0.9 ± 0.23 en el grupocontrol.Asimismo, la AV CC posoperatoria fue de 0.89 ± 0.15 en el grupo de estudio y de 1 ± 0.19 en elgrupo control. El equivalente esférico medio fue de 0.62 DE ± 0.68 DE en el grupo de estudio(con rango de 0.05 a 1.5 dioptría) y de 0.6 DE ± 0.3 DE (con rango de 0.22 a 1.15 dioptría) en elgrupo control, y mostrando los resultados en cada subgrupo dióptrico y etario. No se encontrarondiferencias estadísticamente significativas (p = 0.6).Por lo que se refiere a las medidas de tensión ocular, en ninguna de las visitas se detectó unacifra superior a 21 mm Hg en ningún ojo, aun sabiendo, como refiere Zadok en su trabajo, quetras el LASIK hipermetrópico se producen infraestimaciones de la tensión ocular sin encontrarrelación con las dioptrías corregidas, con la zona óptica ni el diámetro del flap. Los valoresmedios encontrados fueron de 15.5 ± 3.2 mm Hg (rango: 11 a 20 mm Hg) en el grupo control yde 15.8 ± 3.5 mm Hg (rango: 11 a 21 mm Hg) en el grupo de estudio, en la toma preoperatoria.La toma posoperatoria a los 3 meses fue de 13.1 ± 3.3 mm Hg (rango: 9 a 18 mm Hg) en elgrupo control y de 13.3 ± 3.4 mm Hg (rango: 9 a 19 mm Hg) en el grupo de estudio.Después de analizar estadísticamente todos estos valores no se encontraron diferenciassignificativas entre los grupos control y de estudio.DiscusiónEl procedimiento LASIK para hipermetropía y astigmatismo hipermetrópico bajo es, en general,seguro, eficaz y predecible. Para niveles moderados de dioptrías, los resultados son todavíasatisfactorios. Pero, aun con esto, los resultados son peores que en la miopía, encontrando en lasdistintas series de trabajos publicados una tasa de retratamientos de alrededor del 20% de loscasos tratados.3 Estos casos candidatos a retratamiento, lo son por la mayor incidencia deregresión existente, que aumenta lógicamente cuanto mayor es el número de dioptrías tratadas ymayor es la curvatura corneal central final. También se pueden producir hipercorrecciones.
    • El perfil de ablación para la hipermetropía requiere una transición suave para prevenir un cambioabrupto en el borde periférico, como indica Chen.4Teóricamente, una gran zona óptica reduciría la presencia de halos y glare y, además, reduciría laincidencia de regresión.5 Las zonas ópticas empleadas son de 6 mm con una zona de transiciónde 9.5 mm en las hipermetropías puras y mayores (tanto en una zona como en la otra) en lospacientes con astigmatismo al utilizar la técnica de los cilindros cruzados, descomponiendo lagraduación en 2 cilindros.Otros factores que influyen en la regresión serían el número de dioptrías a corregir (a mayornúmero de dioptrías, mayor regresión) y la curvatura corneal posoperatoria (a mayorqueratometría final, mayor regresión).6Aunque existen estudios contradictorios en este punto, porque mientras que Esquenazi yMendoza afirman que las córneas por encima de 45 DE tienen menor predictibilidad y eficaciaen cuanto a resultado final que las córneas planas, Dizten reporta una hipocorrección y mayorregresión en córneas planas, Patel y Alió dicen que la hiperplasia epitelial aparece enaproximadamente un 9.5% del grosor y que la modificación en la curvatura de la superficiecorneal posterior sería la responsable en mayor grado de los cambios hipermetrópicos inducidosy por tanto de la regresión que se pueda producir; factor éste que debería ser mucho más tenidoen cuenta y estudiado a la hora de valorar tratamientos y resultados.7Otros factores relacionados con la regresión serían el sexo femenino y los síntomas de ojo seco,o aquellos pacientes con alteraciones en la película lagrimal (poca estabilidad y poco volumen).8En observaciones histológicas realizadas existe una región hipocelular en el estroma anteriorablacionado con láser tras PRK y la posterior migración de fibroblastos produce unahipercelularidad, con el consiguiente haze. En LASIK, esta reacción queda limitada al punto deentrada del microqueratomo en el borde del flap, quedando una zona acelular en la interfaseanterior. La visualización de queratocitos (y la consiguiente reacción estromal) es mayor en PRKque en LASIK.9 Según el trabajo de Schmidinger,11 sería la proliferación de fibroblastos enmayor o menor cuantía la responsable de la regresión estromal. En otro trabajo se concluye quela respuesta de los queratocitos (y la consiguiente producción de colágeno) en la ablaciónestromal es mayor en córneas tratadas con PRK que en córneas tratadas con LASIK, y que enéstas sólo se produce un epitelio más grueso (hiperplasia epitelial) en el área alrededor del bordedel flap,10 con lo que queda claro que es la hiperplasia epitelial, y no la regeneración de colágenoen la cirugía LASIK, la responsable de la regresión hipermetrópica en los casos en los que seproduce. Los corticoides actuarían a nivel molecular por control de la síntesis de proteínas. Susefectos antiinflamatorios incluyen la inhibición de la producción de fosfolipasa A2 (fundamentalen la síntesis celular), con reducción en la liberación de derivados del ácido araquidónico:prostaglandinas y leucotrienos (mediadores de la inflamación en cualquier tejido).Es conocido que en PRK el tratamiento corticoideo mantenido durante un tiempo prolongadopuede disminuir la regresión que experimentarían algunos ojos, al disminuir la producción defibras de colágeno.12 El tratamiento corticoideo prolongado puede tener efectos secundarios
    • graves a largo plazo, como hipertensión ocular o glaucoma (5% de los pacientes con“hiperrespuesta” en tratamientos a 4 semanas, según el estudio de Armaly, y 6% de éstos, segúnel estudio de Becker) o la evolución de catarata subcapsular posterior fundamentalmente (riesgoínfimo en tratamiento de 4 semanas; una con un corticoide alta potencia y 3 con otro de potenciaintermedia).El propósito del trabajo fue prolongar el uso de corticoides tópicos en un grupo de pacientesoperados con LASIK hipermetrópico para modular la liberación de sustancias inflamatorias eintentar reducir la migración epitelial que contribuyesen a la regresión, de manera que seconsiguiesen mejores resultados refractivos en estos pacientes.En nuestro estudio, no encontramos efectos beneficiosos en cuanto a la corrección refractiva portener el tratamiento corticoideo durante un tiempo más prolongado del habitual.De nuestro estudio se puede concluir que prolongar el tratamiento corticoideo en elposoperatorio no disminuye la regresión de la corrección óptica obtenida mediante LASIK paracorregir defectos hipermetrópicos, por lo que a la vista de nuestros resultados no encontramosmotivo alguno para aconsejar un tratamiento corticoideo prolongado.Bibliografía del artículo Bibliografía1. Boyd BF. Atlas de cirugía refractiva. Highlights of ophthalmology. Panamá.Highlights of Ophtalmology International 88, 2000.2. Centro de Oftalmología Barraquer. Empleo de los glucocorticoides en oftalmología.Barcelona: Imprerapid; 1992. p. 68-69.3. Zadok D, Maskaleris G, Montes M, Shah S, García V, Chayet A. Hyperopic laser in situkeratomileusis with the Nidek EC-5000 excimer laser. Ophtalmology 107:1132-1137, 2000.4. Chen CC, Izadshenas A, Rana MA, Azar DT. Corneal asphericity after hyperopic laser in situkeratomileusis. J Cataract Refract Surg 28:1539-1545, 2002.5. Davidorf JM, Eghbali F, Onclix T, Maloney RK. Effect of varying the optical zone diameteron the results of hyperopic laser in situ Keratomileusis. Ophtalmology 108:1261-1265, 2001.6. Cobo-Soriano R, Llovet F, González-López F, Domingo B, Gómez-Sanz F, Baviera J. Factorsthat influence outcomes of hyperopic laser in situ kerato-mileusis. J Cataract Refract Surg28:1530-1538, 2002.7. Patel S, Alio JL, Pérez-Santonja JJ. A model to explain the difference between changes inrefraction and central ocular surface power after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg16:330-335, 2000.8. Albietz JM, Lenton LM, Mc Lennan SG. Effect of laser in situ keratomileusis for hyperopiaon tear film and ocular surface. J Refract Surg 18:113-123, 2002.9. Wachtlin J, Langenbeck K, Schrunder S, Zhang EP, Hoffman F. Immunohistology of cornealwound healing after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis. J Refract Surg15:451-458, 1999.10. Miyamoto T, Saika S, Yamanaka A, Kawashima Y, Suzuki Y, Ohnishi Y.
    • Wound healing in rabbit corneas after photorefractive keratectomy and laser in situkeratomileusis. J Cataract Refract Surg 29:153-158, 2003.11. Schmidinger G, Hanselmayer G, Pieh S, Lackner B, Kaminski S, Ruhswurm I, et al. Effect oftenascin and fibronectin on the migration of the human corneal fibroblasts. J Cataract RefractSurg 29:354-360, 2003.12. Machat JJ, Slade SG, Probst LE. El arte del LASIK. 2a ed. Thorofare: SLACK Incorporated;1999. p. 3-4. EVALUAN EL VALOR PRONOSTICO DE LOS BIOMARCADORES DE MUERTE CELULAR EN LOS PACIENTES CON SEPSIS GRAVE Manchester, Reino Unido Los resultados de esta investigación demostraron el potencial de los biomarcadores de muerte celular (citoqueratina escindida 18 [CK18] total, CK18 escindida por caspasa y ADN nucleosomal) en los pacientes con sepsis para identificar, en las etapas iniciales, aquellos con pronóstico adverso. Clinical Drug Investigation 32(3):179-187, 2012 ReSIIC editado en: Autores: Dive C, Greystoke A, Moore D Institución/es participante/s en la investigación: Paterson Institute for Cancer Research Título original: A Pilot Study Assessing the Prognostic Value of CK18 and nDNA Biomarkers in Severe Sepsis Patients Título en castellano: Estudio Piloto que Evaluó el Valor Pronóstico de los Biomarcadores CK18 y ADNn en Pacientes con Sepsis Grave Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.62 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa sepsis representa más de un cuarto de las internaciones en las unidades de cuidadosintensivos (UCI) en los adultos. Se estima que en los EE.UU. más de 750 000 personaspresentan sepsis grave cada año, con una mortalidad del 28% a al 50%. Si bien su tratamientorepresenta un desafío, su identificación temprana y la institución de una terapia dirigida pueden
    • mejorar el pronóstico.En la evaluación de la sepsis se utilizan sistemas de puntaje pronósticos con variablesfisiológicas, como la Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE II). Sinembargo, el sistema APACHE no se diseñó para valorar los resultados individuales o controlarla respuesta al tratamiento. Durante la sepsis grave hay una respuesta inflamatoria sistémicaexagerada a la infección, que determina un cambio de la homeostasis debido a la alteración de lacascada de la inflamación, la coagulación y la fibrinólisis. Como consecuencia, se producehipoxia, muerte celular y, en última instancia, insuficiencia de múltiples órganos y la muerte. Eldaño tisular provoca la liberación de citoquinas inflamatorias que exacerban el síndrome séptico.En diversas investigaciones se propusieron distintos biomarcadores para controlar el procesofisiopatogénico y predecir el curso clínico y el pronóstico, como citoquinas (interleuquinas 6 y10), factores de la coagulación (proteína C activada), biomarcadores de muerte celular(citoqueratina escindida 18 [CK18]) y procalcitonina. Los marcadores circulantes de apoptosispermiten vigilar el daño celular en curso durante la sepsis y actúan como biomarcadorespronósticos, predictivos y farmacodinámicos en esta situación. Se propuso la detección de losproductos circulantes CK18 como un medio para cuantificar y determinar el mecanismo demuerte celular. El biomarcador CK18 se expresa ampliamente en el epitelio, pero no en lascélulas hematopoyéticas y durante la apoptosis es escindido por las caspasas, con elconsiguiente colapso del citoesqueleto y la formación de cuerpos apoptóticos. La apoptosismacrofágica luego de la fagocitosis de los fragmentos celulares da lugar a la liberación de ADNnucleosomal (ADNn) ligado a las proteínas histonas en la circulación. Los niveles circulantes deADNn pueden utilizarse como forma de determinar la magnitud de la muerte celular y suventaja radica en que no se limita a la muerte celular epitelial.El objetivo de esta investigación fue determinar la utilidad de los niveles circulantes de ADNn,de CK18 soluble total (formas intactas y escindidas por caspasa liberados durante la muertecelular apoptótica y no apoptótica) y de CK18 escindidos por caspasa (específicos de apoptosis)como biomarcadores de muerte celular para brindar información clínica que permita orientar eltratamiento de la sepsis en pacientes internados en la UCI.Materiales y métodosEl estudio no fue de intervención. Se incluyeron adultos (18 años o más) internados en la UCIcon diagnóstico de sepsis grave en 5 centros académicos de los EE.UU. Los criterios deinclusión específicos de sepsis fueron evidencia clínica de infección, presencia de al menos tresde cuatro criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, disfunción del sistemacardiovascular (más disfunción en un sistema/órgano adicional) o del sistema respiratorio (más2 disfunciones en un órgano/sistema adicional).Fueron excluidos los pacientes con una supervivencia esperable de menos de 90 días debido auna condición clínica de difícil tratamiento o aquellos con muerte inminente (dentro de las 24horas del diagnóstico de sepsis). Todos los participantes recibieron el tratamiento estándar derutina para sepsis, determinado por el médico tratante.En todos los pacientes con diagnóstico confirmado de sepsis grave se recogieron los datosdemográficos, los antecedentes médicos, los signos vitales, los puntajes en el sistema APACHEy en el Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA). Se tomaron muestras de sangre para ladeterminación de los niveles plasmáticos de CK18 soluble total (medidos porenzimoinmunoensayo [ELISA] M65®), de las concentraciones de CK18 escindidos por caspasa
    • (medidos por ELISA M30-Apoptosense® que detecta un nuevo epítopo de CK18 escindido porcaspasas) y de ADNn (medido por ELISA). Las muestras se recolectaron dentro de las 2 horasde obtenido el consentimiento (basal, tiempo 0) y a los 2, 4 y 8 días.En un grupo de voluntarios sanos (controles; edad entre 28 y 68 años) reclutados del ReinoUnido como miembros de un panel de control sano proveniente de un laboratorio farmacéuticose obtuvieron muestras de sangre y se realizaron determinaciones similares a las de los pacientescon sepsis, para utilizar como comparación.Las diferencias entre los grupos se evaluaron con la prueba de la U de Mann-Whitney para lasvariables continuas y de ?2 para las categóricas. Se consideraron significativos valores de p de0.05 o menos.ResultadosEn 22 pacientes con diagnóstico de sepsis grave se obtuvieron las muestras de sangre para ladeterminación de los biomarcadores de muerte celular. La media de edad de los enfermos fue de60.3 años y la media del puntaje en el APACHE II al inicio, de 24.4 (7 a 50); más de la mitad delos participantes tuvo shock séptico y un tercio, insuficiencia en 3 sistemas orgánicos. Trespacientes murieron dentro de los 28 días de la internación en la UCI. El grupo control consistióen 17 personas sanas, con una edad promedio de 41.2 años.En los pacientes con sepsis, al inicio, las medianas de las concentraciones de CK18 total, deCK18 escindida por caspasa y de ADNn circulante fueron de 955 (rango intercuartiles: 558 a1679) unidades/l, 258 (174 a 548) unidades/l y 0.51 (0.31 a 1.08) unidades/l, respectivamente.En el grupo control, las concentraciones de estos biomarcadores fueron significativamenteinferiores. En los pacientes con sepsis que sobrevivieron, los niveles plasmáticos de los tresbiomarcadores disminuyeron dentro de las 48 horas de instaurado el tratamiento para la sepsis,mientras que se observaron incrementos en los 3 sujetos que fallecieron dentro de los 28 días delingreso en la UCI. Cuando se compararon los grupos de pacientes con sepsis sobrevivientes ylos fallecidos, se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los valoresiniciales y a los 2 días de CK18 total y CK18 escindida por caspasas (p < 0.05), sin cambiossignificativos en las concentraciones de ADNn. La comparación de los puntajes en el sistemaAPACHE II entre los sujetos sobrevivientes y los fallecidos no aportó información predictivaútil acerca del pronóstico. Los enfermos que requirieron soporte de la función renal presentaron,al inicio, niveles plasmáticos de ADNn y de CK18 total significativamente más elevados (p de0.05 o menor) que los que no lo necesitaron.Discusión y conclusiónComentan los autores que los resultados de su investigación demostraron el potencial de losbiomarcadores de muerte celular (CK18 total, CK18 escindida por caspasa y ADNn) en lospacientes con sepsis para identificar, en las etapas iniciales, aquellos con pronóstico adverso.Estos biomarcadores también podrían ser de utilidad para la clasificación de la sepsis y paraorientar las intervenciones terapéuticas, ya que reflejan la fisiología y la disfunción orgánica. Sinembargo, el número de pacientes evaluados fue escaso y se necesitan estudios prospectivosgrandes para establecer la validez clínica de estos biomarcadores en la sepsis grave.En la presente investigación, las concentraciones de CK18 total, de CK18 escindida porcaspasas y de ADNn aumentaron significativamente en los pacientes con sepsis grave encomparación con los controles sanos, hallazgo que concuerda con ensayos anteriores. En laspersonas fallecidas, los niveles de estos biomarcadores aumentaron con el tiempo, a diferencia
    • del descenso observado en los sobrevivientes, que fue evidente dentro de las 48 horas. Noobstante, el escaso número de participantes y la baja tasa de mortalidad hicieron necesaria larealización de más estudios con muestras de gran tamaño para confirmar los hallazgos.Los pacientes con sepsis que requirieron soporte de la función renal presentaron concentracionesplasmáticas iniciales de ADNn y de CK18 total significativamente superiores a las de aquellosque no lo necesitaron, posiblemente por la disminución de su capacidad de excreción de estasmoléculas circulantes. El método de ELISA empleado para las determinaciones es accesible yrápido, y puede representar una mejor opción que las técnicas basadas en la reacción en cadenade la polimerasa.Como ya se mencionó, la principal limitación de este ensayo fue el escaso número departicipantes. El número de defunciones (n = 3) fue inferior al esperado para la sepsis grave, locual puede reflejar la tendencia hacia un tratamiento más intensivo en los últimos 5 años.En conclusión, los niveles de CK18 total y escindidos por caspasas y de ADNn puedendetectarse en el plasma de los pacientes con sepsis grave y son significativamente más elevadosen comparación con los controles sanos. También hubo diferencias entre las personas quesobrevivieron y aquellas que no lo hicieron. A pesar de las limitaciones de esta investigación,los hallazgos obtenidos indicaron que la medición de los marcadores de apoptosis puede ser útilpara controlar la progresión de la sepsis, pero se requieren más estudios a fin de determinar suvalor pronóstico. Además, se abre un campo de investigación para la elaboración de nuevostratamientos, así como para evaluar si los actuales modulan estos biomarcadores e influyensobre los resultados clínicos. REVISAN EL PAPEL DE LA VITAMINA B12 EN LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIATRICOS Baltimore, EE.UU. La deficiencia de vitamina B12 es una causa frecuente de síntomas neuropsiquiátricos en las personas de edad avanzada; por lo general es secundaria a síndromes de mala absorción. La determinación de los niveles de homocisteína y ácido ReSIIC editado en: metilmalónico suele ser más confiable para conocer el estado vitamínico. European Neuropsychopharmacology 24(1):5-15 Dic, 2012 Autores: Regenold WT, Lachner C, Steinle NI Institución/es participante/s en la investigación: University of Maryland School of Medicine Título original:
    • The Neuropsychiatry of Vitamin B12 Deficiency in Elderly Patients Título en castellano: Neuropsiquiatría y Deficiencia de Vitamina B12 en Pacientes de Edad Avanzada Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 4.34 páginas impresas en papel A4IntroducciónSe estima que alrededor del 40% de los sujetos de edad avanzada tiene deficiencia de vitaminaB12 (cobalamina), un trastorno que puede ocasionar síntomas neuropsiquiátricos. La elevadaprevalencia de la deficiencia vitamínica obedece esencialmente a los trastornosgastrointestinales, frecuentes en esta población y a la utilización de drogas que afectan lafarmacocinética de la cobalamina.La deficiencia de la vitamina B12 puede asociarse con cambios metabólicos subclínicos, conmanifestaciones clínicas y con daño neurológico irreversible (lesiones periventriculares de lasustancia blanca). Existen numerosos indicios que vinculan la deficiencia de la vitamina B12 conlos trastornos cognitivos, del estado de ánimo y la psicosis. En las fases tempranas, ladeficiencia es tratable pero el diagnóstico rara vez se efectúa en esta etapa, como consecuenciade la falta de criterios específicos definitorios y por los múltiples factores asociados conresultados falsos. Sin embargo, la detección temprana y el tratamiento oportuno sonfundamentales para evitar las lesiones neurológicas irreversibles. A partir de una búsqueda enPubMed, los autores identificaron los trabajos relacionados con la epidemiología, el diagnóstico,la clínica y el tratamiento de la deficiencia de cobalamina; en esta revisión resumen loshallazgos más importantes al respecto.Metabolismo de la cobalamina y fisiopatologíaLa cobalamina es una familia de moléculas integradas por un anillo tetrapirrólico con cobalto alcual se unen cadenas laterales de nucleótidos. La cobalamina es sintetizada por bacteriasanaeróbicas; también está presente en los alimentos de origen animal y en los cerealesfortificados. La ingesta recomendada de vitamina B12 en las personas de más de 14 años, segúnla Recommended Daily Allowance (RDA), es de 2.4 µg/día. Los adultos norteamericanosingieren en promedio 5 a 30 µg/día pero sólo 1 a 5 µg se absorben correctamente. Cualquierdefecto en el proceso de absorción es causa de deficiencia de cobalamina; el 50% al 90% de losdepósitos corporales están en el hígado; los cuales mantienen un nivel adecuado de la vitaminapor largos períodos, a pesar de que la ingesta o la absorción sean insuficientes.La cobalamina de la dieta se une a las proteínas; la liberación tiene lugar en el estómago, enpresencia de ácido clorhídrico y pepsina. Las proteínas R son glucoproteínas secretadas por lasglándulas salivales y las células parietales que se fijan a la cobalamina libre en el estómago. Elfactor intrínseco (FI) se une débilmente a la cobalamina en presencia de proteínas R. En elduodeno, los complejos de cobalamina y proteínas R son fragmentados por las enzimaspancreáticas; así, la cobalamina se une con mayor afinidad al FI. Los complejos de cobalamina yFI son captados por endocitosis por las células de la mucosa del íleon distal. En el interior de las
    • células, la cobalamina se separa del FI y, una vez libre, se une a proteínas transportadoras,transcobalamina I, II y III, para su pasaje al hígado.Alrededor del 1% al 5% de la cobalamina libre se absorbe en la mucosa intestinal mediantedifusión pasiva; este fenómeno facilita la absorción de dosis altas de cobalamina ensuplementos, incluso en presencia de trastornos que comprometen el proceso. La absorciónenterohepática de cobalamina es otra fuente importante de cobalamina. La cobalamina, liberadaen la bilis, es reabsorbida en el íleon. Las formas activas de la cobalamina (metilcobalamina yadenosilcobalamina) son cofactores enzimáticos, con efectos fisiológicos celulares ymitocondriales. Por ejemplo, añaden los autores, la metilcobalamina en el citoplasma es uncofactor para la metionina sintasa, una enzima que participa en la conversión de homocisteína(HC) a metionina y en la transformación de metil-tetrahidrofolato, la principal forma circulantedel folato, en tetrahidrofolato, la forma activa del folato, necesaria para la síntesis de nucleótidosy ADN. En las mitocondrias, la adenosilcobalamina interviene en la conversión de lametilmalonil coenzima A (CoA) a succinil CoA, necesaria para el metabolismo de los lípidos yproteínas.Cuando se comprometen los procesos metabólicos mencionados se produce un aumento de losniveles séricos de HC y ácido metilmalónico (AMM), respectivamente. La HC es neurotóxicapor el estímulo excesivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). También ejerceefectos deletéreos sobre la vasculatura al activar los sistemas de la coagulación. El AMM afectala síntesis normal de grasas en las membranas de las neuronas. Los niveles de HC y AMM seincrementan antes de que descienda la concentración plasmática de la vitamina B12 y de queaparezcan las manifestaciones clínicas asociadas. Los síntomas neuropsiquiátricos aparecenantes que los signos hematológicos y suelen ser la manifestación inicial de la deficiencia decobalamina.Deficiencia de vitamina B12Los niveles normales de vitamina B12 son de 180 pg/ml a 900 pg/ml. Sin embargo, por múltiplesfactores, la concentración plasmática adecuada no descarta la deficiencia vitamínica. En lamedida que los niveles en suero disminuyen, la cobalamina tisular contribuye a mantenerdurante cierto tiempo la concentración plasmática normal. En cambio, la determinación de laHC y del AMM y la medición de la cobalamina unida a la TC II (holo-TC) representanmediciones más precisas para conocer el estado de la vitamina. En un estudio reciente enpersonas de edad avanzada, la holo-TC fue el factor que mejor predijo la deficiencia decobalamina.Epidemiología y etiología de la deficiencia de la vitamina B12Se estima que entre el 3% y el 40% de los adultos de edad avanzada presentan deficiencia devitamina B12; la prevalencia varía considerablemente en función del nivel socioeconómico, laedad y la dieta. Por ejemplo, en un estudio, los hombres blancos ancianos presentaron conmayor frecuencia deficiencia de vitamina B12 en comparación con las ancianas de raza negra oasiática. La alta prevalencia de trastornos gastrointestinales y el uso habitual de fármacos queinterfieren con la absorción o el metabolismo de la vitamina son los factores más importantes deriesgo de deficiencia vitamínica en las personas de edad avanzada. En la actualidad se estimaque los síndromes de mala absorción representan la principal causa de deficiencia de vitaminaB12 (60% a 70% de los casos); la anemia perniciosa (pérdida de la secreción del FI pormecanismos inmunológicos) es responsable en el 15% a 20% de los casos.
    • El estado adecuado de la vitamina depende no sólo del aporte sino también de la absorciónadecuada. La gastritis atrófica asociada con mala absorción de la cobalamina proveniente de ladieta, la gastritis crónica, la utilización de fármacos que aumentan el pH gástrico (antagonistasde los receptores de histamina e inhibidores de la bomba de protones), los procesosautoinmunitarios (anemia perniciosa y síndrome de Sjögren), el síndrome posterior a lagastrectomía, la desnutrición, el alcoholismo crónico, los trastornos asociados con malaabsorción intestinal (pancreatitis crónica, enfermedades de Crohn y de Whipple, enfermedadcelíaca, amiloidosis, escleroderma, linfomas intestinales y crecimiento bacteriano excesivo), eltratamiento con ciertos fármacos (metformina, antiácidos, colchicina, colestiramina,anticonvulsivos, antibióticos) y los factores genéticos (deficiencia de transcobalamina II) sonalgunos de los trastornos que pueden inducir deficiencia de la vitamina.Fisiopatología en el sistema nervioso centralLa cobalamina tiene un papel decisivo para el funcionamiento cerebral. La deficiencia se asociacon disfunción cerebral, daño estructural y manifestaciones neuropsiquiátricas. Los mecanismosinvolucrados incluyen anormalidades en la producción de monoaminas, ya que la cobalamina yel folato estimulan la síntesis de tetrahidrobiopterina, necesaria para la síntesis de dichosneurotransmisores; trastornos en la síntesis del ADN y efectos tóxicos sobre los vasos y daño dela mielina, secundario al incremento de la HC y del AMM, respectivamente. La deficiencia decobalamina también induce, en forma indirecta, deficiencia funcional de folato.Los trastornos de la metilación, un proceso necesario para la producción de neurotransmisores,fosfolípidos y nucleótidos en el sistema nervioso central, participarían en la depresión asociadacon la deficiencia de la vitamina B12. La cobalamina, recuerdan los autores, también esimportante para la síntesis de S-adenosilmetionina, con efectos antidepresivos.La deficiencia de cobalamina y la hiperhomocisteinemia (HHC) asociada estarían involucradasen la aparición de los trastornos cognitivos. La HHC aumenta el riesgo de demencia mediante elefecto agonista sobre los receptores NMDA, el flujo intracelular excesivo de calcio y la muertecelular; por el estado de hipometilación, responsable del daño del ADN y de la apoptosis; por lainhibición de la neurogénesis en el hipocampo; mediante la reducción de la función inhibitoriadel ácido gamma aminobutírico (GABA) y por las anormalidades en la barrera hematoencefálicay la toxicidad sobre las células endoteliales. La deficiencia de cobalamina también se asocia conefectos dañinos sobre la mielina. Sin embargo, señalan los expertos, en ausencia de HHC, laparticipación de la deficiencia de cobalamina en la demencia todavía es tema de debate.En los estudios por imágenes, los niveles bajos de vitamina B12 y la HHC se asocian conleucoencefalopatía periventricular o encefalopatía aterosclerótica subcortical, atrofia cerebral einfartos cerebrales. Sin embargo, ninguna de estas anormalidades es específica.Síntomas neuropsiquiátricosPor lo general preceden a las anormalidades hematológicas; incluyen síntomas motores,sensitivos y autonómicos, trastornos cognitivos y del estado de ánimo y psicosis. La prevalenciaestimada de manifestaciones neuropsiquiátricas, en los enfermos con deficiencia de vitaminaB12, es de un 4% a un 50%. Los síntomas más comunes incluyen las parestesias, la ataxia, lapérdida de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria, los trastornos de la memoria, el delirio, lademencia, la depresión, la manía, las alucinaciones y los cambios de la personalidad y delcomportamiento.
    • Síntomas neurológicosLa degeneración combinada subaguda medular, en los pacientes con anemia perniciosa, se haconsiderado por mucho tiempo el trastorno neurológico clásico de la deficiencia de la vitaminaB12; la entidad obedece a la degeneración de la mielina. Como se mencionó, los síntomasneurológicos, tales como parestesias, ataxia, incontinencia vesical e intestinal, anormalidad enlos reflejos, atrofia óptica, hipotensión ortostática y trastornos autonómicos, pueden aparecer enausencia de manifestaciones hematológicas. El tratamiento temprano con cobalamina puedeinducir la reversión de dichas anormalidades.PsicosisLa psicosis puede ser el primer síntoma de la deficiencia de vitamina B12; se manifiesta en formade delirios, alucinaciones visuales y auditivas, habla incoherente y pensamiento desorganizado.Ya a principios de la década de 1980 se documentaron cambios electroencefalográficos (EEG) ysíntomas psicóticos en asociación con la deficiencia de cobalamina que respondieronfavorablemente al tratamiento con vitamina B12. Un estudio sugirió una asociación entre lapsicosis y la deficiencia de cobalamina.Trastornos del estado de ánimoDiversos trabajos revelaron una vinculación entre la deficiencia de la vitamina B12 y la depresiónen las personas de edad avanzada. Los niveles bajos de folato y la HHC se han asociado con elmismo trastorno. Sin embargo, en un estudio transversal en pacientes de más de 55 años consíntomas depresivos, la deficiencia de la vitamina B12 fue un factor predictivo independiente dedepresión, en tanto que los trastornos del folato y de la HC se asociaron con enfermedadcardiovascular.Otra investigación en 700 mujeres de la comunidad mostró el doble de riesgo de depresión enlas participantes con deficiencia de vitamina B12 (aumento de los niveles de AMM). En otroestudio transversal en 669 pacientes de China de edad avanzada, los niveles de la vitamina B12 <180 pmol/l se asociaron con los síntomas depresivos (odds ratio [OR] = 2.68),independientemente de la concentración de folato y de HC. Un estudio reciente, transversal yprospectivo, con 521 pacientes coreanos de más de 65 años sin depresión reveló que los nivelesbajos de vitamina B12 y folato y la HHC son factores predictivos de aparición de depresión enaños posteriores de la vida. Los resultados en conjunto ponen de manifiesto la importancia de lavaloración del estado de la vitamina y el tratamiento apropiado en la práctica diaria. En unestudio prospectivo naturalista con 115 enfermos con trastorno depresivo mayor, los nivelesadecuados de vitamina B12 se asociaron con una mejor respuesta al tratamiento antidepresivo.Por el momento, sin embargo, la profilaxis de la depresión con vitamina B12 no está indicada.ManíaA pesar de la falta de estudios precisos, en opinión de los autores, es muy probable que ladeficiencia de la vitamina B12 se asocie con manía, ya que los trastornos de la sustancia blancase relacionan con el trastorno bipolar. Aunque sin duda se requiere más investigación alrespecto, el rastreo del estado vitamínico parece razonable, especialmente en ausencia detrastornos psiquiátricos y de antecedentes familiares de trastorno bipolar.Trastornos cognitivosLos niveles séricos bajos de la vitamina B12 se vinculan con menor funcionamiento cognitivo en
    • las personas sanas de edad avanzada. Numerosos trabajos encontraron asociaciones entre ladeficiencia de la vitamina B12 y los trastornos cognitivos, como alteración de la memoria, déficitde atención y demencia. Según los hallazgos de un estudio, la demencia asociada con ladeficiencia de la vitamina B12 puede distinguirse de la demencia de la enfermedad de Alzheimermediante la evaluación neuropsicológica. Sin embargo, por el momento, la información no escategórica; más aun, en los pacientes con EA, los niveles bajos de vitamina B12 se han asociadocon trastornos cognitivos. Un aspecto que merece especial atención en este contexto es lacausalidad, ya que los cambios nutritivos asociados con la demencia pueden inducir deficienciade la vitamina B12. Sin embargo, los estudios al respecto mostraron resultados contradictorios; laasociación sería más probable en presencia de HHC, un factor conocido de riesgo de disfuncióncognitiva.La reversibilidad de la demencia con al aporte de vitamina B12 es otro tema de debate. Larespuesta al tratamiento suele ser mejor en los pacientes con anemia perniciosa, siempre ycuando la terapia se realice antes de que se produzcan cambios neurológicos irreversibles. Lagravedad y duración de los síntomas, la presencia de enfermedades intercurrentes y eltratamiento adecuado son factores importantes en la respuesta a la terapia. Las normativasvigentes recomiendan el rastreo de la deficiencia vitamínica en los enfermos con trastornoscognitivos.DelirioEl delirio se caracteriza por fluctuaciones en el nivel de conciencia, con déficit de atención. Ladeficiencia de la vitamina B12 se ha vinculado con menor atención, con cambios agudos delestado mental, con modificaciones cognitivas agudas y con anormalidades en el EEG. En unestudio con pacientes con demencia leve a moderada y niveles bajos de vitamina B12, el riesgode delirio disminuyó significativamente luego del aporte de la vitamina. Sin embargo, a largoplazo no se comprobaron mejorías importantes en la función cognitiva o en los problemasconductuales.DiagnósticoEl rastreo de la deficiencia de vitamina B12 está particularmente indicado en los grupos deriesgo: personas de edad avanzada, veganos, alcohólicos, desnutridos y pacientes con trastornosgastrointestinales, síntomas neuropsiquiátricos y enfermedades autoinmunitarias. Lamacrocitosis en presencia o ausencia de anemia y los neutrófilos hipersegmentados sontrastornos orientadores. Se debe prestar especial atención a los fármacos que recibe el enfermo.En los pacientes de edad avanzada con niveles de vitamina B12 < 350 pg/ml está indicada ladeterminación de AMM. Aunque la concentración de la HC puede ser más sensible para detectardeficiencia de vitamina B12, también puede reflejar deficiencia de folato; los niveles altos deAMM se asocian con una sensibilidad similar pero con mayor especificidad. La holo-TC es unmarcador útil. La deficiencia de la vitamina debe sospecharse en presencia de niveles séricos <350 pg/ml y cuando la HC y el AMM están aumentados o cuando sólo se comprueba incrementode la HC en ausencia de deficiencia de folato o aumento aislado del AMM en ausencia deenfermedad renal o depleción de volumen.Aunque diversas situaciones pueden asociarse con resultados falsos, los niveles normales de HCy de AMM prácticamente descartan la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, los estudios delaboratorio siempre deben ser evaluados en el contexto de las manifestaciones clínicas; dehecho, se han descrito pacientes que mejoraron clínicamente con el aporte de vitamina B12 a
    • pesar de presentar niveles normales de la vitamina, de HC y de AMM. Cuando se sospechaanemia perniciosa se deben buscar anticuerpos contra el FI y contra las células parietales. Enocasiones, el abordaje que consiste en el aporte de prueba de vitamina B12 (en los sujetos conniveles séricos son < 350 pg/ml) sería un enfoque rentable.TratamientoUna revisión sistemática reveló la misma eficacia cuando se utiliza vitamina B12 por vía oral ointramuscular. Sin embargo, el tratamiento por vía oral es más favorable en términos de costos yeficacia y es mejor aceptado por los enfermos. La dosis recomendada para la terapia oral es de125 µg a 1 000 µg/día de cianocobalamina cristalina; otros grupos recomiendan el uso de 1 000a 2 000 µg/día. Cuando el tratamiento por vía oral o transnasal es ineficaz, está indicada laadministración intramuscular de cianocobalamina en dosis de 100 a 1 000 µg/mes, en formaindefinida. Otro esquema consiste en la terapia diaria durante una semana seguida de laadministración semanal durante un mes y, luego, mensualmente. Cuatro a seis semanas despuésde comenzado el tratamiento se deben controlar los niveles séricos de la vitamina, del AMM yde la HC. La terapia es segura pero los enfermos con anemia grave pueden presentarhipopotasemia.PronósticoLa mejoría o la desaparición de las manifestaciones neuropsiquiátricas en respuesta altratamiento dependen de la gravedad y duración de los síntomas y del diagnóstico clínico. Se hasugerido que la terapia temprana se asocia con mejor evolución por la ausencia de cambiosirreversibles en el cerebro. Algunos estudios demostraron la reversión parcial de las lesiones dela sustancia blanca, luego del tratamiento con cobalamina.SíntesisLa deficiencia de la vitamina B12 es un trastorno relativamente común entre los pacientesancianos que, por lo general, pasa inadvertido. Los trastornos neuropsiquiátricos puedenaparecer antes que las anormalidades hematológicas y la deficiencia de la vitamina es posibleincluso en presencia de niveles séricos “normales”. De allí la importancia de determinar laconcentración de HC y AMM, con el propósito de reducir el índice de resultados falsosnegativos. La detección temprana y el tratamiento adecuado son fundamentales para evitar eldaño neurológico irreparable; en este contexto, la terapia oral suele ser igual de eficaz que elaporte por vía parenteral, incluso en los pacientes con anemia perniciosa. El objetivo deltratamiento es mantener los niveles de la vitamina B12 entre 400 y 500 pg/ml, concluyen losautores. LOS BENEFICIOS CARDIOVASCULARES SUPERAN EL ReSIIC editado en: RIESGO DE NUEVOS CASOS DE DIABETES EN LA TERAPIA CON ESTATINAS Atención Primaria Boston, EE.UU. Diabetología Endocrinología y En la prevención primaria, los beneficios de la terapia con Metabolismo
    • estatinas, en términos de las menores tasas de eventos cardiovasculares y mortalidad, parecen superar el riesgo de nuevos casos de diabetes, incluso en los individuos con mayor riesgo de progresión a esta enfermedad. Lancet 380(9841):565-571 Ago, 2012 Autores: Glynn RJ, Pradhan A, Ridker PM Geriatría Medicina Interna Institución/es participante/s en la investigación: Medicina Familiar Brigham and Womens Hospital Farmacología Epidemiología Título original: Nutrición Cardiovascular Benefits and Diabetes Risks of Statin Therapy in Cardiología Primary Prevention: An Analysis from the JUPITER Trial Título en castellano: Beneficios Cardiovasculares y Riesgo de Diabetes en la Terapia con Estatinas para la Prevención Primaria: Análisis del Estudio JUPITER Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.61 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa terapia con estatinas se asocia con la reducción de los eventos cardiovasculares. No obstante,los datos obtenidos en ensayos clínicos y metanálisis sugieren que este tratamiento se asocia conmayor riesgo de aparición de diabetes, tanto en forma global (hazard ratio [HR]: 1.09; intervalode confianza del 95% [IC]: 1.02 a 1.17) como para las dosis intensificadas (HR: 1.12; IC: 1.04 a1.22). Como consecuencia, las autoridades de regulación han solicitado notificar este riesgo enla información adjunta al envase de las estatinas. De todos modos, estas modificaciones han sidomotivo de debate, en especial en términos de la comparación entre los beneficioscardiovasculares de estos fármacos, por un lado, y el riesgo de la aparición de diabetes, por elotro. En este contexto, los datos del estudio Justification for Use of Statins in Prevention: anIntervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) constituyen una oportunidad para laevaluación directa de esta discusión.MétodosEl JUPITER consistió en un ensayo aleatorizado, controlado y a doble ciego, en el cual secomparó la eficacia de la terapia con 20 mg diarios de rosuvastatina contra el uso de placebo entérminos de la reducción de la incidencia de los primeros eventos cardiovasculares en sujetossanos con un nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) inferior a 3.7mmol/l (130 mg/dl) y niveles de proteína C-reactiva de alta sensibilidad no menores de 2 mg/dl.Uno de los criterios secundarios de valoración consistió en definir el efecto de la rosuvastatina
    • sobre la incidencia de diabetes tipo 2, por lo cual se excluyeron del protocolo original los sujetosdiabéticos.No obstante, se reconoció que muchos participantes del estudio JUPITER se caracterizaban portener factores de riesgo para diabetes, como síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa,índice de masa corporal > 30 kg/m2 o un nivel inicial de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 6%.Para el presente análisis se dividió a los participantes en función de la ausencia o de la presenciade al menos uno de estos factores de riesgo.Se realizó un seguimiento de los pacientes por hasta 5 años para determinar la incidencia deeventos vasculares, nuevos casos de diabetes u otros eventos adversos. Los criterios principalesde valoración incluyeron los primeros eventos de infarto de miocardio, accidentecerebrovascular, internación por angor inestable, revascularización arterial o mortalidad porcausa cardiovascular. Entre los criterios secundarios predefinidos se mencionan eltromboembolismo venoso, los nuevos casos de diabetes confirmados por el médico tratante y lamortalidad por todas las causas.Para definir los beneficios netos sobre la letalidad y el riesgo cardiovascular, así como del riesgode diabetes, se aplicaron modelos de regresión proporcional de Cox para el cálculo de los HR ylos IC del 95%. Se permitió que los datos individuales de cada paciente se integraran tanto alanálisis de riesgo cardiovascular como al de riesgo de diabetes si ambos parámetros senotificaban durante el seguimiento.ResultadosSe incluyeron los datos de 17 603 participantes. Los individuos con al menos un factor de riesgopara la aparición de diabetes (n = 11 508) con mayor probabilidad fueron mujeres y tuvieronniveles iniciales más elevados de presión arterial, HbA1c, glucemia y trigliceridemia. En cambio,la prevalencia de tabaquismo resultó superior entre los 6 095 pacientes sin factores de riesgopara diabetes. De acuerdo con las expectativas, aquellos sujetos con al menos un factor de riesgopara esta enfermedad presentaron mayor incidencia de diabetes durante el seguimiento (1.88caso por cada 100 personas al año contra 0.18 evento por cada 100 pacientes al año; HR: 10.5;IC: 7.0 a 15.8; p = 0.001). En general, se advirtió que la incidencia de diabetes resultósignificativamente mayor entre los sujetos que recibieron rosuvastatina (270 contra 216 casos enel grupo placebo; HR: 1.25; IC: 1.05 a 1.49; p = 0.01), con una media transcurrida entre elcomienzo del estudio y el diagnóstico de la enfermedad de 84.3 y 89.7 semanas, en ordenrespectivo. Casi la totalidad del exceso de riesgo de diabetes vinculado con la terapia conrosuvastatina se describió en aquellos participantes con alteraciones iniciales de la glucemia enayunas.Por otra parte, en los enfermos con al menos un factor de riesgo para la aparición de diabetes, ladistribución aleatoria para recibir rosuvastatina se asoció con una reducción del 39% en elcriterio principal de valoración del estudio (HR: 0.61; IC: 0.47 a 0.79; p = 0.0001), del 36% enlos eventos de tromboembolismo venoso (HR: 0.64; IC: 0.39 a 1.06; p = 0.08) y del 17% en lamortalidad por todas las causas (HR: 0.83; IC: 0.64 a 1.07; p = 0.15), así como con unincremento del 28% en la incidencia de diabetes (HR: 1.28; IC: 1.07 a 1.54; p = 0.01). De estemodo, se evitaron 134 eventos cardiovasculares graves o casos de mortalidad por cada 54nuevos casos de diabetes en individuos con al menos un factor de riesgo para esta enfermedad.En relación con los individuos sin factores iniciales de riesgo para diabetes, la distribuciónaleatoria para recibir rosuvastatina se vinculó con una reducción del 52% en términos delcriterio principal de valoración (HR: 0.48; IC: 0.33 a 0.68; p = 0.0001), del 53% en los eventos
    • de tromboembolismo venoso (HR: 0.47; IC: 0.21 a 1.03; p = 0.05) y del 22% en la mortalidadpor todas las causas (HR: 0.78; IC: 0.59 a 1.03; p = 0.08), así como la ausencia de mayor riesgode diabetes (HR: 0.99; IC: 0.45 a 2.21; p = 0.99).Se agrega que, en individuos sin factores de riesgo de diabetes, se evitaron 86 eventoscardiovasculares graves o casos de mortalidad sin nuevos casos diagnosticados de diabetes.Asimismo, los beneficios relativos atribuidos a la rosuvastatina en relación con la incidenciaacumulativa de eventos cardiovasculares o mortalidad fueron similares en los sujetos confactores de riesgo para diabetes o sin ellos. Además, el riesgo de diabetes asociada con la terapiacon rosuvastatina no se modificó de forma destacada en función de la cantidad de factoresidentificados de riesgo.Se enfatizó en que los beneficios y los riesgos relativos de la terapia con rosuvastatina fueron, engeneral, congruentes para todos los componentes individuales de los criterios principales ysecundarios de valoración del estudio JUPITER, así como en cada uno de los subgruposdefinidos por los factores de riesgo de diabetes. Los participantes con estos factores de riesgo osin ellos presentaron tasas similares de efectos adversos atribuidos al tratamiento. Asimismo, losvalores de glucemia en ayunas determinados en los participantes de ambos grupos detratamiento no difirieron en forma significativa. Se destaca que, al considerar la totalidad de lospacientes en quienes se diagnosticó diabetes durante el seguimiento (n = 486), la reducción delriesgo cardiovascular resultó similar para los sujetos que recibieron rosuvastatina (HR: 0.63; IC:0.25 a 1.60) cuando se los comparó con lo informado para la totalidad de la cohorte del estudioJUPITER (HR: 0.56; IC: 0.46 a 0.69).Discusión y conclusionesSi bien el estudio JUPITER consistió en el primer protocolo controlado con placebo en el cualse describió de manera formal un mayor riesgo de diabetes en los pacientes tratados conrosuvastatina, en evaluaciones post hoc de ensayos previos se señaló que este efecto parecíaobservarse con todas las estatinas y que se incrementaba en función de la dosis. Mientras que enel marco de la prevención secundaria este riesgo es reducido, en comparación con laminimización de los eventos cardiovasculares, en la prevención primaria de sujetos de bajoriesgo existe debate acerca de los beneficios absolutos de las estatinas en comparación con elriesgo de diabetes.En el presente análisis se postula que el riesgo de diabetes asociado con el uso de estatinaspodría limitarse a sujetos con alteraciones de la glucemia en ayunas, síndrome metabólico,obesidad grave o incremento de los valores de HbA1c, que constituyen factores de riesgoreconocidos de diabetes. Asimismo, se afirma que, en el estudio JUPITER, los beneficios sobreel riesgo cardiovascular y la mortalidad superaron el riesgo de diabetes tanto en la totalidad delos participantes como en el subgrupo de individuos con mayor riesgo de aparición de estaenfermedad. Sin embargo, los autores señalan que estos beneficios se describieron en elcontexto del riesgo de diagnóstico de diabetes entre 5 y 6 semanas antes de lo informado paralos individuos que recibieron placebo. Se desconoce si este hallazgo se vincula con relevanciaclínica, dado que la mayor parte de los pacientes con diabetes recibe terapia con estatinas.Los autores aseguran que los datos reunidos podrían resultar útiles para la práctica cotidiana, yaque se verificó que, en el contexto de la prevención primaria, las estatinas parecen asociarse conefectos beneficiosos netos. Por otra parte, dado que el mayor riesgo de diabetes asociado coneste tratamiento parece limitado a los individuos con factores de riesgo para esta enfermedad, noresultaría necesario el control de los niveles de glucemia antes de la indicación de este
    • tratamiento en sujetos con valores iniciales normales o en ausencia de componentes delsíndrome metabólico. Los expertos concluyen que estos datos podrían reducir los temoresrelacionados con el riesgo de prescripción de estatinas en el marco de la reducción del riesgovascular, en conjunto con la dieta, el ejercicio y la cesación del hábito de fumar. INVESTIGAN LA InSIIC editado en: ASOCIACION ENTRE EL CONSUMO DE VITAMINAS Gastroenterología Y EL RIESGO DE Nutrición HEPATOCARCINOMA Anatomía Patológica Atención Primaria Nashville, EE.UU. Medicina Familiar Oncología La administración de vitamina Salud Pública E, a partir de los alimentos oInstitución principal: Vanderbilt Epidemiology CenterCorrespondencia: X Shu, Vanderbilt Epidemiology Center, TN 37203-1738, Nashville EE.UU.Patrocinio: NIH, entre otros.Conflicto de interés: El Dr. Zhang recibe honorarios de Fogarty International Center.Agradecimientos: NIH, entre otros.El hepatocarcinoma es una de las causas de mortalidad por cáncer más relevantes en todo elmundo. Se estima que el 85% de los casos se diagnostica en naciones no industrializadas; estaenfermedad se caracteriza por un mal pronóstico, con una tasa de supervivencia inferior al 15%en un seguimiento de 5 años. Se considera a la hepatitis crónica por virus B como el principalfactor de riesgo para el hepatocarcinoma en los seres humanos. Esta infección viral es endémicaen África y Asia, con especial énfasis en China. Entre otros factores relacionados con estaneoplasia se señala a la exposición prolongada a la aflatoxina y al alcoholismo crónico. Seseñala que la inflamación persistente se vincula con alteraciones del ADN, estimulación delcrecimiento de las células tumorales y, probablemente, inducción de la carcinogénesis. Sepostula que ciertos factores de la dieta, como las vitaminas A y E, el hierro, el cobre, el zinc y elselenio reducen la susceptibilidad del hospedero a la infección persistente, con minimización delriesgo de hepatocarcinoma.En este estudio, se llevó a cabo un análisis de la ingestión de vitaminas a partir de la dieta y desuplementos en relación con el riesgo de hepatocarcinoma en una cohorte de 132 837 sujetosque participaron de los ensayos Shanghai Women’s Health Study (1997 a 2000) y ShanghaiMen’s Health Study (2002 a 2006). Se incluyeron datos obtenidos mediantes cuestionariosvalidados acerca de los contenidos de la dieta y se efectuó un seguimiento individualizado de losregistros, con el objetivo de comparar la incidencia de hepatocarcinoma entre los sujetos que
    • ingerían grandes cantidades de vitaminas, en relación con aquellos que no lo hacían. Mediantepruebas estadísticas, se exploró la presencia de potenciales factores de confusión (edad, índicede masa corporal, ingresos económicos del grupo familiar, nivel educativo, antecedentesfamiliares de hepatocarcinoma y antecedentes personales de hepatitis viral, hepatopatía crónica,cirrosis, diabetes y litiasis biliar). No se consideraron en el ajuste estadístico el tabaquismo y elconsumo de alcohol, dada su falta de asociación con el hepatocarcinoma en la poblaciónasiática.De acuerdo con los investigadores, después de una media de seguimiento de 10.9 años para lasmujeres y de 5.5 años para los varones, la incidencia respectiva de hepatocarcinoma se estimóen 118 y 149 casos. Se advirtió una asociación inversa entre la dosis diaria ingerida de vitaminaE y el riesgo de esta enfermedad, significativa para las mujeres y con una tendencia nosignificativa para los varones. Del mismo modo, el consumo de suplementos de este producto secorrelacionó de forma inversa con la incidencia de hepatocarcinoma (hazard ratio: 0.52;intervalo de confianza del 95%: 0.30 a 0.90). Mediante ajustes estadísticos, se verificó que estasasociaciones no se modificaban en función de los antecedentes familiares de la enfermedad. Porel contrario, la utilización de complejos multivitamínicos o de vitamina C se asoció con unmayor riesgo de la enfermedad en aquellos individuos con hepatopatía o con antecedentesfamiliares de hepatocarcinoma. Se advirtió la obtención de vitamina C u otras vitaminas a partirde la dieta no se asociaron con un incremento del riesgo de esta neoplasia.Se cita que la vitamina E es un antioxidante de características liposolubles; todos los subtipos devitamina E se asociaron con un menor riesgo de hepatocarcinoma en el grupo de estudio, encoincidencia con lo informado en numerosos ensayos experimentales en función de sus efectospreventivos sobre las alteraciones del ADN. Por consiguiente, los resultados logrados en esteensayo permiten afirmar que la administración de esta vitamina, a partir de los alimentos omediante suplementos, se vincula con la reducción de la probabilidad de esta afección, en formaindependiente del sexo. En cambio, se admite que la correlación positiva entre el uso devitamina C y los suplementos multivitamínicos y el hepatocarcinoma podría deberse a unarelación causal inversa, dado que los sujetos con hepatopatías y antecedentes familiares dehepatocarcinoma suelen utilizar polivitamínicos con una frecuencia más elevada. EL INDICE DE MASA CORPORAL MATERNO ReSIIC editado en: CONSTITUYE UN FACTOR PREDICTIVO PARA HIPOGLUCEMIA NEONATAL EN PACIENTES CON Obstetricia y DIABETES GESTACIONAL Ginecología Diabetología Barcelona, España Pediatría Un índice de masa corporal materno pregestacional elevado ha sido Nutrición vinculado con hipoglucemia neonatal en la población general. Esta Endocrinología y asociación también estaría presente en pacientes con diabetes Metabolismo mellitus gestacional. Medicina Familiar
    • Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(5):1623- 1628 May, 2012 Autores: Corcoy R, Aulinas A, García-Patterson A Institución/es participante/s en la investigación: Hospital "Santa Creu i Sant Pau" Título original: Maternal Body Mass Index Is a Predictor of Neonatal Hypoglycemia in Gestational Diabetes Mellitus Título en castellano: El Índice de Masa Corporal Materno Es un Factor Predictivo para Hipoglucemia Neonatal en la Diabetes Mellitus Gestacional Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.51 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa obesidad materna se asocia con un incremento en el riesgo de complicaciones perinatales,tales como hipertensión inducida por el embarazo, diabetes mellitus gestacional (DMG), partopor cesárea, aborto, parto prematuro, macrosomía fetal, malformaciones congénitas, necesidadde internación en la unidad de cuidados intensivos neonatales y muerte perinatal.Ya desde la década de 1980 la obesidad materna ha sido asociada con hipoglucemia neonatal(HN). En 2006, se verificó que el índice de masa corporal (IMC) pregestacional era un factorpredictivo independiente para HN en la población general. En un estudio reciente del queparticiparon mujeres con DMG, la obesidad materna se vinculó con HN. Esta asociaciónpresentó una tendencia lineal con las distintas categorías de IMC. No obstante, en dicho estudiono se realizaron ajustes por potenciales factores de confusión.En este contexto, se llevó a cabo un estudio con el fin de evaluar el IMC pregestacional comofactor predictivo para la HN en mujeres con DMG, además de analizar la influencia depotenciales factores de confusión.MétodosSe diseñó un ensayo retrospectivo a partir de la información proveniente de la base de datos deun hospital de alta complejidad. A los fines del estudio, se analizaron todas las historias clínicasde embarazadas con DMG (embarazos simples y múltiples) que dieron a luz en dicho centroentre enero de 1986 y diciembre de 2006, con una edad gestacional mayor de 22 semanas.Se utilizó un protocolo diagnóstico universal en dos pasos para la DMG, y se calculó el IMCpregestacional a partir del peso materno autoinformado previo al embarazo. El incremento depeso durante la gestación fue definido como la diferencia entre el peso registrado antes del partoy el peso autoinformado antes del embarazo. El control glucémico se llevó a cabo mediante la
    • medición de la glucemia promedio semanal y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) mensual.Asimismo, se calculó un promedio de estos parámetros en forma trimestral, aunque sólo seconsideraron las mediciones del tercer trimestre ya que las del primero y el segundo trimestresno estaban disponibles para todas las pacientes.Un parto prematuro fue definido como aquel ocurrido antes de las 37 semanas. Un neonatogrande para la edad gestacional fue definido como aquel con un peso al nacer mayor delpercentil 90, mientras que un neonato con un peso al nacer menor del percentil 10 fueconsiderado como pequeño para la edad gestacional. Un puntaje de Apgar anormal fue definidocomo aquel menor de 7 al minuto de nacer.En 1996 se implementó un protocolo de control glucémico intensivo durante el trabajo de partoy el parto con el fin de ayudar a prevenir la HN. En neonatos no complicados, el protocolo demonitoreo de la glucemia neonatal debía comenzar inmediatamente después del nacimiento, conocho controles durante el primer día y dos durante el segundo. La frecuencia de los controlespodía incrementarse según la necesidad de cada caso. Un neonato era consideradohipoglucémico cuando dos o más valores de glucemia se encontraban por debajo del valorumbral (< 1.11 mmol/l en las primeras 48 horas para neonatos pretérmino o con un peso < 2 500g; < 1.67 mmol/l en las primeras 48 horas para neonatos de término y con un peso > 2 500 g, o <2.22 mmol/l luego de 48 horas para todos los neonatos).Además del IMC materno, se consideraron otras variables como factores predictivos potencialesde HN (edad gestacional y valores de glucemia en la prueba de tolerancia oral a la glucosa,tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento, glucemia capilar y niveles de HbA1cpromedio en el tercer trimestre, tratamiento con insulina, aumento de peso durante el embarazo,embarazos múltiples y sexo del neonato). Otras variables fueron consideradas como pasosintermedios entre el IMC materno y la HN dado que se asociaron con HN y son más prevalentesen mujeres con DMG. Entre estos se incluye el parto por cesárea, la hipertensión materna, losneonatos grandes o pequeños para la edad gestacional, el puntaje de Apgar alterado y el partoprematuro.ResultadosUn total de 2 092 neonatos (1 925 de embarazos simples y 167 de embarazos múltiples) fueronincluidos en el análisis. La prevalencia de HN fue del 3%.En el análisis bivariado, los neonatos con HN difirieron de los que no presentaban estacaracterística en los siguientes parámetros: IMC pregestacional, glucemia promedio en el tercertrimestre, tratamiento con insulina, hipertensión, parto por cesárea y puntaje de Apgar alteradoal minuto. Las diferencias se produjeron tal como se esperaba, con excepción de la glucemiapromedio en el tercer trimestre, la cual resultó ser más baja en las madres de neonatos con HN.En el análisis de regresión logística en el que se utilizó el IMC como una variable de 4categorías y sin incluir pasos intermedios, el IMC resultó ser un factor predictivo significativopara la HN, con una asociación no lineal. No obstante, al incluir los pasos intermedios, el IMCpregestacional dejó de ser significativo.Dado que el odds ratio de la primera y segunda categorías y el de la tercera y cuarta categoríaseran muy similares, se agruparon las cuatro categorías en dos (< 25 y > 25 kg/m2) y se llevó acabo un análisis de regresión logística utilizando el IMC como una variable de dos categorías.También en este caso el IMC resultó ser un factor predictivo significativo para la HN pero, adiferencia del análisis mencionado anteriormente, al incluir los pasos intermedios en el modelo,el IMC pregestacional continuó siendo un factor predictivo significativo para la HN.
    • Asimismo, en el análisis de sensibilidad que incluyó sólo embarazos simples, el IMCpregestacional materno siguió siendo significativo en la regresión logística para predecir HN,aunque con coeficientes más bajos.Discusión y conclusiónEl principal hallazgo del presente estudio es que en las mujeres con DMG, un IMCpregestacional materno de al menos 25 kg/m2 constituye un factor predictivo independiente paraHN. Esta asociación es independiente de variables potenciales intermedias que han sidoincluidas en el modelo.Los autores destacan que ésta es la primera vez que se aborda el tema específicamente enmujeres con DMG y realizando el ajuste por potenciales factores de confusión. Los resultadosdel estudio coinciden con los de un ensayo previo llevado a cabo en mujeres con DMG en el quese describió un incremento lineal de la HN con las distintas categorías de IMC, pero en el cualno se realizaron ajustes por factores de confusión potenciales.Los resultados del presente trabajo también concuerdan con la información disponible para lapoblación obstétrica general, en la cual el IMC pregestacional ha sido vinculado positivamentecon la HN. Es de destacar que la asociación informada para la población obstétrica general no eslineal y presenta un umbral de más de 30 kg/m2, a diferencia de lo hallado en el presente estudioen el que se describió un umbral más bajo (25 kg/m2).Por otra parte, aún se desconocen los mecanismos por los cuales existe la mencionadaasociación. Los sujetos obesos presentan niveles más elevados tanto de glucemia como deácidos grasos libres y aminoácidos. Los aminoácidos y los ácidos grasos libres de lostriglicéridos alcanzan al feto y actúan como estímulo para la secreción de las células beta. Por lotanto, los autores sugieren que la sobrealimentación materna existente en la obesidad puedeinfluenciar la secreción de insulina fetal al aumentar la disponibilidad de lípidos, aminoácidos yglucosa. En este sentido, los hallazgos informados en el presente trabajo han sido ajustadossegún los valores glucémicos de la prueba de tolerancia oral a la glucosa, los niveles de HbA1cdel tercer trimestre y la glucemia promedio, por lo que la influencia del IMC sobre la HN esindependiente de la glucemia materna.Además del IMC pregestacional, el análisis de regresión logística que incluyó pasos intermediosindicó que la edad gestacional al momento del diagnóstico, la hipertensión materna y el partopor cesárea también constituyen factores predictivos positivos para la HN. Los últimos dosfactores concuerdan con lo informado en estudios previos. Por su parte, el hallazgo de la edadgestacional al momento del diagnóstico como factor predictivo para HN podría tener que vercon un retraso en el diagnóstico subyacente a la mencionada asociación.La relación entre el incremento del IMC materno y la HN parece estar bien establecida en lapoblación general. Aunque la información disponible es más limitada para el caso de laspacientes con DMG, los hallazgos del presente estudio parecen indicar que dicha asociacióntambién estaría presente en esta población.En conclusión, el IMC resultó ser un factor predictivo independiente para la HN en esta cohortede pacientes con DMG. CONTINUA EL DEBATE ACERCA DE LOS COXIB ReSIIC editado en:
    • Bordeaux, Francia El retiro del rofecoxib del mercado mundial en 2004 y los aspectos relacionados con la seguridad de otros inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (especialmente el valdecoxib) preocupan a los médicos, las compañías farmacéuticas y las autoridades reguladoras. Farmacología Drug Safety 28(3):183-189, 2005 Cardiología Autores: Epidemiología Bannwarth B Gastroenterología Medicina Farmacéutica Institución/es participante/s en la investigación: Medicina Interna Department of Rheumatology, Pellegrin Hospital and Division of Ortopedia y Theapeutics, Victor Segalen Univesity, Bordeaus, Francia Traumatología Reumatología Título original: [Do Selective Cyclo-Oxygenase-2 Inhibitors Have a Future?] Título en castellano: ¿Tienen Futuro los Inhibidores de la Ciclooxigenasa-2 Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.17 páginas impresas en papel A4En 2004 el rofecoxib fue retirado del mercado mundial por el laboratorio fabricante, decisiónbasada en un análisis interino del estudio (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx[APPROVe]), el cual fue diseñado para evaluar la eficacia del rofecoxib 25 mg/día en laprevención del los pólipos intestinales en 2 600 pacientes con antecedentes de adenomascolorrectales. Los datos recogidos a lo largo de los 3 años del estudio indicaron que lospacientes después de 18 meses de tratamiento tenían un riesgo del doble para presentar eventoscardiovasculares comparados con los que recibieron placebo. La tasa de infartos de miocardioconfirmados y de accidentes cerebrovasculares fue del 3.5% en los tratados con rofecoxib y del1.9% en los que recibieron placebo (aumento del riesgo absoluto 1.6%, IC95 0.3-2.8).Evidenciaprevia de la cardiotoxicidad del rofecoxibAntes de la publicación de los resultados del ensayoVioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR), muchos estudios farmacológicos habíanplanteado interrogantes en cuanto al riesgo potencial protrombótico de la inhibición de laciclooxigenasa 2.En el estudio VIGOR se concluyó que el riesgo de eventos cardiovascularestrombóticos fue similar entre el rofecoxib y el placebo o los antiinflamatorios no esteroides(AINE) diferentes del naproxeno, pero significativamente superiores en comparación conéste.Sin embargo, los análisis post hoc pudieron haber subestimado la magnitud del riesgocardiovascular del rofecoxib por dos razones: el bajo riesgo cardiovascular de la poblaciónestudiada y que los eventos cardiovasculares no fueron criterios de valoración específicos en losestudios preliminares. Por consiguiente, los estudios farmacoepidemiológicos observacionales
    • retrospectivos fallaron en la detección de hallazgos consistentes.La publicación de unmetaanálisis acumulativo algunas semanas después del retiro del rofecoxib del mercado reavivóla polémica. Este metaanálisis incluyó todos los estudios controlados y aleatorizados de adultoscon trastornos musculoesqueléticos crónicos que compararon rofecoxib en dosis de 25 mg/díacon otros AINE o placebo y utilizó información relevante provista por la FDA. El análisis delcriterio de valoración primario (infarto de miocardio, IAM) se basó en 64 eventos, con 52pacientes tratados con rofecoxib y 12 con placebo. Hacia finales del 2000 (52 IAM, 20 742pacientes), el riesgo relativo (RR) fue de 2.30 y un año después (643 IAM, 21 432 pacientes) de2.24.El riesgo trombótico como un efecto de claseEn los principios de los ’90, se creía que lainhibición de la COX-2 se relacionaba con propiedades analgésicas y antiinflamatorias, mientrasque la inhibición de la COX-1 con los efectos adversos más importantes de los AINE. Pero eldefecto original de los inhibidores de la COX-2 fue haber sido desarrollados sobre la base deeste atractivo paradigma antes de haber sido rigurosamente probados. Al mismo tiempo que seaprobaron los dos primeros coxib, celecoxib y rofecoxib, en 1999 se comunicó que la COX-2era una fuente principal de prostaciclina (PGI2).Debido a que las plaquetas maduras expresanúnicamente COX-1, la fuente del tromboxano A-2 (TXA2), se podía esperar que los coxib, adiferencia de los AINE convencionales, afectaran el equilibrio entre los eicosanoidesantitrombóticos (PGI2) y los trombóticos (TXA2), promoviendo de esta manera la aparición deeventos adversos cardiovasculares.De ser esto así, el riesgo cardiovascular pudiera ser un efectode clase aplicable a todos los inhibidores selectivos de la COX-2. De acuerdo con otrometaanálisis, el valdecoxib se asoció con el doble de IAM y ACV que el placebo (RR 2.19) enlos estudios controlados de 2 000 pacientes sometidos a cirugía de derivación aortocoronaria.Porel contrario, el estudio Celecoxib Long term Artritis Safety Study (CLASS), realizado con 8 059pacientes con osteartritis (72%) o artritis reumatoidea (28%) demostró la falta de diferenciassignificativas de los eventos cardiovasculares entre celecoxib, ibuprofeno y diclofenac. Adiferencia del rofecoxib, el celecoxib pierde su selectividad por la COX-2 cuando se loadministra en dosis supraterapéuticas (las utilizadas en el estudio CLASS fueron de 800mg/día).Hay que resaltar que este estudio no mostró que el celecoxib tuviera un perfil deseguridad para las complicaciones de las úlceras gastrointestinales superior al del ibuprofeno oal del diclofenac.Por último, tanto los coxib como los AINE tradicionales son capaces de inducirun aumento de la presión arterial dependiente de las dosis.Al inhibir la PGI2, manteniendo la delTXA2, los coxib pueden exacerbar un estado trombótico especialmente en los síndromesclínicos asociados con la activación plaquetaria como angina inestable, enfermedad obstructivaarterial periférica o isquemia cerebral, o en situaciones donde el riesgo de trombosis venosaprofunda sea elevado como la inmovilización posquirúrgica.El futuro de los inhibidoresselectivos de la COX-2El primer problema con el cual lidiar es el relativo a las drogas yaaprobadas. Respecto del celecoxib, todavía hay pocas pruebas de que el perfil de seguridadcardiovascular y gastrointestinal difiera marcadamente de los AINE tradicionales. No se hanplanteado dudas respecto de la seguridad del etoricoxib, aunque se aguardan los resultados delestudio MEDAL para evaluar sus efectos cardiovasculares.El destino del valdecoxib/parecoxibes mucho más debatible. Además del aumento del riesgo de IAM y ACV, ha habido informes decasos serios de hipersensibilidad, algunos fatales, como el eritema multiforme y la necrolisisepidérmica tóxica. Tampoco se confirmó que provea protección contra las complicacionesgastrointestinales.También ha habido preocupación respecto del lumiracoxib, para el cual elestudio TARGET mostró que disminuía un 66% el riesgo de las complicacionesgastrointestinales en comparación con el ibuprofeno y el naproxeno, pero se mostró un aumento
    • de casos de IAM en comparación con este último.ConclusiónLa historia de los coxib es útilpara recordar a los médicos que deben tener en cuenta que el perfil de efectos adversos de unadroga nueva no está completamente delineado cuando la droga se introduce en el mercado.Porúltimo, existe una paradoja relacionada con los AINE. Las gastropatías asociadas con su uso sonuna causa principal de iatrogenia, lo que resulta en aumentos significativos de la morbilidad,internaciones y mortalidad, además de producir un impacto importante sobre los presupuestos desalud. Pero si bien los AINE difieren en su gastrotoxicidad, aquellos retirados del mercado lofueron por otras razones de seguridad: hipersensibilidad (alcoflenac, zomepirac), síndrome deflanco doloroso (suprofeno), hepáticas (benoxaprofeno, bromfenac, ibufenac, pirprofeno),dermatológicas (benoxaprofeno, fenclofenac, isoxicam), médula ósea (oxifenbutazona) ycardiovasculares (rofecoxib). ETORICOXIB ES BIEN TOLERADO EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS Rahway, EE.UU. En este estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, se comparó una dosis diaria de etoricoxib con tres dosis diarias de ibuprofeno y con un placebo. Mayo Clinic Proceedings 80(4):470-479 Abr, 2005 ReSIIC editado en: Autores: Reumatología Wiesenhutter CW, Boice JA, Ko A, y colaboradores Atención Primaria Institución/es participante/s en la investigación: Farmacología Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey, EE.UU. Medicina Farmacéutica Medicina Familiar Título original: Medicina Interna [Evaluation of the Comparative Efficacy of Etoricoxib and Ibupofren for Treatment of Patients with Osteoarthritis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial] Título en castellano: Evaluación de la Eficacia Comparativa del Etoricoxib y el Ibuprofeno para el Tratamiento de los Pacientes con Artrosis: Un Ensayo Controlado con Placebo, a Doble Ciego y Aleatorizado Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.58 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa artrosis es una patología de alta prevalencia, que afecta sobre todo rodillas,caderas, columna vertebral, manos y pies. Es una enfermedad degenerativa, localizada y crónica,
    • caracterizada por pérdida progresiva del cartílago articular, engrosamiento subcondral yosteofitosis, que conlleva a un cuadro de dolor crónico, rigidez y dolor articular y, en losestadios avanzados, pérdida de función y discapacidad. Esto implica una reducción significativade la calidad de vida de los pacientes de todas las edades. Los factores de riesgo para la artrosisson la obesidad y las lesiones articulares previas, laborales o deportivas, como la del ligamentocruzado anterior. En este punto, los autores señalan que la obesidad alcanzó proporcionesepidémicas en los EE.UU. y que es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de artrosisde rodilla y cadera, articulaciones que soportan la mayor parte del peso corporal. Dado elcarácter epidémico de la obesidad y el envejecimiento de la población, no hay duda de que laprevalencia de la artrosis sintomática, con la importante carga económica y social querepresenta, seguirá en aumento. En realidad, se espera que hacia el año 2020, la artrosis sea lacuarta causa de discapacidad.El acetaminofeno y diversos abordajes no farmacológicos como elejercicio y medidas para mejorar la biomecánica articular pueden ser efectivos como primeralínea de tratamiento de los pacientes con artrosis. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ylos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 pueden brindar un mayor alivio deldolor. Aunque los primeros pueden ser muy efectivos para el manejo del dolor y otros síntomasartrósicos, conllevan un elevado riesgo de toxicidad gastrointestinal por inhibición de la COX-1,lo cual en general limita su uso.El etoricoxib es un inhibidor potente no selectivo de la COX-2 ypresenta un bajo riesgo de toxicidad gastrointestinal. Un estudio inicial de 14 semanas demostróque 30 mg diarios de etoricoxib administrados en una única dosis diaria producen efectosconsiderables en el aspecto clínico en los pacientes con artrosis. El objetivo de los autores eneste ensayo clínico fue examinar el perfil de seguridad y eficacia de 30 mg de etoricoxib en unatoma diaria, al compararlo con el ibuprofeno, comúnmente prescrito, administrado en 3 dosisdiarias de 800 mg y con placebo, en pacientes con artrosis de rodilla y cadera. Pacientes ymétodosEste estudio se realizó entre febrero y noviembre de 2003 en 61 centros médicos detodo el territorio de los EE.UU. Se convocaron sujetos saludables de ambos sexos, mayores de40 años, con un diagnóstico clínico y radiográfico de gonartrosis (articulación tibio-femoral) oartrosis de cadera realizado por lo menos 6 meses antes y pacientes con síntomas de artrosis enlas articulaciones de estudio diagnosticados en forma reciente, que habían cumplido con loscriterios de la clase funcional I, II o III de la American Rhumatism Association por lo menosdurante los últimos 6 meses. En pacientes que presentaron afección conjunta de caderas yrodillas, se consideró la articulación más dolorosa. A los pacientes que, de manera habitual,recibían AINE para aliviar su dolor se les solicitó su interrupción para dar lugar a un "acceso" dedolor artrósico antes de comenzar el estudio. Además, se les pidió abstenerse de cualquiertratamiento analgésico farmacológico local. Criterios de exclusión. Se excluyeron los pacientescon antecedentes tales como lesión articular o patología reumatológica, autoinmune omusculoesquelética que podrían haber confundido o interferido con las evaluaciones deeficacia.Diseño del estudio. El estudio, controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciego, sellevó a cabo durante 12 semanas en 61 centros sanitarios. Los pacientes que participaron, entre40 y 89 años, fueron asignados de forma aleatoria a recibir placebo, 30 mg diarios de etoricoxiben una única dosis diaria o 2 400 mg de ibuprofeno repartidos en tres tomas diarias. Comoanalgésico de rescate se utilizó acetaminofeno. Durante toda la investigación se evaluaron laeficacia y los efectos adversos. Evaluación de la eficacia. Los criterios de valoración primariosde la eficacia fueron el dolor y la función física, evaluados por 3 subescalas pertinentes. Loscriterios de valoración secundarios fueron la respuesta al tratamiento, la rigidez articular, eldolor al caminar sobre una superficie plana, la sensibilidad articular, la proporción de los
    • pacientes que interrumpieron el estudio por falta de eficacia y de los que utilizaronacetaminofeno como rescate.Evaluación de la seguridad y tolerabilidad. La seguridad clínica yla tolerabilidad fueron evaluadas en base a los resultados del examen físico, de las pruebas delaboratorio y de la presentación de efectos adversos (EA) durante todo el estudio. Para evaluarsu incidencia, se utilizó como criterio de valoración la toxicidad gastrointestinal y la biosíntesisde prostaglandinas renales con sus posibles consecuencias como hipertensión arterial (HTA),edema, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, etcétera. El objetivo principal deeste estudio fue mostrar la mayor eficacia clínica de 30 mg/d de etoricoxib comparado conplacebo y con tres tomas diarias de 800 mg de ibuprofeno, así como evaluar la seguridad ytolerabilidad del etoricoxib administrado durante 12 semanas. ResultadosPacientesDe un totalde 862 pacientes evaluados en el inicio, 528 cumplieron con los criterios de inclusión y fueronasignados a un grupo de tratamiento. Las características iniciales fueron similares entre todos losparticipantes: la mayoría eran mujeres, con una edad media de 62 años; el tiempo de evoluciónde la artrosis había sido de 7.8 años; presentaban artrosis de rodilla y, aproximadamente, el 91%recibía AINE de manera habitual y el 40.9% tenía antecedentes de HTA. Cabe señalar que en elgrupo etario de estudio, la HTA se presenta con alta asiduidad. La razón más frecuente para lainterrupción del tratamiento asignado en el estudio fue la falta de eficacia y el mayor porcentajecorrespondió al grupo placebo.EficaciaEl máximo de eficacia fue alcanzado aproximadamente alas 2 semanas de comenzado el estudio en ambos grupos de tratamiento activo, con posteriormejoría leve y sostenida en todos los criterios de valoración primarios durante las 12 semanas.Los autores señalan que los dos tratamientos activos fueron significativamente más efectivosque el placebo, en todos los criterios de valoración primarios. En el análisis de los criterios devaloración secundarios, el etoricoxib y el placebo mostraron una eficacia comparable y superiora la del placebo. Seguridad y tolerabilidadEn general, 30 mg/día de ibuprofeno y 2 400 mg/díade etoricoxib fueron seguros y bien tolerados. Los autores señalan que la incidencia de EA enlos pacientes que recibían ibuprofeno fue significativamente mayor que en los pacientes delgrupo placebo. Se consideró que sólo un EA serio de los presentados, en el grupo ibuprofeno,estaba relacionado con la medicación. Asimismo, la proporción de pacientes del grupoibuprofeno que suspendieron el estudio por los EA fue igual al doble que en los grupos placeboo etoricoxib. La interrupción del tratamiento por síntomas digestivos o dolor abdominal fuesimilar entre el placebo y el etoricoxib, pero mayor en el grupo ibuprofeno; proporcionessimilares se observaron con respecto al edema o la HTA. Ninguno de los pacientes de esteestudio experimentó insuficiencia cardíaca congestiva ni edema pulmonar. El EA que se verificóen los valores de laboratorio, que se presentó con mayor frecuencia, fue un incremento en losvalores de nitrógeno ureico o creatinina séricos y un descenso de los niveles de hemoglobina.Sólo dos pacientes, ambos en el grupo de ibuprofeno, suspendieron el estudio por este tipo deEA. DiscusiónLos autores emplearon criterios de valoración aprobados para mostrar la eficaciade 30 mg diarios de etoricoxib en una única dosis diaria, en el tratamiento de los signos ysíntomas de los pacientes con artrosis, en quienes antes del estudio se inducía un exceso de dolorartrósico. Los resultados de este estudio confirman la eficacia clínica superior de 30 mg diariosde etoricoxib, comparado con el placebo, para el tratamiento de los pacientes con artrosis decadera y rodilla. El máximo de eficacia se alcanzó alrededor de las 2 semanas de iniciado eltratamiento, tanto con el etoricoxib como con el ibuprofeno, y esta mejoría se sostuvo durantelas 12 semanas del estudio. Los autores señalan que el etoricoxib alivia la rigidez articularmatutina, lo cual evidencia su eficacia sostenida durante las 24 horas del intervalo interdosis.Engeneral, tanto el etoricoxib como el ibuprofeno fueron bien tolerados. Sin embargo, la incidencia
    • de EA y la interrupción del tratamiento por este motivo fueron significativamente mayores en elgrupo de pacientes tratados con ibuprofeno, comparado con el grupo del etoricoxib. Latolerabilidad gastrointestinal y general que el etoricoxib presentó en este ensayo son coherentescon los resultados de otros estudios. La incidencia de HTA y edema como EA de la medicaciónfue baja en el grupo que recibía 30 mg/d de etoricoxib y mayor en el aspecto numérico en losque recibían 2 400 mg/d de ibuprofeno. ConclusionesPara el tratamiento de los pacientes conartrosis, el tratamiento con 30 mg/d de etoricoxib es bien tolerado y brinda una eficaciaterapéutica sostenida, superior a la del placebo y comparable a la de 2 400 mg diarios deibuprofeno.NIVELES DE HOMOCISTEINA, VITAMINA B12 Y ACIDO FOLICO EN SANGREMATERNA Y DE CORDON EN LA HIPERTENSION GESTACIONAL(especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción Se han analizado diversos marcadoresde preeclampsia inminente en una variedad de poblaciones de pacientes, con resultadosgeneralmente poco satisfactorios. Estos marcadores suelen elegirse para realizar pruebas basadasen consideraciones fisiopatológicas. El mecanismo posiblemente responsable de la patogénesisde la hipertensión inducida por el embarazo (HIE) parece ser la reducción de la perfusiónuteroplacentaria como resultado de la invasión anormal del citotrofoblasto a las arteriolasespiraladas. La isquemia placentaria conduce a la activación/disfunción generalizada delendotelio vascular materno, que se traduce en una mayor formación de endotelina y tromboxano,el aumento de la sensibilidad vascular a la angiotensina II y la disminución de la síntesis devasodilatadores como el óxido nítrico y la prostaciclina. La hiperhomocisteinemia, una dolenciaque en los últimos estudios epidemiológicos ha demostrado asociarse con un mayor riesgo deenfermedad vascular, surge de la alteración del metabolismo de la homocisteína. La producciónexcesiva de homocisteína se asocia con lesiones del músculo liso vascular en la enfermedadaterotrombótica.1 Se cree que la hiperhomocisteinemia promueve el daño oxidativo de las célulasendoteliales y estimula la agregación plaquetaria. Ambos efectos están implicados en lafisiopatología de la preeclampsia.2 Algunos investigadores han evaluado la relación entre elfolato materno y los niveles de vitamina B12 en relación con el riesgo de preeclampsia. Losexpertos están estudiando los factores de riesgo intrauterinos de la aparición de hipertensión yenfermedades cardiovasculares en la infancia. Diversos estudios epidemiológicos muestran queel ambiente uterino desfavorable está asociado con alteraciones neonatales como hipoglucemia,hipocalcemia, trombocitopenia y trastornos del metabolismo lipídico.3 Sin embargo, lainformación existente sobre los factores de riesgo cardiovascular que pueden detectarse en lasangre del cordón umbilical de los neonatos hijos de madres con preeclampsia es muy limitada.El presente estudio fue diseñado para investigar la relación entre la concentración dehomocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en el suero materno y en el suero venoso del cordónumbilical de los recién nacidos.Materiales y métodos El presente estudio se llevó a cabo en el Departamento de Obstetricia yGinecología y el Departamento de Bioquímica del Pandit Bhagwat Dayal Sharma PostGraduate Institute of Medical Sciences, Rohtak, India. El estudio se realizó a fin de evaluar lasconcentraciones séricas de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en 50 embarazadasnormotensas (grupo I) y compararlas con las concentraciones de homocisteína, vitamina B12 y
    • ácido fólico de 50 mujeres con hipertensión inducida por el embarazo (HIE, grupo II). Tambiénse estudiaron los niveles de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en la sangre del cordónumbilical de los hijos recién nacidos de madres hipertensas, los cuales se compararon con los delos neonatos hijos de embarazadas normotensas. Criterios de exclusiónLas mujeres con antecedentes de hipertensión arterial crónica, cualquier tipo de alteraciónmetabólica antes o durante el embarazo, presencia de factores de alto riesgo como anemia,cardiopatías, diabetes, enfermedad renal o que utilizaron cualquier tipo de suplemento vitamínicofueron excluidas del estudio.En ambos grupos, luego del nacimiento de los neonatos se extrajeron de forma aséptica 5 ml desangre venosa materna de la vena antecubital y 10 ml de sangre del cordón umbilical desde elextremo placentario. Se determinaron las concentraciones séricas de ácido fólico, homocisteína yvitamina B12 mediante inmunoensayo competitivo con técnicas de quimioluminiscenciadirecta.4-6 Los datos fueron recopilados como medias ± DE, y se realizaron las pruebas de la t deStudent y análisis de regresión.ObservacionesLa edad gestacional promedio al momento del parto fue de 38.58 ± 0.89 semanas para lasmujeres del grupo I y de 38.29 ± 1.75 semanas para las del grupo II, respectivamente. La Tabla 1muestra los resultados clínicos de ambos grupos.Los valores medios de homocisteína y de ácido fólico fueron mayores en la sangre materna delas embarazadas hipertensas, en comparación con la de las normotensas (p < 0.001 y p > 0.05,respectivamente). El valor medio de vitamina B12 fue menor en la sangre materna de lasembarazadas hipertensas, en comparación con la sangre de las normotensas (p > 0.05). Losvalores promedio de homocisteína y ácido fólico fueron mayores en la sangre del cordónumbilical de las embarazadas hipertensas que en la sangre del cordón de las embarazadasnormotensas (p < 0.001 y p < 0.01, respectivamente). El valor promedio de la vitamina B12 fuemenor en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas hipertensas en comparación con lasangre del cordón de las normotensas (p < 0.01). Se encontró una asociación positiva entre lahomocisteína fetal y la edad gestacional del feto en el momento del parto en el grupo II (r =0.311, p < 0.05, Figura 1). Se observó una asociación negativa entre los niveles de homocisteínay ácido fólico de las madres en el grupo II, que fue estadísticamente significativa (r = - 0.314, p< 0.05). No se encontró relación entre los niveles de homocisteína y ácido fólico de la madre yde la sangre del cordón umbilical en el grupo I y la sangre del cordón umbilical en el grupo II.
    • En el grupo I, los incrementos en los niveles de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en lasangre del cordón umbilical, en comparación con los niveles maternos, fueron del 4.57%, 49.9%y 42.4%, respectivamente. En el grupo II, los aumentos en los niveles de homocisteína yvitamina B12 en la sangre del cordón umbilical, en comparación con los niveles maternos,fueron del 5.69% y 27.5%, respectivamente, mientras que los niveles de ácido fólico mostraronuna reducción del 4.8% en comparación con los niveles maternos.Discusión La homocisteína se forma durante el metabolismo de la metionina dietaria y susincrementos en plasma son generalmente causados ??por defectos nutricionales o genéticos en lacoenzima responsable del metabolismo de la homocisteína. El folato, la vitamina B12 y lavitamina B6 son necesarios para el metabolismo de la homocisteína, y su carencia puedeproducir el aumento de la concentración de homocisteína. El valor medio de homocisteína fue
    • mayor en la sangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación el valor hallado enlas embarazadas normotensas (19.67 ± 7.5 mmol/l y 10.28 ± 3.76 /mmol/l, respectivamente, p <0.001). Está descrito que las concentraciones de homocisteína materna antes del parto estánestrechamente relacionadas con los niveles previos a la concepción y con las concentraciones dehomocisteína que pueden detectarse en la sangre del cordón umbilical. También se haninformado niveles altos de homocisteína en las mujeres con preeclampsia en comparación conlos controles.1 En el presente estudio, el valor medio de vitamina B12 fue menor en la sangrematerna de las embarazadas hipertensas, en comparación con el de las embarazadas normotensas(175.30 ± 49.49 pg/ml y 179.27 ± 82.95 pg/ml, respectivamente, p > 0.05). Por el contrario,Obeid y colaboradores han informado niveles séricos altos de homocisteína y bajos de vitaminaB12 en la sangre materna de las embarazadas normales.7 Okuda y col. han comunicado nivelessignificativamente más altos de vitamina B12 en las embarazadas, en comparación con las noembarazadas.8 Durante los períodos de rápida proliferación celular, como es el caso deldesarrollo fetal y el crecimiento placentario, se requiere un suministro especialmente adecuadode folato y cobalamina. En el presente estudio, el valor medio de ácido fólico fue mayor en lasangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación con el detectado en la sangrematerna de las embarazadas normotensas (14.49 ± 6.76 ng/ml y 12.56 ± 7.2 ng/ml,respectivamente, p > 0.05). En los últimos años, varios grupos de investigadores han propuestoque el incremento de los niveles de homocisteína circulante materna podría estar involucrado enla patogénesis de la enfermedad vascular uteroplacentaria asociado con la HIE.5,6 Poco se sabeacerca de los niveles de homocisteína en el feto, el papel potencial de la homocisteína durante lavida intrauterina, el mecanismo responsable de su transporte fetoplacentario y la medida en queestá controlado por factores internos (como el estado nutricional y la genética del feto) o porfactores externos (es decir, factores que influyen sobre la homocisteína materna).9-10 En elpresente estudio, el valor medio de homocisteína fue mayor en la sangre del cordón umbilical delas embarazadas hipertensas, en comparación con el determinado en las embarazadasnormotensas (20.79 ± 6.43 µmol/l y 10.75 ± 4.08 mmol/l, respectivamente, p < 0.001). Elaumento de homocisteína en la sangre del cordón umbilical fue del 4.57% en las embarazadasnormotensas y del 5.69% en las mujeres con HIE. Se observó una correlación positivasignificativa entre los niveles de homocisteína en sangre materna y del cordón umbilical enambos grupos (p < 0.001). Ophir y col. informaron niveles más altos de homocisteína en losneonatos hijos de mujeres con preeclampsia que en hijos nacidos luego de embarazos sincomplicaciones. Molloy y col. demostraron que los niveles maternos de homocisteína sonpredictores primarios de la homocisteinemia del feto en desarrollo.10 Se ha informado que losniveles de vitamina B12 y folato son bajos en la sangre del cordón umbilical de las embarazadasnormales. En el presente estudio, el folato y la vitamina B12 maternos fueron más bajos en lasangre del cordón umbilical de las embarazadas normotensas (p < 0.001). Hubo un incrementodel 49.9% en la concentración de vitamina B12 en sangre de cordón umbilical y del 42.4% en losniveles de ácido fólico en sangre de cordón en las embarazadas normotensas. En las mujeres conHIE, las concentraciones de vitamina B12 y ácido fólico en sangre del cordón umbilicalcorrespondieron al 27.5% y 42.4% de los valores maternos. En este ensayo, el valor promedio devitamina B12 fue menor en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas hipertensas que enla de las normotensas (223.64 ± 79.57 pg/ml y 268.82 ± 94.39 pg/ml, respectivamente, p < 0.01).Obeid y col. informaron haber detectado niveles séricos bajos de vitamina B12 y ácido fólico ensangre de cordón umbilical, en comparación con los niveles observados en la sangre materna.7Por otra parte, Okuda y col. también observaron niveles bajos de vitamina B12 en sangre de
    • cordón umbilical en comparación con los valores maternos.8 En el presente estudio se detectó unacorrelación positiva entre la homocisteína en sangre de cordón umbilical y la edad gestacional,en el grupo II. Estos hallazgos son consistentes con los de Dodds y col.11 Se informó que laincidencia de retraso del crecimiento intrauterino se incrementa cuando las concentración defolato materno y en el cordón umbilical son bajas y las de homocisteína materna son altas.11,12Hasta el momento no se sabe si la relación entre el aumento de homocisteína y la preeclampsiaes causal o si la hiperhomocisteinemia es un marcador de otras alteraciones u otros factores deriesgo relacionados con la preeclampsia. Se cree que el incremento de las concentraciones dehomocisteína promueve la lesión o disfunción de las células endoteliales vascularescaracterísticas de la preeclampsia.12 También se piensa que la disfunción difusa de las célulasendoteliales se asocia con la permeabilidad vascular, que es importante en la patogénesis de lapreeclampsia. El aumento de los niveles de homocisteína se asocia con disfunción endotelial yaterotrombogénesis.13 La disfunción de las células endoteliales inducida por la elevación de lahomocisteinemia puede estar mediada por la generación de especies reactivas del oxígeno. Losniveles elevados de homocisteína en el embarazo pueden constituir un factor de riesgo depreeclampsia. Además, la deficiencia de folato y los niveles altos de homocisteína podrían estarinvolucrados en el daño vascular fetal. El deterioro de la función endotelial vascular persistedurante toda la infancia hasta la vida adulta, y puede predisponer al sujeto a padecerenfermedades cardiovasculares.14 Puesto que la vida fetal es un período crítico para la apariciónde factores de riesgo cardiovascular, la modificación del ambiente uterino podría prevenir losefectos a largo plazo de la exposición a HIE dentro del útero, que suele producir enfermedadescrónicas en los adultos. Los resultados del presente estudio sugieren que el riesgo cardiovascularde las madres con preeclampsia podría comenzar intraútero.Los hallazgos de este ensayo también sugieren que las alteraciones bioquímicas de los fetos seproducen en el contexto de una disfunción de las células endoteliales, y que también puedendesencadenarla. Los niveles elevados de homocisteína, ácido fólico y vitamina B12 durante elembarazo pueden constituir un factor de riesgo de preeclampsia. Además, la vida fetal es unperíodo crucial para la aparición de factores de riesgo cardiovascular. Las modificaciones en elambiente uterino, en términos de suplementos con ácido fólico y vitamina B12, pueden ser útilespara disminuir los efectos perjudiciales de la homocisteína sobre el endotelio vascular, laaparición de preeclampsia y el riesgo cardiovascular en el futuro. INVESTIGAN LOS InSIIC editado en: CAMBIOS DE LA CONCENTRACION DE Oftalmología ADRENOMEDULINA EN Diabetología PACIENTES CON Diagnóstico por RETINOPATIA DIABETICA Laboratorio PROLIFERATIVA Bioquímica Diabetología Beijing, China Endocrinología y Metabolismo Los pacientes con retinopatía
    • Institución principal: Peking University Third HospitalCorrespondencia: Y Xu, Peking University Third Hospital Department of Ophthalmology,100191, Beijing ChinaPatrocinio: No se declaraConflicto de interés: No se declaraAgradecimientos: No se declaraLa adrenomedulina (ADM) es un péptido multifuncional con propiedades vasodilatadoras. Unaumento significativo de esta sustancia ha sido hallado en el humor vítreo de pacientes conretinopatía diabética proliferativa, lo que podría estar indicando una correlación entre la ADM yla gravedad de la retinopatía.La ADM presenta múltiples acciones biológicas, entre las que se incluyen la vasodilatación y laregulación de la glucemia y de la secreción de insulina. Asimismo, el péptido ha sido asociadoestrechamente con la fisiopatología de muchos trastornos vitreorretinales.La retinopatía diabética proliferativa (RDP) se caracteriza por la formación de membranasfibrovasculares en la superficie retiniana, el nervio óptico y el humor vítreo, lo que puede tenergraves consecuencias, tales como hemorragia vítrea, desprendimiento de retina traccional,edema macular diabético y glaucoma neovascular. La hipoxia tisular es una característicapatológica típica de la microangiopatía diabética y constituye el estímulo para la angiogénesis.Se ha postulado que la hipoxia en las células del epitelio pigmentario estimula la expresión deADM.En este contexto, se llevó a cabo un estudio para medir los niveles de ADM en plasma, humorvítreo y membranas fibrovasculares de pacientes con RDP con el fin de investigar los cambiosque se producen en este parámetro en distintas condiciones patológicas. En el estudioparticiparon 23 pacientes con RDP y 9 sujetos control. Los participantes con RDP fuerondivididos según los siguientes criterios: pacientes con hemorragia vítrea o sin ella, y pacientescon edema macular o sin él. Se extrajeron muestras de sangre, así como muestras de humorvítreo y de membrana fibrovascular (estas últimas, durante la vitrectomía), las cuales fueronanalizadas mediante la técnica de radioinmunoensayo.De acuerdo con los resultados del estudio, los pacientes del grupo con RDP tuvieron unaconcentración de ADM más elevada que los del grupo control, tanto a nivel plasmático comodel humor vítreo y de la membrana fibrovascular. En el análisis de subgrupos, no se hallarondiferencias significativas entre los pacientes que tenían hemorragia vítrea y los que no la tenían,ni entre los que presentaban edema macular y los que no lo presentaban, en relación con laconcentración de ADM en plasma y en la membrana fibrovascular. Por su parte, en el humorvítreo no se halló diferencia entre los pacientes con hemorragia vítrea o sin ella; no obstante, losparticipantes del subgrupo con edema macular mostraron un nivel más elevado de ADM que losque no presentaban esta complicación.
    • Al año de seguimiento, de un total de 20 pacientes del grupo con RDP, 12 presentaban unasituación retiniana estable con buena agudeza visual. Los 8 restantes debieron ser sometidos auna segunda cirugía debido a hemorragia vítrea recurrente, desprendimiento de retina oglaucoma neovascular. En estos últimos, la concentración de ADM en el humor vítreo resultósignificativamente más alta que en los que presentaron buenos resultados retinianos.Se cree que la ADM circulante se origina en los vasos. De hecho, las células del endoteliovascular y del músculo liso expresan receptores de ADM. La proximidad entre el humor vítreo ylos vasos retinianos hace posible que el daño de la barrera retiniana interna sea el origen de laelevación de los niveles de ADM en el humor vítreo. No obstante, en el presente estudio, losniveles de ADM del humor vítreo en pacientes con hemorragia vítrea no difirieron de los deaquellos que no presentaban este tipo de hemorragia. Más aún, no se halló correlación entre losniveles plasmáticos de ADM y los de las muestras de humor vítreo, por lo que los autoressugieren que la ADM sérica tendría su origen en el endotelio vascular, mientras que la ADM delhumor vítreo podría ser producida localmente.Por otra parte, los niveles de ADM del humor vítreo de pacientes con edema macular resultaronser más altos que los de aquellos sin edema macular, por lo que se sugiere que los cambios en laADM del humor vítreo podrían constituir un indicador del daño microvascular que se producecon la progresión de la RDP.En conclusión, de los resultados del estudio los autores deducen que sería más útil medir losniveles de ADM del humor vítreo que los del plasma o de la membrana fibrovascular, y que esteparámetro podría jugar un importante papel, tanto diagnóstico como pronóstico, en la RDP. DETERMINAN LA RESPUESTA RADIOLOGICA DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES TRATADOS CON RADIOTERAPIA ESTEREOTAXICA NO FRACCIONADA ReSIIC editado en: Munich, Alemania Diagnóstico por Imágenes La resonancia magnética tridimensional con contraste con cortes Medicina Nuclear de 1.6 mm es especialmente útil para determinar con precisión la reducción del tamaño de los adenomas hipofisarios no Endocrinología y funcionantes, luego de la radioterapia estereotáxica fraccionada. La Metabolismo reducción del volumen del adenoma, después de la radioterapia, se Neurocirugía correlacionó en forma inversa con el volumen tumoral inicial. Oftalmología Oncología International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 82(3):1262-1267 Mar, 2012 Autores: Kopp C, Theodorou M, Grosu AL
    • Institución/es participante/s en la investigación: Technische Universität München Título original: Tumor Shring Age Assessed By Volumetric MRI In Long-Term Follow-Up After Fractionated Stereotactic Radiotherapy of Nonfunctioning Pituitary Adenoma Título en castellano: Reducción del Tamaño Tumoral Valorada con Resonancia Magnética Volumétrica en el Seguimiento a Largo Plazo de los Adenomas Hipofisarios no Funcionantes Sometidos a Radioterapia Estereotáxica no Fraccionada Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.81 páginas impresas en papel A4IntroducciónLos adenomas hipofisarios no funcionantes (AHNF) son los tumores más comunes de lahipófisis; son lesiones benignas que surgen en el lóbulo anterior de la glándula. Los trastornosvisuales y la insuficiencia hipofisaria son manifestaciones clínicas frecuentes asociadas con losAHNF. Con excepción de los prolactinomas, que suelen responder al tratamiento médico, lacirugía representa la opción terapéutica de primera línea para los AHNF y para los tumoresfuncionantes. Sin embargo, señalan los autores, la extirpación completa a menudo no es posiblecomo consecuencia de la extensión del tumor en el seno cavernoso o en la duramadre. En lospacientes con enfermedad residual o recurrente luego de la cirugía suele estar indicada laradioterapia. Dicho abordaje se asocia con una excelente evolución, con índices de controltumoral de hasta un 99% a los 5 años y de 91% a los 10 años.La radioterapia estereotáxica permite administrar dosis elevadas de radiación en el tumor ypreservar los tejidos circundantes. La radioterapia estereotáxica en una única fracción se utilizaen pacientes seleccionados, mientras que la radioterapia estereotáxica fraccionada (REF) puedeutilizarse, independientemente del tamaño del tumor y de la proximidad con el aparato óptico.En los pacientes con AHNF, el principal objetivo del tratamiento a largo plazo es evitar elcrecimiento tumoral, con preservación de la función glandular y oftálmica.Según los hallazgos de diversos estudios, los índices de hipopituitarismo son del 5% al 29%. Elagravamiento de los síntomas preexistentes puede obedecer a la compresión del tumor sobre lasestructuras adyacentes (tallo hipofisario y estructuras ópticas) o a la radioterapia; la causaprecisa a menudo es difícil de precisar. En este contexto, la valoración del volumen tumoraldurante el seguimiento, especialmente mediante resonancia magnética nuclear (RMN), tiene unaimportancia decisiva ya que permite conocer la respuesta radiológica del tumor. Los índices derespuesta radiológica luego de la radioterapia de la hipófisis son del 86% al 98%, según elmomento en el que se realiza la determinación y la definición de la respuesta.Habitualmente, la regresión radiológica de los tumores sólidos se establece sobre la base de losResponse Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST); sin embargo, señalan los expertos,
    • para los tumores benignos no se dispone de criterios específicos. En un estudio reciente queanalizó la evolución de la REF en pacientes con adenomas hipofisarios resistentes al tratamientoconvencional, los investigadores aplicaron tres diámetros ortogonales para la medición delvolumen de los tumores a partir de la RMN. En el caso de tumores multilobulados se utilizó eldiámetro más largo, en una dimensión. Ninguno de los criterios aplicados, sin embargo, essuficiente para la evaluación de los tumores irregulares, señalan los expertos. Por este motivo,en la presente investigación se valoró cuantitativamente la reducción de los adenomashipofisarios, luego de la REF, mediante RMN tridimensional (RMN 3D). La valoración de larespuesta tumoral radiológica sería fundamental en los AHNF, mientras que en los adenomasfuncionales, la determinación de los niveles hormonales representa el principal criterio paraevaluar la respuesta.Pacientes y métodosEl estudio abarcó 16 pacientes (9 hombres) de 57 años en promedio, sometidos a REF porAHNF entre 2000 y 2008. Todos los enfermos habían sido sometidos a cirugía; 8 pacientespresentaron enfermedad residual y otros 8, enfermedad recurrente. En 8 sujetos se habíarealizado una única intervención quirúrgica antes de la radioterapia (7 con abordajetransesfenoidal y uno, con craneotomía osteoplástica); los restantes enfermos fueron sometidos amás de un procedimiento quirúrgico. La dosis promedio de la radioterapia fue de 49.4 Gy; 13pacientes recibieron 50.4 Gy y 3 enfermos fueron tratados con 45 Gy. La mediana delseguimiento fue de 63 meses (28 a 100 meses).La RMN se utilizó para la planificación de la radioterapia y para evaluar el control tumoral en elcurso del tiempo. Se obtuvieron imágenes ponderadas en T1 luego de la administración degadolinio y ácido dietileno-triamino-penta-acético en dosis de 0.1 mmol/kg. Se efectuaron cortesde 1.6 mm de espesor, entre el foramen magno y el vértice, perpendiculares al campo magnéticoprincipal. Sobre la base de las imágenes ponderadas en T1 se calculó el volumen tumoral global(VTG) sin el agregado de los márgenes de seguridad. Los bordes de las lesiones se delinearon encada corte de la RMN, previa y posterior a la radioterapia. Los volúmenes se calcularon enforma computarizada.Para todos los enfermos se revisaron los informes radiológicos desde el inicio de la radioterapia;durante los primeros dos años, la RMN se realizó cada 6 meses; posteriormente los controlesfueron anuales. Si bien no se aplicó un protocolo estandarizado se utilizaron las imágenesponderadas en T1 en al menos dos planos. Se establecieron tres grupos evolutivos: enfermedadestable, en ausencia de reducción del VGT; enfermedad progresiva, cuando se constatócrecimiento tumoral y remisión parcial cuando el tamaño del tumor se redujo. El análisisestadístico se realizó con pruebas de Wilcoxon.ResultadosNingún enfermo tuvo progresión del adenoma hipofisario. Todos los pacientes fueron sometidosa REF con una dosis promedio de 49.4 Gy. Antes de la REF, el volumen tumoral promedio delos 16 AHNF fue de 7.4 ml. En todos se comprobó una reducción de por lo menos 0.9 ml. Luegode una mediana de seguimiento de 63 meses, la disminución absoluta del volumen fue de 3.8 mlen promedio (0.9 ml a 12.4 ml), con una reducción relativa (respecto del volumen previo a laREF) de 51% (22% a 95%; p < 0.001).Se constató una correlación entre el tiempo que transcurrió luego de la REF y la magnitud de lareducción relativa del tumor (p = 0.039). La primera disminución se comprobó a los 28 meses
    • de la radioterapia. Todos los enfermos presentaron una reducción relativa del tamaño tumoral depor lo menos 22%. La disminución tumoral promedio fue de 26%, 47% y 62% a = 36, 36 a 72meses y más de 72 meses, luego de la REF (p = 0.106).La reducción del volumen del adenoma, después de la REF, se correlacionó en forma inversacon el VTG inicial (p = 0.001); en cambio, la edad, el sexo y el número de intervenciones antesde la REF no influyeron en la evolución de los tumores.En el 31% de los enfermos, los informes de la RMN revelaron una disminución del tamaño(remisión parcial). En los 11 enfermos restantes (69%), el tamaño de los AHNF no se modificó.La RMN 3D con contraste mostró una disminución del volumen en el 100% de los casos.DiscusiónEn los pacientes con adenomas hipofisarios se recomienda la radioterapia luego de la resecciónquirúrgica con el objetivo de controlar el crecimiento tumoral. En la presente investigación, losautores analizaron la reducción del tamaño de los AHNF después de la REF mediante RMNvolumétrica; los resultados de los diversos estudios son difíciles de comparar por los distintoscriterios aplicados para definir la disminución del volumen tumoral. La serie presentada en estaocasión abarcó 16 enfermos seguidos durante una mediana de 63 meses; todos los pacienteshabían sido sometidos a cirugía, en al menos una oportunidad. Los hallazgos sugieren que laREF es un abordaje terapéutico eficaz en los sujetos con AHNF; de hecho, a lo largo delseguimiento no se comprobaron recurrencias. Por su parte, se comprobó una reducción relativapromedio de 51% del volumen tumoral, luego del tratamiento. En una investigación previa enpacientes sometidos a radiocirugía con cuchillo de rayos gamma, luego de una observaciónpromedio de 36 meses, se comprobó una disminución del 41% y el 77% de las lesiones presentóuna reducción de por lo menos un 25%.Mediante la RMN convencional a menudo es difícil establecer con precisión el tamaño o elvolumen de la lesión. Los autores señalan que en la mayoría de los trabajos, el volumen tumoralse estimó a partir del diámetro mayor o con la fórmula de Lundin. En cambio, en el presenteestudio se utilizó un protocolo estandarizado de RMN 3D con contraste, con la obtención deimágenes ponderadas en T1; los cortes de 1.6 mm minimizaron los errores en el cálculovolumétrico. Por primera vez se realizó un seguimiento de los adenomas hipofisarios sometidosa radioterapia estereotáxica. Se encontró una correlación entre el tiempo transcurrido luego de laREF y la reducción relativa del tumor, tal como refirieron con anterioridad otros grupos.Posiblemente, señalan los expertos, la disminución progresiva del volumen de las lesiones en elcurso del tiempo tenga que ver con el daño que la radiación ejerce sobre el ADN; en estecontexto, la disminución celular sólo sería notable en los ciclos posteriores de división celular.En los tumores de crecimiento lento, por ejemplo en los adenomas hipofisarios, los efectoscitotóxicos de la radioterapia se observarían incluso más tardíamente. La vasculopatía tambiénparticiparía en la reducción del volumen tumoral luego de la REF.Los AHNF tienden a recidivar mucho tiempo después del tratamiento; las recurrenciashabitualmente son asintomáticas de modo tal que el control con estudios de imágenes esdecisivo. A pesar de ello todavía no se establecieron los intervalos óptimos para la repetición dela RMN. La mayoría de los enfermos evaluados en esta ocasión fueron controlados entre 28 y 72meses después de la radioterapia; en algunos de ellos el intervalo fue de 100 meses, una ventajaindudable en este sentido. La reducción relativa del volumen tumoral fue de 26%, 47% y 62% alos = 36, 36 a 72 y > 72 meses, respectivamente, luego de la radioterapia. Los resultadossugieren que la disminución del volumen de las lesiones puede ocurrir incluso a los 6 años de
    • terminada la radioterapia.Se comprobó una discordancia entre los resultados obtenidos con la RMN volumétrica y losinformes diagnósticos de la RMN. De hecho, es posible que algunos cambios sutiles en eldiámetro de los tumores se reflejen en modificaciones volumétricas importantes. Por lo tanto, laRMN 3D con contraste sería más sensible para detectar cambios en el tamaño de los tumores ypodría ser, así, el procedimiento de elección para el seguimiento de los AHNF tratados con REFya que brindaría información adicional a la que se obtiene con los estudios convencionalesutilizados para determinar la respuesta radiológica. En el presente estudio se comprobó unareducción del volumen en todos los adenomas, lo cual representa una respuesta radiológica del100%, concluyen los expertos. REVISION SOBRE EL USO DE MELATONINA EN LOS TRASTORNOS DEL SUEñO EN PACIENTES CON TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA Caen, Francia Un alto porcentaje de los pacientes con trastornos del espectro autista presentan dificultades del sueño. Una opción de tratamiento es la administración de melatonina. Sleep Medicine Reviews 15(6):379-387 Dic, 2011 ReSIIC editado en: Autores: Salud Mental Guénole F, Godbout R, Baleyte JM Neurología Institución/es participante/s en la investigación: Atención Primaria Chu de Caen Pediatría Título original: Melatonin for Disordered Sleep in Individuals with Autism Spectrum Disorders: Systematic Review and Discussion Título en castellano: Melatonina en los Desórdenes del Sueño en Individuos con Trastornos del Espectro Autista: Revisión Sistemática y DiscusiónRevisión y Discusión Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 4.21 páginas impresas en papel A4Introducción
    • Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de enfermedades del neurodesarrollo.Entre ellas se incluyen el trastorno autista (TA), el síndrome de Asperger (SA) y el autismoatípico (AA). Estas enfermedades se caracterizan por presentar síntomas nucleares que sediferencian en negativos y positivos. Los síntomas negativos afectan el campo social, de lacomunicación y de la imaginación. Por el contrario, los síntomas positivos se manifiestan encomportamientos repetitivos e intereses limitados. Los TEA presentan una heterogeneidadclínica que abarca desde rasgos leves de la personalidad hasta deterioro grave de lafuncionalidad. La prevalencia mundial de los TEA es de 6 a 7 por 1 000 individuos, y es por lomenos 5 veces más frecuente en los hombres. Las causas exactas de los TEA son aúndesconocidas, aunque se demostró una importante susceptibilidad genética, junto conalteraciones anatómicas y funcionales del cerebro.Los desórdenes del sueño son frecuentes en los pacientes con TEA; su prevalencia es entre el43% y el 83%. La falta de descanso puede generar somnolencia diurna, deterioro cognitivo yescaso funcionamiento durante el día. Las alteraciones en el sueño de estos pacientes afectantambién el descanso de sus padres y aumentan el estrés familiar. Los autores refieren que enmúltiples estudios se han intentado evaluar los problemas del sueño asociados con los TEA. Lasalteraciones más frecuentes son la larga latencia del sueño, los despertares nocturnos frecuentesy el despertar temprano. Las dificultades del sueño en los TEA estarían causadas por unaalteración del ritmo circadiano.La melatonina (MEL) es una hormona endógena, secretada por la glándula pineal. La liberaciónde MEL es inhibida por la luz y el máximo de concentración se comprueba por la noche. LaMEL es un importante sincronizador del ritmo circadiano; por lo tanto, se propone su uso comotratamiento en los trastornos del sueño. Generalmente, se indica MEL de liberación inmediata(LI), aunque también se encuentra disponible en una formulación de liberación controlada (LC).En la mayoría de los estudios, los individuos con TEA presentan una liberación reducida deMEL. Por lo tanto, a pesar de una falta de consenso formal en su uso, ésta es indicada para eltratamiento de las dificultades del sueño, incluso en personas con TEA, con buenos resultados.Los autores abordan este tema mediante una revisión de la bibliografía científica publicada.MétodosSe realizó una búsqueda computarizada en Pubmed y se revisaron todas las publicaciones hastanoviembre de 2010. También, se efectuó una búsqueda manual de libros sobre el tema.ResultadosResultados de la búsquedaLa búsqueda inicial computarizada generó 43 resultados, de los cuales fueron seleccionados sólo10 artículos, ya que los 33 restantes no eran específicos de los TEA. Asimismo, se seleccionaronde la búsqueda manual 2 ensayos. De los 12 estudios elegidos, 4 son casos reportados, 3 sonestudios retrospectivos, 2 son ensayos abiertos y los 3 restantes, ensayos controlados conplacebo.Casos publicadosLos autores encontraron 4 casos publicados. En el primero, analizaron los datos de unaactigrafía en un niño de 14 años con TA y discapacidad intelectual grave. El paciente presentabalatencia del sueño y sueño polifásico. Luego de un mes de tratamiento con 6 mg de MEL de LI alas 21, los problemas del sueño mejoraron moderadamente. Luego, la MEL fue indicada a las 23
    • y las dificultades del sueño mejoraron significativamente. Los casos informados tambiénrefirieron un aumento de la duración del descanso. Estas mejoras fueron registradas hasta los 4meses de seguimiento. Los participantes no refirieron efectos adversos.En un estudio más reciente, los investigadores evaluaron un niño de 12 años con SA quepresentaba un trastorno del sueño complejo, caracterizado por una latencia crónica del sueño yparasomnias (terrores nocturnos y sonambulismo). El tratamiento indicado fue 5 mg de MEL deLC, 30 minutos antes de acostarse. El sueño se normalizó, desaparecieron las parasomnias y nopresentó efectos adversos, incluso durante los 6 meses de seguimiento.En los otros 2 casos se evaluaron niños con TA o SA, con un trastorno del sueño resistente. Losresultados demostraron que el uso de MEL de LI mejoró el sueño por muchos meses, y no sedetectaron efectos no deseados.Estudios retrospectivosFueron considerados 3 estudios retrospectivos. En el primer estudio, los investigadores revisaron9 casos de niños con TA, entre los 2 y 11 años, que fueron tratados por problemas crónicos conel sueño. Los pacientes comenzaron con MEL en dosis entre 2.5 y 5 mg/día, 45 minutos antes deacostarse. Los padres de los participantes manifestaron una mejoría en la duración del descansoen 5 casos (56%), con ausencia de efectos adversos.En otro estudio fueron evaluados 107 niños y adolescentes con TEA de acuerdo con los criteriosde la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV)(71% presentaban TA, 5% tenían SA y 19%, AA). La edad de los pacientes fue de 2 a 18 años;la mayoría eran hombres (80%). El 42% de los participantes estaba libre de medicación antes decomenzar el tratamiento con MEL. Los investigadores indicaron MEL (de LI en el 91% de loscasos) entre 30 y 60 minutos antes de acostarse. La dosis inicial fue de 1 mg a 1.5 mg, llegandohasta 6 mg en los casos en que fuera necesario. Luego, el sueño fue evaluado durante muchosmeses e, incluso, durante años. La mayoría de los padres informó una mejora en el sueño: el25% refirió una mejoría total y el 60%, una parcial. En el 6.5% de los casos no se detectaronefectos beneficiosos de la MEL después de transcurridos entre 3 y 12 meses, a pesar delaumento de la dosis. Según los datos facilitados por los padres, se detectaron efectos adversos en3 niños: somnolencia por la mañana (n = 1), obnubilación (n = 1) y aumento de la enuresisnocturna (n = 1). A pesar de que el 25% de los participantes presentaba antecedentes deepilepsia, no se informó un aumento del número de las convulsiones o aparición de éstas. Losautores destacan que de los 45 niños que comenzaron el estudio libres de medicación, el 91%recibió en los meses siguientes medicación psicotrópica y el 18% fue tratado concarbamazepina, lo que podría haber disminuido los niveles plasmáticos de MEL.En el último estudio retrospectivo analizado participaron 9 pacientes adultos (entre 19 y 52años) con diagnóstico de TA y discapacidad intelectual de moderada a grave. Antes decomenzar con la MEL, los trastornos que presentaban los pacientes durante el día habían sidotratados con psicotrópicos, pero los problemas del sueño continuaron. Ninguno de los pacientesrecibió hipnóticos durante el tratamiento con MEL. Los pacientes comenzaron con 3 mg deMEL de LI 45 minutos antes de acostarse, y la dosis fue aumentada hasta 6 mg a 9 mg cuandofue clínicamente necesario. La latencia del sueño disminuyó en un caso, la duración del sueño seprolongó en 3 pacientes, 2 individuos no presentaron más sonambulismo y en 2 sujetosdesaparecieron los despertares tempranos. No se informaron efectos adversos. De todas formas,los autores aclaran que no se utilizaron herramientas validadas para evaluar el sueño.
    • Ensayos abiertosLos autores consideraron 2 ensayos abiertos. En el primero participaron 15 niños y adolescentescon SA entre 6 y 17 años. El 87% de los individuos eran hombres. Todos los participantesfueron diagnosticados según los criterios del DSM-IV, presentaban trastornos del sueño gravesal menos por 3 meses. Los pacientes comenzaron con 3 mg/día de MEL de LI, por 14 días, 30minutos antes de acostarse. Ninguno recibió otra medicación psicotrópica durante el estudio. Elsueño fue evaluado en 3 ocasiones mediante actigrafía por 72 horas: antes del tratamiento, 10días luego del comienzo de la medicación, y 3 semanas luego de finalizada ésta. La somnolenciadiurna y el comportamiento de los niños fueron evaluados con la Karolinska Sleepiness Scale(KSS) y la Child Behaviour Check List (CBCL), respectivamente. Los resultados de la actigrafíademostraron que el tratamiento con MEL se asoció con la reducción significativa de la latenciadel sueño y de la actividad nocturna. De todas formas, el número de despertares aumentósignificativamente, sin afectar el tiempo total de descanso ni su eficacia. Al finalizar la toma deMEL, se registró una reducción de la duración del sueño y mayor actividad nocturna. Losautores aclaran que la KSS no está validada para el uso en niños, ni para los TEA. También,señalan que se demostró una mejora del comportamiento diurno mediante la CBCL, pero estoscambios no se debieron a factores relacionados con el autismo. Se informó la aparición deefectos adversos en 3 niños (20%): 2 refirieron cansancio, uno de los cuales también presentócefaleas durante los 2 primeros días de tratamiento; el tercer niño no continuó el estudio debidoa somnolencia diurna intensa, mareos y diarrea, que se detuvieron inmediatamente deabandonado el ensayo.El segundo fue un estudio a largo plazo en el que participaron 29 niños entre 2 y 9 años (86%varones), diagnosticados con TA según los criterios del DSM-IV y con trastornos del sueño. Sedescartaron comorbilidades en todos los pacientes; ninguno había recibido medicación por lomenos en los 6 meses previos, ni tampoco habían recibido tratamiento con MEL previamente.Comenzaron con 3 mg de MEL de LC a las 20, por 6 meses. Las dosis fueron ajustadas duranteel seguimiento hasta 6 mg/día. El sueño fue evaluado mediante diarios del sueño y el ChildrenSleep Habits Questionnaire (CSHQ); ambos fueron contestados por los padres de losparticipantes. Los investigadores monitorizaron los potenciales efectos adversos, inclusomediante pruebas de sangre y orina. Realizaron evaluaciones en 7 oportunidades: al inicio; almes, a los 3 y 6 meses luego del comienzo con MEL, y en el primer mes y a los 12 y 24 mesesdespués de terminado el tratamiento con MEL. En los casos clínicamente necesarios, lospacientes retomaron el tratamiento con MEL luego de un mes de terminado éste. El 69% de lospacientes (n = 20) completó el estudio. Mediante el CSHQ se comprobó que la MEL mejoró lalatencia del sueño, el sonambulismo y la duración del sueño. Mediante el uso de diarios delsueño se comprobó el aumento de las horas del sueño y el descenso de los despertaresnocturnos. No se registraron efectos adversos. De todas formas, las mejoras del sueñogeneralmente disminuyeron luego de terminado el tratamiento con MEL. Los niños mantuvieronlas mejorías en el sueño luego de haber finalizado el tratamiento, especialmente los queobtuvieron un bajo puntaje en el CHSQ. Esto sugiere que los participantes con trastornos másgraves del sueño necesitarían un tratamiento más prolongado con MEL.Ensayos controlados con placeboLos autores consideraron 3 ensayos controlados con placebo. En el primero, evaluaron losproblemas del sueño en individuos con TEA. Este fue un ensayo cruzado, a doble ciego yaleatorizado. Participaron 11 niños y adolescentes entre 4 y 16 años (63% varones), que
    • recibieron 5 mg de MEL de LI o placebo, en 2 períodos de 4 semanas, separados por unasemana de reposo farmacológico. Todos los participantes presentaban problemas crónicos delsueño y resistentes al tratamiento (que no fue especificado). Todos los participantes teníandiagnóstico de TEA, pero los criterios no fueron consensuados. Algunos pacientes estaban entratamiento con fármacos sedativos, aunque ninguno había recibido MEL previamente. Seevaluó la respuesta con diarios del sueño, antes del tratamiento y durante éste. El 64% de losniños terminó el estudio (n = 7). Los investigadores comprobaron que tanto la MEL como elplacebo redujeron el tiempo de latencia del sueño y los despertares nocturnos y prolongarontiempo de descanso. Pero los resultados también demostraron que estas mejorías fueron mássignificativas con MEL. No se registraron efectos adversos.En el segundo ensayo, participaron 18 niños y adolescentes entre 2 y 15 años (88% varones) queno estaban en tratamiento. Los pacientes tenían diagnóstico de TEA (TA o AA) y presentabantrastornos del sueño no especificados. El estudio fue un ensayo cruzado, a doble ciego yaleatorizado, de 4 semanas. Mediante la Autism Diagnostic Observation Schedule y la AutismDiagnostic Interview-Revised 8 pacientes recibieron el diagnóstico de TEA. Los 10 niñosrestantes habían desarrollado una discapacidad asociada con el síndrome del cromosoma Xfrágil. Luego de una semana de evaluación, los pacientes recibieron 3 mg de MEL de LI oplacebo, 30 minutos antes de acostarse, por 2 períodos de 2 semanas consecutivas. El sueño fuemonitorizado constantemente con actigrafía. Debido a la falta de datos, sólo 12 pacientes fueronincluidos en el estudio, 8 de los cuales recibieron MEL (66%). Los resultados demostraron unamejora leve, pero significativa, del tiempo de sueño con MEL (+21 minutos), junto con unareducción del tiempo de latencia (-28 minutos). El número de despertares nocturnos no varió demanera estadísticamente significativa. No se informaron efectos adversos durante el estudio.En el último ensayo seleccionado participaron 20 niños y adolescentes entre 4 y 16 años condiagnóstico de TEA (el 70% presentaba TA, el 10% tenía SA y el 20%, AA) según la décimaedición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10). Estos pacientes tambiénpresentaban insomnio. El estudio realizado fue un ensayo cruzado, a doble ciego y aleatorizado.Los participantes recibieron 2 mg de MEL de LI o placebo por 2 períodos de 3 meses, separadospor un mes de reposo farmacológico. La MEL fue administrada 30 a 40 minutos antes deacostarse, y la dosis se aumentó, según la necesidad clínica, hasta 10 mg/día. Lasmodificaciones del sueño fueron evaluadas antes y durante el tratamiento, con diarios del sueñocompletados por los padres de los pacientes. Las dificultades de la conducta en los niños y elestado general de salud de los padres fueron evaluados con la Developmental BehaviourChecklist y el Goldenberg´s Health Questionnaire, respectivamente. El 80% (n = 16) de losparticipantes terminó el estudio. En comparación con placebo, la MEL generó un menor tiempode latencia del sueño (-52 minutos contra -10 minutos) y mayor tiempo de sueño (+56 minutoscontra +8 minutos). El número de despertares nocturnos no varió de manera significativa conMEL. El agente no generó efectos adversos graves y su perfil de tolerancia fue el mismo que elplacebo.DiscusiónTodos los estudios analizados en esta revisión demostraron una mejoría en el sueño asociadacon el tratamiento con MEL en niños y adolescentes con TEA. De todas formas, estos estudiosfueron realizados sólo en niños y adolescentes, y participó un número reducido de pacientes. Porlo tanto, a pesar de los resultados alentadores, la eficacia de la MEL para los trastornos delsueño en individuos con TEA no puede todavía ser considerada basada en la evidencia.
    • A continuación, se señalan los problemas conceptuales y metodológicos para crear un nuevoencuadre para futuras investigaciones.Heterogeneidad clínica de los TEAEl primer desafío metodológico es la heterogeneidad clínica de los TEA. Los autores sugierenconcentrarse en las categorías más importantes, como el TA y el SA, o estudiar los pacientesseleccionados con dimensiones clínicas bien definidas y específicas, o por endofenotiposfisiopatológicos. También señalan que, ya que la discapacidad intelectual y la epilepsia estaríanrelacionadas con una variación en la incidencia y la naturaleza de los trastornos del sueño en lospacientes con TEA, se estima que su influencia en la eficacia del tratamiento con MEL debe serexaminada específicamente en ensayos futuros.Desde problemas del sueño hasta trastornos del sueñoLos problemas del sueño en pacientes con TEA incluyen posiblemente distintos tipos decategorías dentro de los trastornos del sueño; por lo tanto, se recomienda una evaluacióncompleta del individuo. En esta evaluación se aconseja utilizar los códigos diagnósticos delDSM-IV, la ICD-10 o la International Classification of Sleep Disorders-2. Se destaca que estoes aun más importante, ya que muchos de los problemas del sueño en pacientes con TEA puedenincluir combinaciones de disomnias, parasomnias y alteraciones del sueño y la vigilia. Enconsecuencia, en los trabajos futuros de investigación debería realizarse polisomnografía oactigrafía para una mejor evaluación de los efectos de la MEL.Los problemas del sueño más frecuentes en pacientes con TEA son las dificultades crónicas alinicio del sueño y en el mantenimiento de éste. Esto puede suceder con repercusiones diurnas osin éstas. Estas características pertenecen a la denominación de “insomnio crónico”.Diseños experimentales y medidas de resultadosLos autores recomiendan que en investigaciones futuras se realicen protocolos experimentalesque aíslen las variables independientes relevantes, se definan las variables dependientesnecesarias y se controlen los posibles factores de confusión. Asimismo, aconsejan que en lostrabajos futuros se consideren el funcionamiento diurno, la calidad de vida, el estrés y lasrelaciones familiares.Efectos hipnóticos contra cronobióticosEn la mayoría de los estudios considerados en esta revisión, el fármaco utilizado fue la MEL deLI. Debido a que esta sustancia presenta una vida media corta, se indica frecuentemente para lainducción del sueño. Por el contrario, la MEL de LC es más útil para el mantenimiento delsueño. De todas formas, deberían investigarse aún más las diferencias de los efectos de la MELde LI y la de LC. Los autores proponen investigar los efectos de la MEL sobre el ritmocircadiano, considerando los cronotipos individuales.Dosis de MELNo hay una dosis establecida de MEL. Las dosis más bajas podrían ser necesarias para lainducción del sueño, mientras que para la fragmentación del sueño y los despertares tempranosse indicarían dosis mayores. Los estudios considerados en este trabajo utilizaron un rango dedosis entre 0.75 y 10 mg/día. Debido a esto, los autores proponen que en los trabajos futuros seconsidere una dosis eficaz para cada problema del sueño.
    • Efectos adversosSólo 6 de los 205 pacientes en los trabajos revisados presentaron potenciales efectos adversosasociados con el tratamiento con MEL. Estos efectos no deseados incluyen somnolencia diurna(n = 2), obnubilación (n = 1), mareos (n = 1), aumento de la enuresis nocturna (n = 1), cansancio(n = 2), cefalea (n = 1) y diarrea (n = 1). Estos síntomas se presentaron más frecuentementedurante los primeros días de tratamiento y tuvieron una regresión total en pocos días. Solamenteun paciente no continuó un estudio debido a los efectos adversos. De todas formas, la toleranciaa la MEL por vía oral parece ser satisfactoria en individuos con TEA. Sin embargo, en un soloestudio se controlaron los efectos adversos con una medida estandarizada.En 2 encuestas se informaron trastornos de conducta, como irritabilidad o hiperactividad, enniños con autismo en tratamiento con MEL. En un estudio se comprobó el aumento de lafrecuencia de las convulsiones en la población pediátrica con TEA en tratamiento con MEL. Noobstante, esto no se observó en otro estudio de cohorte.ConclusiónLa MEL resultó eficaz en el tratamiento de los problemas del sueño en pacientes con TEA.Igualmente, son necesarios más estudios a largo plazo sobre el tema. Resulta especialmenteinteresante investigar la posible interacción de la MEL con las funciones reproductivas y deinmunocompetencia. EFICACIA Y SEGURIDAD DEL BELIMUMAB EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ReSIIC editado en: Auckland, Nueva Zelanda Farmacología Reumatología El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1lambda dirigido contra el factor activador de los linfocitos B, Bioquímica creado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, que Dermatología persiste en actividad a pesar de la terapia estándar óptima. Este Diagnóstico por fármaco se asoció con índices significativamente superiores de Laboratorio respuesta a la semana 52 respecto del placebo. Epidemiología Infectología Biodrugs 26(3):195-199, 2012 Inmunología Medicina Farmacéutica Autores: Medicina Interna Burness CB, McCormack P, Scott LJ Nefrología y Medio Interno Institución/es participante/s en la investigación: Neurología Adis, a Wolters Kluwer Business Salud Mental Título original: Belimumab: A Guide to its Use in Systemic Lupus Erythematosus
    • Título en castellano: Belimumab: Guía para su Uso en el Lupus Eritematoso Sistémico Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.54 páginas impresas en papel A4Bases científicas para la creación del fármacoEl lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmunitaria que comprometemúltiples órganos, afecta principalmente a las mujeres; si bien puede diagnosticarse a cualquieredad, suele iniciarse entre los 15 y los 45 años. La presencia de linfocitos B autorreactivosexplica la aparición de diversos autoanticuerpos, por ejemplo, contra el ADN bicatenario, lasribonucleoproteínas, la subunidad C1q del sistema del complemento y los fosfolípidos. Dichosautoanticuerpos se asocian con daño de las células y los tejidos del organismo de manera directao mediante la formación de complejos inmunes.Los antiinflamatorios no esteroides, los antipalúdicos y los corticosteroides por vía oralrepresentan las opciones terapéuticas tradicionales para los enfermos con LES. En los pacientescon LES grave se agregan inmunosupresores y agentes citotóxicos (azatioprina, mofetilmicofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato y mostaza nitrogenada). Sin embargo,con ninguno de ellos se obtuvo el control completo de la enfermedad y todos tienen un perfildesfavorable de seguridad.El factor activador de los linfocitos B (BLyS B [lymphocyte stimulator]) es una citoquina quecumple un papel esencial en la homeostasis y la supervivencia de las células B. BLyS se une atres receptores en la superficie de estas células, entre ellos, el receptor 3 (BR3). La inhibición dela unión de BLyS a BR3 promueve la apoptosis y evita la diferenciación y maduración de loslinfocitos B. El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1lambda dirigidocontra BLyS, creado para el tratamiento del LES.Mecanismo de acción e indicacionesEl belimumab se une con elevada afinidad y selectividad al BLyS soluble; en los pacientes conLES se asocia con una reducción significativa del número de linfocitos B (CD20+) circulantes.Está indicado por vía intravenosa para los enfermos con LES activo, a pesar de la terapiaconvencional recomendada en cada país. En el contexto del tratamiento con belimumab y en los30 días previos, los pacientes no deben recibir vacunas atenuadas; aunque los datos soninsuficientes, cabe la posibilidad de que el fármaco interfiera en la respuesta a la inmunización.Aun así, la información sugiere que la respuesta a las vacunas administradas antes deltratamiento con belimumab no se ve significativamente comprometida.Eficacia del belimumabEn 2 estudios internacionales, a doble ciego (BLISS-52 y BLISS-76), en pacientes con serologíapositiva y con LES en actividad a pesar de la terapia estándar, el índice de respuesta SLEResponder Index (SRI) a las 52 semanas de tratamiento con belimumab, en dosis de 10 mg/kgen infusión intravenosa de una hora, en los días 0, 14 y 28 y luego cada 4 semanas, fuesignificativamente superior al observado con el placebo.En el BLISS-52, la superioridad del SRI respecto del placebo se constató a partir de la semana
    • 16 de terapia, aunque la diferencia en la semana 20 no fue significativa. Por el contrario, en elBLISS-76, la diferencia entre el belimumab y el placebo no fue estadísticamente significativahasta la semana 52. En el BLISS-76, el beneficio no persistió en la semana 76.El belimumab también fue más eficaz que el placebo en la mayoría de los parámetrossecundarios de análisis: mejoría en la actividad de la enfermedad, reducción de 4 puntos o másen el Safety of Estrogen in Lupus National Assessment (SELENA-SLEDAI score) a las 52semanas en el BLISS-52 (58% en comparación con 46%; p = 0.0024) y en el BLISS-76 (47% y35%, respectivamente; p = 0.006), y en el cambio promedio en el Physician Global Assessmenten la semana 24 en el BLISS-52 (-0.50 respecto de -0.35; p = 0.0003). Sin embargo, el mismoparámetro de análisis no difirió significativamente entre el grupo de tratamiento activo y el decontrol en la semana 24 en el BLISS-76 (-0.44 y -0.49, respectivamente).La calidad de vida, valorada con el Short Form 36, no fue sustancialmente distinta en la semana24 en ninguna de las 2 investigaciones; no obstante, en el BLISS-52 se comprobó una mejoríasuperior en la semana 52 (4.19 en comparación con 2.84 puntos; p < 0.05).También en el BLISS-52, el intervalo hasta la primera exacerbación del LES (valorada con elSLE Flare Index) aumentó significativamente de 84 días con el placebo a 119 días en losenfermos que recibieron belimumab en dosis de 10 mg/kg (p < 0.01). Además, el fármacoredujo considerablemente el riesgo de exacerbaciones graves en el transcurso de las 52 semanasdel estudio (hazard ratio [HR]: 0.57; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.39 a 0.85; p < 0.01).Por el contrario, en el BLISS-76, el intervalo hasta la primera exacerbación fue semejante enambos grupos (84 días en el grupo de tratamiento activo y 82 días en el grupo placebo); másaún, el riesgo de exacerbaciones graves no se redujo sustancialmente a la semana 52 (HR: 0.72;IC: 0.50 a 1.05; p = 0.08) ni a la semana 76 (HR: 0.77; IC: 0.54 a 1.09; p = 0.13). Los autoresdestacan que alrededor del 90% de los enfermos que respondieron en la semana 52 (SRI) nopresentaron exacerbaciones graves en los últimos 6 meses de tratamiento.Perfil de tolerabilidad del belimumabEl fármaco por lo general es bien tolerado. Un 93% de los enfermos asignados a belimumab y92% de los sujetos de los grupos placebo presentaron algún efecto adverso durante eltratamiento; se produjeron efectos adversos graves en el 22.6% y 21.5% de los enfermostratados con belimumab y con placebo, respectivamente. Las manifestaciones colaterales másfrecuentes (presentes en el 10% o más de los pacientes) fueron cefaleas, infeccionesrespiratorias de las vías aéreas superiores, artralgias, náuseas, infecciones urinarias, diarrea,fatiga e hipertermia.El 69.9% de los enfermos tratados con belimumab en dosis de 10 mg/kg y el 66.7% de lossujetos asignados a placebo presentaron infecciones; las más comunes (presentes en el 5% o másde los participantes) fueron las respiratorias en las vías aéreas superiores, las urinarias, larinofaringitis, la sinusitis, la bronquitis, la gripe y la gastroenteritis. En el 5.2% de los enfermosde ambos grupos las infecciones fueron graves.El 16.8% y 14.7% de los pacientes tratados con belimumab y placebo, respectivamente, tuvieronreacciones asociadas con la infusión, algunas por hipersensibilidad; la mayoría de ellas fueronleves a moderadas y, por lo general, aparecieron durante la primera o la segunda infusión. Dospacientes presentaron una reacción de hipersensibilidad grave al recibir la primera infusión debelimumab. Sin embargo, como el 13% de los enfermos habían recibido tratamiento previo conparacetamol y difenhidramina, la verdadera incidencia de reacciones adversas asociadas con lainfusión fue difícil de establecer. Aun así, la eficacia del tratamiento previo para reducir la
    • frecuencia o la gravedad de las reacciones asociadas con la infusión todavía no se conoce.El 14.8% de los enfermos tratados con belimumab y el 12.1% de los sujetos asignados a placebopresentaron eventos psiquiátricos: 5.2% y 3.7%, respectivamente, presentaron depresión y 6.5%y 5.3%, en el mismo orden, tuvieron insomnio.Durante las fases de enmascaramiento doble de los trabajos clínicos se produjeron 6 defuncionesen el grupo de tratamiento activo y 3 en el grupo placebo; 3 de las primeras obedecieron ainfecciones. El índice de mortalidad fue 1.8 vez más alto en los enfermos que recibieroncualquier dosis de belimumab en comparación con los asignados a placebo (0.79 y 0.43 por 100pacientes/año, respectivamente). Se diagnosticaron tumores malignos en el 0.4% de los sujetosasignados a belimumab y en el 0.3% de los que recibieron placebo, con un índice de 0.48 por100 pacientes/año después de la exposición a cualquier dosis del fármaco. A largo plazo, elbelimumab por lo general fue bien tolerado; la frecuencia de efectos adversos, efectos adversosgraves, infecciones e infecciones graves se mantuvo estable en el curso de los 6 años.Estado actual del belimumabLa aprobación reciente del fármaco para el tratamiento de los enfermos con LES activo podríasignificar cambios importantes en la estrategia terapéutica aplicada a estos pacientes. En losestudios BLISS-52 y BLISS-76, el belimumab en infusión intravenosa, en la dosis recomendada,aumentó considerablemente el índice de respuesta SRI en la semana 52 respecto del placebo. Sinembargo, la superioridad no persistió en la semana 76.En ambas investigaciones, el fármaco fue bien tolerado. Por el momento, el belimumab no estárecomendado en los enfermos con compromiso neurológico grave, nefritis lúpica activa grave,infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B y C,hipogammaglobulinemia o con deficiencia de IgA, entre otras situaciones. Además, concluyenlos autores, todavía no se han establecido con precisión la eficacia y la seguridad del fármaco alargo plazo, especialmente en los sujetos con daño renal o neurológico grave. Es de esperar quelas fases de extensión abierta de los estudios aporten información definitiva. VENTAJAS DE LA COMBINACION DE LOSARTAN E HIDROCLOROTIAZIDA EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ARTERIAL MATINAL ReSIIC editado en: Kurume, Japón Cardiología La hipertensión matinal se asocia con mayor riesgo de eventos Farmacología cardiovasculares; la combinación de losartán e hidroclorotiazida es más eficaz para su control que el losartán solo en dosis altas. Endocrinología y Metabolismo Hypertension Research 35(7):708-714 Jul, 2012 Epidemiología Medicina Familiar Autores: Imaizumi T, Kai H, Ueda T Institución/es participante/s en la investigación:
    • Kurume University School of Medicine Título original: Losartan/Hydrochlorothiazide Combination vs. High-Dose Losartan in Patients with Morning Hypertension. Prospective, Randomized, Open-Labeled, Parallel-Group, Multicenter Trial Título en castellano: La Combinación de Losartán e Hidroclorotiazida frente a Losartán en Dosis Altas en Pacientes con Hipertensión Arterial Matinal. Estudio Prospectivo, Aleatorizado, Abierto, de Grupos Paralelos y Multicéntrico Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.41 páginas impresas en papel A4IntroducciónLos eventos cardiovasculares (CV), como el accidente cerebrovascular o el infarto agudo demiocardio, tienen lugar con más frecuencia por la mañana y, según un estudio reciente,aproximadamente el 65% de los pacientes hipertensos tratados presenta niveles elevados depresión arterial (PA) por la mañana.Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) comprendenel uso de combinaciones de antihipertensivos cuando la monoterapia no logra los objetivosterapéuticos. Una combinación recomendada es la de un inhibidor de la enzima convertidora deangiotensina (IECA) con dosis bajas de tiazidas, ya que sus mecanismos de acción soncomplementarios, además de resultar eficaz y ser bien tolerada. Otra opción reside en el uso dedosis altas de un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). Sin embargo, haypocos datos acerca de la combinación de un ARA II y una tiazida para el control de la HTA dela mañana.En este estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y multicéntrico, los autores analizaron laeficacia y la seguridad de una combinación fija de losartán e hidroclorotiazida en comparacióncon dosis altas de losartán en el tratamiento de pacientes con HTA matinal. Se seleccionaronpacientes con HTA en tratamiento antihipertensivo, pese a lo cual presentaban HTA por lamañana, que fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg dehidroclorotiazida o 100 mg de losartán.MétodosEl estudio fue prospectivo, de 3 meses de duración, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos ymulticéntrico. Los participantes eran pacientes ambulatorios con HTA matinal pese aencontrarse en tratamiento antihipertensivo.La HTA matinal se definió antes un valor de PA sistólica (PAS) > 135 mm Hg, un valor de PAdiastólica (PAD) > 85 mm Hg o ambas en 7 días distintos, en autocontroles domiciliarios, dentrode un período de al menos un mes (período de preinclusión). Los criterios de exclusión fueronHTA secundaria, HTA maligna o no controlada (por ejemplo, PAD > 120 mm Hg), diabetes nocontrolada con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 9% o antecedentes de gota o
    • uricemia > 8 mg/dl, creatinina > 2 mg/dl, potasemia > 5.5 mmol/l, daño hepático (por ejemplo,niveles de alanino aminotransferasa o gamma glutamiltranspeptidasa por encima de 3 veces ellímite superior normal), uso de tiazidas, ARA II o IECA por encima de las dosis estándares ocontraindicaciones para el uso de tiazidas o de ARA II.Los pacientes fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg dehidroclorotiazida (terapia combinada) o 100 mg de losartán (terapia de dosis altas), por lamañana. Si ya recibían IECA o ARA II, el fármaco empleado se cambió por la terapiacombinada o la terapia de dosis altas; si no recibían ninguno de ellos, alguno de los fármacosprevios se reemplazó por uno de las drogas en estudio. El resto del tratamiento previo no semodificó.Al inicio del estudio se llevó a cabo una evaluación clínica (antecedentes médicos,medicaciones) y pruebas de laboratorio. Se registraron los valores de PA, la adhesión y loseventos adversos (EA) en cada visita (cada 4 semanas). Después de 3 meses de tratamiento serepitieron las pruebas de laboratorio. La adhesión se evaluó semicuantitativamente: un mes;80% o más; 2 meses, 50% al 80%; 3 meses, < 50%. Los EA incluyeron PA elevada refractaria(por ejemplo PAD > 120 mm Hg), síntomas de hipotensión de difícil tratamiento (comodesmayos, mareos), hiperpotasemia (potasio > 6 mmol/l), alteraciones en los parámetros delaboratorio (por ejemplo, duplicación de los niveles de creatinina o transaminasas) y otrassituaciones que los médicos tratantes considerasen relevantes.Los pacientes debían controlar diariamente su PA en su domicilio, temprano a la mañana (dentrode la hora de haber despertado), después de orinar, antes de tomar la medicación, antes dedesayunar y después de un reposo de 1 a 2 minutos en posición sentada. Se registraron losvalores de las primeras determinaciones tomadas cada mañana y cada tarde. Lasdeterminaciones de los 7 días previos a cada visita clínica se promediaron para obtener valoresmatinales y vespertinos. La PA se determinó en el consultorio mediante un esfigmomanómetrodespués de 5 minutos de descanso, en posición sentada, con intervalos de 1 a 2 minutos, almenos en 2 oportunidades.Las determinaciones bioquímicas y de albúmina urinaria se efectuaron al inicio y a los 3 mesesde tratamiento. Se calculó la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) y el índice urinario dealbúmina/creatinina.Los criterios principales de valoración fueron los niveles de PAS matinales y el logro de losobjetivos de PA por la mañana (PAS < 135 mm Hg y PAD < 85 mm Hg). Los criteriossecundarios fueron los niveles vespertinos de PAS y el logro de los objetivos de PA vespertinos(PAS < 135 mm HG y PAD < 85 mm Hg); los niveles clínicos de PA y el logro de objetivos dePA en la clínica (PAS < 140 mm Hg y PAD < 90 mm Hg) y modificaciones en los niveles depotasio, ácido úrico, péptido natriurético auricular tipo B, TFGe y secreción urinaria dealbúmina. Los criterios de seguridad fueron la adhesión al tratamiento y la prevalencia de EA.Los resultados se expresaron como promedios ± desviación estándar. Se consideraronsignificativos valores de p < 0.05.ResultadosEn total, 216 pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia combinada (n = 107) o la terapiade dosis altas (n = 109). La media de edad de los participantes fue de 67.8 años (intervalo: 37 a92; el 50% fueron hombres). La PA matinal fue significativamente más alta que la vespertina (p< 0.001).Inicialmente, los niveles de PA y las tasas de logro de objetivos de PA fueron similares en
    • ambos grupos de tratamiento. Los grupos tuvieron características semejantes, salvo laprevalencia del sexo masculino, los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de bajadensidad (LDLc) y el uso de beta bloqueantes (BB), que fueron algo más elevados en el grupode terapia combinada. Durante el período de preinclusión, el promedio de fármacosantihipertensivos fue de 1.63 ± 0.81 en el grupo de terapia combinada y de 1.57 ± 0.67 en el deterapia de dosis altas (diferencia no significativa [NS]). El 93.6% y el 94.4% de los participantesrecibía IECA o ARA II en cada grupo, respectivamente (NS).Durante el seguimiento, el 53.2% de los participantes del grupo que recibió terapia combinada yel 52.3% de los del grupo de terapia de dosis altas no recibían antihipertensivos concomitantes(NS). La frecuencia de coadministración de bloqueantes de los canales de calcio, alfabloqueantes, BB, diuréticos de asa y bloqueantes de aldosterona fue similar en ambos grupos.Seis pacientes (5.5%) en el grupo de terapia combinada y 5 (4.7%) sujetos del grupo de terapiade dosis altas se retiraron del estudio o se perdieron en el seguimiento, principalmente porcambios de residencia. El seguimiento se interrumpió por EA en 4 pacientes (3.7%) que recibíanterapia combinada y en 5 (4.7%) asignados a terapia de dosis altas (NS). Sin embargo, no sedetectaron EA graves en ninguno de los dos grupos.La terapia combinada redujo de 150.3 ± 10.1 mm Hg a 131.5 ± 11.5 mm Hg (p < 0.001) la PASmatinal después de 3 meses de tratamiento. Los niveles de PAS matinal posteriores altratamiento fueron más bajos en el grupo de terapia combinada en comparación con el de terapiade dosis altas (p < 0.001). La terapia combinada también elevó la tasa de logro de objetivos dePA matinal a 58.7%, y la de dosis altas, a 27% (p < 0.001).Los niveles de PAS vespertina se redujeron de 141.6± 13.3 mm Hg a 125.3 ± 13.1 mm Hg (p < 0.001) con la terapia combinada y de 138.9 ± 9.9 mmHg a 131.4 ± 13.2 mm Hg con la de altas dosis (p < 0.01). Si bien los niveles de PAS fueronsimilares entre ambos grupos, la terapia combinada generó un mayor descenso de la PASvespertina (p < 0.001). Las tasas de logro de objetivos de PA mejoraron de 24.2% a 79% con laterapia combinada y de 28.3% a 61.7% con la de altas dosis (p < 0.001 con ambas). Después deltratamiento, la tasa de logro de objetivos de PA vespertina fue mayor con la terapia combinadaque con la de dosis altas (p < 0.05).La terapia combinada redujo de 147.0 ± 14.3 mm Hg a 128.6 ± 14.7 mm Hg (p < 0.001) la PASclínica y la de dosis altas, de 147.5 ± 13.8 mm Hg a 140.0 ± 15.2 mm Hg (p < 0.05). Los nivelesde PAS posteriores al tratamiento fueron más bajos con la terapia combinada (p < 0.001). Lastasas de logro de objetivos de PA en la clínica aumentaron de 25.6% a 75.6% con la terapiacombinada y de 22.8% a 51.3% con la de dosis altas (p < 0.001 para ambas). La terapiacombinada mejoró las tasas de logro de objetivos de PA posterior al tratamiento más que la dedosis altas (p < 0.01).El índice urinario de albúmina/creatinina disminuyó con la terapia combinada (p < 0.05), perono se modificó con la de dosis altas. Los niveles de ácido úrico descendieron con la terapia dedosis altas (p < 0.001) y no se modificaron con la combinada. No hubo diferencias en la TFGe,los valores de HbA1c, potasio, péptido natriurético atrial tipo B u otros parámetros bioquímicos.DiscusiónEste estudio indicó que los pacientes con HTA matinal en tratamiento antihipertensivo, querecibieron terapia combinada con 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida o 100 mg delosartán, redujeron sus niveles de PAS matinal y mejoraron sus tasas de logro de objetivos dePA. La terapia combinada redujo la PAS matinal y la PAS clínica más que la de dosis altas. La
    • terapia combinada también redujo el índice urinario de albúmina/creatinina, mientras que laterapia de dosis altas disminuyó los niveles de ácido úrico. Ambos tratamientos resultaronseguros y fueron bien tolerados. Este es el primer estudio que respaldó la eficacia y la seguridadde la combinación de losartán más hidroclorotiazida para pacientes con HTA matinal a pesar desu tratamiento antihipertensivo, según las determinaciones domiciliarias de PA.Las determinaciones domiciliarias demostraron ser superiores a las de consultorio para predecirdaño hipertensivo de órgano blanco y pronóstico. Un estudio reciente confirmó que la PAmatinal determinada por autocontrol domiciliario es similar a la monitorización ambulatoria dela PA; es por ello que en Japón las recomendaciones de diagnóstico y tratamiento de la HTAincluyen esta estrategia. En las poblaciones de mediana edad y ancianas, la PAS muestra unaasociación más congruente con el pronóstico cardiovascular que la PAD. La población queparticipó en este estudio tuvo un promedio de edad de 67.8 años y el 98% era mayor 45 años,por lo que se consideraron principalmente los niveles de PAS. Más del 90% de los participantesrecibía previamente un IECA o un ARA II.Si bien la terapia combinada y la de dosis altas redujeron la PA matinal y mejoraron el logro delos objetivos de PA, la primera se asoció con mejoras más notables. Esta superioridad tambiénse reflejó en las determinaciones clínicas de PA. Entre las posibles razones de esta superioridadse propone, primero, que un ARA II y una tiazida ejercen efectos sinérgicos en el descenso de laPA por mecanismos de acción complementarios, y los efectos del ARA II no dependen de ladosis. Segundo, la combinación de 50 mg de losartán con 12.5 mg de hidroclorotiazida tienemayor duración de acción y mayor índice pico-valle del efecto antihipertensivo en comparacióncon 100 mg/día de losartán. Además, la sensibilidad a la sal se asocia con un patrón non-dipperdel ritmo circadiano de la PA y, en algunos pacientes, este patrón contribuye a la HTA matinal;así, la terapia combinada tiene la ventaja de controlar la HTA matinal.La secreción urinaria de albúmina es un factor pronóstico reconocido de riesgo cardiovascular ydaño renal. Diversos estudios a largo plazo demostraron un efecto antiproteinúrico del losartán.En éste, el tratamiento durante 3 meses con 100 mg/día de losartán no modificó este parámetroen los pacientes con HTA matinal. Esto podría explicarse porque la mayoría de los pacientes yarecibía previamente un IECA. Por el contrario, la terapia combinada modificó notablemente elíndice. La hidroclorotiazida pudo haberlo afectado al disminuir la TFGe, aunque ésta no semodificó después de 3 meses de tratamiento. Entonces, el efecto podría atribuirse a una mayoracción antihipertensiva de la terapia combinada.El aumento de los niveles de ácido úrico es una de las preocupaciones asociadas con las tiazidas,ya que un incremento mayor de 1 mg/dl es un factor de riesgo para eventos coronariosindependiente del control de la PA. En el presente ensayo, los sujetos tratados con dosis altas delosartán mostraron un descenso del ácido úrico, y en su mayoría habían recibido un ARA IIdurante el período de preinclusión. Este hallazgo respalda que el losartán es el único ARA II quereduce la uricemia mediante efectos inhibitorios sobre la reabsorción tubular renal. La terapiacombinada no incrementó los niveles de ácido úrico, lo que sugiere que el losartán inhibió elefecto de la hidroclorotiazida en este sentido.La adhesión fue muy elevada en ambos grupos de tratamiento, lo que coincide con otrosestudios. Además los autocontroles domiciliarios podrían incrementar la adhesión al tratamientomediante el aumento de la motivación.El grupo que recibió terapia combinada incluyó más hombres; esta diferencia pudo haberafectado los resultados del estudio; sin embargo, no se verificaron diferencias de sexo en losefectos de la terapia combinada o la de dosis altas en los criterios principales de valoración
    • (niveles de PAS matinal y logro de objetivos de PA).Como limitaciones se menciona que para confirmar la superioridad de la terapia combinada entérminos de mayor reducción de eventos cardiovasculares que la de dosis altas en los pacientescon HTA matinal, se necesita un estudio a largo plazo, a gran escala y aleatorizado. Segundo,los EA de las tiazidas, como la intolerancia a la glucosa, son motivos de preocupación, por estose requiere un tiempo de observación prolongado para evaluar los EA metabólicos. Laadministración nocturna de antihipertensivos parece mejorar el control de la PA con máseficacia que la administración matinal. La factibilidad de la administración nocturna de laterapia combinada deberá ser confirmada en estudios futuros.En conclusión, la combinación de losartán en dosis habituales con dosis bajas dehidroclorotiazida es más eficaz para el control de la HTA matinal y para reducir la excreciónurinaria de albúmina que las dosis altas de losartán. Estos beneficios pueden atribuirse a losefectos sostenidos de la terapia combinada. DESCRIBEN LOS FACTORES VINCULADOS CON EL CONTROL METABOLICO EN RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON INSULINA GLARGINA Y EXENATIDA Dallas, EE.UU. Respecto de la terapia óptima con insulina glargina en forma aislada, el agregado de exenatida se asocia con mejor control de la glucemia, en términos de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), y del peso corporal, independientemente de la HbA1c basal, de la duración de la diabetes y del índice de masa corporal. Diabetes Care 35(5):955-958 May, 2012 ReSIIC editado en: Autores: Hoogwerf BJ, Shenouda SK, Rosenstock J Institución/es participante/s en la investigación: Dallas Diabetes and Endocrine Center at Medical City Título original: Baseline Factors Associated With Glycemic Control and Weight Loss When Exenatide Twice Daily Is Added to Optimized Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes Título en castellano: Factores Basales Asociados con el Control de la Glucemia y la Pérdida de Peso cuando se Agrega Exenatida Dos Veces por Día a la Terapia Óptima con Insulina Glargina en Enfermos con Diabetes
    • Tipo 2 Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.42 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa combinación de insulina glargina y exenatida (un agonista de los receptores para el péptido 1similar al glucagón [GLP-1]) ha sido recientemente aprobada en los Estados Unidos. En untrabajo reciente, la administración de exenatida dos veces por día, en combinación con la terapiaóptima con insulina glargina, se asoció con mejoras más importantes de los valores dehemoglobina glucosilada (HbA1c), con reducción del peso y con menor demanda de insulina encomparación con el tratamiento con placebo más insulina glargina. En el presente análisisexploratorio post hoc se analizó la respuesta al tratamiento, en relación con los niveles basalesde la HbA1c, la duración de la diabetes y el índice de masa corporal (IMC) en pacientes tratadoscon insulina glargina más exenatida o placebo durante 30 semanas.Diseño de la investigación y métodosEl trabajo original abarcó enfermos tratados con 20 unidades o más de insulina glargina por día,aisladamente o en combinación con metformina o pioglitazona. Los participantes tenían nivelesde HbA1c de 7.1% a 10.5% e IMC igual o inferior a 45 kg/m2. Al momento de la asignación, ladosis de insulina glargina no se modificó en los enfermos con HbA1c mayor del 8%; en cambio,en los pacientes con HbA1c igual o inferior al 8%, la dosis se redujo en 20%. Después de cincosemanas, los enfermos iniciaron ajustes estructurados semanales de la insulina con el objetivo delograr niveles de glucemia en ayunas < 100 mg/dl. En los análisis se consideraron diversosgrupos según la concentración basal de la HbA1c (= 8% y > 8%), la duración de la enfermedad(< 9, 9 a 15 y > 15 años) y el IMC basal (< 30, 30 a 36 y > 36 kg/m2). En los análisis estadísticosse aplicaron modelos mixtos para mediciones repetidas.ResultadosLa población con intención de tratar abarcó 137 enfermos tratados con exenatida y 122pacientes asignados a placebo. Las características basales fueron semejantes en ambos grupos.Todos los participantes presentaron reducciones significativas de los niveles de HbA1c,independientemente de la concentración basal, de la duración de la diabetes o del IMC inicial.Sin embargo, los pacientes asignados a exenatida presentaron reducciones significativamentemayores de la HbA1c, en comparación con los enfermos tratados con placebo,independientemente de la HbA1c basal (diferencia promedio de los cuadrados mínimos [DPCM]en los enfermos con niveles de HbA1c = 8%: -0.52% y en los pacientes con HbA1c > 8%:-0.75%; p < 0.001). Los sujetos tratados con exenatida con 9 a 15 años o con más de 15 años deduración de la diabetes presentaron disminuciones más importantes de los valores de HbA1c encomparación con los individuos del grupo placebo (DPCM, -0.78 y -0.82%, respectivamente; p< 0.001). En cambio, los enfermos con diabetes de menos de 9 años de duración tuvieronreducciones menores de la HbA1c (DPCM, -0.31%; p = 0.124). Los enfermos con IMC < 30 y de30 a 36 kg/m2 tratados con exenatida tuvieron disminuciones mayores de la HbA1c, encomparación con los sujetos asignados a placebo (DPCM, -0.62% y -0.85%, respectivamente; p< 0.01); la reducción, en cambio, fue inferior en los pacientes con IMC > 36 kg/m2 (DPCM,
    • -0.39%; p = 0.05).Al final del estudio, se registraron disminuciones similares de la glucemia en ambos grupos; sinembargo, el tratamiento con exenatida se asoció con registros de glucemia posprandialsignificativamente más bajos.En los sujetos que recibieron exenatida se comprobó una correlación leve pero significativaentre la pérdida de peso y la disminución de la HbA1c (R2 = 0.07; p = 0.002), un fenómeno queno ocurrió en el grupo placebo (R2 = 0.002; p = 0.637). En ambos grupos se constató unacorrelación importante entre el aumento del peso y el incremento de la dosis de insulina (R2 =0.137 y 0.144, respectivamente; p < 0.001). La correlación, sin embargo, se atenuó cuando seconsideró la dosis diaria total de insulina y no el cambio en la dosis de insulina.Independientemente de la concentración basal de HbA1c, los pacientes asignados a exenatidaperdieron peso en el transcurso de las 30 semanas del estudio; la disminución del peso fuesignificativa en comparación con el grupo control (DPCM, -1.9 kg y -3.0 kg, respectivamente; p< 0.05). Los sujetos asignados a placebo y con HbA1c basal = 8% no presentaron cambios en elpeso, en tanto que los pacientes con HbA1c > 8% aumentaron de peso.Los enfermos tratados con exenatida y con diabetes de más de 15 años de duración fueron losque presentaron la mayor pérdida de peso durante el estudio (DPCM, -3.9 kg; p < 0.001). Encambio, las diferencias fueron menores en los enfermos con menos de 9 años de diabetes o condiabetes de 9 a 15 años de duración (DPCM, -2.1 kg y -1.9 kg, respectivamente; p < 0.05). Losparticipantes del grupo placebo, con más de 15 años de diabetes, aumentaron de peso.Los pacientes del grupo activo, con mayor IMC (30 a 36 y > 36 kg/m2) perdieron peso; en losenfermos asignados a placebo con IMC < 30 y > 36 kg/m2 se observó el efecto opuesto. En lostres grupos de pacientes según el IMC, tratados con exenatida, se comprobaron reducciones másimportantes del peso respecto del placebo (DPCM, -1.5 kg, -2.9 kg y -3.0 kg en los enfermoscon IMC < 30, 30 a 36 y > 36 kg/m2, respectivamente; p < 0.05).No se registraron diferencias en la dosis de insulina en asociación con la concentración basal deHbA1c o con la duración de la diabetes. Sin embargo, la dosis de insulina fue significativamenteinferior en los enfermos que recibieron exenatida, con un IMC basal de 30 a 36 kg/m2 y > 36kg/m2, respecto de los mismos grupos asignados a placebo (DPCM, -9.2 y -12.2 unidades,respectivamente; p < 0.05). No se observaron diferencias en la dosis de insulina en los pacientescon IMC < 30 kg/m2 (DPCM al final del estudio de -1.2 unidades; p = 0.791).DiscusiónEl tratamiento intensivo con insulina habitualmente se asocia con aumento de peso; la mejorcomprensión de las relaciones entre los cambios de peso, la mejoría metabólica, los niveles deHbA1c, la duración de la diabetes y el IMC permitiría, sin duda, optimizar la terapia en cadaenfermo en particular.Diversos estudios demostraron que la mayor concentración basal de HbA1c dificulta el controlmetabólico adecuado; sin embargo, los niveles más altos de HbA1c se asocian con reduccionesmás importantes, tal como lo confirma el presente estudio en el cual también se comprobó que,independientemente de la HbA1c basal, la exenatida se asocia con disminuciones másimportantes de la HbA1c en comparación con el tratamiento exclusivo con insulina glargina.Algunas observaciones anteriores motivaron la teoría de que la terapia con incretinas es menoseficaz en los enfermos con diabetes de larga data y, por lo tanto, con menor cantidad de célulasbeta. Sin embargo, en este trabajo, los pacientes con diabetes de más de 9 años de duraciónpresentaron mejor respuesta metabólica cuando recibieron exenatida más insulina glargina, en
    • comparación con sólo insulina. A diferencia de los sujetos asignados a placebo, quienespresentaron aumento de peso, los enfermos tratados con exenatida tuvieron, al final del estudio,un descenso del peso; en este contexto se observó una correlación débil pero significativa entrela disminución de la HbA1c y la pérdida de peso. Las diferencias en la reducción del peso entrelos grupos fueron más importantes en los pacientes con niveles basales más altos de HbA1c, conmayor IMC y con diabetes de mayor duración. En conclusión, afirman los expertos, losresultados de la presente investigación indican que el agregado de exenatida a la terapia óptimacon insulina glargina se asocia con disminuciones más importantes de la HbA1c y del pesocorporal, respecto del tratamiento exclusivo con insulina; el beneficio de la terapia combinada seobservó incluso en los sujetos con obesidad moderada y con diabetes de mayor duración. EVALUAN LA UTILIDAD InSIIC editado en: DE LA SUPRESION INTERMITENTE DE Urología ANDROGENOS EN LA Farmacología TERAPIA DEL CANCER DE PROSTATA Endocrinología y Metabolismo Geriatría Oncología Se postula que, cuando seaCorrespondencia: J IschiaPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: El Dr. Goldenberg se encuentra vinculado con Sanofi y Abbott (Canadá).Agradecimientos: No declarado.El receptor de andrógenos ha sido el objetivo del tratamiento del cáncer metastásico de próstatadurante décadas. Sin embargo, la privación de andrógenos se ha vinculado con distintas accionesbiológicas, entre las que sobresalen las repercusiones socioeconómicas y la aparición de cáncerprostático resistente a la castración.Sobre la base de la información obtenida de modelos preclínicos y clínicos, se especula que lasupresión intermitente de andrógenos (SIA) podría mantener un control óptimo del cáncer depróstata, al tiempo que permitiría evitar las complicaciones de la terapia antiandrogénica. Elfundamento de la SIA consiste en la administración de períodos (ciclos) de tratamiento deprivación de andrógenos, sucedida de la indicación de fases sin utilización de fármacos parapermitir la recuperación de los niveles de testosterona. Estas etapas de reposo farmacológico seasociarían con la optimización de parámetros de la calidad de vida, como la libido, la funciónsexual y cognitiva y el sentido de masculinidad.Por otra parte, en modelos de laboratorio, se ha informado que la reintroducción de testosteronaen el entorno celular durante el período de reposo farmacológico permite la activación de víasdependientes de los andrógenos en las células neoplásicas, las cuales serán controladas duranteel ciclo siguiente de tratamiento activo. Esta modulación biológica de la expresión génica
    • asegura la diferenciación entre la SIA y la denominada “privación interrumpida de andrógenos”,en la cual se interrumpe la terapia hormonal después de un período prolongado de castraciónquímica. En esta modalidad de terapia interrumpida, el cáncer de próstata puede convertirse enuna neoplasia independiente de los andrógenos, por lo cual se reduce la probabilidad de disponerde una nueva proporción de células dependientes de estas hormonas. En ese contexto, laincorporación de testosterona podría resultar incluso deletérea, con riesgo de incrementar elcrecimiento irrestricto de células independientes de los andrógenos, pero aún sensibles a losefectos hormonales.De acuerdo con los resultados de distintos ensayos recientes de fase III, la SIA parece al menosequivalente a la privación continua de andrógenos en términos del control del cáncer prostático.Por otra parte, el 52% de los varones con vida sexual activa previa al tratamiento experimentanuna reconstitución de la función eréctil durante la fase de suspensión de la terapia. No obstante,se señala que la recuperación androgénica es muy acentuada en el primer ciclo de interrupción,pero este proceso se atenúa en los períodos posteriores. En un estudio se confirmó que latestosterona se recupera de modo más lento que los niveles de antígeno prostático específicodurante las fases de suspensión de la terapia; estas etapas de reposo farmacológico resultanprogresivamente más breves a lo largo de los ciclos. Esta menor duración de las fases desuspensión del tratamiento es una consecuencia de la acumulación de células neoplásicasindependientes de los andrógenos, con progresión a un cáncer resistente a la castración químicaindependientemente de la modalidad terapéutica indicada.Los expertos postulan que, cuando sea posible, debe ofrecerse la SIA como una alternativa detratamiento no inferior a la terapia continua. Asimismo, desde una perspectiva económica, sedescribe una probable reducción de los costos ante la administración de menores dosis deagonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas y antiandrógenos, entre otros. De todasformas, se admite que la repercusión económica de la comparación entre la SIA y el tratamientocontinuo aún debe definirse.En consecuencia, los investigadores consideran que la SIA podría considerarse como uno de lostratamientos de los pacientes con cáncer de próstata, aunque se reconoce la demora habitualobservada en medicina para lograr la implementación de cambios en la práctica clínicacotidiana. UTILIDAD DIAGNOSTICA DE LAS PRUEBAS ReSIIC editado en: ESOFAGICAS EN LOS ENFERMOS CON DOLOR TORACICO RECURRENTE Gastroenterología Cardiología Bydgoszcz, Polonia Administración El dolor torácico, la acidez esofágica y los espasmos esofágicos en Hospitalaria el contexto de la prueba con cinta ergométrica se asocian con una Atención Primaria especificidad superior al 80%, de forma tal que son técnicas útiles Cardiología para excluir el dolor torácico asociado con el reflujo y el dolor Diagnóstico por torácico no vinculado con el reflujo, en los enfermos con dolor Imágenes torácico recurrente. Diagnóstico por
    • World Journal of Gastroenterology 16(34):4305-4312, 2012 Autores: Budzynski J Institución/es participante/s en la investigación: Laboratorio Dr Jan Biziel University Hospital Epidemiología Farmacología Título original: Gastroenterología Exertional Esophageal pH-Metry and Manometry in Recurrent Medicina Farmacéutica Chest Pain Medicina Interna Título en castellano: Valoración del pH Esofágico y Manometría en la Prueba de Ejercicio en Pacientes con Dolor Torácico Recurrente Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.13 páginas impresas en papel A4IntroducciónEl dolor torácico (DT) recurrente inducido por el esfuerzo es uno de los motivos más frecuentesde consulta; se asocia con importante morbilidad, con deterioro significativo de la calidad devida y con costos sustanciales para los sistemas de salud. El diagnóstico etiológico se complicaporque el síntoma es común a numerosos trastornos, cardíacos y extracardíacos. Por ejemplo, enun estudio se confirmó DT asociado con reflujo gastroesofágico (RGE) en el 60% de losenfermos con angiografía coronaria normal y en el 35% de los pacientes con enfermedadcoronaria (EC). Los sujetos con RGE, además, suelen presentar otros múltiples trastornoscardíacos y no cardíacos, que causan DT.Por estos motivos, en el abordaje diagnóstico de los sujetos con DT se debe prestar especialatención a la relación temporal entre los síntomas, los signos electrocardiográficos sugestivos deisquemia y las anormalidades compatibles con enfermedad esofágica. Estas consideraciones sonparticularmente válidas en el contexto de la monitorización del pH esofágico durante 24 horas(pH/24), de la manometría y de la impedanciometría. Por ejemplo, algunos grupos sugirieronque los trastornos esofágicos que aparecen durante el ejercicio y con los cambios dinámicos dela posición del cuerpo aportarían información más útil en este sentido.El autor recuerda que el esfuerzo puede desencadenar DT de origen cardíaco y esofágico, de allíque la monitorización simultánea de los hallazgos clínicos, electrocardiográficos,hemodinámicos y del pH y la presión del esófago durante la prueba de ejercicio sería de especialayuda para identificar el DT, secundario a problemas cardíacos o esofágicos. Además, esteabordaje podría ser particularmente útil en los enfermos que no responden al tratamientoempírico con inhibidores de la bomba de protones (IBP), en presencia o ausencia de EC.También sería muy informativo en los pacientes con posible isquemia de miocardio, asociadacon lesiones coronarias no obstructivas (angina microvascular) o con isquemia atribuible al
    • reflejo cardioesofágico, un reflejo vagal visceral que puede activarse por cambios del pHintraesofágico, la presión o la temperatura.Los estudios con técnicas invasivas y no invasivas demostraron que este reflejo puede disminuirla perfusión del miocardio y motivar cambios compatibles con isquemia del miocardio oarritmias en el ECG. En un estudio, estos efectos fueron confirmados en el 56% de los enfermoscon coronariografía normal, así como también en algunos individuos con estenosis significativade las arterias coronarias. Por otra parte, ciertos productos generados durante el metabolismoanaeróbico del miocardio (por ejemplo, la bradiquinina) y los procedimientos coronariosinvasivos pueden ocasionar trastornos en la motilidad esofágica y reflujo, de forma tal que segenera un círculo vicioso entre la enfermedad cardíaca isquémica y los trastornos esofágicos.La activación de los reflejos vagales puede comprometer el equilibrio del sistema nerviosoautonómico. Así, las modificaciones del pH o de la presión en el esófago pueden reducir elumbral para el dolor. El propósito de la presente investigación fue determinar la eficaciadiagnóstica del estudio de pH y de la manometría esofágica durante la prueba de ejercicio,respecto de las pruebas de 24 horas, en pacientes con DT recurrente, similar al de la angina depecho.Pacientes y métodosEl estudio abarcó 111 enfermos con DT recurrente, similar a la angina de pecho, presuntamentede origen no cardíaco a pesar del tratamiento empírico con IBP y después de la terapia estándardestinada a mejorar la reserva coronaria. Todos los participantes habían sido sometidos alalgoritmo de diagnóstico cardiológico convencional (ECG, prueba de ejercicio y angiografíacoronaria). El origen no cardíaco del DT se sospechó al no comprobarse una asociación entre elsíntoma y los cambios isquémicos durante la prueba de ejercicio en cinta ergométrica.Los participantes tenían entre 40 y 70 años, habían sido sometidos a angiografía coronaria en eltranscurso de tres meses como máximo antes de la evaluación gastroenterológica y presentabanDT similar a la angina de pecho, de grado II según la clasificación de la CanadianCardiovascular Society, persistente a pesar del tratamiento con los fármacos antianginosos (enlos sujetos con lesiones coronarias significativas) y de la terapia durante al menos un mes conomeprazol en el doble de la dosis (en los sujetos con obstrucción coronaria y sin estenosiscoronaria).El grupo final de análisis abarcó 46 pacientes con cambios coronarios significativos, más del50% de ellos con obstrucción vascular pero no aptos para ser sometidos a procedimientos derevascularización, y 65 enfermos con coronariografía normal y ausencia de lesiones coronariasobstructivas.Los estudios diagnósticos –endoscopia esofágica y gástrica con biopsia, pH/24 y manometría–se realizaron luego de la interrupción del tratamiento; se determinaron los episodios de DTespontáneo. Durante la prueba de ejercicio (protocolo de Bruce), con registro esofágicocontinuo, se registraron los episodios de DT similar a la angina. Mediante un programacomputarizado especial (Gastrosoft) se analizaron las relaciones entre el DT y las anormalidadesesofágicas. Los enfermos tuvieron DT vinculado con el RGE cuando el índice sintomático ([IS]porcentaje de episodios de DT espontáneo, asociados con el reflujo ácido en la prueba de pH/24)fue igual o superior al 50%. En cambio, el DT no relacionado con el RGE se estableció cuandoel porcentaje de episodios de dolor espontáneo, vinculado con trastornos de la motilidadesofágica en la manometría, fue igual o superior al 50%. El reflujo inducido por el ejercicio seasoció con la disminución del pH esofágico por debajo de 4 por más de 10 segundos durante la
    • prueba de ejercicio. Los espasmos esofágicos provocados por el ejercicio (EEE) se establecieroncuando el porcentaje de contracciones simultáneas en la prueba de esfuerzo superó el 55%.Las comparaciones de las variables clínicas y demográficas entre los pacientes con obstruccióncoronaria y sin estenosis coronaria se realizaron con pruebas de la t y de Fisher. Se calculó lasensibilidad, la especificidad, los valores predictivos y los cocientes de probabilidades(likelihood ratios) de los parámetros estándar de las pruebas diagnósticas. El objetivo fuedeterminar la relación entre las anormalidades esofágicas inducidas por el ejercicio (DT, RGE yEEE) y los trastornos en la prueba de pH/24 y en la manometría. De esta forma se pudoestablecer la utilidad de las primeras en la predicción del DT espontáneo asociado o novinculado con el RGE.ResultadosLa prevalencia de anormalidades esofágicas fue similar en los pacientes con enfermedadcoronaria significativa y sin estenosis coronaria. Durante la prueba de pH/24 y la manometría,68 de los 111 participantes (61%) presentaron DT espontáneo. Once de los 68 enfermos (16%)tuvieron DT espontáneo relacionado con RGE en tanto que los restantes 57 pacientes (84%)presentaron DT espontáneo no vinculado con el RGE. La frecuencia fue semejante en lospacientes con enfermedad coronaria y en los enfermos sin estenosis coronaria.En sólo 13 de los 111 pacientes (12%), el DT provocado por el ejercicio no se asoció con signosde isquemia de miocardio y fue significativamente menos frecuente respecto del DT espontáneodurante la prueba de pH/24 y la manometría esofágica (p = 0.0001). Seis pacientes presentaronDT en la prueba de ejercicio pero no tuvieron síntomas en la prueba de pH/24 o en lamanometría (5% de todos los participantes y 14% [6 de 43] de los enfermos sin DT espontáneodurante la monitorización diaria).Durante la prueba de ejercicio se comprobaron diversas anormalidades esofágicas: RGEprovocado por el ejercicio en 16 de los 111 participantes (14%) y EEE en 23 de los 111pacientes (21%). El 4% y 12% de ellos, respectivamente, no presentaban anormalidadesesofágicas (esofagitis erosiva, reflujo ácido anormal o espasmos esofágicos difusos). Ninguna deestas anormalidades se relacionó en forma significativa con la presencia de DT en la prueba deejercicio. El DT provocado por el ejercicio se comprobó sólo en el 14% de los episodios deRGE asociado con el ejercicio y en el 30% de los episodios de EEE (p > 0.05 en ambos casos).En un paso posterior, el autor evaluó la utilidad clínica del protocolo abreviado de evaluaciónesofágica durante la prueba de ejercicio, respecto de las pruebas de 24 horas.El DT provocado por el ejercicio, el RGE inducido por el ejercicio y los EEE se asociaron conespecificidad y valor predictivo negativo aceptables para descartar el diagnóstico de DTespontáneo vinculado con el RGE y no relacionado con el RGE; los resultados fueron similarescuando se compararon los pacientes con enfermedad coronaria o sin estenosis coronariasignificativa.El rendimiento diagnóstico, la sensibilidad y la especificidad del DT durante la prueba deejercicio en la predicción de dolor espontáneo fueron de 28%, 35%y 80%, respectivamente; enla predicción de DT vinculado con el RGE, fueron de 42%, 0% y 83%, en el mismo orden, ypara predecir DT no vinculado con el RGE, de 57%, 36% y 83%, respectivamente. Laacidificación del esófago (pH < 4 por más de 10 segundos) relacionada con el ejercicio se asociócon valores similares en la predicción de DT espontáneo asociado con el reflujo (44%, 36% y92%); lo mismo se observó con los EEE para la predicción de DT espontáneo no vinculado conel RGE (48%, 23% y 84%, en igual orden).
    • DiscusiónEl principal objetivo del presente estudio fue determinar si es posible reemplazar la prueba depH/24 y la manometría esofágica con un protocolo breve que consiste en las mismasdeterminaciones, sólo en el contexto de la prueba de ejercicio, en el abordaje diagnóstico de losenfermos con DT no cardíaco, originado en el esófago. Los resultados indican que el objetivo secumple sólo en parte, señala el autor.El diagnóstico de los trastornos esofágicos vinculados con el ejercicio –DT provocado por elejercicio, RGE inducido por el ejercicio y EEE– se asociaron con especificidad y valorpredictivo negativo aceptables, de manera tal que serían más útiles para descartar el origenesofágico del DT similar a la angina de pecho que no responde al tratamiento con IBP que paraconfirmarlo. Igualmente, los hallazgos globales sugieren que, en la práctica, la monitorizacióndel pH de 24 horas y la manometría no aportarían información adicional importante sobre lacausa del DT en los pacientes que no refieren síntomas retroesternales, en el contexto de laprueba de ejercicio.En opinión del experto, los resultados obtenidos en la presente ocasión son de gran relevanciaclínica. En primer lugar brindan información importante relacionada con el algoritmo que seutiliza para la evaluación de los enfermos con DT no cardíaco, tanto en aquellos con enfermedadcoronaria como también en los sujetos sin estenosis coronaria significativa. En segundo lugar,ponen de manifiesto la importancia del diagnóstico del DT, no atribuible a problemas cardíacos.De hecho, la falta de dolor en el contexto de la prueba típica de ejercicio predice un bajorendimiento diagnóstico de la valoración del pH en 24 horas y de la manometría esofágica, deforma tal que sería posible acortar el protocolo diagnóstico, con beneficios indudables tanto paralos pacientes como para los sistemas de salud. Además, la aparición de EEE se asocia conelevada especificidad para descartar la manometría diagnóstica, en el caso del DT no vinculadocon el RGE.A pesar de las limitaciones del trabajo, las observaciones en conjunto sugieren que la apariciónde DT similar a la angina, la disminución del pH esofágico por debajo de 4 y el aumento delporcentaje de las contracciones esofágicas simultáneas por encima de 55% durante la prueba deejercicio se asocian con especificidad y valor predictivo negativo aceptables para excluir elorigen esofágico del DT, tanto en los enfermos con DT recurrente asociado con RGE o novinculado con RGE y en comparación con los resultados que se obtienen con la monitorizaciónde la función esofágica durante 24 horas. Sin embargo, la menor frecuencia de episodios dedolor en el curso de la prueba de ejercicio, en comparación con la registrada durante lamonitorización esofágica de 24 horas, limita la utilidad clínica del protocolo abreviado en loscasos de isquemia de miocardio sin diagnóstico previo y en los trastornos esofágicos vinculadoscon el ejercicio (RGE y EEE). Aun así, si los resultados se confirman en un mayor número deenfermos podrían modificar el abordaje diagnóstico de los individuos con DT de posible origenesofágico. EVALUAN LA EVOLUCION DE PACIENTES CON ReSIIC editado en: TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION E HIPERACTIVIDAD EN EL AMBITO AMBULATORIO Reus, España
    • Alrededor de uno de cada tres niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad no mejora o presenta agravamiento de la enfermedad. La presencia de dos comorbilidades psiquiátricas y la ausencia de tratamiento farmacológico incrementan significativamente el riesgo de evolución desfavorable. Anales de Pediatría 76(5):250-255 May, 2012 Autores: Gaviria Gómez AM, Masana Marín A, López Seco F Institución/es participante/s en la investigación: Universitat Rovira i Virgili Título original: Curso del Trastorno por Déficit de Atención y/o Hiperactividad en Muestra Ambulatoria Título en castellano: Curso del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad en una Muestra Ambulatoria Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.5 páginas impresas en papel A4IntroducciónEn España, la prevalencia estimada del trastorno por déficit de atención e hiperactividad(TDAH) es del 3% al 5% entre los niños en edad escolar, señalan los expertos; la frecuencia essimilar a la referida en otras partes del mundo. En la fisiopatología del TDAH participaríanfactores biológicos, genéticos, perinatales y ambientales. En un porcentaje considerable deniños, el TDAH persiste en la edad adulta con consecuencias muy desfavorables, vinculadas conel escaso rendimiento académico, la falta de adaptación social, el desajuste laboral y social y laadicción a drogas. Además, diversos trabajos mostraron que los pacientes con TDAH tienenmayor riesgo de presentar otras anormalidades psiquiátricas. De hecho, se considera que entreun 13% y un 51% de los enfermos con TDAH tienen trastornos de internalización, en tanto queel 43% al 93% presentan, simultáneamente, trastornos de externalización. Asimismo, alrededorde 65% y 23% de los pacientes tienen trastorno negativista desafiante y trastorno de ansiedad,respectivamente. Las interacciones genético-ambientales tendrían un papel decisivo en elpronóstico desfavorable de estos enfermos. Algunos factores, por ejemplo el trastorno deansiedad, el cociente intelectual y la gravedad del TDAH complican sustancialmente larespuesta al tratamiento. Por el contrario, la asistencia apropiada, el uso oportuno de losfármacos indicados y la participación familiar mejoran la evolución del trastorno.Los autores señalan que en los centros públicos de atención médica ambulatoriamultidisciplinaria de Tarragona y Reus se brinda asistencia a alrededor de 90 000 menores de 18
    • años; la prevalencia estimada de TDAH en 2009 fue de 18%, cifra que pone de manifiesto laimportancia que la enfermedad tiene en términos médicos y de salud pública. Sin embargo, secuenta con poca información acerca de las características clínicas de los enfermos asistidos eneste ámbito; la cual, empero, es fundamental para la planificación de los abordajes de terapia.En la presente investigación se evaluó el índice de persistencia o de agravamiento del TDAH yse analizaron los posibles factores de influencia asociados con dicha evolución. El objetivoesencial fue identificar aquellos aspectos que con intervenciones puntuales podrían mejorar elpronóstico de la enfermedad.Pacientes y métodosLa investigación descriptiva abarcó 88 pacientes derivados a centros de salud mental infanto-juvenil para la evaluación y el tratamiento del TDAH; fueron incluidos los enfermos entratamiento activo en enero de 2010, en quienes el diagnóstico de TDAH se realizó entre 1999 y2008. Los pacientes debían reunir los criterios diagnósticos de TDAH según la ClasificaciónInternacional de Enfermedades (CIE-10) con adaptación de los subtipos según el DSM-IV ydebían haber sido tratados en forma estable durante al menos dos años. Se excluyeron losenfermos con retraso mental, trastorno generalizado del desarrollo, psicosis o trastornosorgánicos cerebrales.En España, destacan los autores, los enfermos con TDAH habitualmente son tratados confármacos y con técnicas psicoterapéuticas; el abordaje también incluye la psicoeducación y laorientación a los padres y profesores, métodos cognitivos conductuales e intervencionesespecíficamente dirigidas al niño, tales como regulación emocional y autocontrol.Se tuvieron en cuenta los datos sociodemográficos y familiares. En las instituciones se aplicanprotocolos diagnósticos y terapéuticos generales, valoraciones neuropsicológicas (deinteligencia y atención) y cuestionarios que permiten conocer los síntomas de TDAH, otrosproblemas de conducta y los trastornos emocionales.En términos evolutivos se utilizó la escala de Impresión Clínica Global de Mejoría (ICG-M),con la cual se determinan las modificaciones respecto del estado basal. La escala tiene unapuntuación de 0 a 7; los puntajes más altos reflejan agravamiento importante de la enfermedad.En los análisis, según la evolución, los pacientes fueron clasificados en tres grupos: niños conmejoría clínica (ICG-M de 1 a 3 puntos); pacientes sin cambios (ICG-M de 4 puntos) yenfermos con agravamiento (progresión del ICG-M de 5 a 7 puntos). Las variables predictivasde evolución en cada grupo se compararon con pruebas de chi al cuadrado, de ANOVA concorrección de Bonferroni y de Kruskal-Wallis, según el caso. Mediante modelos de regresiónlogística se identificaron los factores predictivos de evolución.ResultadosLos enfermos fueron seguidos en promedio durante cuatro años (47.5 ± 23.3 meses); el 81.8%de la muestra fue de sexo masculino. Los pacientes tenían 11.3 ± 2.31 años en promedio (6 a 17años) en tanto que la edad al momento del diagnóstico fue de 7.5 ± 1.9 años (4 a 12 años).El 92% de los enfermos presentaba TDAH combinado, el 5.7% tenía TDAH con inatención y el2.3%, TDAH hiperactivo-impulsivo. El 12.19% de los enfermos no recibía tratamientofarmacológico. La edad, el sexo, la edad al momento del diagnóstico y el subtipo de TDAH noinfluyeron en la evolución. En cambio, la terapia farmacológica ejerció efectos muysignificativos (p = 0.001). Con elevada frecuencia se constataron antecedentes familiares detrastornos mentales, asociados con pronóstico adverso; los trastornos emocionales representaron
    • la comorbilidad psiquiátrica más común.El 69.31% de los enfermos presentó mejoría del TDAH y el 30.6% no mostró cambios opresentó agravamiento de la enfermedad. Se comprobó mejoría en el 100% de los pacientes conTDAH e inatención y en el 74.6% de los enfermos con TDAH subtipo combinado; los dospacientes con TDAH subtipo hiperactivo-impulsivo permanecieron sin cambios.Las comorbilidades psiquiátricas, la ausencia de tratamiento farmacológico, las anomalías en lacrianza, las características familiares y ambientales anómalas, los factores estresantespsicosociales, la adicción a drogas y la presencia de trastorno antisocial en el padre fueronfactores asociados sustancialmente con evolución desfavorable (sin cambios o agravamiento).Las comorbilidades psiquiátricas, el tratamiento farmacológico, la relación familiar, la crianzaanómala, el ambiente adverso y el estrés psicosocial explicaron el 31.9% de la evoluciónadversa. Las variables de mayor influencia en este sentido fueron la ausencia de tratamientofarmacológico (odds ratio [OR] = 15.82; intervalo de confianza [IC] del 95%: 2.71 a 92.19; p =0.002) y la presencia de dos comorbilidades psiquiátricas (OR = 4.81; IC 95%: 1.02 a 22.64; p =0.047).DiscusiónLos hallazgos de la presente investigación indican que uno de cada tres niños con TDAHevoluciona desfavorablemente; además, ponen de manifiesto la importancia del abordajemultifacético, del tratamiento farmacológico y del control de los factores de riesgo en términosde la mejoría clínica.En comparación con los resultados de otras series, la prevalencia de comorbilidades fue inferioren esta ocasión, posiblemente como consecuencia de la falta de detección adecuada de lostrastornos psiquiátricos concomitantes. En este contexto, la aplicación de entrevistassemiestructuradas específicas sería, sin duda, de gran valor, destacan los expertos.Si bien se ha demostrado que la mayor frecuencia de visitas médicas se asocia con una mejorevolución, este abordaje no siempre es posible. Un subgrupo de pacientes tiene TDAH grave yen ellos es necesaria una estrategia terapéutica más intensiva, especialmente destinada a corregirlos factores de riesgo y al tratamiento de las comorbilidades, para lo cual, sin embargo, todavíano se dispone de pautas específicas.Tal como lo han sugerido otras investigaciones, la depresión materna (con una prevalencia de15.9%) no fue un factor predictivo de pronóstico desfavorable. Sin duda, la asistencia regularinfluye positivamente sobre la evolución. La falta de tratamiento farmacológico afecta elpronóstico en forma adversa, incluso en los casos de TDAH leve. Aunque algunos grupossostienen que en estos enfermos, la terapia psicológica estructurada sería suficiente y evitaría eluso de fármacos, esta modalidad terapéutica no es factible en todos los centros; además serequieren niveles altos de coordinación y de apoyo escolar. Aun así, se necesitan más estudiospara establecer con precisión cuáles son los abordajes más rentables.El seguimiento prolongado (más de cuatro años, en promedio) y la aplicación de la ICGrepresentan las principales ventajas del estudio; sin embargo, por el diseño retrospectivo, losresultados de la investigación no se pueden extrapolar a otras poblaciones.En conclusión, un porcentaje sustancial de pacientes con TDAH no mejora luego de dos años detratamiento ambulatorio; las comorbilidades psiquiátricas, los factores de estrés psicosocial y laausencia de tratamiento farmacológico influyen decisivamente en este sentido, concluyen losautores.
    • EL ULTRASONIDO EN EL ICTUS AGUDO(especial para SIIC © Derechos reservados) IntroducciónLas técnicas neurosonológicas son herramientas fáciles de utilizar y de bajo costo que nospermiten la valoración urgente del paciente con ictus agudo. Además, tanto la ecografía Dopplertranscraneal (EDTC) como el dúplex transcraneal (DuTC) y el dúplex carotídeo (DC) puedenrealizarse con dispositivos portátiles, lo que favorece su utilización inmediata, incluso en elServicio de Urgencias. En el ictus isquémico agudo, la neurosonología permite la monitorizaciónde las arterias cerebrales intracraneales y extracraneales, facilitando la indicación de terapias dereperfusión1,2 y ayudando a establecer un pronóstico clínico3-6 en poco tiempo. Además, la EDTCtiene un efecto terapéutico al potenciar la recanalización tras la administración de activadortisular del plasminógeno (tPA) intravenoso (IV).7 Por otra parte, el DuTC nos permite, ademásdel estudio del polígono de Willis, la valoración del parénquima cerebral, por lo que es unatécnica emergente en la monitorización de la evolución de las hemorragias cerebrales, el efectomasa intracraneal y la hidrocefalia.8-10 El DC, además de diagnosticar estenosis carotídeas y lapresencia de disecciones, nos proporciona información sobre las características de las placascarotídeas, lo que ayunda a identificar aquellas que son más inestables.11 En el presente trabajo serevisa la utilidad de la EDTC, el DuTC y el DC en la evaluación del ictus isquémico yhemorrágico agudo, con especial énfasis en sus nuevas aplicaciones.La EDTC en la monitorización de la recanalización arterial luego de tratamientosintravenosos y endovascularesLa monitorización con EDTC en el ictus agudo permite desde evaluar una obstrucción de unaarteria intracraneal hasta medir el grado de flujo residual tras la administración de tPA IV.12-14Estas variaciones del flujo arterial han sido graduadas, plasmándose en la escala de flujo residualThrombolysis in Brain Ischemia (TIBI).15 Dicha escala establece seis grados de flujo sanguíneo:grado 0 = flujo ausente, grado 1 = flujo mínimo, grado 2 = flujo amortiguado, grado 3 = flujodisminuido, grado 4 = flujo acelerado y grado 5 = flujo normal.13 La clasificación TIBI puedeutilizarse en todas las arterias intracraneales, en particular en la región donde presuntamente seencuentra la obstrucción o justo distal a ésta. Los grados de flujo TIBI se correlacionan con lagravedad del ictus isquémico y se corresponden con los grados de recanalización arterial medidapor angiografía utilizando la escala TIMI.17 Los pacientes con ictus isquémico agudo quepresentan flujo residual en la arteria afectada tienen el doble de probabilidad de recanalizacióntemprana con tPA IV, mientras que los que no, tienen el 20% menos de probabilidad derecanalización.18 Además, una oclusión persistente o una reoclusión tras la fibrinolisis se asociacon un empeoramiento clínico y una peor evolución a largo plazo.5 También se ha descrito que ellugar de la oclusión arterial, establecida con los grados TIBI, se relaciona con la respuesta clínicaa la fibrinolisis. Los pacientes con menor probabilidad de una repuesta temprana o tardía altratamiento fibrinolítico son aquellos en los que no se detecta flujo residual en la arteriaintracraneal o que presentan una oclusión distal de la arteria carótida interna (ACI).6 Por otraparte, la EDTC ha sido utilizada para monitorizar la recanalización arterial tras la aplicación deterapias de recanalización endovasculares, como tPA intraarterial (IA), dispositivos de extracciónmecánica como el MERCI y el Penumbra, así como angioplastia con stent intracraneal. Lainyección del contraste IA produce señales de alta intensidad e incrementa la velocidad media de
    • flujo (VMF). La colocación del dispositivo MERCI provoca señales de corta duración y de altaintensidad con un decremento transitorio de la VMF del 11.5%. El sistema Penumbra produceseñales de baja intensidad con un gran decremento de la VMF durante la aspiración. El tPA IAaumenta en un 7.5% la VMF en comparación con el MERCI y el Penumbra. Además, la EDTCen modo M puede detectar en tiempo real la reoclusión arterial, la embolización arteria-arteria, lapresencia de embolismo aéreo durante el procedimiento y la hiperperfusión tras las terapiasendovasculares.19 Un estudio reciente mostró que el incremento de la velocidad diastólica final(VDF) mediante EDTC se asociaba con la recanalización/reperfusión completa, la mejoríaneurológica precoz y la evolución funcional favorable, perfilándose como un nuevo factorpredictor del éxito de las terapias de reperfusión.20Utilidad del DuTC en la monitorización de la recanalización arterial en el ictus isquémicoagudoEn los últimos años han crecido de manera exponencial los estudios que demuestran la utilidaddel DuTC para localizar y establecer el grado de una lesión vascular (oclusión/estenosis).21Además, varios trabajos han comparado el uso del DuTC en el infarto agudo con técnicas deimagen convencionales, como angioRM, angioTC e incluso arteriografía cerebral, obteniendobuenas correlaciones con todos ellos.22-27 La limitación más importante del DuTC es la mayorfrecuencia de ventana temporal inadecuada para realizar el estudio diagnóstico, que se solventafácilmente con el uso de ecopotenciadores (EP)23 (Figura 1). Sin embargo, es importante saberque los EP incrementan la velocidad de flujo en aproximadamente un 30%.De la misma manera que se han elaborado los criterios TIBI para establecer el grado de flujoresidual mediante la EDTC, una comisión de expertos ha propuesto recientemente los criteriosCOGIF (Consensus On Grading Intracranial Flow obstruction) para el DuTC:28 un COGIF 1implicaría la oclusión completa del vaso y la ausencia de flujo (equivale a TIBI 0); el COGIF 2supone la ausencia de flujo diastólico (equivale a TIBI 1) y sugiere una canalización parcial; enel COGIF 3 coexisten bajas velocidades sistólica y diastólica y también sugiere unarecanalización parcial (equivale a los TIBI 2-3), y por último el COGIF 4 corresponde a unaperfusión completa, en donde se diferencian 3 subcategorías: flujo normal, flujo estenótico (con
    • aumento de velocidades focales) y flujo aumentado en un segmento o hiperperfusión (englobalos criterios TIBI 4-5) (Figura 2).Los criterios COGIG también pueden utilizarse para monitorizar la recanalización del vaso enfunción de los cambios de la circulación cerebral valorados mediante DuTC. Así,consideraremos las siguientes situaciones: 1) recanalización: existe una mejora en el gradoCOGIF respecto de la situación basal; 2) recanalización parcial: mejora = 1 grado COGIFrespecto del COGIF basal; 3) recanalización completa: mejora desde cualquier grado COGIFbasal hasta un grado COGIF 4 final; 4) no hay cambios: no existe una diferencia entre el gradoCOGIF basal y el final; y 5) empeoramiento: deterioro = 1 grado en la escala COGIF que, enocasiones, es debido a reestenosis/oclusión del vaso estudiado.28 Los grados COGIF se utilizan,por el momento, en el ámbito de la investigación y se requieren estudios de validación en lapráctica clínica. Ultrasonido transcraneal terapéuticoEl ultrasonido (US) transmite energía mecánica al trombo intraarterial, que puede movilizarlo yaumentar su superficie de exposición al tPA, favoreciendo su lisis. El ensayo clínico CombinedLysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic TPA(CLOTBUST), demostró que la aplicación continua de ultrasonido mediante EDTC a unafrecuencia de 2 MHz en el punto de la oclusión arterial intracraneal potenciaba de manera segurala recanalización tras el tPA IV en pacientes con infarto cerebral, con una tendencia nosignificativa a una mejor evolución clínica.7 Un estudio analizó los efectos del US conmonitorización por EDTC asociado con microburbujas (MB) de galactosa, un contrasteecográfico, en la recanalización de la ACM durante la fibrinólisis IV. La tasa de recanalizacióncon la combinación de tPA + US + MB fue incluso mayor que la obtenida con tPA + US, sin unaumento en la frecuencia de hemorragias intracraneales, y con una tendencia a una mejorevolución clínica a corto y a largo plazo. El mecanismo subyacente a estos resultados es que ladestrucción de las MB por el US en la superficie del trombo puede estar asociada con lafragmentación de éste, su disolución, o ambas.29 Un ensayo clínico reciente analizó la eficacia dela infusión de MB de gas perflutren con cubierta lipídica combinadas con tPA IV y EDTC enpacientes con isquemia cerebral aguda. El estudio concluyó que las MB eran seguras a dosisbajas (1.4 ml); sin embargo, las dosis más altas (2.8 ml) se asociaron con la presencia detransformación hemorrágica intracraneal grave, por lo que el estudio se interrumpió de maneraprematura.30 Se requieren más estudios para establecer el papel de las MB en la potenciaciónsegura de la fibrinólisis IV. Por otro lado, varios estudios han analizado la acción del DuTC en lapotenciación de la fibrinólisis sistémica en trombosis agudas de la ACM. Aunque el DuTCproduce una aceleración de la recanalización y una tendencia a un mejor pronóstico, el númerode hemorragias intracraneales sintomáticas y asintomáticas tiende a ser mayor.31 Por ello, sonnecesarias más investigaciones que prueben si la aplicación transcraneal prolongada de USmediante DuTC durante la trombólisis IV es segura.El DuTC en la valoración del edema cerebral y el efecto masa intracranealEl pronóstico del paciente con infarto cerebral se relaciona directamente con la aparición deedema cerebral, sobre todo si se produce a desviación de la línea media. El DuTC nos permitevisualizar el parénquima cerebral y los ventrículos, por lo que se vislumbra como una técnicapotencialmente útil para el diagnóstico y monitorización del edema y el efecto masa cerebral.
    • Diversos estudios han demostrado la utilidad de esta técnica para detectar y monitorizar en eltiempo el desplazamiento de la línea media. La medida se lleva a cabo comparando la distanciadesde la calota craneal hasta el III ventrículo en ambos lados de la cabeza, lo que ha mostradouna excelente correlación con la TC cerebral.9,32 Estudio del hematoma cerebral medianteDuTCEl DuTC puede evaluar la presencia de hematomas cerebrales, ya que estos se muestran muyecogénicos en relación con el resto del parénquima cerebral (Figura 3).Seidel et al. observaron una alta sensibilidad (90%) y especificidad (97.4%) del DuTC en ladetección de transformación hemorrágica en pacientes con infarto cerebral, tanto en los quehabían recibido trombólisis como en los que no, y demostraron su aparición en las primeras 60horas tras el inicio de los síntomas.33 Además, el DuTC también ha demostrado su validez en eldiagnóstico y el seguimiento de la evolución de los hematomas intraparenquimatosos a las 6horas del ingreso, con buena correlación con las imágenes obtenidas mediante TC craneal, tantoen cada uno de los tres diámetros como en el volumen total (r = 0.82, p = 0.001).34 Esto suponeuna ventaja para el seguimiento de los pacientes con hematoma cerebral, ya que permiteevaluarlos a pie de cama, y evitar de esta maneras su traslado a la sala de radiología y laexposición a radiaciones innecesarias.Papel del DuTC en la monitorización de la hidrocefaliaEl DuTC permite la visualización de los ventrículos cerebrales, abriendo un abanico depotenciales utilidades en el paciente con ictus. Un estudio reciente analizó su capacidad paraevaluar el aumento de tamaño de los ventrículos en pacientes con hemorragia cerebral ehidrocefalia a los que se les había colocado un drenaje ventricular o lumbar externo y en los quese pretende comenzar a cerrar dicho drenaje por mejoría clínica. Un aumento en la anchura delventrículo lateral de 5.5 mm tras el cierre del drenaje mostró una alta sensibilidad (100%) yespecifilidad (83%) para la indicación de la apertura de dicho drenaje, con una excelentecorrelación con las imágenes de TC cerebral.10 Caracterización de la placa de ateromacarotídea en el ictus agudoHasta hace relativamente poco tiempo, sólo era importante establecer el grado de estenosis de lasplacas carotídeas sintomáticas en pacientes con ictus agudo, con el fin de indicar tratamientoscomo la endarterectomía carotídea o la angioplastia. Sin embargo, en los últimos años estácobrando una importancia creciente el analizar también la ecomorfología de la placa, ya que
    • puede ser un factor pronóstico de recurrencia. La ecogenicidad de la placa de ateroma medidacon DC está relacionada con su composición histológica.35,36 Las placas inestables tienen mayorcontenido lipídico y, con mayor frecuencia, hemorragias intraplaca, características éstas queestán relacionadas con la ecolucencia (baja ecogenicidad). Sin embargo, el tejido fibroso y elcalcio, ambos relacionados con placas estables, son más ecogénicos. La mayor ecolucencia de laplaca se asocia con la aparición de eventos isquémicos neurológicos37 y con un incremento en elnúmero de embolias luego de endarterectomía o angioplastia con colocación de stentcarotídeo.38,40 El análisis de la ecolucencia de la placa carotídea responsable de una isquemiacerebral aguda podría ser de utilidad para establecer el mecanismo y el riesgo de un eventoisquémico. Un estudio reciente ha demostrado que los valores bajos en la mediana de la escala degrises (GSM, del inglés Gray Scale Median) estandarizada de las placas carotídeas con estenosisdel 30% al 99% se correlacionan con los síntomas y la presencia de microembolias en EDTC40(Figura 4). Además, un estudio realizado en nuestro centro ha mostrado que, en pacientes conplacas de ateroma carotídeas bilaterales, las placas sintomáticas son más ecolucentes, con unvalor umbral de la GSM < 24.5 como factor predictor de síntomas, independientemente del gradode estenosis.41Por otro lado, la ecolucencia de la placa carotídea, medida con la GSM estandarizada, semodifica en las primeras horas o días después de producirse un evento isquémico cerebral, lo quepodría ser un indicador precoz de remodelación.42 Sin embargo, se desconoce la utilidad de lamonitorización de los cambios de ecolucencia de las placas en la predicción de recurrencias.ConclusiónEl uso de técnicas neurosonológicas ha revolucionado el diagnóstico rápido y a bajo costo delpaciente con infarto cerebral agudo, con un efecto terapéutico adicional durante la fibrinólisis.Asimismo, comienzan a mostrar su utilidad en el diagnóstico de las hemorragias cerebrales y enla monitorización de sus complicaciones. Por todo ello, las técnicas neurosonológicas deben seruna parte esencial de la formación y la práctica en el campo de las afecciones cerebrovasculares.
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    • Título en castellano: Fenotipos de la Rinitis Alérgica Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3 páginas impresas en papel A4IntroducciónUna amplia variedad de alérgenos puede ocasionar rinitis alérgica (RA), una enfermedad de lamucosa nasal mediada por la inmunoglobulina (Ig) E específica. La exposición a los alérgenosfrente a los cuales el paciente está sensibilizado se asocia con edema y estimulación de lasterminaciones nerviosas por diversos mediadores. El resultado final del proceso es la apariciónde los síntomas característicos de la rinitis: rinorrea acuosa, obstrucción nasal, estornudos yprurito nasal. La obstrucción nasal, sin embargo, es la manifestación que más molestias ocasionay que puede asociarse con trastornos del sueño y con deterioro importante de la calidad de vida.Al igual que la mayoría de las enfermedades crónicas, la etiología de la RA es multifactorial,con la participación de factores genéticos y ambientales. Sin embargo, cada uno de losmecanismos fisiopatogénicos que caracterizan la inflamación de la RA tiene propiedadesmoleculares y estructurales propias. Si bien las Ig, las quimioquinas y las células inflamatoriasson similares en todos los pacientes con sensibilización alérgica, las manifestaciones clínicas dela enfermedad varían considerablemente de un paciente a otro y, de hecho, la RA se expresa confenotipos clínicos distintos. En términos clínicos, ciertos interrogantes que aún no tienenrespuesta son particularmente importantes. Por ejemplo, podría ser de gran utilidad comprenderpor qué algunos pacientes con RA tienen hiperreactividad bronquial, e incluso asma, y por quéen ciertos pacientes con RA predomina la rinorrea, mientras que, en otros, la obstrucción nasales la principal manifestación. Además, la RA puede comenzar a diferentes edades por motivosque todavía no se comprenden por completo. Las mismas diferencias son válidas para elcompromiso de la calidad de vida asociada con la enfermedad. Sin duda, los diversos fenotiposclínicos reflejan influencias genéticas y ambientales. En el presente artículo, los autoresanalizaron los distintos fenotipos de la RA, con el propósito de asistir a los profesionalesinvolucrados en el tratamiento de los pacientes con RA.Prevalencia de la RA en relación con la edad y el sexoLa prevalencia de RA en los adultos varía según la región geográfica; por ejemplo, un trabajorealizado en Europa reveló cifras de 17% en Italia, 29% en Bélgica y 21.5% en España. Lasmodificaciones occidentales en el estilo de vida posiblemente contribuyeron en el aumento de laprevalencia de las enfermedades alérgicas en las últimas décadas.Aunque la RA puede aparecer a cualquier edad, los síntomas por lo general surgen antes de los30 años; no obstante, la enfermedad es poco frecuente en la etapa preescolar. Numerososestudios prospectivos revelaron frecuencias de 5% a 9.6% en los niños de 4 a 5 años y de 7.2% a8.5% en los niños de 6 a 7 años. Según los resultados de una investigación, el parto pretérminoreduciría el riesgo de RA en años posteriores de la vida como consecuencia del efecto protectorasociado con la exposición precoz a patógenos ambientales. En otro trabajo, algunos hallazgosfenotípicos, entre ellos las pruebas cutáneas positivas, las sibilancias recurrentes, el eccema, losantecedentes familiares y el sexo masculino, fueron factores predictivos independientes de RA alos 4.5 años. De manera llamativa, en el mismo estudio, la incorporación del pescado en la dieta
    • durante los años de la etapa preescolar protegió contra la aparición de RA. En concordancia,otros estudios revelaron un menor riesgo de enfermedades alérgicas en asociación con el mayorconsumo de pescado en los primeros años de la infancia. Aunque la RA afecta por igual a losadultos de ambos sexos, en la población pediátrica es más frecuente entre los varones, conalgunas excepciones. Por ejemplo, en una investigación prospectiva, la RA, y especialmente laasociada con sensibilización frente a epitelios de mascotas, fue más frecuente en las niñas, talvez como consecuencia de los elementos de decoración que utilizan las niñas en sushabitaciones y que favorecerían el reservorio de alérgenos.Subtipos de pacientes con RAEn algunos pacientes con RA predomina la rinorrea, mientras que, en otros, la obstrucción nasales el síntoma más importante. Cada uno de estos fenotipos afectaría en forma distinta la calidadde vida.En la fisiopatogenia de la obstrucción nasal de la RA participan la reacción de fase precoz y lareacción de fase tardía. En el primer caso, la histamina es el principal mediador inflamatorio,asociado con vasodilatación y edema de la mucosa. En la congestión también participan otrosmediadores, entre ellos, los leucotrienos, las prostaglandinas, el factor de necrosis tumoral alfa yla interleuquina 4. El principal hallazgo de la reacción de fase tardía es el reclutamiento decélulas inflamatorias que contribuyen en la persistencia de la congestión nasal.Se han encontrado diferencias importantes en la mucosa nasal, entre los sujetos sanos y lospacientes con RA perenne y rinorrea como síntoma predominante. En un trabajo, la estimulacióncon bradiquinina se asoció con efectos distintos en los sujetos sanos, en los pacientes con rinitisno alérgica y en los pacientes con RA. De hecho, se comprobaron niveles más altos delactoferrina en la secreción nasal de los pacientes con RA perenne, un fenómeno que sugiereque, en estos últimos, la secreción glandular es más importante.Clasificación de la RA y estrategias terapéuticasComo consecuencia de la amplia diversidad de fenotipos, no siempre es fácil seleccionar eltratamiento óptimo. Sin embargo, el nuevo sistema de clasificación de la enfermedad hacontribuido muy favorablemente en este sentido. Históricamente, la RA se clasificaba enestacional o perenne, mientras que la clasificación actual propuesta por Bousquet y col. en lasnormativas Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) es más “funcional” y, por lotanto, más adecuada para el tratamiento de los pacientes en la práctica diaria. La consideraciónde la gravedad de la enfermedad (leve o moderada a grave) también tiene importanciaterapéutica. El sistema propuesto por las normas ARIA ha sido validado en numerosos trabajosen adultos y niños. Según estas normativas, la RA se clasifica en función de la duración y lacronicidad de los síntomas en RA intermitente (síntomas < 4 días por semana o < 4 semanas poraño) y en RA persistente (manifestaciones clínicas > 4 días por semana y > 4 semanas por año)y según la gravedad de la enfermedad en RA leve (los síntomas no son molestos y nocomprometen la calidad del sueño, las actividades diarias ni el rendimiento escolar y laboral) yen RA moderada a grave, cuando los síntomas son intensos y afectan considerablemente lacalidad del sueño, la realización de las actividades diarias, el rendimiento escolar y laproductividad laboral. Sin duda, esta clasificación refleja muy bien el deterioro de la calidad devida vinculado con la rinitis.Asma y otras comorbilidades
    • Uno de los aspectos de mayor relevancia clínica de la RA es su posible asociación con el asma,la sinusitis y la conjuntivitis. El asma ocasiona morbilidad grave y compromete sustancialmentela calidad de vida. Aunque se han postulado numerosas hipótesis, los mecanismos exactos queparticipan en la aparición simultánea de RA y asma todavía no se conocen con precisión.Los estudios epidemiológicos revelaron que entre el 15% y 40% de los pacientes con rinitistiene el fenotipo asmático; la frecuencia es más alta aún (25% a 40%) en los pacientes con RAmás grave (o persistente) y se reduce (10% a 15%) en los sujetos con RA de menor gravedad (ointermitente). Un estudio genético reciente reveló las bases moleculares de estas interacciones.Según los resultados del trabajo, el genotipo CC16 38A/38A (proteína secretoria de las célulasde Clara, CC16, secretoglobulina 1A1) se vincula con la aparición precoz de asma en los niñoscon RA.En una investigación en 1 314 recién nacidos sanos, seguidos hasta los 13 años, se comprobóque los niños con RA en la edad preescolar tuvieron mayor riesgo de sibilancias a los 5 años y alos 13 años. Los factores ambientales, además de los genéticos, indudablemente influyen en laevolución. En efecto, los pacientes que presentan sensibilización frente a alérgenos perennes sonmás susceptibles a tener asma en comparación con los pacientes con sensibilización a alérgenosestacionales. Por el momento, sin embargo, se desconoce si los sujetos con sensibilizacionesmúltiples tienen un fenotipo más grave y más comorbilidades, en comparación con losindividuos sensibilizados a un único alérgeno. El conocimiento preciso de la interacción entre laRA y el asma es fundamental para optimizar el tratamiento y es posible que, en un futuro, laidentificación de los pacientes con RA y fenotipo asmático permita adoptar estrategiaspreventivas específicas para evitar o demorar la aparición de asma.RA, rinitis no alérgica y rinitis mixtaLa RA es una de las formas de rinitis crónica. Según el Joint Task on Practice Parameters inAllergy, Asthma and Immunology, el 43% de los pacientes con rinitis crónica tiene RA, el 23%de los individuos presenta rinitis no alérgica y el 34% tiene rinitis mixta (RM). Este últimofenotipo debe ser especialmente considerado en el diagnóstico diferencial de los pacientes conrinitis crónica por las repercusiones terapéuticas. De hecho, en estos casos, el tratamiento difieredel que se indica habitualmente en los pacientes con RA clásica, mediada por IgE.En términos generales, es común que los profesionales consideren que todos los pacientes conrinitis crónica tienen RA porque ésta es la forma más común y conocida. Los medios decomunicación también han contribuido con esta creencia. Si bien por el momento se dispone deescasas herramientas para distinguir los distintos fenotipos de rinitis crónica, especialmenteporque las manifestaciones clínicas y los hallazgos en el examen físico son semejantes, losantecedentes clínicos (el momento de inicio de las manifestaciones clínicas, la duración, lagravedad y la frecuencia de los síntomas, la exposición a desencadenantes externos y en loshogares, el antecedente personal y familiar de alergias, la presencia simultánea de asma y lostratamientos recibidos) pueden ser factores orientadores muy importantes para diferenciar la RAde la RM. Por ejemplo, la exacerbación sintomática vinculada con la exposición a irritantesambientales no alergénicos, tales como perfumes, humo del cigarrillo y productos de limpieza,es un hallazgo característico de la RM. En un estudio en 650 individuos que completaron uncuestionario sobre el efecto de 21 factores desencadenantes sobre la gravedad de los síntomasdel tracto respiratorio superior, el 15% presentó el fenotipo de RA pura, otro 15% de lospacientes tuvo el fenotipo de rinitis no alérgica clásica y el 70%, un fenotipo compatible conRM.
    • ConclusionesLa RA representa un importante problema de salud pública en múltiples aspectos. La variedadde fenotipos refleja la diversidad en términos etiopatogénicos y fisiopatológicos, cuya mejorcomprensión, sin duda, contribuirá a mejorar la estrategia general de tratamiento de estospacientes. La presencia simultánea de otras enfermedades, tales como asma y rinosinusitis,conlleva un mayor desafío terapéutico porque, en estos casos, la calidad de vida se comprometemucho más todavía. Numerosos estudios moleculares, genéticos y clínicos en pacientes con RAintentan definir la relación entre la enfermedad del tracto respiratorio superior y el asma eidentificar los factores predictivos de asma, en cuyo caso las repercusiones en el ámbito de saludpública podrían atenuarse considerablemente. Desde el punto de vista individual,indudablemente, la información será de gran ayuda para establecer el mejor tratamiento y paraadoptar las medidas preventivas necesarias. COMPARAN EL USO DE INSULINA EN ADULTOS CON DIABETES ENTRE 1995 Y 2007 Atlanta, EE.UU. ReSIIC editado en: En el período de estudio, entre los adultos estadounidenses de 40 Epidemiología años o más se registró un descenso en la utilización de insulina, Diabetología independientemente del sexo, la edad, el origen étnico y la duración de la diabetes. Administración Hospitalaria Journal of Diabetes and its Complications 26(1):17-22 Feb, Atención Primaria 2012 Bioquímica Diabetología Autores: Diagnóstico por Ford ES, Giles WH, Li C Laboratorio Endocrinología y Institución/es participante/s en la investigación: Metabolismo Center of Disease Control and Prevention Epidemiología Farmacología Título original: Geriatría Trends of Insulin Use Among US Adults With Type 2 Diabetes: Medicina Farmacéutica The Behavioral Risk Factor Surveillance System, 1995-2007 Medicina Familiar Medicina Interna Título en castellano: Nutrición Tendencias en la Utilización de Insulina entre los Adultos Oftalmología Norteamericanos con Diabetes Tipo 2: El Behavioral Risk Factor Salud Pública Surveillance System, 1995 a 2007 Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.62 páginas impresas en papel A4
    • IntroducciónAlrededor de 90% a 95% de todos los enfermos con diagnóstico de diabetes tienen diabetes tipo2, una enfermedad progresiva caracterizada por la deficiencia de insulina y la resistencia a lahormona, trastornos secundarios a la declinación de la función de las células beta. El control dela glucemia es esencial en términos terapéuticos y para prevenir las complicaciones a largoplazo. De hecho, el United Kingdom Prospective Diabetes Study reveló que por cada 1% dereducción de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), la evolución de la enfermedadmejora ostensiblemente: reducción de 21% del riesgo de cualquier complicación, de 21% en elíndice de mortalidad vinculada con la diabetes, de 14% para el infarto agudo de miocardio y de37% para las complicaciones microvasculares.La insulina fue la primea opción para el tratamiento y sigue siendo la alternativa más eficaz paralograr el descenso de la glucemia. Según los resultados de varias investigaciones, el tratamientocon insulina reduce significativamente el riesgo de complicaciones a largo plazo. Si bien loshipoglucemiantes orales suelen ser eficaces en los enfermos con diabetes tipo 2 de cortaevolución, en la medida que la enfermedad progresa, estos fármacos son menos útiles, motivopor el cual en la mayoría de los casos es necesario el agregado de insulina. Según lasrecomendaciones vigentes, cuando las medidas generales y el tratamiento con metformina en ladosis máxima tolerada no son suficientes para lograr el control metabólico está indicado elagregado de insulina o de sulfonilureas.Sin embargo, en los enfermos con concentración de HbA1c > 8.5% o con síntomas secundarios(sequedad de la boca y de la piel por deshidratación, pérdida de la energía o del peso), lainsulina representa la estrategia de elección. Diversos trabajos anteriores mostraron diferenciasimportantes en el control de la glucemia y en la utilización de insulina en relación con el sexo, laedad, el origen étnico y el índice de masa corporal (IMC). No obstante, se dispone de pocainformación en relación con las tendencias temporales en el uso de insulina en la poblacióngeneral y en distintas subpoblaciones de pacientes con diabetes. Estos datos, añaden losinvestigadores, son de gran importancia para los médicos y para los sistemas de salud. En lapresente investigación, los autores analizaron las modificaciones en la prevalencia deltratamiento con insulina en sujetos de 40 años o más con diabetes tipo 2, a partir de los datosproporcionados por el Behavioral Risk Factors Surveillance System (BRFSS), de 1995 a 2007.Pacientes y métodosEl BRFSS, recuerdan los expertos, fue una investigación transversal realizada por los Centersfor Disease Control and Prevention; aplicó un diseño de agrupación que permitió seleccionaruna muestra representativa de adultos (18 años o más) no institucionalizados, de cada estado.Los datos del BRFSS son utilizados anualmente para conocer la prevalencia de los factores deriesgo asociados con los hábitos de vida y las enfermedades crónicas en todos los estados yterritorios estadounidenses. Con la finalidad de reducir al máximo posible los erroresdiagnósticos entre la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, en el presente trabajo sólo seconsideraron los enfermos de 40 años o más que participaron en el BFRSS entre 1995 y 2007 yen quienes la enfermedad se diagnosticó después de los 30 años o antes de los 30 años, pero sintratamiento con insulina al momento del estudio.No se incluyeron mujeres con diabetes gestacional. Para 1995 a 2007 y para 2000 a 2007 sedispuso de información sobre el uso de insulina y de hipoglucemiantes orales, respectivamente.
    • Se consideró la utilización de insulina como único tratamiento o en combinación conhipoglucemiantes.Se tuvieron en cuenta el sexo, la edad (40 a 49 años; 50 a 64 años y 65 años o más), la raza yorigen étnico, el nivel educativo y el seguro médico. Otras variables analizadas fueron el IMC,la duración de la diabetes en años (menos de 5, 5 a 14 años y 15 años o más) y la presencia decomplicaciones diabéticas (pie diabético y retinopatía).La prevalencia de diabetes tipo 2 y el porcentaje de enfermos tratados con insulina por año deestudio se analizaron en relación con la edad. La proporción de los distintos esquemas detratamiento se estimó entre 2000 y 2007, con ajuste según la edad. Se aplicaron índices dedisparidades (ID) para conocer las diferencias en los porcentajes de pacientes tratados coninsulina, según el sexo y la edad.ResultadosGlobalmente, la prevalencia de diabetes (tipo 1 y tipo 2) ajustada por edad aumentó de 7.6% en1995 a 12.8% en 2007 (p < 0.001); el porcentaje de pacientes con diabetes tipo 2, con ajuste poredad, fue de 93.6% en 1995 y de 95.5% en 2007 (p = 0.03). La frecuencia de diabetes tipo 2,según el sexo, se incrementó de 7.3% en 1995 a 12.5% en 2007 (p < 0.001) en tanto que lasproporciones de enfermos con diabetes tipo 2 tratados con insulina (en forma aislada o encombinación con hipoglucemiantes orales) disminuyó de 36.4% en 1995 a 22.2% en 2007 (p <0.001). Sin embargo se comprobó un aumento en el porcentaje de pacientes medicados coninsulina en combinación con agentes por vía oral (p = 0.0001); el patrón opuesto se comprobópara los enfermos tratados exclusivamente con insulina (p < 0.0001) entre 2000 y 2007.También se constató un leve incremento en la cantidad de enfermos que utilizaban sólohipoglucemiantes orales (p = 0.04) en tanto que no se produjeron cambios importantes en elporcentaje de sujetos sin ningún tipo de tratamiento farmacológico (p = 0.25).En los modelos con ajuste según el sexo, la edad, la raza, el nivel educativo, el seguro médico, elIMC y la duración de la enfermedad se comprobaron interacciones significativas entre lautilización de insulina y diversas variables: sexo (p < 0.001 entre hombres y mujeres); edad (p <0.001 en cada grupo de edad); raza y origen étnico (p < 0.001 entre los sujetos blancos nohispánicos y los individuos negros no hispánicos; p = 0.004 entre los hispánicos y p = 0.66 entrelos asiáticos); IMC (p < 0.001 en las tres categorías evaluadas) y duración de la diabetes (p <0.001 en cada categoría). No se encontraron modificaciones en la prevalencia de utilización deinsulina entre los enfermos con pie diabético y retinopatía; con retinopatía exclusivamente osólo con pie diabético, entre 2000 y 2007 (p > 0.05 en todos los casos). En cambio, se observóuna disminución significativa en la frecuencia de uso de insulina entre los enfermos sincomplicaciones diabéticas (p = 0.04).Se observaron diferencias importantes en el uso de insulina para cada año, en relación con laraza y el origen étnico; las cuales, sin embargo, tendieron a disminuir en el transcurso deltiempo.DiscusiónLos hallazgos del presente estudio muestran globalmente una tendencia en descenso en elporcentaje de enfermos con diabetes tipo 2, tratados con insulina entre 1995 y 2004, con cifrassostenidas entre 2004 y 2007. La tendencia fue independiente del sexo, de la edad, del origenétnico, del IMC y de la duración de la enfermedad. Cabe destacar, sin embargo, que en elperíodo de estudio la prevalencia de la monoterapia con insulina se redujo, en tanto que se
    • comprobó un aumento en el uso de insulina en combinación con los hipoglucemiantes orales.Diversos estudios confirmaron la existencia de numerosos obstáculos psicosociales para iniciary para continuar la terapia con insulina; algunos de los factores importantes en este sentidoincluyen el temor a las inyecciones, las creencias erróneas en relación con las posiblesconsecuencias adversas de la insulina y los efectos adversos asociados con el tratamiento,especialmente hipoglucemia y aumento del peso. La depresión, un trastorno frecuente entre lossujetos con diabetes, también influiría en las percepciones acerca del uso de insulina.Si bien el control estricto de la glucemia reduce el riesgo de complicaciones microvasculares ymacrovasculares, al menos tres estudios recientes no encontraron beneficios importantes a partirdel descenso de la glucemia a valores casi normales, especialmente en los enfermos con diabetesde larga data, con antecedentes de hipoglucemia grave y con aterosclerosis avanzada. En estecontexto, algunas modalidades de terapia insulínica ciertamente se asocian con mayor riesgo dehipoglucemia; más aun, algunos trabajos epidemiológicos de Europa sugirieron que algunosanálogos de la insulina incrementarían el riesgo de cáncer. Estos hallazgos podrían explicar, almenos en parte, las observaciones del presente estudio.La disminución de la frecuencia de la monoterapia con insulina registrada en esta investigacióncoincide con los resultados de los trabajos National Health and Nutrition Examination Surveys(NHANES), en los cuales la prevalencia de la monoterapia con insulina disminuyó de 24.2%entre 1988 y 1994 a 16.4% entre 1999 y 2000, en tanto que la terapia combinada con insulina ehipoglucemiantes aumentó de 3.1% a 11% entre 2000 y 2007. Nuevamente, este fenómenopodría obedecer al reconocimiento de los posibles efectos adversos de la insulina.En conclusión, los hallazgos del presente estudio poblacional tienen una relevancia decisiva entérminos clínicos y de salud pública; en el futuro deberán aunarse los esfuerzos para que losenfermos que requieren tratamiento con insulina no retrasen su inicio; los avances farmacéuticosen los sistemas de liberación de la hormona sin duda ayudarán a modificar el patrón actual deprescripciones y a que la terapia con insulina sea mejor aceptada por los pacientes y por losprofesionales, señalan por último los autores. INFORMAN LOS MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS RELACIONADOS CON LA INGESTA COMPULSIVA DE ETANOL ReSIIC editado en: Chapel Hill, EE.UU. Toxicología La vía de señalización del receptor tipo 1 para la corticorrelina es relevante para la modulación de la ingesta compulsiva aguda de Neurología etanol. Las anomalías transitorias en estas vías modularían la Anatomía Patológica ingesta compulsiva, mientras que las alteraciones definitivas se Bioquímica vincularían con la dependencia. Endocrinología y Metabolismo Alcoholism: Clinical and Experimental Research 36(2):193-196 Feb, 2012 Autores:
    • Thiele TE Institución/es participante/s en la investigación: University of North Carolina Título original: Commentary: Studies on Binge-Like Ethanol Drinking May Help to Identify the Neurobiological Mechanisms Underlying the Transition to Dependence Título en castellano: Comentario: los Estudios sobre el Consumo Compulsivo de Etanol Serían Utiles para Identificar los Mecanismos Neurobiológicos Subyacentes de la Transición a la Dependencia Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.21 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa dependencia del alcohol y la recaída de los pacientes en abstinencia alcohólica se reconocencomo problemas graves para la salud pública. Sin embargo, el consumo excesivo de alcohol y laingesta aguda compulsiva (IAC) pueden surgir antes de la dependencia, pero no han sidoinvestigados con la misma magnitud. El National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism hadefinido la IAC como un patrón de consumo de alcohol que provoca niveles de alcoholemiasuperiores a 0.08% (80 mg/dl); esta modalidad corresponde a la ingesta de 5 o 4 medidas en 2horas para varones y mujeres, respectivamente. Mientras que en los Estados Unidos el 90% delalcohol consumido por los menores de 21 años corresponde a casos de IAC, el 70% de estoseventos se describe en individuos de al menos 26 años. Por lo tanto, se admite que este patrón deingestión de alcohol no se restringe a los sujetos jóvenes, sino que representa una conducta deriesgo prevalente en los adultos.La repetición de eventos de IAC se ha vinculado con consecuencias deletéreas a corto y a largoplazo, entre las que se encuentran las alteraciones del estado de ánimo, el incremento de laagresividad y las alteraciones del juicio y la capacidad de decisión. Asimismo, el comienzoprecoz de la IAC se ha correlacionado con mayor riesgo de dependencia del alcohol. Enconsecuencia, se enfatiza en la importancia de la identificación de las vías neuroquímicascerebrales asociadas con la modulación de la IAC, con el fin de orientar la investigación paraposibles terapias farmacológicas.Datos genéticos y farmacológicosEn un trabajo reciente se ha reconocido la relevancia del sistema del factor liberador deadenocorticotrofina (CRF [corticotropin-releasing factor]) en el proceso de la IAC de etanol. Elmodelo experimental consistió en la administración a ratones de la variedad C57BL/6J de unasolución de etanol al 20% (volumen/volumen), que se inició en las 3 horas previas al anochecer.Este procedimiento aseguró el consumo de la cantidad necesaria de etanol para inducir unaalcoholemia superior a 80 mg/dl con conductas que sugieren intoxicación. La variedad de
    • roedores C57BL/6J se caracteriza por ingerir niveles similares de etanol en forma independientedel aporte concurrente de agua, mientras que esta ingestión excesiva no parece mediada por lanecesidad de un mayor aporte calórico.Los mutantes de esta variedad de roedores se caracterizan por la producción anómala de CRF obien de sus receptores tipo 1 y 2 (CRF1R y CRF2R, respectivamente) o de urocortina tipo 1(UCN1). De acuerdo con los investigadores del trabajo mencionado, los ratones modificadosgenéticamente, con deficiencia de CRF2R y UCN1, no presentaron alteraciones característicasde IAC de alcohol. En cambio, en aquellos ejemplares con deficiencia de CRF y CRF1R severificó menor ingesta de etanol y niveles más reducidos de alcoholemia, en comparación conlos roedores sin alteraciones genéticas. Así, mientras que los ejemplares no modificadosgenéticamente bebieron la cantidad suficiente de etanol para lograr niveles de alcoholemiacompatibles con un modelo de IAC, estas concentraciones circulantes de etanol no se alcanzaronen los roedores con deficiencia de CRF y CRF1R. Por consiguiente, se postula que tanto la CRF,como su receptor CRF1R, son necesarios para el patrón de IAC de alcohol, característico de losroedores sanos de la variedad C57BL/6J.En modelos previos se ha informado que la administración de un antagonista selectivo delCRF1R (compuesto CP-154,526) se vinculó con una inhibición de la IAC de alcohol en estosanimales. En cambio, el uso de este fármaco no modificó el consumo no compulsivo cuando seevaluaron otras formas de administración de alcohol en cantidades moderadas.De este modo, se estima que la vía de señalización del CRF1R puede modular el consumo dealcohol con patrón de IAC, aunque no formaría parte de la regulación de otras formas de ingestade etanol. Se advierte que tanto el CRF como el UCN1 se unen a los receptores CRF1R yCRF2R; de esta forma, la utilización de fármacos selectivos para cada receptor no permitediferenciar la contribución de cada uno de estos ligandos. No obstante, de acuerdo con estemodelo con roedores, el CRF es el agonista principal asociado con la modulación de la IAC deetanol.Transición hacia la dependenciaDado que la administración de un antagonista selectivo del CRF1R se asocia con la reducciónsignificativa de la IAC de etanol en modelos experimentales, la vía de señalización de estereceptor se activa en presencia de los niveles suficientes de alcohol a nivel circulante o cerebral.En función de los resultados de los ensayos con roedores C57BL/6J y de otros datos previos, elautor señala que los antagonistas de los receptores de CRF inhiben el consumo excesivo dealcohol en animales expuestos a vapores de etanol, si bien no logran modificar la ingesta debajos niveles de alcohol en animales no dependientes. Estos procesos podrían atribuirse aalteraciones alostéricas de las vías de señalización del CRF; en este contexto, los ciclosrepetidos de exposición y abstinencia al etanol provocarían anomalías en la neuroplasticidad delas regiones cerebrales vinculadas con la modulación de las respuestas neurobiológicas a estasustancia. Las similitudes entre los modelos de IAC y de dependencia al etanol permitensospechar la superposición de mecanismos en ambos procesos. Se plantea la hipótesis de que laIAC excesiva en animales no dependientes desencadena alteraciones neuroquímicas transitoriasen ciertas vías de señalización, en forma análoga a la observada en la patogenia de ladependencia. Estas anomalías transitorias podrían modular la IAC de alcohol, mientras que lasalteraciones definitivas se vincularían con la dependencia. En consecuencia, las alteracionestransitorias tenderían a empeorar, sin lograr normalizarse, con los episodios repetidos de IAC,con transición hacia la dependencia con un modelo alostérico.
    • ConclusionesEn el modelo experimental descrito se propone que la vía de señalización del CRF1R resultarelevante para la modulación de la IAC de etanol. En esta experiencia, el CRF es elneuropéptido que se relaciona con este patrón de ingesta de alcohol, mientras que el UCN1 sevincularía con la modulación de la preferencia por el etanol en animales que consumen esteproducto con otros patrones de ingesta. Los fármacos que parecen controlar la IAC etílicatambién podrían ser útiles para la protección de los individuos vulnerables con riesgo deprogresión a la dependencia del alcohol. El tratamiento de estos pacientes con conductas deriesgo, antes de la aparición de la dependencia, parece constituir un enfoque más eficaz que lasterapias ofrecidas a los individuos dependientes.El autor concluye señalando que los antagonistas del CRF1R, junto con los potencialestratamientos para la dependencia y las recaídas, podrían constituir una alternativa terapéuticainteresante para el tratamiento de los pacientes con IAC en forma previa a la instalación de ladependencia de alcohol. ADVIERTEN LA InSIIC editado en: IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO PRECOZ Emergentología DE LA TORSION Urología TESTICULAR Cirugía Pediatría Enugu, NigeriaInstitución principal: Enugu State UniversityCorrespondencia: SNN Nwosu, Nnamdi Azikiwe University Teaching Hospital, PMB 1534,Anambra State NigeriaPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.La torsión testicular se caracteriza por dolor unilateral intenso en el testículo comprometido o enel escroto homolateral, con posterior aparición de tumefacción. Esta afección requiere deltratamiento quirúrgico urgente; por lo tanto, el diagnóstico precoz resulta relevante para evitar laorquidectomía. Se postula que, en todos los niños prepúberes y los varones adultos jóvenes,debe considerarse el diagnóstico de torsión testicular en presencia de dolor escrotal agudo hastademostrar la presencia de otras etiologías.No obstante, pese a estos parámetros de gravedad, en la bibliografía se dispone de abundanteinformación acerca de diagnósticos inapropiados y tratamientos erróneos, cuyas consecuenciasprovocan la pérdida de la función testicular. En el presente estudio, se describen los resultados
    • de un análisis de la presentación, la evaluación clínica y el pronóstico de los pacientes consospecha de torsión testicular tratados en un hospital de Nigeria durante un período de 10 años.Se recopilaron datos relacionados con el intervalo transcurrido desde el inicio del dolor escrotalagudo y la consulta hospitalaria, así como las características clínicas del escroto y del testículocontralateral. En la cirugía, se procedió a la reparación de la torsión y, en caso de viabilidad, seefectuó la fijación del órgano con suturas no reabsorsibles. Dado que el 40% de los enfermospresentaban predisposición anatómica para una torsión testicular contralateral, se completóasimismo la fijación del testículo sano. En los individuos en los cuales se confirmó durante lacirugía el diagnóstico diferencial de orquiepididimitis, se evitó la orquidopexia.De acuerdo con lo señalado por los investigadores, el grupo de estudio estaba integrado por 22pacientes, con una media de edad de entre 10 y 38 años. En el 72.7% de los casos (n = 16) seconfirmó el diagnóstico de torsión testicular durante el procedimiento quirúrgico, con viabilidadtesticular en 12 de estos enfermos. Se advirtió que la tasa de rescate de los órganoscomprometidos dependía del intervalo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y laconsulta médica.Si bien se ha informado en estudios previos que la adolescencia es la edad de consulta másfrecuente en los individuos con torsión testicular, la mayor parte de los pacientes descritos enesta casuística tenían al menos 20 años. Se agrega que el 56% de los enfermos consultarondentro de las primeras 6 h de la aparición del dolor escrotal; este subgrupo de participantes fuesometido a exploración quirúrgica escrotal en menos de 2 h. La consulta precoz y el diagnósticotemprano se han asociado con la posibilidad de evitar la isquemia testicular y la orquidectomíainnecesaria. Con el fin de realizar un pronto diagnóstico, la ecografía Doppler permite verificarla disminución o la ausencia de flujo en el testículo comprometido. En el presente análisis, el25% de los pacientes con confirmación del diagnóstico de torsión se presentó con gangrenatesticular; la totalidad de esos participantes había efectuado la consulta más de 24 h después dela aparición del dolor.Se hace énfasis en la importancia de la promoción de la salud, dado que la educación de lapoblación podría vincularse con la reducción del intervalo que separa la aparición del dolor de laintervención quirúrgica. De igual forma, se reconoce la relevancia de los programas deeducación médica continua, con énfasis en la rápida derivación quirúrgica de los individuosjóvenes con dolor escrotal agudo para evitar una orquidectomía innecesaria. CONFIRMAN LA EFICACIA DE LA PREGABALINA ReSIIC editado en: PARA MEJORAR LA CALIDAD DEL SUEñO EN PACIENTES CON FIBROMIALGIA Medicina Interna Neurología Detroit, EE.UU. Atención Primaria Los pacientes con fibromialgia tratados por 4 semanas con Farmacología pregabalina presentan beneficios significativos, en comparación Medicina Familiar con el uso de placebo, en la duración del sueño, definidos por Reumatología parámetros objetivos en la polisomnografía, además de reducción Salud Mental del dolor y del cansancio durante el mismo período.
    • Arthritis Care & Research 64(4):597-606 Abr, 2012 Autores: Resnick EM, Lankford DA, Roth T Institución/es participante/s en la investigación: Henry Ford Health System Título original: Effect of Pregabalin on Sleep in Patients with Fibromyalgia and Sleep Maintenance Disturbance: A Randomized, Placebo- Controlled, 2-Way Crossover Polysomnography Study Título en castellano: Efecto de la Pregabalina sobre el Sueño en Pacientes con Fibromialgia e Insomnio de Mantenimiento (Persistente?): Estudio Polisomnográfico Aleatorizado, Controlado con Placebo, de 2 Grupos Cruzados Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.05 páginas impresas en papel A4IntroducciónEl dolor muscular multifocal es un componente fundamental del diagnóstico de fibromialgia(FM); asimismo, muchos pacientes manifiestan alteraciones del sueño, cansancio diurno yastenia. El dolor y las alteraciones del sueño se encuentran interrelacionados, dado que, mientrasque el dolor interfiere con el sueño, el descanso inadecuado puede incrementar la sensacióndolorosa. De todos modos, no se ha efectuado una caracterización completa de las alteracionesdel sueño de los individuos con FM, pero sí se ha informado la existencia de cambiosespecíficos en las características del sueño en estos pacientes, que incluyen demora en laconciliación, menor eficacia del sueño y mayor prevalencia de despertares transitorios y detrastornos respiratorios durante el sueño.Se advierte que, pese a la elevada proporción de casos de FM, sólo se dispone de tres fármacosaprobados para el tratamiento: la duloxetina, el milnaciprán y la pregabalina. La pregabalina esun agonista de los receptores alfa2delta que mejora los síntomas principales de la FM, como eldolor, el cansancio diurno y las manifestaciones subjetivas de las alteraciones del sueño. Noobstante, no se han llevado a cabo ensayos para determinar el efecto de este fármaco sobre losparámetros objetivos del sueño en individuos con FM. En modelos previos en los que seefectuaron estudios por polisomnografía (PSG) se informó que la pregabalina podría mejorar elsueño en voluntarios sanos y en sujetos con epilepsia.En este ensayo se presentan los resultados de una evaluación de la eficacia de la pregabalina entérminos de los parámetros de la PSG en pacientes con FM y alteraciones en el mantenimientodel sueño.
    • Pacientes y métodosSe realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos cruzados,en el que participaron pacientes de 19 centros de Canadá, EE.UU. y Alemania. En una faseinicial de preinclusión, todos los pacientes recibieron placebo; a continuación, el protocolocomprendió dos etapas de tratamiento, cada una de los cuales incluyó ajustes de la dosis delproducto indicado (hasta el día 14) y una etapa de mantenimiento (hasta el día 29). Entre cadauno de estos períodos cruzados se instrumentó una fase de reposo farmacológico o de descensode la dosificación, durante 2 semanas. Participaron del ensayo individuos de al menos 18 años,con diagnóstico de FM (de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology) yalteraciones del sueño, definidas como dificultades en el mantenimiento del sueño por al menos3 noches por semana, durante un mes como mínimo.Fueron excluidos los pacientes con alteraciones del sueño de origen primario o por anomalíascircadianas, depresión u otras afecciones psiquiátricas, depuración de creatinina menor de 60ml/minuto y alteraciones electrocardiográficas, entre otros criterios.Al comienzo de la primera etapa, los participantes fueron divididos de modo aleatorio pararecibir dos dosis diarias de 75 mg de pregabalina (150 mg/día) o placebo. Hacia el cuarto día, ladosis se elevó a 300 mg diarios, y en los individuos que toleraron esta posología se indicaron450 mg diarios a partir del día 8. Se permitió el uso simultáneo de otros fármacos utilizados demodo previo en dosis estables, sin efectos sobre el sueño. Asimismo, se admitió la indicación derescate con paracetamol en dosis de hasta 4 g diarios.Se definió como criterio principal de valoración, la diferencia en los despertares posteriores a laconciliación del sueño medidos en minutos (WASO [wake after sleep onset]) entre lafinalización de la primera etapa (día 31) y del segundo período (día 73) en relación con el uso depregabalina o de placebo. Las variables determinadas mediante PSG incluyeron los WASO, eltiempo total del sueño (TST [total sleep time]), el número total de despertares tras laconciliación del sueño (NAASO [number of awakenings after sleep onset]) y la latencia hasta laconciliación del sueño (LSO [latency to sleep onset]). Asimismo, se solicitó a los pacientes suvaloración subjetiva de la calidad del sueño, el cansancio durante las 24 horas previas y laintensidad del dolor en respectivas escalas de 0 a 10 puntos.Los datos se analizaron con un modelo lineal de efectos mixtos, en el que se definieron comovariables fijas la secuencia, el período y el tratamiento. Se consideró significativo un valor de p< 0.05.ResultadosCiento diecinueve pacientes fueron divididos de modo aleatorio y recibieron al menos una dosisde tratamiento. Cincuenta y nueve sujetos iniciaron la terapia con pregabalina y pasaron luego arecibir placebo y otros 60 individuos siguieron el camino inverso. En la cohorte de estudio seobservó un predominio de mujeres (86.6%; n = 103). La media de edad de los participantes fuede 48.4 años y el promedio de evolución de la FM se estimó en 4.2 años. La media inicial de laintensidad del dolor se calculó en 6.7 ± 1.6 puntos y se consideró similar en ambas secuenciasde tratamiento. De igual modo, las características iniciales del sueño fueron semejantes enambos grupos y las tasas de interrupción del tratamiento no difirieron entre los pacientes querecibieron pregabalina o placebo. La mediana de exposición al fármaco se estimó en 32 días y lamayor parte de los pacientes en cada período pudo recibir 300 mg o 450 mg diarios depregabalina.Según manifiestan los investigadores, la terapia durante 4 semanas con pregabalina se asoció
    • con la reducción de 19 minutos de los WASO en comparación con la administración de placebo(WASO de 51.5 y 70.7 minutos, respectivamente). La media de la diferencia en este parámetro,entre la pregabalina y el placebo, fue inferior para el primer período de entrecruzamiento encomparación con la segunda etapa. Por otra parte, el TST determinado durante la PSG seincrementó en más de 25 minutos tras la terapia con pregabalina por 4 semanas, en comparacióncon la utilización de placebo (396.2 minutos contra 370.6 minutos, en ese orden). Otrosparámetros objetivos del sueño (LSO, NAASO y eficiencia del sueño) también se optimizarondurante la terapia con pregabalina.Los autores señalan que tanto los WASO como la LSO, definidos subjetivamente, también seredujeron en el contexto de la terapia con pregabalina durante 4 semanas. En coincidencia con loinformado en el PSG, el TST subjetivo se incrementó en más de 25 minutos en los sujetos querecibieron tratamiento con pregabalina en comparación con la administración de placebo. Estaterapia también se relacionó con la mejoría de la calidad del sueño y del cansancio asociado conla FM, definida en forma subjetiva por los pacientes. Se comprobó, además, una esperableoptimización del dolor en el marco del tratamiento con pregabalina.En un modelo de análisis exploratorio se verificó una correlación leve pero significativa entrealgunas variables subjetivas y ciertos parámetros de la PSG. Los investigadores aseguran que eldolor diario se correlacionó en forma inversa con el TST, pero en forma directa con la latenciahasta el sueño persistente y el tiempo total de vigilia. Por otra parte, la calidad subjetiva delsueño se correlacionó de modo inverso con la latencia hasta el sueño definitivo y el tiempo totalde vigilia. No se demostraron correlaciones significativas entre los estadios del sueño definidospor la PSG y la expresión subjetiva de la calidad del sueño, el dolor o el cansancio diurno.Por otra parte, 106 pacientes refirieron 229 reacciones adversas por todas las causas; un 65.2%de estos efectos se describió durante la terapia con pregabalina. No se informaron reaccionesadversas graves y el patrón de efectos no deseados fue similar con el uso de pregabalina o deplacebo. No obstante, se advirtió que la incidencia de efectos adversos relacionados con eltratamiento fue mayor en los pacientes tratados con pregabalina en comparación con el placebo(57.1% contra 20.7%, en ese orden). Los efectos adversos con una incidencia mayor al 5%,asociados con el uso de pregabalina, incluyeron los mareos, la somnolencia, la cefalea y lasnáuseas.DiscusiónLas alteraciones del sueño, la somnolencia diurna y el cansancio son componentes frecuentes dela FM. En el presente análisis se comprobó que la terapia con pregabalina, en dosis de 300 mg a450 mg diarios, durante 4 semanas en individuos con FM se asoció con la mejoría significativadel mantenimiento del sueño, de acuerdo con los parámetros objetivos definidos por la PSG. Encoincidencia con lo informado en otros estudios previos, se verificó, además, la reducción deldolor diario, así como del cansancio. Los autores señalan que la mejoría simultánea del dolor ydel sueño a lo largo de las 4 semanas podría contribuir a una optimización general de lasmanifestaciones diarias de la FM.El insomnio de fragmentación se reconoce como uno de los componentes relevantes de la FM, sibien la interrelación entre esta manifestación clínica y el dolor crónico no se conoce porcompleto. Los autores manifiestan que este estudio fue el primero en el que se demostró que laterapia con pregabalina se relacionó con la disminución de las alteraciones del sueño definidasmediante los WASO informados en la PSG. También se verificó una mejoría de otras variablesobjetivas y subjetivas vinculadas con el sueño, además de la reducción del dolor.
    • Tanto la disrupción del sueño en los períodos de ondas lentas como la interrupción pordespertares nocturnos forman parte de la patogenia del dolor de la FM. Estos componentespodrían modificar la sensibilidad corporal al dolor. En el presente modelo, el tratamiento conpregabalina se asoció con el incremento tanto del TST como de la duración del sueño de ondaslentas, así como con la reducción de los despertares nocturnos. Las alteraciones del sueño quecaracterizan la FM se consideran complejas e incluyen también la menor duración del estadio IIy una elevada frecuencia de patrón cíclico alternante.Por otra parte, los autores agregan que, en análisis post hoc para definir correlaciones entre losparámetros objetivos definidos mediante PSG y las estimaciones subjetivas de los pacientes, seconstató una asociación leve pero significativa entre ambos grupos de variables. Asimismo, sedescribió una correlación entre el dolor y el TST, la latencia hasta el sueño persistente y eltiempo total de vigilia, si bien no se verificó una correlación entre el dolor y los WASO. Dadoque se trató de un análisis exploratorio en el marco de la compleja asociación entre el dolorcrónico y las alteraciones del sueño, los autores advierten la necesidad de nuevos estudios antesde establecer conclusiones definitivas.En otro orden, los efectos adversos de la terapia fueron similares a los descritos previamentepara el perfil de seguridad de la pregabalina. Los mareos, la somnolencia, la cefalea y lasnáuseas resultaron más frecuentes entre los pacientes que recibieron el tratamiento activo encomparación con los sujetos tratados con placebo. No obstante, las tasas de interrupción de laterapia fueron semejantes en ambas cohortes. La incidencia de los mareos y la somnolenciaasociados con la pregabalina, a pesar de los beneficios en la calidad y la duración del sueño, hanllevado a plantear la hipótesis de una mayor sensibilidad a los efectos adversos neurológicos enlos pacientes con FM. En función de la demostración de la mejoría objetiva de los parámetrosdel sueño y de la reducción leve, aunque significativa, de la LSO, no parece probable que lamayor somnolencia explique por completo el efecto beneficioso de la pregabalina sobre elsueño.ConclusionesSi bien se admiten las limitaciones metodológicas del análisis, los expertos aseguran que esteestudio fue el primer modelo de evaluación mediante PSG en el que se demostró que lospacientes con FM, tratados por 4 semanas con pregabalina, presentan beneficios significativosen la duración del sueño, en comparación con el placebo. Estos pacientes expresaron, además,reducción del dolor y del cansancio durante el mismo período. Los autores concluyen que lamejoría del sueño y el dolor en los sujetos con FM podrían contribuir en su conjunto en laoptimización general de las manifestaciones clínicas diarias y en la calidad de vida. DEMUESTRAN EL EFECTO INMUNOMODULADOR DE ReSIIC editado en: LA LENALIDOMIDA EN PACIENTES CON MIELOMA MULTIPLE Hematología Inmunología Baltimore, EE.UU. Anatomía Patológica En este modelo in vivo se demostró la acción inmunomoduladora Bioquímica de la lenalidomida en términos del incremento de la respuesta Diagnóstico por
    • inmunitaria global y específica en pacientes con mieloma múltiple, en el marco de su administración conjunta con una vacuna neumocócica heptavalente conjugada. Clinical Cancer Research 18(5):1426-1434 Mar, 2012 Autores: Noonan K, Borrello I, Rudraraju L Institución/es participante/s en la investigación: Laboratorio John Hopkins Medicine Farmacología Medicina Interna Título original: Lenalidomide-Induced Immunomodulation in Multiple Myeloma: Impact on Vaccines and Antitumor Responses Título en castellano: Inmunomodulación Inducida por la Lenalidomida en el Mieloma Múltiple: Repercusión en la Respuesta Antitumoral y a las Vacunas Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.05 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa talidomida es una droga empleada en la terapia del mieloma múltiple que se asocia conelevada actividad antitumoral mediada por diversos mecanismos, entre los que sobresale lainhibición de la angiogénesis y de la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa. Por otra parte, lalenalidomida en un inmunomodulador que inhibe la respuesta inflamatoria mediada por célulasde estirpe mieloide mediante efectos antagonistas contra citoquinas proinflamatorias, como elfactor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 6. Asimismo, se ha descrito un incremento delrecuento y la funcionalidad de los linfocitos T natural killer, así como mayor producción decitoquinas por los linfocitos T, entre otros efectos. Si bien se utiliza en la terapia del mieloma, larepercusión de la administración de lenalidomida sobre la respuesta inmune contra antígenosespecíficos no ha sido estudiada.Por otra parte, aunque las vacunas pueden desencadenar respuestas inmunitarias en estospacientes, la ausencia de beneficios clínicos puede atribuirse a la acentuada tolerancia delsistema inmunitario asociada con el tumor. Por consiguiente, se advierte la necesidad deestablecer estrategias para la modulación de la inmunidad con el fin de mejorar la eficacia de lasvacunas en estos enfermos.En el presente análisis se describe una evaluación de la utilidad de la lenalidomida paraincrementar la respuesta a la vacunación en el marco de la aplicación de la vacuna heptavalentecontra neumococo (PCV), conjugada con toxina diftérica modificada.Pacientes y métodos
    • Se llevó a cabo un ensayo abierto, en el cual participaron dos cohortes. La totalidad de losenfermos recibió lenalidomida en combinación con dos dosis de PCV. La elección de estavacuna se atribuyó a su capacidad para inducir tanto la síntesis de anticuerpos antineumocócicosdependientes de linfocitos T como la síntesis de anticuerpos anti-CRM197. Se incluyeronsujetos con recidiva de mieloma múltiple que no habían utilizado previamente lenalidomida.Se indicó en todos los participantes una dosis inicial de 25 mg diarios de lenalidomida entre losdías 1 a 21 de un ciclo total de cuatro semanas. La terapia incluyó seis ciclos. El grupo deestudio se dividió de modo aleatorio para recibir ya sea la primera dosis de PCV dos semanasantes del comienzo del tratamiento y la segunda aplicación hacia el día 14 del segundo ciclo(grupo A), o bien la primera dosis en el día 14 del segundo ciclo y la aplicación restante en eldía 14 del cuarto ciclo (grupo B). Se aplicó un extracto de Candida para evaluar la respuesta dehipersensibilidad retardada al comienzo de la terapia, antes de cada dosis de vacunación y a lasseis semanas de la última aplicación de PCV, con cuantificación del eritema y la induración a las48 horas.La respuesta clínica se evaluó al finalizar cada uno de los ciclos de administración delenalidomida y se definió como con respuesta terapéutica a aquellos individuos con unareducción no menor del 50% de los niveles de paraproteína monoclonal. Mientras que unadisminución inferior se consideró como enfermedad estable, la presencia de progresión seestableció en caso de incremento de la concentración de paraproteína no menor del 25%. Seobtuvieron además muestras para la determinación de los niveles de inmunoglobulina G contracuatro de los siete serotipos incluidos en la vacuna PCV (6B, 14F, 19F y 23F). Asimismo, sedefinieron las respuestas de los linfocitos T contra estos antígenos específicos, con elreconocimiento de las células CD3 positivas, con expresión de interferón gamma. Por otra parte,se efectuó una evaluación de los marcadores de superficie celular mediante citometría de flujo.Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.ResultadosPara una distribución inicial de once individuos en cada cohorte, completaron el estudio diezsujetos en el grupo A y siete pacientes en el grupo B. Se cita que, en la evaluación inicial, losparticipantes del grupo B tendían a presentar una respuesta más anérgica a la prueba dehipersensibilidad en comparación con el grupo A (media del área de induración: 6.29 contra51.38 mm2, en ese orden). Mientras que en el grupo B se describió un acentuado incremento dela reactividad, se verificó una reducción de esta respuesta en el grupo A.Se agrega que la vacuna PCV permite la cuantificación tanto de la respuesta humoral inducidapor los antígenos neumocócicos como de la respuesta celular ante la presencia de la proteínaconjugada diftérica CRM-197. En el grupo A, los anticuerpos se mantuvieron estables o endescenso tras la administración de las vacunas; como contrapartida, se demostró un incrementoprogresivo de estos títulos en el grupo B. Asimismo, mientras que el grupo A no se comprobóun incremento de la respuesta específica de los linfocitos para el antígeno CRM-197, en losparticipantes del grupo B se verificó un incremento en todos los controles, con un valor máximoobtenido después de la aplicación de la primera dosis de vacunación. Se destaca que, en general,estas respuestas de los linfocitos T contra antígenos específicos fueron significativamentemayores en la médula ósea, en comparación con lo informado en las muestras séricas. Estadiferencia se atribuyó a la capacidad de la médula ósea para actuar como reservorio de linfocitosT.Por otra parte, se señala que la respuesta contra antígenos específicos después de la segunda
    • dosis se atenuó en el grupo A, si bien se conservó estable en el grupo B. En este contexto, severificó que los participantes con enfermedad progresiva presentaban una abolición de larespuesta ante la primera dosis de PCV en comparación con los pacientes que respondieron(2.6% contra 4.5% en sangre, en ese orden, p = 0.32; 5.8% contra 9.6% en médula ósea,respectivamente, p = 0.006). Tras la aplicación de la segunda dosis, se comprobó un mayordescenso de la respuesta en los pacientes con progresión; por el contrario, los enfermos querespondieron al tratamiento se caracterizaron por una mayor respuesta específica. En el grupo Ase identificó un 30% de pacientes con progresión de la enfermedad y un 60% de participantescon enfermedad estable. Los respectivos porcentajes en el grupo B se estimaron en 14% y 28%.Esta distinción en la respuesta clínica a la terapia con lenalidomida podría asociarse con lascorrespondientes diferencias en la reactividad contra antígenos específicos, en el marco de unaabolición significativa de la respuesta inmunitaria contra CRM-197 en los individuos conprogresión de la enfermedad.En otro orden, los autores citan que los parámetros iniciales de la citometría de flujo fueronsimilares en ambos grupos, con la excepción de una mayor proporción de linfocitos T dememoria central (CR450RO+/CD62L+) y un menor recuento de linfocitos T de regulación (TREG)en la médula ósea de los pacientes del grupo B. Se advirtió que la administración delenalidomida se vinculó con un incremento del recuento de los linfocitos T de memoria centraltanto en sangre como en médula ósea, sin cambios en los linfocitos T efectores. No secomprobaron cambios en los niveles de TREG en ambos grupos. Se verificó en el grupo B unaumento de la expresión de interferón gamma y del antígeno CD40L en los linfocitos T CD4+,sin variaciones de estos marcadores en los linfocitos T CD8+; estos cambios permitieronsospechar que la activación de la respuesta específica de los linfocitos T se correlacionó con lamayor respuesta clínica al mieloma en este grupo de pacientes. Asimismo, los autores señalanque los recuentos de linfocitos Th-17 se redujeron en la médula ósea de los participantes delgrupo B, mientras que no se registraron variaciones en los individuos del grupo A.Se acota que, entre los pacientes del grupo B, se demostró un aumento de la respuestainmunitaria específica contra el tumor, expresada por un porcentaje final de células CD3positivas de 7.7%, en comparación con una proporción inicial de 2.25% (p = 0.003). En cambio,no se comprobó una inducción significativa de esta respuesta entre los miembros del grupo A.DiscusiónDe acuerdo con los investigadores, la respuesta humoral y celular a la administración de lasvacunas fue superior en la cohorte en la cual las dosis se aplicaron en forma concomitante con laindicación de lenalidomida (grupo B). Se postula que estos resultados fundamentan el papelinmunoestimulante del fármaco, con incremento global de la inmunidad (mayor reactividad enla prueba de hipersensibilidad), la actividad de los linfocitos natural killer y el recuento delinfocitos productores de interferón gamma. Por otra parte, se demostró reducción del número delinfocitos Th-17, con aumento del recuento de linfocitos T específicos.En su conjunto, estos datos avalan un efecto antitumoral de la lenalidomida mediada por suacción sobre el sistema inmunitario. En el presente análisis, se confirmó la presencia de sinergia,en términos de la respuesta humoral y celular, ante la administración simultánea de la vacunaPCV y de la terapia con lenalidomida. Estos hallazgos in vivo confirman los informes previos enlos cuales se detalló la acción inmunomoduladora de este fármaco.En función de la disfunción inmunitaria inducida por el mieloma, se reconoce la importancia delincremento de la respuesta inmune a la indicación de las vacunas, con la posibilidad de reducir
    • las complicaciones infecciosas que agregan morbilidad en estos pacientes. La mayor inducciónde respuestas inmunitarias específicas para la vacuna ante la indicación simultánea delenalidomida podría atribuirse a la capacidad del fármaco para incrementar la respuestainmunitaria global. Los linfocitos T de memoria central se asocian con capacidad deproliferación rápida en caso de nueva exposición a un antígeno, así como de migración hacia lostejidos periféricos.La terapia con lenalidomida se relacionó con un incremento del recuento de estos linfocitos enambos grupos, si bien este aumento fue más acentuado a nivel de la médula ósea en losintegrantes del grupo B. Se presume que un recuento significativo de estos elementos podríaasociarse con la producción de una respuesta eficaz ante la administración de las vacunas.Se advierte que, entre los miembros del grupo B, se reconoció una reducción acentuada delrecuento de linfocitos Th-17, mientras que, entre los pacientes del grupo A, se demostró unadisminución inicial sucedida de un posterior incremento. La síntesis de interleuquina 6 inducidapor el mieloma se relaciona con una progresión de los linfocitos TREG hacia un fenotipo Th-17,los cuales facilitan un estado inflamatorio crónico, con mayor crecimiento tumoral yempeoramiento del componente óseo del mieloma. Por consiguiente, el mayor recuento de estoslinfocitos parece asociarse con una mayor probabilidad de progresión de la enfermedad. No seha definido si la lenalidomida reduce de forma directa la producción de estas células o si sumenor recuento es el resultado de un mecanismo negativo de retroalimentación ante ladisminución del tamaño tumoral. Asimismo, aunque el papel de los linfocitos TREG en lospacientes con neoplasias hematológicas no ha sido definido por completo, en el grupo B severificó un aumento del recuento de linfocitos TREG y Th1 productores de interferón gamma, conreducción asociada de las células Th-17. Así, se presume que el incremento de los elementosTREG en individuos con respuesta clínica al tratamiento podría asociarse con un potencial papelbeneficioso de estos linfocitos en estos pacientes.Los autores agregan que la mayor respuesta inmunitaria se correlacionó con el incremento de lainmunidad específica para la vacunación. Por consiguiente, se presume la presencia de unaacción inmunomoduladora de la lenalidomida que excede un simple efecto citotóxicoantitumoral.ConclusionesLos autores afirman que, en este modelo in vivo, se demostró una acción inmunomoduladora dela lenalidomida en términos del incremento de la respuesta inmunitaria global y específica enpacientes con mieloma múltiple. Se propone la realización de estudios clínicos con este fármacoen forma conjunta con vacunas contra el cáncer para expandir y confirmar los resultados. DIFERENCIAS RACIALES EN LA PREVALENCIA, LAS ReSIIC editado en: REPERCUSIONES Y LA EVOLUCION DE LA RINOSINUSITIS CRONICA Epidemiología Otorrinolaringología Charleston, EE.UU. Administración La rinosinusitis crónica es una enfermedad frecuente en todos los Hospitalaria grupos étnicos/raciales de los EE.UU.; sin embargo, el estado de Alergia salud asociado con la enfermedad y la utilización de recursos Atención Primaria
    • médicos difieren considerablemente entre los grupos. La identificación de estas diferencias es de máxima importancia en el escenario epidemiológico actual, caracterizado por cambios migratorios importantes y constantes. American Journal of Rhinology & Allergy 26(2):110-116 Mar, 2012 Diagnóstico por Autores: Imágenes Smith TL, Mace JC, Soler ZM Farmacología Medicina Farmacéutica Institución/es participante/s en la investigación: Medicina Familiar Medical University of South Carolina Medicina Interna Salud Pública Título original: Chronic Rhinosinusitis, Race, and the Ethnicity Título en castellano: Rinosinusitis Crónica, Raza y Etnicidad Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.03 páginas impresas en papel A4IntroducciónAlrededor del 35% de la población de los EE.UU. pertenece a grupos étnicos o racialesminoritarios: afroamericanos (12.6%), hispánicos o latinos (16.3%) y asiáticos (4.8%); según lasestimaciones más recientes, dichos porcentajes aumentarán considerablemente en las próximasdécadas, un fenómeno con consecuencias muy relevantes en términos de salud pública. Dehecho, diversos estudios sugirieron diferencias importantes en numerosos índices de salud, porejemplo, en la mortalidad infantil, en la mortalidad general y en la incidencia de enfermedadcardiovascular y cáncer entre los grupos étnicos minoritarios y el resto de la población. Talesdiferencias obedecen a mecanismos complejos, entre los que se incluyen las disparidadessocioeconómicas que determinan, entre otros, el acceso a los sistemas de salud.Por el momento, la epidemiología de la rinosinusitis crónica (RSC) en relación con lascaracterísticas étnicas y raciales se conoce muy poco, ya que la mayoría de los estudios alrespecto se limitó a enfermos con sinusitis fúngica alérgica. Sin embargo, la RSC se asocia conefectos muy adversos sobre la salud general y es posible que las consecuencias sean aun másdesfavorables en los grupos minoritarios.En el presente estudio, los autores utilizaron los datos proporcionados por diversos registrosnacionales de salud para estimar la prevalencia de RSC en distintos ámbitos con la finalidad dedetectar disparidades entre las minorías étnicas de los EE.UU. Además, efectuaron una revisiónsistemática para conocer la evolución posterior a la cirugía endoscópica de los senos paranasales(CESPN).Pacientes y métodos
    • Se utilizaron los datos del National Health Interview Service (NHIS), dirigido por los Centersfor Disease Control and Prevention (CDC). El objetivo del NHIS es monitorizar la salud de losciudadanos norteamericanos, no institucionalizados. Para la presente ocasión se consideraron lossujetos con diagnóstico de “sinusitis” en los 12 meses previos al año de estudio, en 2009. Setuvieron en cuenta las características raciales y étnicas referidas por los enfermos, la existenciade seguro médico, las consultas y los procedimientos quirúrgicos, las consecuencias laboralesasociadas con los problemas de salud y las demoras en la solicitud de asistencia médica, porcuestiones económicas.La National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) y la National Hospital AmbulatoryMedical Care Survey (NHAMCS) brindaron información relacionada con las consultasprogramadas y de urgencia, atribuibles a RSC. También, se analizó la utilización de antibióticos,esteroides nasales y descongestivos.Las diferencias entre los grupos raciales y étnicos se analizaron con pruebas de ?2; lasprevalencias se compararon con las estimaciones nacionales del US Census.Mediante una búsqueda en la US National Library of Medicine se evaluó la evolución posteriora la CESPN; los estudios debían referir la calidad de vida o las modificaciones sintomáticas. Seexcluyeron los estudios de casos y controles y las series que abarcaron menos de 20 enfermos.En un trabajo previo, los autores comunicaron los hallazgos globales de una cohorte depacientes adultos con RSC, asistidos en múltiples centros entre 2004 y 2009. El diagnóstico sebasó en los criterios del Task Force, en tanto que los hallazgos de la tomografía computarizada(TAC) y de la endoscopia se valoraron con las pautas de Lund-Mackay y de Lund-Kennedy,respectivamente. La calidad de vida específica por enfermedad se valoró antes y después de laCESPN mediante el Rhinosinusitis Disability Index (RSDI) y la Chronic Sinusitis Survey(CSS); los puntajes más altos refieren calidad de vida más adversa y más favorable,respectivamente.Los hallazgos se compararon entre los sujetos blancos no hispánicos, afroamericanos nohispánicos, hispánicos, asiáticos y otros grupos. El análisis estadístico se efectuó con pruebasANOVA, de la t, de Kruskal-Wallis y de la U de Mann-Whitney. Las frecuencias se compararoncon pruebas de ?2; los parámetros predictivos de la evolución se conocieron con modeloslineales de regresión.ResultadosNHISEn 2009, 27 731 residentes de los EE.UU. participaron en la NHIS: 2 380 sujetosafroamericanos, 610 individuos hispánicos, 435 sujetos asiáticos y 24 191 habitantes blancos. Laprevalencia de sinusitis fue de 13.8% entre los sujetos afroamericanos y de 13% en losindividuos de raza blanca; en los hispánicos y asiáticos fue de 8.8% y 7%, respectivamente.Aunque en todos los grupos los sujetos que refirieron tener RSC tuvieron más dificultades paratrabajar, se registraron diferencias significativas entre los grupos étnicos y raciales (p < 0.001).Por ejemplo, el mayor ausentismo laboral asociado con la RSC se constató en los enfermosafroamericanos.También, se observaron diferencias importantes entre los grupos en el tipo de seguro médico; el24.3% de los enfermos hispánicos con RSC no tenía cobertura médica en comparación con el17.6% de los afroamericanos, el 11.1% de los adultos blancos y el 10.5% de los sujetos asiáticos(p < 0.001). La demora en la solicitud de asistencia médica por problemas económicos fuemayor entre los sujetos hispánicos y los afroamericanos con RSC en comparación con otros
    • grupos (p < 0.001). La consulta a especialistas en los 12 meses previos fue más habitual entrelos adultos blancos; la CESPN también fue más común en este grupo, en comparación con losotros grupos raciales (p < 0.001 y p < 0.001, respectivamente).NAMCS/NHAMCSEn la NAMCS, en 2006, la RSC representó el 2.3% del total de las consultas médicas; lafrecuencia de visitas fue similar en los distintos grupos étnicos: 2.3% en los sujetos blancos nohispánicos, 2.7% en los afroamericanos, 2% en los hispánicos/latinos y 1.4% entre los asiáticos(p > 0.050). En la NHAMCS, el 1% y 2.3% del total de las consultas de urgencia yambulatorias, respectivamente, obedecieron a RSC. El mayor porcentaje de visitas ambulatoriaspor RSC se comprobó entre los individuos blancos no hispánicos, en tanto que el 34.3% de lasconsultas de urgencia se registró entre los sujetos afroamericanos, a pesar de que representaronsólo el 12.6% de la población total de los EE.UU. El 47.5% de los participantes blancos, encomparación con el 29.5% de los afroamericanos y el 36% de los hispánicos y latinos (p <0.001), tenían seguro médico privado.Evolución posquirúrgicaLa revisión abarcó 10 de los 1 784 artículos identificados inicialmente; en total, se evaluaron 1783 enfermos con RSC. Los distintos trabajos (5 de ellos con diseño prospectivo) se realizaronen centros médicos de atención terciaria entre 1995 y 2010, la mayoría de ellos en grandesciudades. Sin embargo, el 90% no aportó información suficiente sobre las características racialesy étnicas. En un estudio, 35 de los 302 participantes pertenecían a grupos minoritarios; noobstante, en el análisis estadístico sólo se consideraron los sujetos blancos respecto de losindividuos no blancos, de manera tal que no se obtuvieron datos precisos.Análisis de una cohorte multicéntricaUn total de 518 pacientes con RSC fue evaluado después de la CESPN; el 18.2% de ellospertenecía a grupos minoritarios: 4.4% asiáticos, 3.9% afroamericanos, 2.1% hispánicos, 1%indígenas americanos y 1%, hawaianos nativos. Se comprobaron diferencias significativas entrelos grupos raciales/étnicos en términos de la distribución por género, tabaquismo y niveleducativo y socioeconómico. En cambio, no se observaron diferencias importantes en loshallazgos en la TAC, la endoscopia y en las pruebas de olfato.Se registró una diferencia sustancial en la calidad de vida entre los grupos, según el puntaje totaldel RSDI y las puntuaciones de las subescalas física y funcional. Al aplicar la CSS, en cambio,no se comprobaron disparidades. Los pacientes hispánicos tuvieron puntajes más adversos en elRSDI (46.2 puntos en comparación con 72.6 puntos; p < 0.001), en la subescala física (18.5 y28.7 puntos, respectivamente; p < 0.001) y en la escala funcional (15.1 puntos en comparacióncon 22.7 puntos; p = 0.001). En los modelos de regresión, la raza y el grupo étnico fueronfactores predictivos del puntaje total del RSDI después de considerar la edad y el sexo, lascomorbilidades (cirugía, asma, alergias, depresión y tabaquismo) y los factores socioeconómicosy educativos (p = 0.001).Un total de 362 enfermos respondió los cuestionarios de calidad de vida, más de 6 mesesdespués de la CESPN. En general, la cirugía se asoció con mejoras significativas de la calidadde vida en todas las mediciones (p < 0.001 en todos los casos); no se registraron diferenciasentre los grupos étnicos en el puntaje total del RSDI, de la CSS o en las subescalas.
    • DiscusiónEn el estudio se aplicaron diversas bases de datos independientes con el propósito de evaluar eltratamiento y la evolución de la RSC según el origen étnico o la raza. Los datos de los registros–NHIS, NAMCS y NHAMCS– sugieren que la RSC es una enfermedad muy frecuente, queafecta por igual a los pacientes de todos los grupos étnicos y que contribuye sustancialmente enel consumo de recursos médicos, en distintos ámbitos, independientemente del origen racial. Sinembargo, los hallazgos también demostraron que existen diferencias importantes entre losgrupos en el nivel de cobertura médica, en el número de consultas a especialistas y en eltratamiento indicado. Aun así, se dispuso de muy poca información en relación con la frecuenciay la evolución de la CESPN, en función del grupo racial.Los datos de una amplia cohorte también revelaron diferencias basales sustanciales entre losgrupos, en términos de los factores socioeconómicos y de la calidad de vida, a pesar de lo cuallas variables de calidad de vida mejoraron en la misma magnitud en los diferentes grupos, sinrelación con el grupo étnico, luego de la cirugía. Sin embargo, cabe destacar que, por lo general,el ajuste según los factores socioeconómicos rara vez explica todas las diferencias que seobservan en los pacientes de diferentes razas.En relación con la RSC, todavía no es posible conocer si los pacientes de grupos minoritariostienen el mismo acceso a la asistencia médica y si reciben las mismas modalidades detratamiento médico y quirúrgico. Las bases de datos aplicadas en esta ocasión lamentablementetampoco son adecuadas para responder a estos interrogantes, especialmente en relación con lacirugía. Aun así, los indicios en conjunto sugieren que existen diferencias, en particular en lafrecuencia de la CESPN. De hecho, las minorías étnicas representaron sólo el 18% de lascohortes de enfermos sometidos a CESPN, en comparación con el promedio nacional de 35%.Los sujetos afroamericanos y los hispánicos fueron los grupos minoritarios con menorrepresentación. Los estudios futuros deberán intentar identificar los posibles obstáculos para laasistencia médica apropiada en las minorías raciales.En el análisis de cohorte, los sujetos hispánicos presentaron puntajes basales más desfavorablesdel RSDI, incluso después de considerar los factores socioeconómicos; el fenómeno, en cambio,no se observó cuando se aplicó la CSS o cuando se consideraron los hallazgos endoscópicos oen la TAC. Las diferencias podrían obedecer a los distintos umbrales de percepción de la salud oa que estos individuos son operados cuando tienen RSC más grave.ConclusionesLa RSC es un problema importante de salud pública en todos los grupos étnicos y raciales de losEE.UU. Se registraron diferencias considerables en la cobertura médica, en el ausentismolaboral asociado con la enfermedad y en la utilización de los recursos en salud entre lospacientes con RSC de diferentes grupos étnicos. Sin embargo, la información disponible esinsuficiente para establecer conclusiones firmes. Como consecuencia de los cambiosepidemiológicos constantes, es imperioso detectar las posibles diferencias asociadas con elorigen étnico u otros factores, en términos de prevalencia y evolución de la RSC. COMPARAN LA EVOLUCION DE PACIENTES CON ReSIIC editado en: DIABETES TIPO 1 FAMILIAR Y ESPORADICA
    • Petah Tikva, Israel En los enfermos con diabetes tipo 1 familiar, el control metabólico es más desfavorable y la frecuencia de complicaciones Diabetología microvasculares es más alta, en comparación con los enfermos con Genética Humana diabetes tipo 1 esporádica. Por lo tanto, los primeros requieren ser controlados más exhaustivamente. Atención Primaria Bioquímica Journal of Diabetes and its Complications 26(3):219-224 May, Cardiología 2012 Diagnóstico por Laboratorio Autores: Endocrinología y Lebenthal Y, Shalitin S, Phillip M, Lazar L Metabolismo Epidemiología Institución/es participante/s en la investigación: Farmacología Schneider Children´s Medical Center of Israel Medicina Farmacéutica Medicina Familiar Título original: Medicina Interna Retrospective Comparative Analysis of Metabolic Control and Nefrología y Medio Early Complications in Familial and Sporadic Type 1 Diabetes Interno Patients Neurología Oftalmología Título en castellano: Pediatría Análisis Comparativo Retrospectivo del Control Metabólico y de Salud Pública las Complicaciones Tempranas en Pacientes con Diabetes Tipo 1 Familiar y Esporádica Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.11 páginas impresas en papel A4IntroducciónLas complicaciones agudas y crónicas son habituales en los enfermos con diabetes tipo 1; lasprimeras incluyen la cetoacidosis diabética (CAD) y los episodios de hipoglucemia grave.Ambas pueden poner en peligro la vida de los pacientes y pueden aparecer en cualquiermomento luego del diagnóstico de la enfermedad. La retinopatía, nefropatía y neuropatía, encambio, con complicaciones microvasculares presentes en los enfermos con diabetes de largadata y obedecen a la hiperglucemia sostenida. Si bien durante la infancia y la adolescencia estasmanifestaciones habitualmente son subclínicas, ocasionan importante morbilidad en añosposteriores de la vida. Numerosos trabajos demostraron la necesidad del control metabólicoadecuado y de la detección temprana y tratamiento de las complicaciones microvasculares; eneste contexto, las pautas de la American Diabetes Association (ADA) de 2011 recomiendancontroles de la concentración sérica de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) cada tres meses yrastreos anuales de las complicaciones microvasculares asociadas con la enfermedad.Se sabe que la edad al momento del diagnóstico de la diabetes, el estadio puberal, la duración de
    • la enfermedad y el control de la glucemia son algunos de los principales factores que influyen enel riesgo de aparición de complicaciones microvasculares. La predisposición genética tambiéntiene un papel decisivo, a juzgar por la frecuente agrupación familiar y en ciertos grupos étnicosde nefropatía y retinopatía. En este contexto, señalan los autores, sería de gran importanciadetectar posibles diferencias en la aparición y evolución de las complicaciones microvasculares,entre los enfermos con diabetes tipo 1 familiar (DF) y esporádica (DE), objetivo del presenteestudio. Los expertos destacan que en los últimos 30 años fueron asistidos en su institución 226pacientes con DF; en un trabajo previo encontraron diferencias sustanciales en la distribuciónpor sexo y en la edad al momento del diagnóstico entre ambos grupos.Pacientes y métodosEl registro institucional incluye información demográfica de cada enfermo con diabetes tipo 1de reciente diagnóstico; para el presente estudio se consideraron los 226 enfermos con DFdiagnosticados entre 1979 y 2008, pertenecientes de 121 familias agrupados en dossubcategorías según el parentesco: 98 padres e hijos y 128 pares de hermanos con DF (DF-1 yDF-2, respectivamente). En todos los casos, la diabetes se diagnosticó después de los seis mesesde vida; el grupo control estuvo integrado por 226 casos de DE, comparables en edad, sexo yaño de diagnóstico a los enfermos con DF.Se tuvieron en cuenta las características demográficas, la fecha de diagnóstico, los niveles de laHbA1c, los episodios de CAD y de hipoglucemia y el esquema de terapia con insulina (múltiplesinyecciones diarias de insulina [MIDI] o infusión subcutánea continua de insulina [ISCI]).También se consideró la presencia de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Los pacientes seagruparon en cuatro categorías según la edad: menos de 6 años, 6 a 12 años, 12 a 19 años y másde 19 años, en concordancia con las recomendaciones de la ADA para los niveles deseados deHbA1c en cada caso: = 8.5%, = 8.0%, < 7.5% e < 7%, respectivamente.Se calculó el promedio global de la HbA1c, a partir de la media de todos los valores disponiblespara cada enfermo en el curso del seguimiento como también para cada grupo de edad. Losautores destacan que el análisis longitudinal de los datos no es apropiado debido a laheterogeneidad de la edad al momento del diagnóstico (0.8 a 34.5 años), motivo por el cual seanalizó cada grupo de edad por separado.Los eventos de cetoacidosis se establecieron en presencia de pH sanguíneo < 7.3, concentraciónde bicarbonato < 15 mEq/l y necesidad de administración de insulina por vía intravenosa. Losepisodios de hipoglucemia grave fueron aquellos asociados con coma o convulsiones y los quemotivaron la administración de glucagón o de glucosa por vía intravenosa. En cada control sedeterminó el índice de complicaciones agudas en los tres meses previos (número de eventos por100 pacientes/años).El rastreo rutinario de las complicaciones microvasculares por lo general se inició a los cincoaños del diagnóstico (en los niños prepuberales) o en el transcurso del año (en los pacientespuberales). Los controles oftalmológicos (oftalmoscopia directa e indirecta y, en caso necesario,estudio fotográfico del fondo de ojo), neurológicos (con el Neuropathy Disability Score para ladetección de polineuropatía simétrica distal) y de la función renal (excreción urinaria dealbúmina) se repitieron en forma anual. Los pacientes de menos de 10 años y con diabetes demenos de 5 años de duración no se incluyeron en el análisis de las complicacionesmicrovasculares.En los modelos estadísticos se compararon los enfermos con DF y DE y los pacientes con DF-1y DF-2; para ello se aplicaron pruebas de la t y de chi al cuadrado. Para las comparaciones de
    • los niveles de la HbA1c se utilizaron modelos mixtos para mediciones repetidas; se calculó elnúmero de eventos por pacientes/años en cada grupo y subgrupo. Mediante modelos deregresión de variables múltiples se identificaron los factores asociados con la aparición decomplicaciones agudas y microvasculares.ResultadosDurante la niñez, casi todos los pacientes fueron tratados con MIDI; el uso de ISCI aumentó enrelación con la edad. La utilización de MIDI fue similar en los pacientes con DF y DE en todoslos grupos de edad, con excepción de los enfermos con DF de 12 a 19 años en quienes la terapiacon MIDI fue más común (p = 0.027).En el transcurso del seguimiento, el control metabólico fue significativamente más desfavorableen los pacientes con DF respecto de los enfermos con DE (p = 0.005); la diferencia fueparticularmente marcada en los grupos de 6 a 12 años (p = 0.001) y de 12 a 19 años (p < 0.001).Durante la niñez y la adolescencia, menos pacientes con DF alcanzaron los objetivosterapéuticos deseados, en comparación con los enfermos con DE: < 6 años = 61.9% respecto de62.5% (diferencia no significativa); 6 a 12 años = 43% y 57.1% (p = 0.033); 12 a 19 años = 23%y 39.6%, respectivamente (p = 0.002) y > 19 años = 42.2% en comparación con 34.1%(diferencia no significativa). En el grupo de DF-1, el porcentaje de enfermos con controlmetabólico favorable fue mayor, en comparación con el grupo DF-2: < 6 años = 70.6% respectode 56%; 6 a 12 años = 51.2% en comparación con 38.4%; 12 a 19 años = 21.2% y 24% y > 19años = 38.3% y 44.9%, respectivamente.La incidencia de CAD fue significativamente más alta en los enfermos con DF respecto de lospacientes con DE (2.8 y 1.9 eventos por 100 pacientes/años; incidence rate ratio [IRR] = 1.5;intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.03 a 2.22; p = 0.03). Por el contrario, la frecuencia deepisodios de hipoglucemia fue semejante en ambos grupos (3.7 y 4.0 eventos por 100pacientes/años en los grupos de DF y DE, respectivamente). Sin embargo, la incidencia dehipoglucemia fue más alta en el subgrupo de DF-2 en comparación con el subgrupo de DF-1(4.8 y 2.4 eventos por 100 pacientes/años, respectivamente; IRR = 2; IC 95%: 1.03 a 3.25; p =0.03).El 21.7% de los pacientes con DF y el 26.7% de los enfermos con DE presentaroncomplicaciones microvasculares (la diferencia no fue estadísticamente significativa). Sinembargo, los tres tipos de complicaciones microvasculares fueron más frecuentes en el grupo deDF respecto de los enfermos con DE (5.7% respecto de 1.1%; p = 0.014). La retinopatía y lanefropatía fueron las complicaciones más comunes en los dos grupos (8.6% y 7.5% en el mismoorden). La incidencia fue simular en los subgrupos de DF-1 y DF-2; los dos miembros afectadospresentaron el mismo tipo de complicaciones.La edad promedio al momento del diagnóstico de las complicaciones microvasculares y elintervalo entre el diagnóstico y la aparición de las complicaciones fueron semejantes en lospacientes con DF y DE; tampoco se encontraron diferencias importantes entre los subgrupos deDF-1 y DF-2. Por lo general, la primera complicación fue la nefropatía, seguida de retinopatía y,por último, de neuropatía.En los dos grupos, la duración de la diabetes fue el factor predictivo más importante del controlmetabólico; la edad de inicio de la enfermedad predijo el control metabólico en los pacientescon DF y con DE. En ambos grupos, los niveles más altos de HbA1c anticiparon los eventos deCAD en tanto que la edad al momento del diagnóstico, la concentración de la HbA1c y el sexo nofueron factores asociados con el riesgo de CAD en ningún grupo.
    • En los pacientes con DF, la duración de la enfermedad predijo la aparición de complicacionesmicrovasculares; en los enfermos con DE, la duración de la diabetes, los niveles globalespromedio de la HbA1c y la edad al momento del inicio de la enfermedad fueron factoresvinculados con la aparición de complicaciones microvasculares. El sexo no tuvo influenciapredictiva en ningún grupo.DiscusiónLos resultados del presente estudio de pacientes con diabetes tipo 1 sugieren que los enfermoscon DF tienen un control metabólico más adverso, asociado con una mayor incidencia deeventos de CAD, no así de hipoglucemia; la frecuencia de complicaciones microvasculares fuesimilar en los dos grupos. Aún no se comprenden con exactitud los posibles mecanismosresponsables de las diferencias encontradas. No obstante, señalan los expertos, es improbableque obedezcan a factores demográficos, ya que la edad al momento del diagnóstico, el sexo y laduración de la enfermedad fueron comparables en ambos grupos. En cambio, la educacióninadecuada y la falta de adhesión a las recomendaciones vigentes por parte de los pacientes ysus familiares podrían tener un papel importante. Estos aspectos tendrían una relevancia aunmayor en las familias en las cuales hay dos hijos afectados, especialmente en la adolescencia.Aunque la terapia con insulina se modificó considerablemente en las últimas décadas, los gruposanalizados en esta ocasión no difirieron en términos terapéuticos durante el seguimiento; laúnica excepción se observó en el grupo de 12 a 19 años en el cual un mayor número deenfermos con DE recibió ISCI. Este factor, añaden los autores, pudo haber contribuido al mejorcontrol metabólico en los pacientes con DE de esta edad.La predisposición genética también podría tener una participación decisiva en el controlmetabólico que se logra en cada caso; de hecho un grupo sugirió que los factores genéticosdeterminan en cierta forma la glucosilación de las proteínas, mediante mecanismos dependientese independientes de la glucosa.Se sabe que el control de la glucemia es un factor principal de riesgo de complicacionesdiabéticas agudas; en concordancia, en el presente trabajo, los enfermos con DF tuvieron controlmás desfavorable y con mayor frecuencia, eventos de CAD. En cambio, la asociación entre elcontrol metabólico y la hipoglucemia grave es más discutida: algunos estudios observaron unacorrelación, en tanto que otros grupos no. Es probable que dichas complicaciones tengan másque ver con la falta de adhesión a las recomendaciones terapéuticas para prevenir lashipoglucemias que con el control metabólico.La prevalencia de complicaciones microvasculares tempranas fue similar en los pacientes conDE y DF; llamativamente, la presencia de más de un tipo de enfermedad microvascular en unmismo paciente fue más común entre los individuos con DF. El control metabólico inadecuado yla mayor duración de la enfermedad sin duda contribuyen a la aparición de dichascomplicaciones. En un estudio se comprobó una correlación exponencial entre la enfermedadmicrovascular y los niveles altos de HbA1c y diversos grupos mostraron que la concentración deHbA1c > 10% en la adolescencia incrementa considerablemente el riesgo de retinopatía y demicroalbuminuria en el transcurso de los 10 a 15 años que siguen al diagnóstico. No obstante,dichos valores de HbA1c no se observaron en la población evaluada en la presente ocasión.El mayor índice de complicaciones microvasculares graves por paciente en el grupo de DF y lapresencia de las mismas complicaciones en los dos miembros afectados de la familia sonobservaciones que avalan el papel de la predisposición genética en la patogenia de estostrastornos. Los hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de hacer más hincapié en la
    • educación y en los programas de vigilancia, especialmente en los pacientes con DF, señalan porúltimo los autores. UTILIDAD DE LOS MARCADORES DE REMODELAMIENTO OSEO EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS Málaga, España ReSIIC editado en: Los marcadores bioquímicos de remodelamiento óseo contribuyen Osteoporosis y a la mejor comprensión de la fisiología y las enfermedades óseas, Osteopatías Médicas además de resultar útiles para evaluar la respuesta al tratamiento de Reumatología la osteoporosis. Diagnóstico por Laboratorio Reumatología Clínica 8(3):149-152 May, 2012 Bioquímica Autores: Diagnóstico por Romero Barco CM, Manrique Arija S, Rodríguez Pérez M Laboratorio Endocrinología y Institución/es participante/s en la investigación: Metabolismo Hospital Regional Universitario Carlos Haya Farmacología Geriatría Título original: Medicina Familiar Biochemical Markers in Osteoporosis: Usefulness in Clinical Obstetricia y Practice Ginecología Reumatología Título en castellano: Marcadores Bioquímicos en la Osteoprosis: Utilidad en la Práctica Clínica Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.98 páginas impresas en papel A4IntroducciónEl tejido óseo de los adultos se encuentra en constante remodelamiento; los osteclastos sonresponsables de la resorción, y los osteoblastos, de la formación. Este ciclo de remodelamientose completa en 3 a 6 meses. Bajo condiciones fisiológicas ambas fases están en equilibrio, perocuando predomina la resorción se produce una pérdida de hueso, la cual puede derivar enosteoporosis.La densidad mineral ósea (DMO) puede determinarse en forma cuantitativa, y es fundamentalen los pacientes con osteoporosis, pero no aporta información acerca de la velocidad deremodelamiento. Para ello resulta útil la determinación de los marcadores bioquímicos, que
    • ofrecen una evaluación global y dinámica.Marcadores bioquímicos de la remodelación óseaLa matriz orgánica del hueso está compuesta en un 90% por colágeno de tipo I. Durante elproceso de degradación se liberan productos extracelulares, como péptidos carboxilo ymoléculas amino de procolágeno, los cuales se vuelcan al torrente sanguíneo. Los marcadoresbioquímicos reflejan estos productos derivados de la formación y degradación óseas, y puedendeterminarse en sangre y en orina. Su análisis reiterado con intervalos cortos permite unaevaluación seriada del proceso de remodelamiento. Los marcadores que reflejan la actividadosteoblástica se denominan marcadores de formación, y los que reflejan la osteoclástica, deresorción.Marcadores de formaciónExisten diversos marcadores de formación que resultan útiles en la práctica: fosfatasa alcalina,osteocalcina y péptidos de extensión de protocolágeno tipo I.La actividad de la fosfatasa alcalina está presente en diversos tejidos, entre ellos hígado, hueso,placenta, etcétera. Las isoformas hepática y ósea son las más comunes (90%). En individuossanos, ambas se encuentran en la misma proporción y difieren en sus patrones de glucosilación;existe una actividad cruzada 10% a 20%, de acuerdo con los resultados de estudios conanticuerpos monoclonales. La fosfatasa alcalina ósea (FAO) tiene la ventaja de no presentarvariaciones en función del sexo y no depende del ritmo circadiano; por ende, a pesar de su bajasensibilidad y especificidad en el estudio del metabolismo óseo, su detección es sencilla (enausencia de embarazo o hepatopatías).La osteocalcina es la proteína no colágena más abundante de la matriz ósea. Es específica dehueso y dentina y aumenta su concentración en períodos de incremento del remodelamientoóseo; tiene una vida media corta y se elimina por orina, por lo tanto sus niveles se hallanelevados en presencia de insuficiencia renal. Su función en el remodelamiento óseo no estácabalmente establecida, pero estudios recientes sugieren que la osteocalcina infracarboxiladapodría predecir la masa ósea y el riesgo de fracturas.Como el colágeno tipo I es el principal producto de síntesis del osteoblasto, los propéptidoscarboxilo aminoterminales, en teoría, serían los mejores representantes de la formación ósea; sinembargo, el hecho de que el colágeno tipo I esté presente en otros tejidos limita su utilidad enlos estudios de las enfermedades metabólicas óseas.Marcadores de resorciónHistóricamente, la determinación de calcio urinario fue la primera prueba utilizada para evaluarla resorción ósea; sin embargo, dado que es afectada por diversas circunstancias, como laingesta de calcio, su absorción intestinal y el umbral de excreción renal, su valor es de bajasensibilidad y especificidad, por lo que actualmente no se solicita de manera rutinaria. Lomismo sucede con la determinación de hidroxiprolina; además de originarse en diversos tejidos,también está influida por la ingesta.Las moléculas de colágeno de la matriz ósea se unen covalentemente a la piridinolina y a ladeoxipiridinolina y forman fibrillas. La primera también se halla en el tejido cartilaginoso, perola segunda es más específica del tejido óseo. No dependen de la dieta y su absorción no se llevaa cabo por vía intestinal. Reflejan ambas fases del remodelamiento óseo; se elevan en lainfancia, la menopausia, la osteomalacia, el hiperparatiroidismo y el hipertiroidismo, y
    • disminuyen con los tratamientos con estrógenos y bisfosfonatos.Otros compuestos liberados durante la resorción ósea son los telopéptidos carboxiterminales(ICTP, CTX) y aminoterminales (NTX) de colágeno. Estos muestran una correlaciónsignificativa con la DMO en mujeres posmenopáusicas, y tanto los CTX como los NTX seconsideran como los mejores marcadores de la remodelación ósea disponibles actualmente.La fosfatasa ácida tartrato resistente 5b (5b TRAP) es una enzima lisosomal que no sólo seencuentra involucrada en la degradación ósea por parte de los osteoclastos, sino que tambiénestá presente en diversos tejidos. Su especificidad es baja y además existen dificultadesmetodológicas para su identificación, por lo que no resulta de utilidad.Otros marcadores de remodelamiento óseoExisten nuevos marcadores del remodelamiento óseo que se encuentran en estudio. La catepsinaK degrada el colágeno y sus niveles séricos reflejan la cantidad de osteoclastos; se proponecomo un marcador de resorción. Los fragmentos urinarios de osteocalcina también provienen dela resorción de la matriz ósea y serían más específicos. Las modificaciones postraslacionales delas proteínas de la matriz ósea como la osteocalcina infracarboxilada, las formas nativas eisomerizadas de CTX y pentosidina se consideran especialmente importantes en la evaluaciónde la calidad ósea.Utilidad clínica de los biomarcadores en la osteoporosisEn la actualidad, la principal aplicación de la determinación de biomarcadores deremodelamiento óseo es la evaluación de la respuesta terapéutica. También son útiles parapredecir el riesgo de fracturas y la pérdida de masa ósea, así como su correlación con la DMO.Sin embargo, los resultados de estudios realizados en este sentido fueron variables en funcióndel tipo de población y el marcador analizado. En cuanto a la predicción de la masa ósea, si bienlos biomarcadores evalúan el equilibrio entre la formación y la resorción óseas y generalmentemuestran una relación inversa con la DMO, las correlaciones no son lo suficientemente fuertescomo para respaldar su uso en el diagnóstico de la osteoporosis.Evaluación de la eficacia terapéuticaEste es el uso mejor establecido hasta el momento. Diversos estudios demostraron que una veziniciado el tratamiento antirresortivo, se observa un descenso significativo tanto en losmarcadores de resorción (dentro de las 4 a 6 semanas) como en los de formación (dentro de los2 a 3 meses). En la mayoría de los casos, el valor mínimo se alcanza a los 2 a 3 meses, y semantiene a partir de allí. Se considera significativo un descenso de 40% a 70% en losmarcadores de resorción (CTX en suero y NTX y deoxipiridinolina en orina) con el uso de unantirresortivo potente como los bisfosfonatos, y de menor magnitud (30% a 40%) con agentesmenos catabólicos como el raloxifeno. Por lo tanto, los cambios dependerán del agenteterapéutico empleado y del marcador analizado.La ausencia de estas modificaciones indica mala adhesión al tratamiento o errores en laadministración del fármaco.Los tratamientos formadores de hueso provocan un rápido aumento inicial en los marcadores deformación, seguido de otro en los de resorción. En este sentido, diversos estudios señalaronmarcadores como el PICP y específicamente el PINP, dado que son más sensibles en lapredicción de cambios en la DMO de los pacientes tratados con teriparatida. Se propone que unaumento en los niveles de PINP por encima de 10 µg a los tres meses de iniciado el tratamiento
    • indica una respuesta adecuada al anabólico.Si bien sería deseable contar con la determinación de marcadores de resorción y formación, elde mayor utilidad para controlar el tratamiento con antirresortivos es el CTX, y con unanabólico, el PINP. Su determinación después de 2 a 3 meses de tratamiento ofrece la ventaja deevaluar la efectividad sin tener que esperar 12 a 24 meses para ver los cambios en la DMO.Predicción de la respuesta terapéuticaDiversos estudios demostraron una asociación entre los cambios en los marcadores deremodelamiento óseo y la eficacia antifracturas en el largo plazo. Un metanálisis indicó que undescenso del 70% en los marcadores de resorción se asocia con una disminución del 40% en elriesgo de fracturas vertebrales, y una disminución del 50% en los de formación, con un descensodel 44%. En el contexto del tratamiento con teriparatida, un aumento en los niveles demarcadores de formación como PIPC y FAO al mes se asocia con una mejora de la estructuraósea.Sin embargo, no hay umbrales establecidos para cada marcador, y tampoco datos acerca de loque ocurre cuando descienden por debajo del intervalo de referencia. Según algunosinvestigadores, esto podría interferir con los procesos de reparación y favorecer la aparición demicrofracturas y de mayor fragilidad ósea.Elección de los pacientes para tratarSi bien se sugiere que los niveles iniciales más altos de marcadores de remodelamientoindicarían una mejor respuesta al tratamiento antirresortivo, la mayoría de los estudios señalanque la eficacia antifractura es independiente de dichos niveles, por lo cual su utilidad para latoma de decisiones terapéuticas no se considera significativa.Predicción del riesgo de fracturaLa determinación de la DMO por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) es el mejorpredictor del riesgo de fracturas, pero deben contemplarse otras variables, como la velocidad deremodelamiento. Si bien los resultados de los estudios son discordantes, se observa unaasociación entre marcadores elevados y una duplicación del riesgo de fracturas vertebrales y novertebrales. Esto sugiere que el uso combinado de la DMO y los marcadores de remodelamientopuede mejorar la predicción del riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas.Predicción de pérdida óseaLa determinación de los marcadores de remodelamiento, en especial los de resorción, permitiríatambién identificar las mujeres que tendrán una mayor pérdida de masa ósea después de lamenopausia y así implementar medidas preventivas. Sin embargo, aún no se estableció unumbral a partir del cual debería adoptarse una conducta.Limitaciones del uso de los marcadores de remodelamiento óseoEn los últimos años se elaboraron nuevas técnicas para la determinación de los niveles demarcadores óseos; sin embargo, no puede obviarse su variabilidad, tanto analítica comobiológica. Las causas de variabilidad pueden clasificarse en preanalíticas y posanalíticas. Entrelas primeras se cuentan edad, sexo, raza, reparación de fracturas, funciones hepática y renal,enfermedades asociadas, dieta, ejercicio, ritmos circadianos y cambios estacionales. Entre lassegundas, el método de determinación usado. Los niveles de algunos marcadores se alteran con
    • la ingesta, como los CTX; las determinaciones urinarias requieren ajustes de acuerdo con laexcreción de creatinina. En general, se estima una variabilidad de 20% a 30% en las muestras deorina y de 10% a 15% en las de sangre.ConclusionesLos marcadores bioquímicos contribuyen a una mejor comprensión de la fisiología y lasenfermedades del hueso. Si bien no se consideran útiles en el diagnóstico de la osteoporosis,aportan información complementaria a la referida a la DMO y ayudan en la selección depacientes por tratar y en la evaluación de la respuesta al tratamiento. Actualmente, losmarcadores de formación más sensibles en la osteoporosis posmenopáusica son la FAO,osteocalcina y PINP, mientras que los de resorción son NTX urinarios y CTX séricos. Sinembargo, aún no se recomienda su uso rutinario en vista de su variabilidad analítica y biológica,y la falta de datos disponibles. ANALIZAN LAS TASAS DE SANGRADO PERIPROCEDIMIENTO Y DE EVENTOS TROMBOEMBOLICOS CON EL USO DE DABIGATRAN EN COMPARACION CON WARFARINA Hamilton, Canadá El dabigatrán se asoció con tasas similares de sangrado ReSIIC editado en: perioperatorio y de complicaciones trombóticas, en comparación con la warfarina, aun en pacientes sometidos a cirugía mayor o de Cardiología urgencia. Hematología Circulation Epub: Ene, 2012 Cirugía Farmacología Autores: Atención Primaria Ezekowitz M, Eikelboom J, Healey JS Geriatría Medicina Familiar Institución/es participante/s en la investigación: Medicina Farmacéutica McMaster University Medicina Interna Salud Pública Título original: Peri-Procedural Bleeding and Thromboembolic Events with Dabigatran Compared to Warfarin: Results from the RE-LY Randomized Trial Título en castellano: Sangrado Periprocedimiento y Eventos Tromboembólicos con Dabigatrán en Comparación con Warfarina: Resultados del Estudio Aleatorizado RE-LY
    • Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.13 páginas impresas en papel A4IntroducciónLos resultados del estudio RE-LY demostraron que la administración de 150 mg de dabigatrándos veces por día es más eficaz para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y elembolismo sistémico que la warfarina, con buena tolerabilidad y un riesgo similar dehemorragia mayor. La dosis de 110 mg de dabigatrán dos veces por día se asoció con riesgoinferior de sangrado mayor y una tasa similar de ACV y embolismo sistémico. Sin embargo, losprincipales inconvenientes del tratamiento con dabigatrán residen en que su efectoanticoagulante es difícil de medir y que no se cuenta con un antídoto específico, por lo cual eltemor es que incremente el riesgo de hemorragia en los pacientes sometidos a procedimientosinvasivos o a cirugía, especialmente durante las emergencias.En el caso de la warfarina, las normas actuales recomiendan su interrupción 5 días antes de larealización de procedimientos quirúrgicos e invasivos mayores, y que los pacientes con riesgomoderado a alto de eventos tromboembólicos reciban, antes y después del procedimiento,heparina de bajo peso molecular, aunque esta estrategia es costosa y puede tener riesgos. Eldabigatrán tiene un efecto anticoagulante más predecible y una vida media más corta, lo cualpodría simplificar el enfoque anticoagulante antes y después de estos procedimientos, pero no secuenta con informes acerca de los riesgos de hemorragia y eventos trombóticos, así como de lamejor estrategia a emplear.El objetivo del presente estudio fue comparar el riesgo de hemorragia antes y después de losprocedimientos invasivos y quirúrgicos en los pacientes tratados con dabigatrán y warfarinapertenecientes al ensayo RE-LY.MétodosSe incluyeron los pacientes que requirieron cirugía, procedimientos odontológicos, cateterismocardíaco o procedimientos diagnósticos invasivos (biopsias percutáneas, angiografía periférica osimilares), con detalles de la estrategia terapéutica anticoagulante, antes y después de realizados,registrada de manera prospectiva. Los procedimientos se clasificaron como mayores cuandoduraron más de una hora y los investigadores indicaron si fueron programados o de urgencia. Eltratamiento con warfarina antes y después de los procedimientos y las cirugías se basó en lasprácticas locales.Entre el 22 de diciembre de 2005 y el 7 de agosto de 2008, el protocolo del estudio RE-LYrecomendó la interrupción del dabigatrán 24 horas antes del procedimiento en todos los casos.Entre el 7 de agosto de 2008 y el final de la investigación, el 31 de marzo de 2009, se modificóel protocolo con dabigatrán, de modo tal que su uso se suspendiese 24 horas antes de losprocedimientos o cirugías asociadas con bajo riesgo de hemorragia, como angiografíascoronarias o colocación de marcapasos, mientras que en los procedimientos o cirugías con altoriesgo de sangrado (cardíacas, abdominales y neuroquirúrgicas, o procedimientos conrequerimiento de anestesia espinal) se hizo lo propio 2 a 5 días antes, según la función renal (5días o más antes del procedimiento en los casos con una depuración de creatinina inferior a 30ml/minuto). En todos los casos, el dabigatrán se reinició luego del procedimiento una vezlograda una hemostasia adecuada.
    • Para este análisis, el período periprocedimiento se definió como el transcurrido desde 7 díasantes del procedimiento hasta 30 días después de éste. El análisis principal se limitó al primerprocedimiento o cirugía para cada paciente. Los criterios de valoración en cuanto al sangradofueron: hemorragia mayor, hemorragia mortal, hemorragia que requiera cirugía y todas lascausas de sangrado. El criterio principal de valoración fue la hemorragia mayor, que se definiócomo la disminución de los niveles de hemoglobina de al menos 20 g/l, la transfusión de almenos 2 unidades de sangre o sangrado sintomático en un órgano crítico. Las complicacionestromboembólicas comprendieron: ACV isquémico, embolismo sistémico, infarto de miocardio,embolismo pulmonar y muerte.Se comparó la tasa de hemorragia o complicaciones trombóticas en los pacientes que recibieronwarfarina y aquellos tratados con 110 mg de dabigatrán dos veces por día o 150 mg dos vecespor día por la prueba de ?2, con el cálculo del riesgo relativo (RR) y sus intervalos de confianzadel 95% (IC). Además, se realizaron análisis por subgrupos para evaluar las tasas de hemorragiamayor en los casos de cirugías programadas y de urgencia, cirugía mayor contra cirugía menor yel protocolo con dabigatrán original y modificado.ResultadosLa media del seguimiento fue de 2 años. Se incluyeron 4 591 pacientes del estudio RE-LY (el24.7% fue asignado a dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día; el 25.4% fue tratado condabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día y el 25.9% recibió warfarina, p = 0.34) quehabían interrumpido el tratamiento anticoagulante al menos una vez para ser sometidos a cirugíau otro procedimiento invasivo. Las características iniciales de los participantes fueron similaresentre los tres grupos de tratamiento. Los procedimientos y las cirugías más frecuentes fueron lacolocación de un marcapaso o desfibrilador (10.3%), los procedimientos odontológicos (10%),los procedimientos diagnósticos (10%), la cirugía de cataratas (9.3%), la colonoscopia (8.6%) yel reemplazo articular (6.2%).Se administró heparina de bajo peso molecular por vía intravenosa, periprocedimiento, en el15.3% de los pacientes asignados a dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día, en el 17%de los que recibieron 150 mg de dabigatrán dos veces por día y en el 28.5% de aquellosasignados a warfarina (p < 0.001), mientras que 99 pacientes (2.2%) recibieron vitamina K: 9 de1 487 del grupo de dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día, 18 de 1 546 del grupo dedabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día y 72 de 1 558 del grupo de de warfarina. El1.5% de los participantes requirió plasma fresco: 20 de 1 487 del grupo de dabigatrán en dosisde 110 mg dos veces por día, 17 de 1 546 del de dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces pordía y 32 de 1 558 del grupo de warfarina.No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de hemorragia mayor perioperatoriaen los pacientes tratados con warfarina (4.6%) en comparación con los que recibieron 110 mg dedabigatrán dos veces por día (3.8%) y 150 mg de dabigatrán dos veces por día (5.1%) (RR: 0.83;IC: 0.59-1.17; p = 0.28 para 110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina; RR: 1.09,IC: 0.80-1.49, p = 0.58 para 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina). Losresultados para los otros criterios de valoración de hemorragia (hemorragia mortal, hemorragiaque requiera reoperación o transfusiones y sangrado menor) fueron similares a los de lahemorragia mayor. Las incidencias de ACV y otras complicaciones tromboembólicas fueronbajas y similares entre los grupos de tratamiento.Cuando se repitió el análisis para incluir los procedimientos y las cirugías iniciales ysubsecuentes, los resultados para la hemorragia mayor fueron similares al análisis principal, que
    • comprendió sólo el primer procedimiento o cirugía.Entre los pacientes asignados a warfarina, el 7.1% de las cirugías se clasificó como urgente, encomparación con el 4.2% de los sujetos tratados con 110 mg de dabigatrán dos veces por día y el9.1% de los que recibieron 150 mg de dabigatrán dos veces por día. En comparación con losindividuos sometidos a cirugía programada, la incidencia de hemorragia mayor en los casos decirugía de urgencia en todos los grupos terapéuticos fue entre 5 a 6 veces superior (p < 0.001para todos los grupos de tratamiento) (RR: 0.82, IC: 0.48-1.41, p = 0.47 para dabigatrán en dosisde 110 mg dos veces por día contra warfarina y RR: 0.82, IC: 0.50-1.35, p = 0 43 paradabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día contra warfarina).De modo similar, la incidencia de ACV isquémico o embolismo sistémico fue más de 4 vecessuperior en los participantes sometidos a cirugía de urgencia con respecto a la cirugíaprogramada en todos los grupos de tratamiento: dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día(2.8% contra 0.3%), dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día (1.4% contra 0.4%) ywarfarina (1.8% contra 0.4%). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los gruposde tratamiento cuando se consideraron separadamente las cirugías programadas y urgentes.Los procedimientos o cirugías se clasificaron como mayores en el 53% de los casos. En los tresgrupos de tratamiento, la hemorragia mayor fue más frecuente en la cirugía mayor con respectoa la cirugía menor (110 mg de dabigatrán dos veces por día [6.1% contra 1.9%], 150 mg dedabigatrán dos veces por día [6.5% contra 3.2%] y warfarina [7.8% contra 1.8%]; p < 0.01 paratodos los grupos). No obstante, no hubo diferencias significativas entre los grupos para lacirugía mayor (110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 0.78, IC: 0.49-1.24, p = 0.30; 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 0.82, IC: 0.53-1.29, p = 0.40) o menor (110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 1.03, IC:0.39-2.71, p = 0.96; 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 1.75, IC:0.74-4.14, p = 0.19). No hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragia mayor entrelos protocolos original y modificado con dabigatrán.En los pacientes asignados al grupo de dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día y 150mg dos veces por día, la última dosis de la droga se administró 49 horas antes delprocedimiento, mientras que en los sujetos asignados a warfarina la última dosis fue 114 horasantes (p < 0.001). Los medicamentos se interrumpieron dentro de las 48 horas antes de la cirugíao el procedimiento, tanto en el 46% de los participantes del grupo de dabigatrán en dosis de 110mg dos veces por día como en el de la misma droga en dosis de 150 mg dos veces por día y en el11% en el caso de la warfarina (p < 0.001). En comparación con la warfarina, ambas dosis dedabigatrán se asociaron con riesgo inferior de hemorragia perioperatoria cuando las drogas seinterrumpieron dentro de las 48 previas a la cirugía.Discusión y conclusiónComentan los autores que los resultados del presente estudio demostraron que ambas dosis dedabigatrán y la warfarina se asociaron con tasas similares de hemorragia y complicacionestrombóticas perioperatorias, aun cuando los pacientes hubiesen sido sometidos a cirugía deurgencia o cirugía mayor.Una de las ventajas principales del dabigatrán con respecto a la warfarina en los pacientessometidos a procedimientos invasivos es su corta vida media, que permite continuar con eltratamiento hasta 24 a 48 horas antes de su realización, con minimización del riesgo decomplicaciones tromboembólicas y de los costos y las complicaciones asociados con laheparina, mientras se logra una hemostasia adecuada. En el estudio RE-LY, aproximadamente la
    • mitad de los participantes tratados con dabigatrán requirió cirugía dentro de las 48 horas deinterrumpido el tratamiento, una tasa más de 4 veces superior a la de los que recibieronwarfarina. Cuando se realizó una cirugía o procedimiento dentro de ese lapso, los pacientestratados con dabigatrán tuvieron una tasa sustancialmente inferior de hemorragia mayor encomparación con los que recibieron warfarina, aunque en parte esto puede explicarse por elmayor número de cirugías no urgentes en el grupo de dabigatrán.El momento óptimo para la interrupción del tratamiento con dabigatrán antes de la cirugía estáinfluido por la función renal y el riesgo de hemorragia del procedimiento. El dabigatrán seexcreta en un 80% por vía renal. En los pacientes con una depuración de creatinina superior a 80ml/minuto, su vida media se estimó en 13 horas (11 a 22 horas), en aquellos con un valor entre51 a 80 ml/minuto en 15 horas (12 a 34 horas) y en aquellos con cifras entre 31 a 50 ml/minuto,en 18 horas (13 a 23 horas). En las personas sometidas a procedimientos con un riesgo estándarde hemorragia (hernias), el dabigatrán debe interrumpirse 2 a 3 vidas medias antes delprocedimiento, mientras que para los procedimientos asociados con alto riesgo de hemorragia(cirugía cardíaca) o cuando la hemostasia normal es crítica (neurocirugía), se recomienda que ladroga se suspenda 4 a 5 vidas medias antes de la cirugía. Las recomendaciones del protocolomodificado tuvieron en cuenta la farmacología del dabigatrán, pero en esta investigación seintrodujo tardíamente y fue evaluado en un escaso número de participantes.En conclusión, el dabigatrán se asoció con tasas similares de hemorragia perioperatoria y decomplicaciones tromboembólicas en comparación con la warfarina, aun en pacientes sometidosa cirugía mayor o de urgencia. Los pacientes tratados con dabigatrán tuvieron 4 veces másprobabilidades de ser sometidos a un procedimiento o cirugía dentro de las 48 horas deinterrumpido el tratamiento anticoagulante. EFECTO DE LA UROLITIASIS SOBRE LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD Atlanta, EE.UU. ReSIIC editado en: Para la mayoría de los pacientes, la urolitiasis constituye una entidad crónica con exacerbaciones agudas, lo cual tiene una Urología importante repercusión sobre la calidad de vida. Entender el modo en que la enfermedad afecta la calidad de vida permite un mejor Atención Primaria abordaje terapéutico. Epidemiología Medicina Familiar Journal of Urology 188(2):436-440 Jun, 2012 Medicina Interna Autores: Bryant M, Angell J, Ogan K Institución/es participante/s en la investigación:
    • Emory University School of Medicine Título original: Health Related Quality of Life for Stone Formers Título en castellano: Calidad de Vida Relacionada con la Salud en la Urolitiasis Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.66 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa urolitiasis es un problema médico frecuente que causa un sufrimiento significativo a quieneslo padecen. Luego de un primer episodio, aproximadamente el 50% de los pacientes sufren unnuevo ataque en los siguientes 5 años. El ataque agudo se presenta con dolor de gran intensidad,náuseas, vómitos o infección. Debido a la naturaleza crónica de la enfermedad y a la graveinterrupción que representa para la vida cotidiana, la urolitiasis tiene el potencial de afectarconsiderablemente la calidad de vida (CV).Pocos son los estudios que han investigado la forma en que la urolitiasis influye sobre la CV delos pacientes. Un estudio llevado a cabo en 2007 demostró una disminución significativa en laCV de pacientes con urolitiasis en comparación con adultos sanos. En dicho estudio se utilizó uncuestionario validado para evaluar CV, conocido como SF-36, en el cual, cuanto menor es elpuntaje mayor es el deterioro de la CV. Específicamente, se informó que, comparados con loscontroles sanos, los pacientes con urolitiasis obtuvieron puntajes más bajos en los campos desalud general y dolor corporal, y que las mujeres que padecían la enfermedad obtuvieronpuntajes aun más bajos que los hombres.Otro estudio llevado a cabo en 2009 informó múltiples factores que repercuten sobre la CV delos pacientes con urolitiasis, entre los que se incluye el índice de masa corporal, la edad y elnúmero de procedimientos quirúrgicos a los que el enfermo fue sometido.Por último, otro estudio investigó la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) enpacientes con urolitiasis luego de habérseles practicado una litotricia: para aquellos en los que eltratamiento fue exitoso, la CV no difirió con respecto a la del grupo control, lo que indica queun tratamiento exitoso mejoraría significativamente la CV de los pacientes.En este contexto, el presente trabajo plantea la hipótesis de que los pacientes con múltiplesepisodios recurrentes de urolitiasis presentan una peor CVRS en comparación con una cohortede adultos sanos seleccionados aleatoriamente. Además, se intentó identificar factoresespecíficos que repercuten sobre la CVRS en los pacientes con urolitiasis.MétodosEn total, 386 pacientes con urolitiasis fueron identificados entre 2005 y 2010 e invitados aparticipar en el estudio. Cada participante debía responder dos cuestionarios: uno específicosobre urolitiasis (Emory Urology Stone Questionnaire [EUSQ]) y un cuestionario validado sobreCVRS (SF-36).El EUSQ recoge información acerca de la edad, el sexo, el índice de masa corporal y el nivel deeducación de los pacientes, así como del nivel de empleo, antecedentes familiares de urolitiasis,
    • número de cálculos renales a lo largo de la vida, número de procedimientos relacionados con laenfermedad, edad al inicio de los síntomas, número de consultas a los servicios de emergenciasdebido a la enfermedad, medicación utilizada, cambios en la dieta, complicaciones quirúrgicas ynúmero de días de ausentismo laboral motivados por la enfermedad, entre otros datos.Por su parte, el SF-36 está compuesto por 36 preguntas divididas en ocho campos entre los quese incluye función física, limitaciones debidas a problemas de salud física, dolor corporal,percepción de la salud general, bienestar emocional, limitaciones debidas a problemasemocionales, vitalidad y función social. Los ocho campos se puntúan del 0 al 100; los puntajesmás bajos indican peor CV.ResultadosDel total de pacientes invitados a participar en el ensayo, 115 (29.7%) respondieron loscuestionarios y pasaron a formar parte de la cohorte en estudio. La edad promedio al momentodel primer episodio de urolitiasis fue de 39 ± 16.15 años, el número promedio de cálculosrenales a lo largo de la vida era de 12 ± 25.25, y el tiempo promedio transcurrido desde el últimoepisodio, de 32 ± 66.93 meses.Los resultados obtenidos por la cohorte en estudio con el cuestionario SF-36 fueron comparadoscon una muestra representativa de la población norteamericana seleccionada aleatoriamente. Lospacientes con urolitiasis presentaron una disminución significativa en su CV en seis de los ochocampos investigados (función física, limitaciones debidas a problemas de salud física, dolorcorporal, percepción de salud general, vitalidad y función social). Asimismo, las mujeres conurolitiasis obtuvieron puntajes significativamente más bajos que los hombres en los siguientescampos: dolor corporal, vitalidad y limitaciones debidas a problemas emocionales.Por otra parte, se hallaron asociaciones significativas entre distintos factores y varias de las áreasestudiadas. Los pacientes que informaron mayor número de complicaciones quirúrgicasobtuvieron puntajes más bajos en los campos referidos a limitaciones debidas a problemasfísicos y función social. El tiempo transcurrido desde el último episodio de urolitiasis (menos deun mes) se correlacionó con un menor puntaje de CV en las áreas de dolor corporal y limitacióncausada por problemas físicos. El número de consultas a los servicios de emergencias (mayor de1) también se correlacionó con un puntaje más bajo en el campo de dolor corporal. Asimismo, elnúmero de procedimientos quirúrgicos (más de 2) tuvo correlación con un menor puntaje de CVen el campo concerniente a limitaciones debido a problemas emocionales.DiscusiónEl presente trabajo evaluó la CVRS en pacientes con urolitiasis, enfermedad urológica frecuenteque afecta entre el 6% y el 12% de la población norteamericana. Dado que presenta una tasa derecurrencias del 50% a 5 años, para la mayoría de los pacientes la urolitiasis constituye unaentidad crónica que cursa con episodios agudos.Una tendencia que ha ido en aumento en el área de la investigación médica es el análisis delmodo en que las enfermedades crónicas afectan la CV de los pacientes. Al evaluar en quémedida los cálculos renales o cualquier otra enfermedad influyen negativamente sobre la CV,los médicos pueden adecuar más fácilmente el tratamiento a las necesidades de cada paciente.Según los resultados del presente estudio, las personas con urolitiasis tienen una peor CV encomparación con la población general. Este hallazgo es similar al de estudios previos, aunquelos campos de CV que obtuvieron menor puntaje difieren entre los distintos estudios. Asimismo,se hallaron diferencias de sexo en los puntajes obtenidos en tres de los campos estudiados. Si
    • bien es difícil determinar la razón para estas diferencias, el conocer que las mujeres se venafectadas por la enfermedad en modo diferente al de los hombres permite implementar distintasestrategias de manejo terapéutico. Por ejemplo, si la urolitiasis afecta más a las mujeres que alos hombres a nivel emocional, el médico deberá estar más atento a la presencia de síntomasdepresivos en esta población.Por otra parte, los participantes que informaron un mayor número de complicaciones quirúrgicasobtuvieron mayor probabilidad de tener puntajes más bajos en los campos referidos a limitaciónen salud física y función social. Además, la proximidad de un episodio de urolitiasis (menos deun mes) tuvo correlación con limitaciones en la salud física y con la presencia de dolor corporal.En concordancia con otros estudios, un número más alto de procedimientos quirúrgicos secorrelacionó con un menor puntaje de CV en el campo de la salud emocional. Finalmente, elnúmero de consultas a los servicios de emergencias se correlacionó con la presencia de dolorcorporal, lo cual era de esperar ya que el dolor conduce a la consulta.También es interesante destacar aquellos factores que no resultaron significativos pese a loesperado. Se supone que los cambios en la dieta y la terapia médica disminuyen el número deataques de urolitiasis, lo cual debería mejorar la CV; no obstante, estas intervenciones noobtuvieron una asociación significativa con la CV en ninguno de los campos analizados. Demanera inversa, los sacrificios necesarios para realizar cambios en el estilo de vida y lasreacciones adversas de la medicación no tuvieron un efecto lo suficientemente significativocomo para alcanzar una diferencia mensurable.Por último, los autores reconocen algunas limitaciones del estudio. En primer lugar, la tasa derespuestas fue sólo del 30%. Aunque no se hallaron diferencias en edad, raza, sexo o índice demasa corporal entre los pacientes que respondieron los cuestionarios y quienes no lo hicieron,existe la posibilidad de un sesgo de selección. Por otra parte, la información demográfica indicaque la cohorte analizada está formada principalmente por personas de raza blanca, por lo queserán necesarios más estudios de CVRS en pacientes con urolitiasis para contar con una cohortemás heterogénea desde el punto de vista étnico. Otra posible limitación tiene que ver con elhecho de que el estudio fue realizado en un centro de alta complejidad, donde es más probablever casos complejos de urolitiasis que en el resto de la población. Además, parte de lainformación (número de consultas a los servicios de emergencias, complicaciones, cambios enla dieta y uso de medicación) fue suministrada por los propios pacientes, lo cual puede significarun sesgo potencial. Por último, más allá de la urolitiasis, es probable que muchos de lospacientes tuvieran múltiples enfermedades concomitantes, las cuales también influyen sobre suCV.ConclusionesLa urolitiasis puede ser considerada como una enfermedad crónica con exacerbaciones agudasque afecta negativamente la CVRS, tanto a nivel físico como psicológico. Los resultados delpresente trabajo confirman y expanden los hallazgos de estudios previos, y demuestran lasdistintas formas por las cuales la formación de cálculos renales puede afectar la CV de lospacientes. Un mejor entendimiento de las características específicas e individuales de laenfermedad que repercuten sobre la CV da la posibilidad de brindar un tratamiento másadecuado para cada paciente.
    • COMPRUEBAN LA InSIIC editado en: EFICACIA ANTITUMORAL DE UN RADIOFARMACO Medicina Nuclear EMISOR DE ELECTRONES Oncología AUGER EN UN MODELO IN VIVO Medicina FarmacéuticaInstitución principal: University of OxfordCorrespondencia: B Cornelissen, University of Oxford, OX3 7DQ, Oxford Reino UnidoPatrocinio: El estudio fue financiado por CR-UK/EPSRC Oxford Cancer Imaging Centre,NIHR Oxford Biomedical Research Centre y Cancer Research-UK.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: El estudio fue financiado por CR-UK/EPSRC Oxford Cancer Imaging Centre,NIHR Oxford Biomedical Research Centre y Cancer Research-UK.La radioterapia dirigida es una modalidad terapéutica en la cual se emplea la radiación emitidapor radionúclidos (en forma de partículas alfa o beta, o bien de electrones Auger) con el fin deirradiar de modo específico a las células neoplásicas y detener el crecimiento tumoral. Entreestos radiofármacos se citan el 131I-tositumomab y el 90Y-ibritumomab, utilizados para eltratamiento del linfoma no Hodgkin CD20 positivo. Sin embargo, se advierte que los nucleidosemisores de electrones Auger difieren de los radioisótopos que emiten partículas beta o alfa,debido que, en el marco de la breve trayectoria de estos electrones, se requiere la internalizacióncelular y localización nuclear del radiofármaco para lograr eficacia antitumoral. En este sentido,se destaca que el péptido F3, conformado por una secuencia de 31 aminoácidos, es un derivadode la proteína de alta movilidad del grupo 2 (HMGN2); esta molécula puede unirse de modoespecífico con la nucleolina expresada en la membrana de las células neoplásicas, los neovasosy el endotelio. Una vez producida esta interacción, el péptido F3 se internaliza y se trasloca alnúcleo celular. Esta molécula se ha utilizado con el fin de transportar diferentes principiosactivos, como nanopartículas de óxido férrico, agentes de terapia fotodinámica yoligonucléotidos, entre otros.En el presente modelo experimental, se describe la marcación de la molécula F3 conisotiocianato de fluoresceína (FITC) con posterior conjugación con benzil-dietil-enetriamina-pentaacetato unido con 111In. Una línea celular neoplásica mamaria humana fue incubada con elcomplejo molecular resultante (111In-BnDTPA-F3). En modelos in vivo, se analizó ladistribución de este radiofármaco en roedores genomodificados en los cuales se había efectuadoun xenoimplante de cáncer mamario humano.Según verificaron los expertos, se demostró la unión del FITC-F3 con la membrana celular delas células neoplásicas. De igual forma, se comprobó la localización conjunta de este producto yde la nucleolina en el núcleo de esos elementos celulares. Se comprobó que alrededor del 1.7%del 111In incorporado a 111In-BnDTPA-F3 se fijaba a las membranas celulares; cerca del 15% delos átomos de indio fijados eran posteriormente internalizados, con una tasa de localización
    • nuclear de 37%. En la experiencia in vitro de exposición al radiofármaco, se comprobó unareducción significativa de la supervivencia de los clones celulares neoplásicos en comparacióncon las líneas celulares de control y con las células expuestas al complejo molecular noradiomarcado. En el modelo in vivo con roedores xenoimplantados, se demostró unadisminución acentuada y significativa del crecimiento tumoral después de la terapia con dosis de3 µg de 111In-BnDTPA-F3 indicados por vía parenteral, con una actividad de 6 MBq/µg.La terapia con electrones Auger ha sido objeto de estudio en modelos in vitro e in vivo, así comoen ensayos preclínicos. En el presente análisis, se demostró que FITC-F3 puede interactuar concélulas neoplásicas mamarias con posterior traslocación nuclear, en coincidencia con estudiosanteriores. Las variantes radiomarcadas de este fármaco también fueron internalizadas, conllegada y acumulación en el núcleo celular. La biodistribución de 111In-BnDTPA-F3 en estemodelo con roedores xenoimplantados con tejido tumoral humano fue similar a la informada enmodelos previos para otros radiofármacos conjugados con el péptido F3.De este modo, los investigadores hacen énfasis en que 111In-BnDTPA-F3 constituye unradiofármaco emisor de electrones Auger que se asocia con una disminución de la supervivenciade los clones celulares neoplásicas y del crecimiento tumoral en un modelo in vivo. LA DEFICIENCIA DE VITAMINA D SE RELACIONA CON EL ASMA Y LOS TRASTORNOS ALERGICOS EN LOS NIñOS Boston, EE.UU. La mayoría de los estudios demostró que los niveles bajos de vitamina D incrementan el riesgo de asma y alergias. Los resultados de ensayos con muestras pequeñas y de corta duración indicaron que el suplemento con vitamina D disminuye la gravedad ReSIIC editado en: del asma y el riesgo de exacerbaciones asmáticas. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 12(2):179-185 Abr, 2012 Autores: Litonjua AA Institución/es participante/s en la investigación: Brigham and Womens Hospital and Harvard Medical School Título original: Vitamin D Deficiency as a Risk Factor for Childhood Allergic
    • Disease and Asthma Título en castellano: Deficiencia de Vitamina D como Factor de Riesgo de Enfermedades Alérgicas y Asma en la Infancia Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.8 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa prevalencia de asma y trastornos alérgicos, enfermedades crónicas frecuentes en los paísesdesarrollados, está en aumento en todo el mundo. Para 2025, a medida que más comunidadesadopten un estilo de vida occidental y más urbano, se estima que habrá 400 millones de personasen todo el mundo con asma. Los datos recientes provenientes de los EE.UU. muestran que laprevalencia de asma continúa en ascenso, tanto entre los niños como en los adultos. Al respecto,en la población pediátrica, la prevalencia de asma aumentó del 8.7% en 2001 al 9.6% en 2009, ylas tasas más elevadas se observaron entre los sectores de escasos recursos, afroamericanos nohispanos y en el nordeste de los EE.UU. En cuanto a los trastornos alérgicos, los datos no sontan completos como en el caso del asma, pero igualmente se observa un incremento. Para eleczema, se documentaron variaciones amplias en la prevalencia entre los países, con tasas máselevadas en los países desarrollados.Según datos del ensayo International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), laprevalencia de eczema aumentó en los países desarrollados en un período de 5 a 10 años. Seencontraron patrones similares para la rinitis alérgica. La deficiencia de vitamina D se propusocomo un factor de riesgo que podría explicar una parte sustancial de este incremento. Enmuchos países de todos los continentes se observaron deficiencias de vitamina D, aun en zonascon adecuada exposición solar.El objetivo de este artículo fue revisar la información reciente disponible, a partir de los estudiospublicados entre 2009 y 2011, sobre la relación entre la deficiencia de vitamina D y el asma ylos trastornos alérgicos en la infancia.Deficiencia de vitamina D, aparición de asma y alergiasRecientemente se revisaron los mecanismos potenciales de la influencia de la vitamina D en elriesgo de aparición de asma y alergias. La vitamina D demostró tener efectos intraútero yposteriores al nacimiento sobre el desarrollo pulmonar y el desarrollo y la función del sistemainmunitario. La vitamina D parece cumplir un papel en el desarrollo pulmonar fetal intrauterino,tanto en el crecimiento como en la maduración pulmonar, y, probablemente, este efecto persistaen el período posterior al nacimiento. Asimismo, la vitamina D mostró efectos sobre eldesarrollo del sistema inmunitario, especialmente sobre las células T regulatorias y las célulasdendríticas. El efecto neto es un equilibrio entre las respuestas de linfocitos T helpers tipo 1(Th1) y tipo 2 (Th2), supresión de las respuestas Th17 y disminución de la sensibilización.También, se demostró que cumple un papel crucial en las respuestas inmunitarias innatas,específicamente en las infecciones respiratorias virales. La vitamina D disminuyó la inflamaciónque se produce después de las infecciones respiratorias virales, como la producida por el virussincicial respiratorio, con la consiguiente reducción de las secuelas y la mejoría en la función
    • pulmonar, con disminución de la hiperreactividad en las vías aéreas.En la etapa posterior al nacimiento, la vitamina D influye sobre la aparición de asma y alergia dediversas maneras. Los niveles adecuados de vitamina D pueden mejorar la manera deenfrentarse contra las infecciones respiratorias en etapas tempranas de la vida mediante elaumento de la síntesis de proteínas antimicrobianas, como la catelicidina y las betadefensinas,disminución de la inflamación asociada con las infecciones virales y, por consiguiente, de lassecuelas. Además, las concentraciones adecuadas de vitamina D en el período posterior alnacimiento probablemente continúen su influencia sobre el desarrollo pulmonar y elfuncionamiento del sistema inmunitario.En vista de los efectos intrauterinos de la vitamina D, es posible que el riesgo de asma en losniños esté influido por el nivel materno de vitamina D durante el embarazo. Tres estudiosrecientes midieron de manera directa los niveles de vitamina D, a fin de superar las limitacionesde las investigaciones epidemiológicas. Uno de ellos, que midió los niveles de 25-hidroxivitamina D3 (25[OH]D) maternos durante el embarazo, comprobó que lasconcentraciones maternas de 25(OH)D se asociaron inversamente con las infeccionesrespiratorias en niños de un año, pero no de sibilancias, al año o a los 4 años, o de asma entre los4 y 6 años. Otra investigación midió los niveles de 25(OH)D en sangre de cordón umbilical (quese correlacionan con los niveles maternos en el embarazo) y encontró que se asociaroninversamente con sibilancias a los 5 años, pero no con asma. En ambos ensayos se observó unatendencia hacia una disminución en el riesgo de asma con concentraciones más altas de vitaminaD. En la última investigación, no se encontró una relación entre los niveles en sangre de cordóny asma o rinitis alérgica a los 5 años.Otros estudios evaluaron la asociación entre la vitamina D y el asma y las alergias en el períodoposparto; los datos obtenidos sugieren que los niveles de vitamina D en el período posterior alnacimiento y su ingesta pueden influir sobre el riesgo de asma y alergias. De ellos, los quecontaron con mayor cantidad de participantes indicaron que las concentraciones más elevadas devitamina D, en niños de corta edad, protegen del asma y las alergias en etapas posteriores. Lamayoría de los ensayos publicados informó efectos protectores de los mayores niveles devitamina D o del incremento en la ingesta, pero algunos sugirieron efectos adversos. No hayensayos clínicos que hayan evaluado específicamente el efecto de los suplementos indicados enel período posterior al nacimiento en la aparición de trastornos atópicos.Deficiencia de vitamina D y gravedad de la enfermedadSe revisaron los potenciales mecanismos acerca de la influencia de la vitamina D sobre ladisminución en la gravedad del asma y las alergias. Estos mecanismos comprenden los efectossobre las células inmunitarias, la prevención de las infecciones o la mejor manera de lidiar conellas, la disminución de las respuestas inflamatorias y la reversión de la resistencia a loscorticoides. La vitamina D también demostró efectos sobre la masa muscular lisa de la vía aérea.Las investigaciones disponibles indican que la vitamina D puede evitar la proliferación delmúsculo liso en la vía aérea, con implicaciones en cuanto a la remodelación de la vía aérea.Diversos ensayos evaluaron la relación entre la deficiencia de vitamina D y las exacerbacionesdel asma y los marcadores de enfermedad más grave. La deficiencia de vitamina D se asoció conmayor riesgo de exacerbaciones graves del asma. Se documentó que la vitamina D incrementa lainducción glucocorticoidea de MPK1 e interleuquina 10, que son críticas para los efectosantiinflamatorios e inmunosupresores, de acuerdo con experimentos con células mononuclearesde sangre periférica. Otras investigaciones encontraron que los niveles disminuidos de vitamina
    • D se asociaron con mal control de asma, peor función pulmonar y la presencia debroncoconstricción inducida por el ejercicio en niños con asma, así como con la gravedad de ladermatitis atópica.Dos ensayos de muestras pequeñas evaluaron el impacto del suplemento con vitamina D sobrelas enfermedades alérgicas. En uno de ellos se encontró una tendencia hacia una mejoría en ladermatitis atópica, sin significación estadística debido al tamaño pequeño de la muestra y lacorta duración de la investigación. En el otro ensayo se comprobó una reducción significativa enel número de niños que presentó exacerbaciones del asma en los que recibieron 500 UI decolecalciferol, aunque no hubo diferencias significativas con respecto al grupo placebo en losniveles de 25(OH)D. Es necesaria la realización de más investigaciones con mayor cantidad departicipantes para determinar si el suplemento con vitamina D afecta los marcadores degravedad de estas enfermedades.La proteína ligadora de vitamina D (PLD) es la principal proteína de transporte de losmetabolitos de vitamina D (inclusive 25[OH]D) y no se había relacionado previamente con elasma y los trastornos alérgicos, aunque interviene en las funciones reguladoras inmunitarias,como la activación macrofágica y la quimiotaxis de neutrófilos. En un estudio reciente seobservó que las concentraciones de PLD en el líquido broncoalveolar estaban significativamenteaumentadas en 67 pacientes asmáticos, en comparación con 22 controles.En un modelo murino se observó un aumento en el ARNm de PLD y en los niveles de proteínasen los ratones sensibilizados a la ovoalbúmina y que el tratamiento con un anticuerpo anti-DLPredujo la hiperreactividad y la inflamación de la vía aérea de modo dependiente de la dosis. Sedesconocen las repercusiones de estos resultados con respecto a la deficiencia de vitamina D.Por otro lado, es sabido que los polimorfismos en el gen de la PLD son determinantes de losniveles de vitamina D. La PLD puede regular la biodisponibilidad de 25(OH)D a las células. Esnecesaria la realización de más investigaciones para dilucidar la relación entre los nivelescirculantes de vitamina D y la PLD y los polimorfismos genéticos sobre el asma y los trastornosalérgicos.Discusión y conclusiónComenta el autor que en los últimos 2 años posteriores a la última revisión se incrementó elnúmero de estudios que evaluó la relación entre los niveles de vitamina D y el asma y lasenfermedades alérgicas. Un gran número de ellos midió los niveles circulantes de 25(OH)Dcomo determinante de los niveles de vitamina D. Sin embargo, se desconoce el nivel de25(OH)D que determina las concentraciones óptimas de vitamina D para disminuir el riesgo y lagravedad del asma, las enfermedades alérgicas y mejorar la salud en general. Además, lamayoría de las investigaciones midió los niveles de vitamina D en una sola ocasión, sinconsiderar las variaciones estacionales y respecto del tiempo.La vitamina D puede influir sobre el riesgo de asma y alergia por múltiples mecanismos, comoel desarrollo de la función pulmonar, la función óptima del sistema inmunitario, la mejoría de larespuesta a las infecciones respiratorias y la modulación de la respuesta inflamatoria. Lamayoría de los estudios demostró que los niveles disminuidos de vitamina D incrementan elriesgo de asma y alergias. Los resultados de ensayos que incluyeron muestras pequeñas y decorta duración indicaron que el suplemento con vitamina D disminuyó la gravedad del asma y elriesgo de exacerbaciones asmáticas. Es necesaria la realización de estudios con muestras másgrandes de pacientes, con dosis adecuadas y de suficiente duración para determinar si elsuplemento con vitamina D disminuye el riesgo de exacerbaciones y de enfermedad asmática de
    • mayor gravedad.PROBLEMAS Y PERSPECTIVAS DE LA ASOCIACION ENTRE MICROFLORA YCANCER COLORRECTAL(especial para SIIC © Derechos reservados) IntroducciónEl estudio del ecosistema instalado en el intestino humano, generalmente denominado“microbiota”, ha atraído mucho la atención en las últimas décadas. Los motivos de esto incluyenespecialmente la aparición de nuevas técnicas independientes de cultivo para la evaluaciónbacteriana y la mejora de los conocimientos acerca de los mecanismos moleculares de lasinteracciones entre las bacterias y el hospedero. Según lo conocido hasta ahora, la flora comensalque habita el intestino humano está constituida por una amplia variedad de distintas especiesbacterianas (más de 500) que colonizan todo el intestino en concentraciones variables, desde 102UFC/ml en el estómago hasta 1012 UFC/g en el colon proximal).1 Esta gran cantidad demicroorganismos debería considerarse como una especie de órgano en sí mismo, con una funcióncrítica en la defensa contra los patógenos, el desarrollo y la regulación del sistema inmunitario, ladigestión y utilización de moléculas no absorbibles, y el trofismo de la mucosa intestinal.2 Laalteración temporal o permanente de la microbiota y del equilibrio entre el hospedero y lamicroflora se asoció con distintas situaciones patológicas, como la colitis infecciosa, laenfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedades atópicas, síndrome del intestino irritable,diabetes, obesidad.3 El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidadrelacionada con cáncer, y se le atribuyen alrededor de 650 000 muertes por año a nivel mundialen los países occidentales.4 La aparición de los tumores malignos en la mayoría de los casos secorresponde con la secuencia clásica de adenoma-carcinoma, en la cual una lesión displásicabenigna (adenoma) acumula progresivamente mutaciones moleculares a lo largo de un períodovariable de tiempo y se transforma en un cáncer.5 Así como otros tipos de cáncer, la malignidadparece ser el producto de múltiples factores concurrentes que pueden afectar la fase temprana(iniciación) o tardía (progresión) de la enfermedad neoplásica. Entre estos factores, elmicroambiente intestinal recientemente atrajo mucha atención, especialmente la flora intestinal.La relación entre la microbiota y el CCR: un tema aún no resueltoDesde hace tiempo existe la sospecha de una relación entre la microflora y el cáncer de colon,principalmente por la observación de una asociación entre la dieta y el riesgo de aparición decáncer. Estudios epidemiológicos analizaron la posible diferencia cuantitativa de la microflora enuna población con distinto riesgo de CCR.6 Debido a las dificultades técnicas para evaluar laflora intestinal, el campo de investigación de la relación flora-CCR sólo fue impulsado
    • recientemente, con la introducción de las técnicas moleculares antes mencionadas. No obstante,aún faltan pruebas de una relación entre la flora comensal y el CCR, y los investigadores de estaárea específica aún enfrentan problemas sin resolver. En primer lugar, la complejidad y laduración del proceso carcinogénico, en el que participan diversas vías y donde la fase premalignapuede preceder en décadas la aparición del CCR, dificultan notablemente la investigación in vivoy la realización de estudios clínicos. En segundo lugar, la heterogeneidad de la microbiotaintestinal, que comprende cientos de especies bacterianas distintas con características genéticas ymetabólicas particulares, impide establecer un efecto global de la microflora sobre el procesocarcinogénico. Por estos motivos es que la mayoría de los datos disponibles provienen deexperimentos in vitro, en los que los criterios de valoración son el efecto de bacterias específicassobre factores potencialmente carcinogénicos (por ej.: la producción y eliminación de moléculascarcinogénicas intraluminales, el equilibrio entre la apoptosis y la proliferación, la estimulacióndel sistema inmunitario). En consecuencia, los datos son bastante conflictivos y difíciles decomparar o de utilizar en contextos clínicos. A partir de indicios del papel procarcinogénico de laflora intestinal, provenientes de determinados modelos experimentales (por ej.: ratones carentesde IL-10, ratones APC), algunos estudios delinearon una posible relación entre bacteriasespecíficas y la aparición de CCR.7 De acuerdo con esta línea de investigación, algunas bacteriasentéricas podrían favorecer la aparición de enfermedades neoplásicas mediante un doblemecanismo. Primero, la estimulación de las vías relacionadas con el TLR deriva en unainflamación crónica de la mucosa que a su vez aumenta el riesgo de aparición de cáncer, demanera similar a lo observado en los cánceres asociados con la EII. Segundo, las bacteriaspueden producir toxinas con un efecto procarcinogénico directo, o enzimas que podrían activarprocarcinógenos intraluminales (por ej.: beta-glucuronidasa, beta-glucosidasa, nitrorreductasa,azorreductasa). En este contexto, una microbiota fisiológicamente equilibrada limitaría laprevalencia de estas especies bacterianas “peligrosas” y así, disminuiría el riesgo deenfermedades displásicas, mediante efectos “negativos” sobre las bacterias procarcinogénicas.Desde otra perspectiva, informes publicados recientemente destacan cada vez más la importanciadel papel “positivo” de la microflora en el control de procesos epiteliales intrínsecos, como laregulación de la proliferación y apoptosis y la diferenciación celular.8 En línea con estoshallazgos, nuestro grupo demostró en un modelo con roedores que las bacterias comensales yprobióticas inducen genes proapoptóticos y estimulan la apoptosis mucosa. De hecho, los ratonescon una depleción sustancial de bacterias comensales provocada mediante un tratamientoantibiótico cuádruple mostraron una disminución de células apoptóticas mucosas en el examenhistológico específico (por ej.: el estudio TUNEL), y las especies mucosas del colon de losratones incubadas con extractos de materia fecal y bacterias probióticas mostraron un aumentoen la expresión de los genes proapoptóticos (por ej.: caspasa 3 y 9), en relación con las incubadassin productos bacterianos.9 El efecto proapoptótico de la flora comensal podría relacionarse conmoléculas producidas directamente por las bacterias, como los ácidos grasos de cadena corta(AGCC),10 o estar mediado por la estimulación específica del sistema inmunitario (actividadcitotóxica, estimulación del factor de necrosis tumoral).11,12 Así, resulta que la microfloraintestinal participaría en forma relevante de la “vigilancia oncológica” ejercida por el organismoen contra de la aparición de malignidad en el colon, con un papel fundamental en elmantenimiento de la homeostasis mucosa y la prevención de la proliferación de célulasdisplásicas.En consecuencia, una alteración local del equilibrio entre la mucosa y la microflora intestinal
    • podría ser un factor para la proliferación de células displásicas, por la pérdida del efectoprotector de las bacterias sobre la proliferación celular. La mucosa intestinal podría influirfisiológicamente sobre la microbiota local mediante la producción de moléculas antibacterianas,como mucinas y defensinas. Resulta interesante la observación de que parece existir unaproducción aumentada de defensinas en pacientes con CCR,13 y se propuso la mayor detecciónde estas moléculas en la corriente sanguínea como un posible biomarcador de malignidad en elcolon.14,15 Recientemente, demostramos un incremento en la expresión y producción dedefensinas alfa en la mucosa colónica con pólipos adenomatosos, en comparación con la mucosanormal, lo que se asoció con una actividad antibacteriana aumentada y una reducción de laadhesión mucosa de la flora bacteriana.16 Al considerar el efecto regulador de la flora comensalsobre la proliferación mucosa, una alteración del equilibrio fisiológico entre las bacterias y elhospedero sería especialmente relevante en las etapas tempranas de la aparición de una neoplasiamaligna, representada por la fase premaligna de la enfermedad. De hecho, la pérdida de laregulación local puede provocar una proliferación de la lesión displásica y, en consecuencia, unamayor probabilidad de transformación maligna.Microflora y CCR: la propuesta de un modelo hipotéticoComo se debatió más arriba, las pruebas de que la microflora influye sobre la aparición deenfermedades proliferativas colónicas aún son escasas. De acuerdo con datos recientes y estudiospersonales, podría proponerse un modelo hipotético de la relación entre la microbiota y elhospedero y la aparición del CCR, como se ilustra en la Figura 1. En línea con este modelo, encondiciones fisiológicas, el equilibrio fisiológico entre microflora y hospedero contribuye amantener la homeostasis mucosa y evita la proliferación alterada (Figura 1A). Las bacteriascomensales producen moléculas con un efecto regulador negativo sobre la proliferación de lascélulas epiteliales (por ej.: SCFA), y ejercen una estimulación sobre el sistema inmunitarioinnato (producción de factor de necrosis tumoral, actividad citotóxica), que a su vez regula laproliferación mucosa, promueve la apoptosis celular y remueve las células displásicas. Sobre labase de esta importante función fisiológica de mantener la salud de la mucosa y evitar lasenfermedades proliferativas, la microbiota podría considerarse parte de la “vigilanciaoncológica” ejercida por el organismo para evitar la aparición de enfermedades potencialmentemalignas en el colon. La mucosa intestinal contribuye al mantenimiento del equilibrio mediantela producción de moléculas antibacterianas (como defensinas y mucinas) que modulan laconcentración y composición de la flora local, para conservar el efecto beneficioso de ésta.
    • En el caso de la proliferación de células displásicas (pólipos adenomatosos), se exacerba laproducción de moléculas antibacterianas y la flora comensal se altera sustancialmente (Figura1B). La concentración local de bacterias disminuye, y probablemente se producen cambioscuantitativos en las concentraciones de determinadas especies. En consecuencia, el efectoregulador sobre la proliferación mucosa y el estímulo proapoptótico ejercido en condicionesfisiológicas por la microbiota disminuye notablemente, con lo que las células displásicasencontrarían pocos impedimentos para su proliferación. Por ende, los adenomas del colonpodrían incrementar su tamaño y finalmente presentar transformación maligna.Conclusiones y perspectivas futurasEl progreso de los conocimientos en el campo del estudio de la microbiota modificóprofundamente nuestro concepto acerca de las bacterias comensales alojadas en nuestro intestino.De hecho, esas bacterias ya no son consideradas como simples espectadores, sino como actoresimportantes en el mantenimiento fisiológico de la salud. Las relaciones entre la microbiota y elCCR están lejos de comprenderse cabalmente, pero se están efectuando investigacionesexhaustivas en esta área, que favorecen la disponibilidad de datos promisorios. Las bacteriascomensales parecen desempeñar un papel importante en el mantenimiento de las condicionesfisiológicas de la mucosa intestinal y en la prevención de los trastornos proliferativos(“vigilancia oncológica”). Hemos propuesto un posible modelo hipotético para la relación entrela flora intestinal y la mucosa del hospedero, en la salud y en presencia de enfermedadesproliferativas. Nuevos estudios acerca de la posible relación entre la alteración de la microflora yla aparición del CCR mejorarían nuestros conocimientos y nos ofrecerían una nueva perspectiva
    • para reconsiderar las estrategias clínicas para el diagnóstico temprano y el tratamiento de lospacientes. Por ejemplo, la identificación de “blancos” bacterianos especialmente importantespara la homeostasis mucosa, o la caracterización de rasgos específicos de la mucosa intestinal delhospedero (por ej.: producción exacerbada de defensinas) asociados con trastornos proliferativos,permitiría la selección de pacientes con mayor riesgo de CCR. Es más, una evaluación extensade los cambios cuantitativos en la microflora local de los adenomas puede aportar bases para unasuplementación bacteriana terapéutica específica dirigida a restaurar la composición fisiológicade la flora intestinal alterada, e idealmente interferir en la progresión de la enfermedad. Hasta elmomento, es deseable que el impulso recibido por la investigación de la microbiota observado enlas últimas décadas comprenda definitivamente el campo de las interacciones entre la flora y elCCR, para lograr un aumento exponencial de evidencia y que los descubrimientos puedan seraplicados en la práctica habitual. ANALIZAN EL IMPACTO DEL EMPEORAMIENTO DE LA FUNCION RENAL EN PACIENTES ANCIANOS CON INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA Maastricht, Países Bajos Un quinto de los pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca crónica en tratamiento intensivo presentaron empeoramiento de la función renal de grado III en 6 meses y tuvieron mayor mortalidad. El empeoramiento se asoció con dosis altas de diuréticos de asa y de espironolactona, aunque no con otros tratamientos. American Heart Journal 163(3):407-414, 2012 ReSIIC editado en: Autores: Rocca BL, Rickli H, Maeder M Institución/es participante/s en la investigación: Maastricht University Medical Centre Título original: Incidence, Clinical Predictors, and Prognostic impact of Worsening Renal Function in Elderly Patients with Chronic Heart Failure on Intensive Medical Therapy Título en castellano: Incidencia, Predictores Clínicos e Impacto Pronóstico del Empeoramiento de la Función Renal en Pacientes Ancianos con Insuficiencia Cardíaca Crónica en Tratamiento Clínico Intensivo Extensión del Resumen-SIIC en castellano:
    • 2.68 páginas impresas en papel A4IntroducciónSe considera que en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) tanto la insuficiencia renalcomo el empeoramiento en la función renal (FR) son marcadores de resultados adversos. Lamayoría de los datos proviene de pacientes con IC descompensada aguda, en los que después desolucionar la congestión y efectuar modificaciones rápidas en el volumen arterial circulanteeficaz y el flujo renal, se producen cambios en la FR en pocos días. En la IC crónica, elempeoramiento en la FR se produce en semanas a meses, aunque hay pocos datos al respecto yse basan en pacientes relativamente jóvenes. De este modo, la fisiopatología del empeoramientode la FR y las consecuencias pronósticas difieren considerablemente en la IC aguda y la crónica.Según los autores, se desconoce la incidencia, los predictores y el impacto pronóstico delempeoramiento de la FR en pacientes ancianos con IC crónica en tratamiento médico intensivo,pero postulan que en estos pacientes el empeoramiento de la FR acarrea mayor importancia, yaque generalmente tienen síntomas más graves y comorbilidades y reciben tratamientos másintensivos.Los objetivos de esta investigación fueron determinar la incidencia y el impacto pronóstico delempeoramiento de la FR en la IC crónica; además, de los parámetros clínicos y los tratamientosasociados con el grado de empeoramiento de la FR en una cohorte de pacientes mayores con ICcrónica en tratamiento clínico intensivo, seguidos en forma prospectiva con una evaluaciónsecuencial preespecificada de la FR.MétodosEl presente es un análisis post hoc del estudio Trial of Intensified Medical therapy in Elderlypatients with Congestive Heart Failure (TIME-CHF). El TIME-CHF fue un ensayo aleatorizado,controlado y multicéntrico que comparó el tratamiento orientado según el propéptidonatriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) o según los síntomas en 622 pacientes con ICcrónica, con una edad de 60 años o más, síntomas correspondientes a la clase II o más según laNew York Heart Association, internación por IC en los últimos 12 meses, un nivel aumentadode NT-proBNP ajustado por la edad y un valor de creatinina sérica de 2.49 mg/dl o menos (220µmol/l) entre enero de 2003 y diciembre de 2006.El presente análisis se basó en los datos de 566 sujetos que tuvieron al menos 2 evaluaciones (alinicio y al mes). Los participantes fueron seguidos en centros ambulatorios al mes y a los 3, 6,12 y 18 meses; en cada consulta se recabaron los datos de la historia clínica y se realizó elexamen físico completo y análisis de laboratorio.Se consideró empeoramiento de la FR ante el ascenso en la creatinina sérica en 0.2 a 0.3 mg/dl(grado I), en 0.3 a 0.5 mg/dl (grado II) y de 0.5 o más (grado III) en 6 meses en comparacióncon los valores iniciales. Se calcularon la tasas de filtración glomerular estimada con la ecuaciónsimplificada Modified Diet in Renal Disease.El criterio principal de valoración en cuanto a los eventos fue la mortalidad por todas las causasy, los secundarios, la muerte o internación por cualquier causa y la muerte o internación por IC,que se determinaron luego de 18 meses.Para evaluar la asociación independiente del empeoramiento de la FR con los criterios devaloración se utilizaron los modelos de riesgo proporcional de Cox. A fin de determinar lospredictores de empeoramiento de la FR se compararon los pacientes con éste o sin él mediante
    • las pruebas de ?2, de la t para muestras independientes y de la U de Mann-Whitney, seguidas porregresión logística multivariada, con el empeoramiento de la FR como variable dependiente.ResultadosLa población estudiada incluyó pacientes ancianos con IC, con síntomas graves y cargasignificativa de comorbilidades. La incidencia de empeoramiento de la FR de grado I, II y IIIfue del 12% (70 de 566), 19% (105 de 566) y 22% (124 de 566), respectivamente.Durante el período de estudio de 18 meses fallecieron 105 pacientes (19%). El riesgo de muerteen las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III fue del doble con respectoa aquellas sin empeoramiento de la FR (hazard ratio [HR]: 1.98; intervalo de confianza del 95%[IC]: 1.27 a 3.07; p = 0.002), mientras que el riesgo de muerte en aquellas con empeoramientode la FR de grado I y II no fue significativamente diferente.Los pacientes que presentaron subsecuentemente empeoramiento de la FR de grado IIImostraron mayor probabilidad de tener antecedentes de insuficiencia renal, anemia y ortopnea;edema y mayores niveles plasmáticos de nitrógeno ureico (BUN) y de NT-proBNP y menoresniveles de hemoglobina en sangre en el análisis univariado. Las personas que presentaronempeoramiento de la FR de grado III tuvieron mayor probabilidad de recibir tratamiento condiuréticos de asa y de haber recibido modificaciones en su medicación inicial como aumento delas dosis de los diuréticos de asa o necesidad de incorporar espironolactona.En el análisis multivariado, los antecedentes de insuficiencia renal, el tratamiento conespironolactona durante los primeros 6 meses, las dosis más elevadas de diuréticos de asa alinicio y los mayores incrementos en las dosis de diuréticos de asa se asociaronindependientemente con la aparición de empeoramiento de la FR de grado III.Las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III tuvieron más signos decongestión en los 3 primeros meses y niveles más elevados de NT-proBNP durante los 6primeros meses con respecto a aquellas que no los presentaron. Si bien no hubo diferencias alinicio en la presión arterial sistólica y la tasa de filtración glomerular estimada entre los grupos,al mes y a los 3 y 6 meses, sus valores fueron inferiores en los casos que presentaronempeoramiento de la FR de grado III.Las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III tuvieron tasas superiores demuerte, muerte u hospitalización por cualquier causa y muerte o internación por IC a los 18meses en comparación con las que no lo presentaron. Luego del ajuste por diversas variables, elempeoramiento de la FR de grado III permaneció como predictor de mortalidad (HR: 2.00; IC:1.24 a 3.23; p = 0.004), muerte u hospitalización por cualquier causa (HR: 1.56; IC: 1.06 a 1.78;p = 0.02) y muerte o internación por IC (HR: 1.70; IC: 1.16 a 2.47; p = 0.006).En el modelo multivariado, además del empeoramiento de la FR de grado III (HR: 1.87; IC:1.23 a 2.86; p = 0.004), los antecedentes de anemia (HR: 1.63; IC: 1.18 a 2.07; p = 0.002), losniveles iniciales más elevados de NT-proBNP (HR: 1.37; IC: 1.08 a 1.73 por unidad delogaritmo natural; p = 0.008), las mayores concentraciones de BUN (HR: 1.05; IC: 1.02 a 1.09por mmol/l; p = 0.001), la presencia de rales al inicio (HR: 1.56; IC: 1.24 a 1.96; p < 0.001) y eltratamiento inicial con espironolactona (HR: 1.64; IC: 1.09 a 2.48; p = 0.02) se asociaronindependientemente con la mortalidad.Hubo una interacción entre el empeoramiento de la FR de grado III, los niveles séricos inicialesde creatinina y la mortalidad (p = 0.03).Discusión
    • En esta cohorte de personas mayores con IC crónica, con alta prevalencia de disfunción renal, entratamiento clínico intensivo, se encontraron tres hallazgos principales. En primer lugar, elempeoramiento de la FR, especialmente el de grado III, fue más frecuente que lo informadopreviamente. En segundo lugar, el empeoramiento de la FR de grado III fue un predictorsignificativo e independiente de mortalidad, mientras que los ascensos leves en los nivelesséricos de creatinina no lo fueron. Por último, los pacientes que presentaron posteriormenteempeoramiento de la FR fueron tratados más frecuentemente y en dosis altas con diuréticos deasa y tuvieron mayor probabilidad de recibir espironolactona, mientras que no hubo asociacióncon los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes del receptor deangiotensina o con la asignación al tratamiento orientado por NT-proBNP.La incidencia más elevada de empeoramiento de la FR en la población examinadaprobablemente se deba a la mayor edad y la presencia de más comorbilidades, así como altratamiento más intensivo.A diferencia de los estudios realizados en pacientes con IC aguda, los niveles séricos inicialeselevados de creatinina no se asociaron con una probabilidad significativamente mayor depresentar empeoramiento de la FR de grado III. En cambio, los antecedentes de insuficienciarenal fueron un predictor independiente de empeoramiento de la FR de grado III.El hallazgo de un impacto pronóstico significativo del empeoramiento de la FR en la IC crónicaconcuerda con los pocos datos publicados previamente. Se postula que el empeoramiento de laFR en la IC crónica puede reflejar la pérdida de la función renal intrínseca, mientras que en la ICaguda puede indicar la disminución transitoria en la función renal debido a los cambios en laperfusión renal y otros mecanismos que no se traducen en daño sostenido.La intensificación del tratamiento con diuréticos de asa se asoció independientemente conempeoramiento de la FR de grado III, como se describió previamente en pacientes internadoscon IC. Sin embargo, con los datos obtenidos no puede determinarse si las dosis altas dediuréticos son un marcador de IC más grave o si los diuréticos cumplen un papel causal en lapatogénesis del empeoramiento de la FR de grado III.ConclusiónUn quinto de los pacientes ancianos con IC crónica en tratamiento intensivo presentaronempeoramiento de la FR de grado III en 6 meses y tuvieron mayor mortalidad. Esto no seobservó en las personas con incrementos leves en los niveles séricos de creatinina. La apariciónde empeoramiento de la FR de grado III se asoció con uso de dosis altas de diuréticos de asa yde requerimiento de espironolactona, aunque no con otros tratamientos. Estos hallazgos destacanla importancia de elaborar estrategias para prevenir la aparición de empeoramiento de la FR degrado III y mejorar la evolución de esta clase de pacientes. DESTACAN LA InSIIC editado en: NECESIDAD DE REALIZAR ESTUDIOS ACERCA DE LA Geriatría HIPOACUSIA ASOCIADA Otorrinolaringología CON EL ENVEJECIMIENTO Atención Primaria Medicina Familiar
    • Medicina Interna Baltimore, EE.UU. Neurología Salud Pública El autor hace hincapié en laInstitución principal: Johns Hopkins University School of MedicineCorrespondencia: FR Lin, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore EE.UU.Patrocinio: El estudio fue financiado por los NIH y una beca de la TriologicalSociety/American College of Surgeons Clinician Scientist.Conflicto de interés: El Dr. Lin fue consultar de Cochlear Corp y Pfizer.Agradecimientos: El estudio fue financiado por los NIH y una beca de la TriologicalSociety/American College of Surgeons Clinician Scientist.Dado que las manifestaciones de la hipoacusia asociada con el envejecimiento (HAE) puedenser sutiles en muchas personas de edad avanzada, la pérdida de la audición puede percibirsecomo un componente inevitable de la ancianidad. Asimismo, el enfoque para el estudio y eltratamiento de la HAE no parece fundamentarse en información científica. Sin embargo, se hademostrado que esta alteración se asocia en forma independiente con deterioro cognitivo y conla aparición de demencia. Si bien no se han identificado los mecanismos subyacentes de estaasociación, se postula la presencia de efectos de la hipoacusia sobre el procesamiento cortical, elincremento de la carga cognitiva y el aislamiento social, el cual puede ser un determinante de lamorbimortalidad de los pacientes ancianos. Se hace hincapié en que la HAE, al igual que sedescribe para otras discapacidades, requiere asesoramiento, rehabilitación, modificaciones delentorno y paciencia.En sus etapas iniciales, la HAE se caracteriza por un inicio insidioso con incapacidad paracomprender palabras. Por lo tanto, el autor advierte las dificultades para superar estos sesgos yreconocer la presencia de déficit auditivo durante la consulta clínica. Por otra parte, no sedispone en la actualidad de programas de salud pública focalizados en la educación, tanto de lacomunidad como de los profesionales de la salud, en relación con la HAE. Los criterios actualespara estos casos se centran en la evaluación mediante audiometría y el seguimiento deprogramas para ajustes de dispositivos como los audífonos, pero esta modalidad sólo pareceapropiada en los individuos más motivados. En muchos casos, tanto al asesoramiento correctocomo la rehabilitación y la utilización del audífono correcto no resultan suficientes. Aun losaudífonos más perfeccionados tienden a la amplificación preferencial de los sonidos de mayorvolumen y proximidad, lo cual es útil en algunas situaciones pero puede resultar desfavorable enotras circunstancias, como se describe en entornos con múltiples ecos y numerosos sujetoshablantes.Por otra parte, se admite que los efectos del tratamiento de la HAE en los pacientes ancianos nose conocen por completo. Sólo se dispone de un estudio controlado y aleatorizado con unacantidad moderada de participantes en el cual se demostraron beneficios del uso de audífonos,en términos de la capacidad cognitiva y otros dominios funcionales, después de cuatro meses detratamiento. No se han llevado a cabo estudios posteriores con incorporación de nuevastecnologías (audífonos digitales, implantes cocleares), con seguimiento más prolongado o condatos acerca de la rehabilitación auditiva y su repercusión cognitiva y en el funcionamiento
    • social. Asimismo, se reconoce que la inclusión de la rehabilitación auditiva y los dispositivospara la audición como beneficios fundamentales en los programas nacionales de salud sólo seráposible después de la realización de estudios clínicos definitorios.El autor hace hincapié en la importancia de definir las consecuencias de la falta de tratamientode la hipoacusia de los adultos mayores y las potenciales intervenciones eficaces para larehabilitación auditiva a nivel de la comunidad. En el contexto del acelerado envejecimientopoblacional, la implementación de estrategias para promover la salud en los ancianos es unrequerimiento esencial para la salud pública. Se postula que el enfoque interdisciplinario con laparticipación de médicos generales, fonoaudiólogos, gerontólogos y expertos en salud públicapodría potencialmente asociarse con repercusiones acentuadas para la sociedad y para la saludde los ancianos. EFECTUAN UNA REVISION ACERCA DEL DIAGNOSTICO DEL CANCER DE PULMON DE CELULAS NO PEQUEñAS A PARTIR DE MUESTRAS PEQUEñAS Amsterdam, Países Bajos Se postulan los métodos diagnósticos y los recursos de histología e inmunohistoquímica tendientes a optimizar el diagnóstico diferencial entre los diversos subtipos del carcinoma de pulmón de células no pequeñas a partir de biopsias de pequeño tamaño o de muestras de citología. ReSIIC editado en: Lung Cancer 76(1):1-18 Abr, 2012 Anatomía Patológica Oncología Autores: Kerr KM, Laenger F, Thunnissen E Neumonología Cirugía Institución/es participante/s en la investigación: Bioquímica VU University Medical Center Diagnóstico por Laboratorio Título original: The challenge of NSCLC diagnosis and predictive analysis on small samples. Practical approach of a working group Título en castellano: Azacitidina para el Tratamiento de la Recaída Inminente en Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos o Leucemia Mieloide Aguda Luego del Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas: Resultados del Estudio RELAZA Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.11 páginas impresas en papel A4
    • IntroducciónDurante décadas, la división entre carcinomas de pulmón de células pequeñas y de células nopequeñas (CPCNP) fue suficiente para el abordaje de estos enfermos. Sin embargo, la apariciónde nuevas alternativas terapéuticas para los subtipos de CPCNP ha motivado la subtipificaciónhistológica, en especial para diferenciar los carcinomas escamosos de aquellos que no lo son,como los adenocarcinomas y los carcinomas de células grandes. Mientras que en recientesestudios de fase III se ha demostrado la superioridad del uso de pemetrexed en losadenocarcinomas y carcinomas de células grandes en comparación con los carcinomasescamosos, las normativas internacionales recomiendan evitar el uso de bevacizumab en sujetoscon carcinomas escamosos por motivos de seguridad. Asimismo, la presencia de ciertasalteraciones genómicas (mutaciones del gen EGFR, reordenamiento del gen Alk) en algunoscarcinomas no escamosos permite optar por los inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) comoestrategias de elección. En consecuencia, se postula la necesidad de una distinción confiableentre los carcinomas escamosos y los carcinomas no escamosos.La clasificación del cáncer de pulmón de la OMS aun se fundamenta en los criterios histológicosconvencionales aplicados sobre las muestras obtenidas en un procedimiento quirúrgico. En estemodelo, sólo se emplean recursos de inmunohistoquímica (IHQ) para demostrar ladiferenciación de los carcinomas neuroendocrinos de células grandes. Por otra parte, los intentospara aplicar esta clasificación a las muestras de pequeñas biopsias o de citología han resultadopoco precisos e incongruentes. Antes de la evaluación molecular, se señala la necesidad deconfirmar el diagnóstico clínico de la neoplasia maligna y de efectuar la histotipificación delmodo más específico posible. Sin embargo, hasta en el 40% de los casos no se logra establecerel subtipo de CPCNP por medio de las tinciones convencionales. En esos casos, se harecomendado establecer el diagnóstico de CPCNP no específico. No obstante, se advierte quelas nuevas opciones terapéuticas motivan la necesidad de refinar este diagnóstico. Se ha hechohincapié en la modificación de la clasificación de los adenocarcinomas, con el uso de IHQ paradefinir el tipo más probable de CPCNP (carcinoma escamoso o adenocarcinoma) en pequeñasmuestras. Mediante las recomendaciones actuales, se estima que el diagnóstico de CPCNP noespecífico puede reducirse a menos del 5% de todas las biopsias. En este contexto, se presentauna revisión de los aspectos prácticos para optimizar la utilidad del material tumoral disponiblecon fines diagnóstico en los pacientes con cáncer de pulmón.Obtención de muestrasEl diagnóstico citohistológico exitoso del cáncer de pulmón depende, entre otros factores, de lacorrecta obtención de la muestra y el procesamiento del tejido. En muchos casos, se requierentécnicas invasivas, si bien no se dispone de normativas para facilitar el proceso diagnóstico.En el caso de la citología exfoliativa, se cuenta con métodos como el lavado bronquial, el lavadobroncoalveolar (BAL), el cepillado bronquial y el examen de esputo. A diferencia de otrastécnicas, se dispone de normativas estandarizadas para la aplicación del BAL, el cual se utilizaespecialmente para el diagnóstico de infecciones y enfermedades del intersticio pulmonar. Elcepillado bronquial, por otra parte, resulta útil en el abordaje de aquellos tumores que sevisualizan en la endoscopia. Se dispone además de métodos para la fijación del materialobtenido con el cepillado, que se han asociado con mejores resultados en comparación con laobservación directa. En relación con las muestras de esputo, no se recomiendan como método
    • diagnóstico debido a su baja sensibilidad. De todos modos, se admite que las muestras repetidasincrementan su utilidad diagnóstica.Asimismo, la citología por métodos de aspiración incluye la realización de puncionestransbronquiales (PTB) no guiadas. Este recurso se asocia con alto rédito diagnóstico en lospacientes con anomalías bronquiales reconocibles en la endoscopia, con mayor énfasis en laslesiones con compresión extrínseca, infiltración de la submucosa o masas exofíticas. Del mismomodo, esta técnica se ha utilizado para la estadificación del mediastino en presencia de cáncerde pulmón. En otro orden, la ecografía endobronquial lineal constituye un recurso con altosíndices de sensibilidad y especificidad para la confirmación de neoplasias malignas. En distintaspublicaciones se ha citado que, incluso en sujetos con ganglios menores de 1 cm en latomografía computarizada, la indicación de ecografía endobronquial con PTB permite reconocerun porcentaje significativo de enfermos con estadio pN2/N3. Se advierte que la ecoendoscopiaresulta especialmente apropiada para la toma de muestras en el mediastino posterior (con mayorvalor predictivo que la tomografía computarizada) y los grupos ganglionares 4L, 7, 8 y 9situados a nivel paraesofágico. La ecoendoscopia y la PTB con ecografía endobronquial linealtienen características complementarias para un adecuado examen y toma de muestra de lasadenopatías mediastínicas.En este contexto, los expertos consideran que la mejor estrategia para incrementar el rédito de labroncoscopia es la combinación de distintos recursos, con cepillado bronquial o biopsiaconvencional en las lesiones centrales y PTB en presencia de probable infiltración de la mucosa.No se ha definido el número óptimo de tomas, pero se proponen tres a cuatro abordajes conaguja para cada lesión sospechosa. La biopsia transbronquial guiada mediante tomografíacomputarizada puede efectuarse en aquellas lesiones periféricas para mejorar el réditodiagnóstico.Estrategias patológicasLos mejores métodos para la manipulación de las pequeñas muestras en sujetos con sospecha decáncer de pulmón se fundamentan en la información clínica relevante. Estos datos incluyen elsitio de toma de la muestra, la determinación de la sospecha clínica (tumor primario ometástasis), el diagnóstico probable y los antecedentes relevantes (quirúrgico, oncológico,terapéutico), con especial énfasis en el tabaquismo. El modelo de evaluación comprende laconfirmación de la neoplasia maligna, su tipificación histológica y la realización de pruebasmoleculares predictivas (oncotipificación). En esta estrategia se destaca la necesidad de excluirel diagnóstico de tumores secundarios y la confirmación del subtipo histológico. A tal fin, tras laconfirmación del diagnóstico de carcinoma, se procede a distinguir entre un carcinoma decélulas pequeñas o una variante de CPCNP mediante la morfología convencional. En caso de lanecesidad de un diagnóstico diferencial, es posible recurrir a técnicas de IHQ (citoqueratinas,CD45, marcadores neuroendocrinos). Asimismo, los expertos destacan que, en la mayor parte delos casos, puede efectuarse el diagnóstico de adenocarcinomas y carcinomas escamososmediante la morfología. En ausencia de criterios morfológicos convencionales, puedeninstrumentare recursos de IHQ.Independientemente del método de obtención, se indica que las biopsias deben fijarse de modoinmediato. Del mismo modo, se recomienda un procesado apropiado de las muestras decitología y de los preparados de bloques celulares a partir de los coágulos formados en el líquidoremanente de jeringas y pequeños fragmentos tisulares.Entre las tinciones especiales que pueden efectuarse en los preparados sobresale el
    • reconocimiento histoquímico de la presencia de mucina (tinciones de ácido peryódico de Schiffy Alcian blue). Estas tinciones, en asociación con la detección de los antígenos p63 y TTF-1(factor tiroideo de trascripción tipo 1), se consideran el panel más adecuado para la tipificaciónde los CPCNP, con una precisión del 86%. Además, la IHQ se considera una técnica útil para laidentificación directa de antígenos proteicos en las células neoplásicas. Entre los marcadores demayor importancia se reconoce al TTF-1, asociado con un elevado valor diagnóstico paraconfirmar el diagnóstico de adenocarcinoma. Por otra parte, el antígeno p63 se ha definido comoun biomarcador de carcinomas escamosos en distintos tejidos. En cambio, la participación deotros marcadores emergentes (napsina A, CK5/6, desmocolina 3) aún no se ha confirmada.Pruebas predictivasDe acuerdo con los investigadores, los biomarcadores útiles con fines terapéuticos en sujetoscon CPCNP comprenden la IHQ, los análisis de mutaciones del ADN y la hibridación in situ(FISH). Dado que cada nueva manipulación y sección de los preparados fijados en parafina seasocia con una pérdida adicional de tejido, se recomienda una preparación estandarizada para elenfoque de las biopsias. No se dispone de un protocolo único de elección, sino que cadainstitución debería adaptar sus normativas en función de los procedimientos locales. Del mismomodo, no se ha definido un procedimiento convencional único para efectuar el reconocimientode mutaciones, por lo cual se remarca la necesidad de efectuar pruebas rigurosas de control decalidad en cada laboratorio. En este contexto, las técnicas de extracción del ADN se considerande gran relevancia. Entre los métodos moleculares se cita que, a pesar de que la secuenciacióndirecta del ADN se ha considerado históricamente el método de elección para la detección demutaciones puntuales, inserciones y deleciones, se requiere de al menos un 40% a 50% decélulas neoplásicas en la muestra. Se han propuesto nuevos recursos para la detección demúltiples mutaciones de modo simultáneo o para el análisis molecular a partir de un pequeñonúmero de células, pero no se dispone de consensos obtenidos de estudios de validación a granescala.Se reconoce que la detección de las mutaciones de activación del gen EGFR constituye el mejormarcador predictivo para la utilización de ITQ en sujetos con CPCNP. Las deleciones del exón19 y la mutación puntual L858R en el exón 21 son las variantes más frecuentes y se asocian conuna probabilidad de respuesta a los ITQ del orden del 70%. Se advierte la presencia de sesgos deselección en los pacientes que formaron parte de los estudios sobre prevalencia de mutacionesdel gen EGFR (mujeres, etnia asiática, pacientes no fumadores). Por otra parte, los informesiniciales acerca de la heterogeneidad de las mutaciones del gen EGFR dentro del tumor primarioo entre el tumor primitivo y las metástasis no han sido confirmados. Asimismo, se admite que enlos pacientes que evolucionan con resistencia a los ITQ, se reconocen otros cambiosmoleculares como la mutación T790M y la amplificación y mutaciones en el gen PIK3CA, entreotros.Los expertos recuerdan que la presencia de mutaciones del gen EGFR en los adenocarcinomasalcanza el 10% a 18% en sujetos de raza blanca y 20% a 50% en cohortes de pacientes de etniaasiática. En los adenocarcinomas mucinosos de enfermos de raza blanca, estas mutaciones conmuy poco frecuentes o no están presentes, mientras que se asocian con mayor prevalencia enpacientes de origen asiático. Asimismo, se dispone de información limitada acerca de lafrecuencia de estas mutaciones en sujetos con carcinomas escamosos. Se cita que en los tejidostumorales que resultan positivos para el marcador p63, pero con marcación negativa tanto paraTTF-1 como para la tinción con mucina, la probabilidad de mutaciones del gen EGFR es menor,
    • por lo cual no debería realizarse inicialmente la pesquisa de estas alteraciones en esosindividuos.En relación con otras alteraciones, se destacan las mutaciones en los genes KRAS, elreordenamiento del gen EML4-ALK y la potencial utilidad de los genes Her 2, RAF, C-MET ydel factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF1R).RecomendacionesLos datos acerca de los biomarcadores deben formar parte del informe patológico, con laidentificación del enfermo y la fecha de obtención de la muestra. La información clínica incluyeel sitio de toma de la muestra, el tipo de material (citología, BTB o biopsia transtorácica),presunción (tumor primario o metástasis), requerimiento de pesquisa de mutaciones en el genEGFR u otros biomarcadores, eventuales tratamientos previos y antecedentes de tabaquismo.Los datos sobre la manipulación comprenden la fecha de ingreso al laboratorio, lascaracterísticas de la muestra, el método de fijación y de extracción de ADN y las técnicas dereconocimiento de biomarcadores. En la evaluación microscópica se cita la proporción decélulas tumorales para la extracción de ADN, el uso eventual de técnicas de macrodisección omicrodisección y los resultados de las pruebas moleculares efectuadas. EXISTEN FACTORES DE RIESGO GENETICOS Y AMBIENTALES PARA LA APARICION DEL TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION E HIPERACTIVIDAD El trastorno por déficit de atención e hiperactividad es una entidad de origen multifactorial cuya aparición se asociaría con factores hereditarios y ambientales, entre otros. Los factores de riesgo genéticos y ambientales influirían sobre diferentes fenotipos ReSIIC editado en: psiquiátricos y vinculados con el neurodesarrollo. Salud Mental Archives of Disease in Childhood 97(3):260-265 Mar, 2012 Atención Primaria Autores: Genética Humana Thapar A, Cooper M, Jefferies R, Stergiakouli E Medicina Familiar Neurología Institución/es participante/s en la investigación: Pediatría Cardiff University School of Medicine Cardiff University School Salud Pública of Cardiff University School of Cardiff University School of Título original: What Causes Attention Deficit Hyperactivity Disorder? Título en castellano: ¿Cuál es la Causa del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad?
    • Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.5 páginas impresas en papel A4En la actualidad existen criterios para el diagnóstico de trastorno hipercinético incluidos en ladécima revisión de la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-10). Asimismo, lacuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV)incluye criterios para el diagnóstico del trastorno por déficit de atención e hiperactividad(TDAH). Ambos criterios no son completamente similares ya que la CIE-10 incluyerequerimientos más precisos que el DSM-IV. Según lo estimado en el Reino Unido, laprevalencia del trastorno hipercinético es 1.4%, mientras que la prevalencia del TDAH alcanzael 2.23%. Dichas entidades son más frecuentes entre los varones y los pacientes condiscapacidad intelectual.Con frecuencia, existe comorbilidad entre el TDAH y otros trastornos del desarrollo y delaprendizaje, como los trastornos del espectro autista y los trastornos del lenguaje y lacoordinación motora, y entidades psiquiátricas como el trastorno oposicionista desafiante y ladepresión, entre otros. Los síntomas del TDAH frecuentemente perduran durante la adultez, locual aumenta el riesgo de conducta antisocial, uso indebido de sustancias y disfunciónacadémica y laboral, entre otras consecuencias.Al igual que otras entidades, el TDAH tiene un origen multifactorial y no se vincula con laexposición a un factor de riesgo determinado. De igual modo, la evolución de los pacientes conTDAH está influida por numerosos factores. En este contexto resulta importante la interacción yla correlación entre los genes y el entorno. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo deevaluar las causas genéticas y ambientales del TDAH.Factores genéticosEl TDAH tiene un componente hereditario significativo, lo cual se observó en diferentesestudios. Según lo estimado, la heredabilidad del trastorno alcanza el 79% y se asocia con unapredisposición para padecer otros trastornos del neurodesarrollo y psiquiátricos. Es decir, losmismos factores de riesgo familiares y genéticos pueden expresarse de diferente manera.En estudios de asociación entre el TDAH y determinados genes candidatos se destacó el papelde una variante del gen que codifica para el receptor dopaminérgico D4 (DRD4), al cual se unenla dopamina y la noradrenalina. Según lo informado en diferentes metanálisis, existe unaasociación entre un polimorfismo funcional caracterizado por un alelo de siete repeticionesubicado en el exón 3 del gen y el TDAH. El gen DRD5 también se asoció con el TDAH, al igualque un marcador genético microsatélite ubicado a 18.5 kb del gen. De todos modos, losresultados obtenidos en los diferentes estudios fueron heterogéneos. Otro hallazgo de interés fuela asociación entre diferentes polimorfismos del gen que codifica el transportador de dopamina(DAT1) y el TDAH. Existirían múltiples polimorfismos de dicho gen asociados con el TDAH,lo cual produciría la heterogeneidad de los resultados. Hasta el momento no se halló unaasociación entre el gen que codifica la catecol-O-metiltransferasa (COMT), enzima responsablede degradar la dopamina, y el TDAH. No obstante, se propuso que el genotipo COMT influyesobre el fenotipo del TDAH. Por ejemplo, el genotipo COMT val/val se asoció con un fenotipocaracterizado por conducta antisocial.Hasta el momento no se cuenta con estudios suficientes de asociación de genes candidatos y losestudios publicados no arrojaron resultados significativos. La obtención de hallazgos
    • concluyentes mediante dichos estudios requiere la participación de un gran número de casos ycontroles. Dicha limitación se suma a la heterogeneidad de las poblaciones evaluadas, lo cualdificulta la replicación de los resultados. Las variantes genéticas raras podrían contribuir a laaparición de TDAH. Por ejemplo, se halló una asociación entre las anormalidades de la cantidado la estructura cromosómica y la frecuencia elevada de TDAH. También existe una asociaciónentre síndromes genéticos determinados, como el síndrome de X frágil, la esclerosis tuberosa ysíndromes generados por microdeleciones como el velocardiofacial y el TDAH. Por último, enun estudio realizado en Reino Unido, el TDAH se asoció con un aumento de la frecuencia devariaciones en el número de copias, al igual que en casos de autismo y esquizofrenia. Dichohallazgo coincide con la concepción del TDAH como un trastorno del neurodesarrollo.Factores ambientalesExisten diferentes factores ambientales relacionados con el TDAH, aunque la confirmación deuna relación causal es difícil, debido a la existencia de factores de confusión no considerados,entre otras cuestiones. Se sugiere que existen numerosos factores ambientales de riesgo para laaparición del TDAH, algunos de los cuales pueden estar influenciados por factores genéticos.Además, los factores ambientales pueden afectar la función de determinados genes mediantemecanismos epigenéticos específicos.Existe una asociación sistemática clínica y epidemiológica de tipo dosis-respuesta entre eltabaquismo materno durante el embarazo y la presencia de TDAH en el niño, aunque se sugirióque dicha asociación se corresponde con la existencia de factores de confusión. La informaciónsobre la relación entre la exposición prenatal al alcohol o a drogas ilícitas y la apariciónposterior de TDAH es contradictoria. El estrés durante el embarazo se asoció con la presencia desíntomas de TDAH en el niño, aunque dicha asociación se debería a la relación hereditaria entrela madre y el hijo, es decir, sería un caso de correlación gen-entorno. En diferentes estudios sehalló una relación entre el peso bajo al nacer o la prematuridad y el TDAH. Esta asociacióntendría lugar especialmente en presencia de prematuridad extrema y, en dicho caso, el TDAHmás frecuente sería el de tipo inatentivo. También se mencionó la importancia del retraso delcrecimiento intrauterino, aunque la información al respecto es preliminar.La exposición ambiental a compuestos contaminantes como los bifenilos policlorados (PCB)puede tener importancia respecto del fenotipo de TDAH debido a que generan un daño de lossistemas neural y cognitivo. Como resultado podrían observarse trastornos mnésicos, inhibiciónde la respuesta y de la flexibilidad cognitiva. También se halló una asociación positiva y de tipodosis-respuesta entre la exposición prenatal a los PCB y la conducta de tipo TDAH durante lainfancia. Otro hallazgo destacable fue la asociación entre la exposición al plomo y la alteraciónde las funciones ejecutivas y la atención. En otros estudios, dicha exposición se asoció con elTDAH, aunque no fue posible definir la causalidad entre ambos factores. Es necesario contarcon estudios adicionales al respecto.Hasta el momento no se cuenta con información concluyente sobre la relación entre la dieta y elTDAH. Entre los compuestos de interés al respecto se incluyen el azúcar, los colorantesartificiales, el zinc, el hierro, el magnesio y ácidos grasos omega-3. La información acerca de lautilidad de modificar la dieta con el fin de aliviar los síntomas de TDAH es limitada y pococoncluyente.El entorno familiar y social desfavorable se asocia con el TDAH, aunque los estudios al respectopresentan limitaciones que no permiten definir una asociación causal. Entre los factoresimplicados en dicha asociación se incluyeron la clase social baja, el maltrato y el nivel educativo
    • bajo de los padres. Mientras que algunos autores refirieron que los síntomas de TDAH afectan larelación entre el niño y la madre, otros autores hallaron que el entorno familiar desfavorable esun factor causal. Es posible que los factores psicosociales modifiquen la expresión del TDAH.Esto tendría lugar especialmente en pacientes con susceptibilidad genética para padecerlo. Senecesitan estudios adicionales al respecto.ConclusiónEl TDAH es una entidad de origen multifactorial cuya aparición se asociaría con factoreshereditarios y ambientales, entre otros. No obstante, no se identificaron factores de riesgoespecíficos. Por el contrario, los factores de riesgo genéticos y ambientales influirían sobrediferentes fenotipos psiquiátricos y vinculados con el neurodesarrollo. La informacióndisponible puede ser de utilidad para identificar grupos de riesgo. Dichos grupos incluyenpacientes con antecedentes familiares de TDAH, trastornos del aprendizaje y delneurodesarrollo o expuestos a un entorno familiar desfavorable. La investigación genéticaprogresa en mayor medida que la investigación de los factores de riesgo ambientales. Esnecesario contar con estudios adicionales que permitan conocer mejor los factores de riesgo deTDAH, lo cual a su vez permitirá comprender en mayor medida la fisiopatología de la entidad ymejorar su diagnóstico y tratamiento. LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA PODRIAN SER UTILES PARA LA ReSIIC editado en: PREVENCION DE LA MIGRAñA Farmacología Chandigarh, India Neurología En al menos 6 estudios, enalapril, lisinopril, candesartán y Atención Primaria telmisartán fueron eficaces para prevenir los episodios agudos de Bioquímica migraña. En general, estos fármacos son seguros y podrían ser Cardiología especialmente útiles en los pacientes en quienes están Diagnóstico por contraindicadas las estrategias preventivas convencionales. Laboratorio Endocrinología y Indian Journal of Pharmacology 44(2):157-160 Abr, 2012 Metabolismo Epidemiología Autores: Genética Humana Singh H, Nandha R Medicina Familiar Medicina Farmacéutica Institución/es participante/s en la investigación: Medicina Interna Panjab University Nefrología y Medio Interno Título original: Salud Mental Renin Angiotensin System: A Novel Target for Migraine Prophylaxis
    • Título en castellano: Sistema Renina Angiotensina: un Nuevo Objetivo para la Profilaxis de la Migraña Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.33 páginas impresas en papel A4IntroducciónSe estima que el 18% de las mujeres y el 6.5% de los hombres de los EE.UU. presentanmigraña, un trastorno que ocasiona consecuencias muy adversas para los pacientes y lossistemas de salud. La estrategia terapéutica óptima requiere del diagnóstico preciso y de laexclusión de otras posibles causas de migraña. En 1988, la International Headache Societyestableció criterios específicos para los diferentes subtipos de migraña.Criterios diagnósticos para la migraña según la International Classification of HeadacheDisordersMigraña sin auraEl diagnóstico se establece en los pacientes con al menos 5 episodios de cefalea de 4 a 72 horasde duración en combinación con al menos 2 de las siguientes 4 características: dolor delocalización unilateral, de tipo pulsátil, de intensidad moderada a grave, que dificulta larealización de las actividades cotidianas y que se agrava con la actividad física habitual. Durantelos episodios, los pacientes deben presentar al menos uno de los siguientes síntomas: fotofobia yfonofobia y náuseas o vómitos.Migraña con auraSe diagnostica en presencia de al menos 2 episodios con al menos 3 de los siguientes hallazgos:uno o más síntomas reversibles de aura, cuando al menos una manifestación de aura aparecegradualmente en el transcurso de más de 4 minutos o cuando 2 síntomas o más aparecensucesivamente; ninguno de ellos persiste más de 60 minutos. La cefalea surge después del aura,con un intervalo libre de síntomas de por lo menos 60 minutos, aunque puede aparecersimultáneamente. La migraña con aura típica se diagnostica cuando hay trastornos visuales,parestesias o adormecimiento unilateral, debilidad unilateral y afasia o dificultades para el habla.TratamientoEl tratamiento de la migraña consiste en medidas generales y en la terapia farmacológica (paralos episodios agudos y en esquema de profilaxis). Los antiinflamatorios no esteroides, losalcaloides de la ergotamina, los opiáceos y los triptanos representan las opciones principalespara el alivio de los síntomas agudos. Sin embargo, en el 50% al 60% de los pacientes la mejoríasólo es parcial; más aún, incluso los triptanos pueden ser causa de cefalea en algunos casos. Laprofilaxis está indicada cuando el tratamiento exclusivo de los episodios agudos no es eficaz,cuando los pacientes presentan más de 2 o 3 ataques por mes, cuando los fármacos para el aliviodel dolor agudo están contraindicados, cuando se deben utilizar analgésicos más de 2 veces almes y en los pacientes con migraña con aura prolongada, con migraña hemipléjica o infartomigrañoso. El objetivo de la profilaxis es mejorar la calidad de vida al reducir la frecuencia, la
    • gravedad y la duración de los episodios de migraña. El mecanismo preciso de acción no seconoce y la mayoría de los agentes que se utiliza en forma preventiva ejercen múltiples efectos.En el proceso final común, sin embargo, participarían la inhibición de la excitación cortical y lamodulación nociceptiva en reposo. Los beta bloqueantes (propranolol, timolol, metoprolol), losantidepresivos tricíclicos (amitriptilina) y los anticonvulsivos (valproato de sodio, topiramato,tiagabina, levetiracetam y zonisamida) representan las opciones de primera línea en la profilaxisde la migraña. Sin embargo, ninguno de estos agentes es eficaz en todos los casos y ningunosuprime por completo los episodios agudos. Más aún, los estudios clínicos comparativos no handemostrado que alguna de estas estrategias sea más eficaz que las restantes y todas se asociancon efectos adversos. Debido a que los resultados son insatisfactorios en un porcentajeconsiderable de pacientes, la búsqueda de drogas más eficaces y seguras continúa. Diversosestudios sugirieron la utilidad de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, lariboflavina en dosis elevadas, el montelukast, el magnesio, la toxina botulínica y los derivadoscumarínicos.Papel de los inhibidores del sistema renina-angiotensina en la migrañaEn el contexto de la migraña, el sistema renina-angiotensina (SRA) ha recibido especialatención en los últimos años. Este sistema ejerce efectos neurofisiológicos, químicos einmunológicos, importantes en la fisiopatología de la migraña, de allí que algunos grupos hanevaluado la utilidad de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y delos antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) en el tratamiento de estaenfermedad. Ambos tipos de fármacos son muy utilizados en los pacientes con hipertensiónarterial o insuficiencia cardíaca congestiva.En 1981 se comunicó por primera vez mejoría importante de la cefalea en el 50% de lospacientes tratados con IECA, en tanto que el 31% presentó alivio parcial, posiblemente comoconsecuencia de la inhibición de la carboxipeptidasa, una enzima que inactiva la encefalina.Otra investigación de 1992 confirmó la eficacia del captopril en la prevención de la migraña.Aunque por el momento el mecanismo preciso asociado con el beneficio de estos fármacos no seconoce, el efecto posiblemente esté relacionado con el aumento de la norepinefrina y de laserotonina. Otras acciones posibles incluyen la inhibición de la conversión de angiotensina I enangiotensina II, la inhibición de los radicales libres, la regulación de la actividad simpática y dela síntesis de prostaciclina y la inhibición de la degradación de la bradiquinina, encefalina ysustancia P.La angiotensina II modula el flujo cerebrovascular, las vías autonómicas y el sistemaneuroendocrino. También actúa sobre los canales de potasio y de calcio; un estudio in vitrodemostró que la angiotensina II modula la síntesis de la melatonina en la glándula pineal. Laangiotensina II, mediante su interacción con los receptores tipo 1 y 2 (AT1 y AT2,respectivamente), se asocia con mayor expresión de la sintasa de óxido nítrico.Los efectos del SRA sobre la migraña también se relacionan con factores genéticos; de hecho,los niveles séricos de la enzima convertidora de angiotensina están determinados genéticamente:los sujetos portadores homocigotas del alelo de deleción D (DD) tienen mayor actividadenzimática y la migraña es más frecuente en ellos. En un estudio, la frecuencia del genotipo DDfue de 25.9% en los pacientes con migraña con aura y de 12.5% en los controles (p < 0.01).Diversos estudios mostraron que los IECA (enalapril, lisinopril) y los ARA (candesartán,telmisartán) reducen la frecuencia y la intensidad de los ataques de migraña; además, los dosgrupos de fármacos se asocian con un buen perfil de seguridad. En un metanálisis de 27 estudios
    • que incluyeron 12 110 pacientes, el riesgo de cefalea fue de aproximadamente un 30% inferioren los pacientes tratados con ARA respecto de los sujetos asignados a placebo (riesgo relativo:0.69; intervalo de confianza del 95%: 0.62 a 0.76). Los resultados en conjunto son muyalentadores y sugieren que los IECA y los ARA representan una nueva opción para laprevención de los episodios de migraña, especialmente en los pacientes con asma bronquial,claudicación intermitente y trastornos de la conducción. Estas drogas reducen el número de díascon cefalea y migraña, la cantidad de horas con migraña, la gravedad de la cefalea (headacheseverity index) y el nivel de discapacidad; también mejoran la calidad de vida y disminuyen lademanda de analgésicos. Sin embargo, estos fármacos están contraindicados durante lagestación.ConclusionesEn los pacientes con episodios frecuentes de migraña que no responden a las opcionesconvencionales de profilaxis, los inhibidores del SRA podrían ser eficaces. Los estudios futurosserán de ayuda para establecer si los efectos favorables son similares con los dos tipos defármacos, concluyen los autores. NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DE LA LITIASIS VESICAL Londres, Reino Unido Las técnicas de endourología se han convertido en las principales estrategias de tratamiento quirúrgico de la litiasis vesical. La elección del procedimiento se fundamenta en parámetros individuales de cada paciente, así como en la disponibilidad de equipos y en la experiencia del cirujano. ReSIIC editado en: Urology 79(5):980-986 May, 2012 Nefrología y Medio Interno Autores: Urología Moraitis K, Buchholz N, Philippou P Cirugía Institución/es participante/s en la investigación: Barts and The London NHS Trust Título original: The Management of Bladder Lithiasis in the Modern Era of Endourology Título en castellano: El Enfoque de la Litiasis Vesical en la Era Moderna de la Endourología
    • Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.74 páginas impresas en papel A4La optimización de la nutrición y de los tratamientos antibióticos se ha vinculado con unareducción significativa de la prevalencia de litiasis vesical, que constituyen el 5% de los casosde urolitiasis. Estos cambios en la epidemiología permiten explicar parcialmente la relativaescasez de información científica reciente acerca de esta afección.En esta revisión se describen los datos de la bibliografía actual en relación con la litiasis vesicaly los recursos terapéuticos disponibles.Materiales y métodosSe llevó a cabo una búsqueda en la base de datos Medline con palabras clave predefinidas parala pesquisa de artículos publicados entre 2000 y 2010, con eventual inclusión de trabajosanteriores cuando resultaron relevantes desde el punto de vista histórico. Entre otros parámetrosse consideraron los resultados clínicos informados, la calidad de los estudios y la relevancia delos resultados. Se excluyeron los textos acerca de litiasis en sujetos con reservorios oderivaciones de la vía urinaria.Clasificación y patogeniaLa litiasis vesical se clasifica de forma habitual en migratoria (cálculos formados en la vía aéreasuperior con migración a la vejiga), primaria idiopática o secundaria. La litiasis vesical primariase relaciona con deficiencias nutricionales y puede observarse en ausencia de comorbilidadescomo obstrucción, lesiones neurológicas o infecciones urinarias. Si bien no se ha definido concerteza la patogenia de la litiasis vesical primaria, se postula la participación de unacombinación de factores metabólicos. En ciertas áreas geográficas en las cuales la dieta sefundamenta en cereales, los niños con consumo deficiente de proteínas de origen animal,deshidratación crónica e hipovitaminosis tienen riesgo de urolitiasis, con predominio de urato oen asociación con oxalato de calcio. En general, la litiasis vesical endémica requiere tratamientointervencionista con implementación posterior de medidas nutricionales.Por otra parte, la litiasis vesical secundaria se relaciona con afecciones subyacentes, como laobstrucción al tracto de salida de la vejiga (OTSV), vejiga neurogénica, bacteriuria crónica,trasplante renal y divertículos vesicales, entre otros. Se ha señalado una correlación acentuadaentre la litiasis vesical y la OTSV provocada por hiperplasia prostática benigna (HPB); estaasociación ha dado lugar a la propuesta de resolución quirúrgica de la HPB en todos losindividuos en que coexiste esta enfermedad y la litiasis vesical. Sin embargo, se ha puesto enduda la participación de la OTSV como causa única de litiasis vesical; otros procesos vinculadoscon la obstrucción que pueden relacionarse con litiasis incluyen las estenosis uretrales, lacontractura del cuello vesical, la vejiga neurogénica y el prolapso de órganos pelvianos en lasmujeres. La infección y la elevación del pH urinario actúan como factores litógenosacompañantes. Entre el 25% y el 33% de los cálculos vesicales se asocian con infecciónurinaria, en general atribuida a gérmenes con capacidad para desdoblar la urea (Proteus,Pseudomonas, Ureaplasma urealyticum, Providencia, Klebsiella). Del mismo modo, lospacientes con vejiga neurogénica provocada por lesiones de la médula espinal tienen mayorriesgo de litiasis vesical.Los cuerpos extraños localizados en el interior o en la proximidad de la vejiga pueden actuar
    • como sustratos par la formación de cálculos. Los cuerpos extraños pueden originarse pordeterminadas prácticas sexuales, afecciones psiquiátricas o por procesos iatrogénicos (catéteresvesicales, migración de dispositivos intravaginales o intrauterinos). En los pacientes contrasplante renal, la litiasis vesical puede atribuirse tanto a factores locales (cuerpos extrañosretenidos, sutura, isquemia tisular) como a hiperparatiroidismo secundario persistente.Tratamiento de la litiasis vesicalAún no se dispone de recomendaciones basadas en información científica acerca del mejorenfoque de los pacientes con litiasis vesical. Es posible recurrir a la lisis química con fármacos obien a la implementación de modalidades quirúrgicas (litotricia extracorpórea con ondas dechoque [LEOC], litotricia transuretral, cistolitotomía percutánea, cirugía a cielo abierto).En relación con la terapia farmacológica, la hemiacidrina podría ser eficaz en pacientes concálculos de estruvita; en cambio, el citrato alcalino indicado por vía oral permitiría la lisis de loscálculos de urato. La disolución química de la litiasis vesical como terapia de elecciónconstituye un recurso que requiere de tiempos prolongados y no se considera una alternativapráctica. De todos modos, se admite su papel como adyuvante de la exéresis quirúrgica o comomedida de profilaxis en sujetos con necesidad de uso prolongado de catéteres.En cambio, la LEOC es una alternativa mínimamente invasiva, asociada con tolerabilidadadecuada, que no requiere anestesia y puede llevarse a cabo en pacientes ambulatorios.Asimismo, este recurso terapéutico evita la instrumentación prolongada de la uretra. El esquemarecomendado de LEOC se realiza en decúbito supino, con un catéter uretral de 3 vías einstilación de solución fisiológica a nivel vesical. Los factores predictivos para la eficacia de laLEOC incluyen el diámetro del cálculo, el volumen posmiccional y la composición de la litiasis.Se destaca que, en el contexto de los recursos modernos de endourología, el abordajetransuretral se ha asociado con elevada eficacia y mínima morbilidad, por lo cual representa laestrategia más utilizada en la actualidad. La desintegración se logra mediante la destrucciónmecánica, la aplicación de ultrasonido, el uso de láser o la utilización de litrotriptoreselectrohidráulicos o neumáticos. Se advierte que la destrucción mecánica con irrigación pararemoción de los fragmentos no es apropiada para pacientes con vejigas de escasa capacidad ocálculos mayores de 2 cm. Por otra parte, la litotricia neumática se asocia con mejores resultadosque las técnicas ultrasónica o electrohidráulica, en especial en individuos con cálculos de grantamaño y dureza; sin embargo, el riesgo de rotura vesical es del 1.9%. Por el contrario, losequipos ultrasónicos se relacionan con menor riesgo de lesión de la mucosa, costos másreducidos y evacuación simultánea de los fragmentos del cálculo. En relación con el láser deholmio, se lo ha vinculado con la desintegración eficaz de cálculos de más de 4 cm de diámetro,con mínimo riesgo de lesión mucosa y hematuria en comparación con la litotricia mecánica.Se reconocen como limitaciones de la fragmentación transuretral, el mayor tiempo operatorio, elriesgo de hemorragia, la pérdida de la visión y la potencial lesión de la uretra. La cistolitotomíapercutánea evita las lesiones de la uretra y se asocia con mayor tasa de remoción de cálculosmúltiples o de gran tamaño. En sujetos con cirugía abdominal previa o antecedentes dereconstrucción vesical, se recomienda la guía mediante estudios por imágenes para reducir elriesgo de lesiones.Por otra parte, la cistolitotomía suprapúbica a cielo abierto maximiza la tasa de eliminación delos cálculos en un solo procedimiento; no obstante, se asocia con mayor morbilidad y coninternación más prolongada. La cirugía convencional es una opción válida para el enfoque de lalitiasis cuando las estrategias mínimamente invasivas no resultan eficaces o en pacientes que
    • presentan contraindicaciones para un abordaje percutáneo o transuretral.Cirugía prostática y litiasis vesicalDe acuerdo con los conceptos tradicionales, la presencia de litiasis vesical se ha considerado unaindicación absoluta para el enfoque quirúrgico de una HPB subyacente, con el fin de evitar laformación de nuevos cálculos y facilitar la eliminación de fragmentos. En numerosos ensayos sehan informado altas tasas de resultados eficaces de esta combinación relativamente segura deprocedimientos. Sin embargo, la necesidad sistemática de la resolución quirúrgica de la OTSVen sujetos con litiasis vesical ha sido puesta en duda a partir de los resultados de distintosestudios recientes. Se presume que algunos de los síntomas de los individuos con litiasis vesicaly OTSV son causados por los cálculos en sí mismos, mientras que la eliminación de la litiasis yla terapia farmacológica de la HPB inducen mejoría de los síntomas del tracto urinario inferior.Aunque el menor vaciamiento vesical y la consecuente estasis urinaria forman parte de lapatogenia de la litiasis, la mayor parte de los pacientes con elevado volumen posmiccional noevoluciona con cálculos urinarios. En consecuencia, en sujetos que rechazan la cirugía prostáticao se caracterizan por comorbilidades graves, la remoción de la litiasis vesical en asociación conel enfoque farmacológico de la HPB representa una alternativa de tratamiento con mejoríaclínica significativa. Se admite la necesidad de un estudio aleatorizado y prospectivo conseguimiento prolongado para definir la historia natural de la litiasis vesical asociada con la HPB.Litiasis vesical en pediatríaEl tratamiento de elección habitual de los niños con litiasis vesical ha sido la cistolitotomíasuprapúbica a cielo abierto, con cierre de los planos vesicales en dos etapas y hemostasiacuidadosa. En la última década se han incorporado procedimientos mínimamente invasivos parala resolución de esta afección en lactantes y niños. De acuerdo con una revisión reciente, aunqueel enfoque endourológico se asoció con menor tiempo de hospitalización en relación con lacirugía convencional, estos métodos se relacionaron con mayor morbilidad (estenosis uretral,pérdidas permanentes por el sitio de abordaje suprapúbico). Por lo tanto, se ha recomendado lacistolitotomía a cielo abierto como un recurso más seguro en este grupo etario.ConclusionesLos autores enfatizan en la escasez de información científica para definir la terapia másadecuada de la litiasis vesical. Se reconoce que las técnicas de endourología se han convertidoen las principales estrategias de tratamiento quirúrgico. La elección del procedimiento sefundamenta en parámetros individuales de cada paciente, así como en la disponibilidad deequipos y en la experiencia del cirujano. El enfoque óptimo en pediatría aún es motivo dedebate, mientras que la afirmación tradicional de la indicación absoluta de tratamientoquirúrgico de la HPB en pacientes con litiasis vesical ha sido puesta en duda. ACTUALIZACION DEL DIAGNOSTICO Y EL ReSIIC editado en: TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA Hematología
    • Rochester, EE.UU. La leucemia mielomonocítica crónica es una neoplasia oncohematológica de difícil tratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 a 18 meses. Se destaca la necesidad de mayor investigación para la identificación de estrategias efectivas de tratamiento para estos enfermos. American Journal of Hematology 87(6):611-619 Jun, 2012 Oncología Autores: Anatomía Patológica Parikh SA, Tefferi A Bioquímica Diagnóstico por Institución/es participante/s en la investigación: Laboratorio Mayo Clinic Farmacología Medicina Interna Título original: Geriatría Chronic Myelomonocytic Leukemia: 2012 Update on Diagnosis, Risk Stratification, and Management Título en castellano: Leucemia Mielomonocítica Crónica: Actualización del Diagnóstico, la Estratificación de Riesgo y el Tratamiento para 2012 Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.98 páginas impresas en papel A4IntroducciónDe acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define comoleucemia mielomonocítica crónica (LMMC) a la proliferación clonal de células madrehematopoyéticas caracterizada por monocitosis (recuento celular mayor de 1 x 109 elementos/l)en el contexto de cambios mielodisplásicos y mieloproliferativos en la médula ósea. Si bien laLMMC fue incluida en un principio entre los síndromes mielodisplásicos (SMD), suclasificación como SMD o como síndrome mieloproliferativo (SMP) ha sido motivo de debate.Dada la repercusión del recuento de blastos sobre el pronóstico, la OMS propuso la división dela enfermedad en 2 categorías: la LMMC-1 (menos del 5% de blastos en sangre periférica y del10% en la médula ósea) y la LMMC-2 (5% al 19% de blastos periféricos, incluidos lospromonocitos, o 10% a 19% de estos elementos en la médula ósea). En una revisión posterior, laOMS volvió a categorizar estas afecciones como neoplasias mielodisplásicas omieloproliferativas, con conservación de la distinción entre las variantes LMMC-1 y LMMC-2.Epidemiología y clínicaSe desconocen las tasas de prevalencia e incidencia de la LMMC, pero se estima que estaenfermedad representa alrededor del 10% de los casos de SMD. La mediana de edad al
    • momento del diagnóstico es de 65 a 75 años, con un predominio de pacientes de sexomasculino. Los pacientes con LMMC de tipo SMD se caracterizan por astenia y disneasecundarias a anemia, así como por susceptibilidad a las infecciones y, con menor frecuencia,tendencia a la hemorragia. Los individuos con LMMC de tipo SMP se presentan con signos dehipercatabolismo (pérdida de peso, sudoración nocturna, dolor en el cuadrante abdominalsuperior izquierdo atribuido a esplenomegalia). Una reducida proporción de enfermos sediagnostican durante una etapa muy precoz de la LMMC, cuando la monocitosis es la únicamanifestación. Se describen también otras formas de presentación, como la leucemia cutis y laaparición directa de una fase blástica (leucemia mieloide aguda).Se advierte que la LMMC puede asociarse con otras neoplasias; así, la mutación D816V KIT sereconoce en más del 90% de los sujetos con mastocitosis sistémica y en la mayor parte de lossujetos con la presencia concomitante de esta afección y LMMC. Se presume la existencia de unprecursor común de las líneas celulares de ambas enfermedades.DiagnósticoLos autores destacan la importancia de excluir el diagnóstico de monocitosis reactiva, la cualpuede atribuirse a diversas etiologías no neoplásicas, como las infecciones (tuberculosis, micosiscrónicas, endocarditis infecciosa, entre otras), las enfermedades del tejido conectivo y lasanomalías en el metabolismo de los lípidos. Asimismo, se agrega que el período deconvalecencia después de una infección aguda o de la administración de quimioterapia sevinculan con monocitosis. En sujetos en los que se han descartado estos diagnósticosdiferenciales, se indica la pesquisa de afecciones hematológicas caracterizadas por proliferaciónclonal. Entre ellas, se destaca la leucemia mieloide crónica, en la cual se reconoce la presenciadel cromosoma Filadelfia o del gen de fusión BCR-ABL1. Luego, debe descartarse la presenciade reacomodación del gen del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo A o tipo B(PDGFRA o PDGFRB, en ese orden), dado que la formación de genes de fusión que involucranal PDGFRB se asocia con respuesta clínica a la terapia con imatinib. A continuación, la biopsiade médula ósea permite la identificación de displasia en al menos una de las serieshematopoyéticas; en caso de ausencia o mínima presencia de mielodisplasia, se efectúa eldiagnóstico de LMMC ante un recuento de monocitos periféricos mayor de 1 x 109 elementos/l,con menos del 20% de blastos (circulantes y en médula ósea) y en ausencia de cromosomaFiladelfia, gen de fusión BCR-ABL o reacomodación de los genes PDGFRA o PDGFRB.HistologíaNo se describen hallazgos patognomónicos de la LMMC, sino que el diagnóstico de laenfermedad se efectúa sobre la base de una combinación de características histológicas einmunofenotípicas. Los pacientes se clasifican en las variantes de LMMC-1 y LMMC-2 enfunción del recuento de blastos en sangre periférica y en la médula ósea. Se advierte que,además de los mieloblastos y los monoblastos, los promonocitos se incluyen en ese recuento.Por otra parte, se señala que la hipercelularidad de la médula ósea representa el hallazgo másfrecuente en los enfermos con LMMC, con predominio de la estirpe granulocítica y unincremento en el recuento de monocitos. La tinción con naftil-butirato esterasa permitereconocer a los monocitos, con el fin de diferenciar a la LMMC de la leucemia mieloide crónica.Si bien la eosinofilia constituye un marcador de la LMMC, la presencia de esta alteración en
    • ausencia de transcritos del gen BCR-ABL1 incrementa la sospecha de reacomodación de losgenes PDGFRA o PDGFRB, o bien de expresión excesiva del receptor del factor de crecimientode los fibroblastos tipo 1 (FGFR1). Se describe además reducción de la eritropoyesis, así comopresencia de megacariocitos pequeños con núcleos hipolobulados. En estos pacientes sereconoce además la presencia de mielobastos y monoblastos que expresan el marcador CD34; elporcentaje de estos elementos permite identificar la presencia de LMMC-1 (menos del 10%),LMMC-2 (11% al 19%) o leucemia mieloide aguda (no menos del 20%).Alteraciones moleculares y cromosómicasNo se han identificado alteraciones citogenéticas específicas en el análisis cromosómico de lospacientes con LMMC. Entre las anomalías más frecuentes se citan la monosomía 7, la trisomía8, los cariotipos complejos con no menos de 3 alteraciones, la trisomía 21, el isocromosoma 17y las deleciones 5q y 20q. Mediante la aplicación de técnicas como los ensayos depolimorfismos de nucleótidos simples y la hibridación comparativa, se ha informado unprevalencia del 49% para las alteraciones cromosómicas en estos pacientes, a predominio de laspérdidas recurrentes 7q22.1, 4q24 y 11q23.3.Por otra parte, se observan numerosas anomalías moleculares en los individuos con LMMC, conuna incidencia del 10% al 26%. Además de la mutación del gen RAS, presente en hasta el 40%de los casos, se han descrito diferentes alteraciones genómicas, cuya repercusión sobre elenfoque de los pacientes aún no ha sido definida. La presencia simultánea de varias anomalíasen los individuos con LMMC parece constituir un fenómeno secundario y no se las consideraparte de la patogenia de esta enfermedad.Estratificación del riesgoEl International Prognostic Scoring System (IPSS) ha permitido la clasificación de pacientescon SMD en 4 categorías de riesgo (bajo, intermedio tipo 1, intermedio tipo 2 y elevado). Sinembargo, los pacientes con LMMC de tipo proliferativo (recuento de leucocitos superior a 12 x109 elementos/l) fueron excluidos del estudio original, debido a que fueron interpretados comosujetos con SMP. Por consiguiente, el sistema IPSS no es aplicable a los pacientes con LMMC.Por otra parte, mediante la utilización del MD Anderson Prognostic Score (MDAPS) no fueposible reconocer diferencias en la supervivencia entre 2 categorías de individuos con LMMC(displásicos o proliferativos) cuando se eligió un umbral arbitrario para el recuento de leucocitosde 13 x 109 elementos/l para distinguir entre ambos modelos. Los parámetros asociados enforma independiente con peores índices de supervivencia en el sistema MDAPS (hemoglobina <12 g/dl, células mieloides inmaduras circulantes, recuento de linfocitos > 2.5 x 109/l, blastos enmédula ósea por encima del 10%) se confirmaron en una casuística de numerosos pacientes conSMD entre los que se incluyeron enfermos con LMMC. En un análisis posterior en el cual seconsideraron los parámetros del cariotipo, se reconocieron como factores relacionados con unpeor pronóstico a la presencia de no menos del 10% de blastos en la médula ósea, leucocitosis >13 x 109/l, hemoglobina < 10 g/dl, recuento de plaquetas < 100 x 109/l y parámetroscitogenéticos específicos para LMMC. Estas variables citogenéticas permiten definir categoríasde bajo riesgo (cariotipo normal o pérdida de un cromosoma Y como única anomalía), altoriesgo (trisomía 8, anomalías del cromosoma 7 o cariotipo complejo) y riesgo intermedio (otrasalteraciones). La supervivencia global en relación con parámetros citogenéticos de riesgo bajo,
    • intermedio o moderado se estima en 35%, 26% y 4%, en ese orden, para un período de 5 años.El riesgo de transformación en leucemia mieloide aguda es variable, si bien se calcula en un15% a un 52%, a predominio no significativo de los sujetos con LMMC de tipomieloproliferativo.TratamientoA partir de la mejora en la definición de la enfermedad y de los conocimientos en la historianatural de la LMMC, se han propuesto distintas estrategias terapéuticas farmacológicas(citotóxicos, agentes hipometilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de lafarnesil transferasa) y el trasplante alógeno de células madre (TACM) en casos seleccionados.En relación con la quimioterapia, se señala que la hidroxiurea es el tratamiento habitual de lospacientes con leucocitosis. Asimismo, se recomienda el uso de análogos de la eritropoyetinapara el enfoque de la anemia, profilaxis antibiótica en sujetos con neutropenia aislada yquelantes del hierro en individuos con altos requerimientos de transfusiones, de un modo similaral informado para los pacientes con SMD.Por otra parte, los agentes hipometilantes (azacitidina y decitabina) constituyen los fármacosmás indicados en los sujetos con LMMC, si bien no se dispone de estudios aleatorizados de faseIII con la participación exclusiva de un número adecuado de pacientes con LMMC. Se encuentraen investigación el uso de análogos de los nucleósidos, lenalidomida e inhibidores de la histonadesacetilasa, ya sea como monoterapia o en asociación con agentes hipometilantes.En otro orden, se advierte que el TACM representa la única opción terapéutica en pacientes conLMMC en la cual se logra remisión a largo plazo y puede permitir la curación de algunosenfermos. La tasa de respuesta y la mortalidad en ausencia de recaídas se han optimizado en losindividuos tratados con TACM, en el marco de la aplicación de esquemas de acondicionamientode intensidad reducida y de los tratamientos inmunosupresores y de la reacción de injerto contrahospedero. No obstante, no se dispone de ensayos aleatorizados acerca de la repercusión delTACM en individuos con LMMC. La mayor parte de las casuísticas corresponden a seriesretrospectivas obtenidas en grandes centros de trasplante. Las tasas de respuesta varían entre el17% y el 50%, con índices de mortalidad asociada con el tratamiento del 12% al 52%. Sesugiere que los individuos jóvenes con perfil citogenético de alto riesgo podrían ser candidatos aTACM si se dispone de donantes compatibles. El uso de hipometilantes en forma previa altrasplante parece bien tolerado y no se asociaría con repercusiones deletéreas después delprocedimiento. Por otra parte, el acondicionamiento de intensidad reducida se vincula conmejores tasas de supervivencia global y libre de recaídas.ConclusionesDe acuerdo con la información disponible, la LMMC es una enfermedad neoplásica de difíciltratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 a 18 meses. Pese a la aprobación de drogashipometilantes y a las adecuadas tasas de respuesta, la historia natural de la LMMC no se hamodificado. Se hace énfasis en la necesidad de mayor investigación para la identificación deestrategias eficaces de tratamiento para estos enfermos.
    • LA REPRESENTACION NEUROBIOLOGICA DE LAS PALABRAS Y SUSSIGNIFICADOS EN EL CEREBRO(especial para SIIC © Derechos reservados) Cualquier persona con una cultura media debachillerato puede conocer tranquilamente unas cincuenta mil palabras de su idioma.1,2 ¿Dóndeguarda el cerebro esa ingente información? Y, lo que es más importante, ¿cómo? Dicho de otromodo, ¿de qué manera una palabra, con su significado, “flota” en el tejido nervioso del cortex?Durante mucho tiempo, los estudios neuropsicológicos de los pacientes con lesiones cerebralesconstituyeron la mejor fuente de información para empezar a comprender cómo se organiza ellenguaje en el cerebro. Sin embargo, las modernas técnicas electrofisiológicas y deneuroimágenes nos han proporcionado nuevos y valiosos datos sobre el procesamientolingüístico en el cerebro intacto. Han venido a confirmar algunas de las viejas hipótesis, pero notodas. La principal diferencia reseñable, de carácter general, es que los procesos relacionados conel lenguaje parecen estar mucho más distribuidos de lo planteado por los modelos clásicos.Palabras representadas por webs o redes neuronalesCentrándonos ya en las palabras, la investigación neurocientífica sugiere que cada palabra estaríarepresentada en nuestra corteza cerebral por una red o web de neuronas fuertementeinterconectadas entre sí y que se activaría como un todo cada vez que activamos esa palabra ennuestra mente. Recobraría actualidad el añejo principio del canadiense Donald Hebb:3 "Dosneuronas, o sistemas de neuronas, que se activan repetidamente al mismo tiempo, tenderán aquedar ‘asociadas’, de manera que la activación de una de ellas facilita la activación de la otra".Una consecuencia de este principio es que se formarían lo que Hebb denominó "asambleas decélulas" o amplios conjuntos de neuronas que tenderían a activarse a la vez y serían la baseneurobiológica de gran parte de los procesos perceptivo-cognitivos y, entre ellos, las palabras dellenguaje. En aquel tiempo no se disponían de medios para verificar empíricamente esa hipótesis,hoy sí. Los datos sugieren que estas redes o webs presentarían patrones de activación basados endos estados de actividad: ignición y reverberación: El concepto de ignición, propuestoinicialmente por Braitenberg,4 plantea que si, en un momento dado, una fracción sustancial deneuronas de una web son activadas, éstas comunican rápidamente sus impulsos nerviosos al restode los miembros neuronales y toda la web en su conjunto se activa (se enciende) en décimas desegundo (típicamente, 200 milisegundos).Una vez encendida, la web mantendría su actividad neural durante varios segundos gracias acircuitos reverberantes en su interior. Esta idea conecta con los trabajos del grupo de Abeles5,6sobre las denominadas synfire chains, o subgrupos de neuronas sincronizadas que comunican suactividad a otros subgrupos, formando circuitos en bucle reverberantes. Mientras la red reverberay mantiene su actividad neural, la representación mental se halla cognitivamente activa. Y, dichosea de paso, si una parte de la red queda bloqueada –por enfriamiento artificial en unaexperimentación con animales– toda la red en su conjunto cae y, paralelamente, la representaciónse desvanece de la mente (ver aquí los brillantes trabajos de Joaquín Fuster7,8 en UCLA, conregistros de neuronas individuales en macacos mientras ejecutan tareas de recuerdo inmediato).Esto, que sería aplicable a muchos procesos perceptivos y de memoria, tanto en seres humanoscomo en animales, también parece serlo a las palabras en el caso de Homo sapiens. Nuestroplanteamiento comparte el marco teórico defendido por Friedemann Pulvermüller del MedicalResearch Council de Cambridge, y otros autores. La idea central es que las palabras consisten enredes funcionales cuya distribución cortical viene determinada por el contenido de susignificado. Esto excluye la idea de un centro del significado unificado.
    • Durante la infancia, el balbuceo y la producción de las primeras palabras requieren actividadneural en las áreas que coordinan y controlan los movimientos articulatorios, ubicadas en elcortex motor inferior y en las zonas adyacentes –área de Broca. Al mismo tiempo, la articulaciónproduce sonidos que activan la corteza primaria auditiva y las regiones próximas, entre ellas lallamada área de Wernicke (Figura 1). La existencia anatómica de haces de fibras robustos entreambas zonas perisilvianas –en torno a la cisura de Silvio– proporciona el circuito necesario parala formación de complejos enlaces entre ambos dominios en el hemisferio dominante (izquierdoen la mayoría de la población). Gracias al principio de Hebb, la práctica continuada del balbuceoy su escucha simultánea crearía asociaciones complejas o neuroprogramas que estarían en la basede la representación fonológica de las futuras palabras.9,10 En consecuencia, las palabras vendríanrepresentadas por webs o redes léxicas que incluyen (Figura 2): a) Neuronas en las áreasperisilvianas (forma fonológica). Es decir, las áreas clásicas del lenguaje.b) Neuronas en otras zonas corticales distantes relacionadas con la información semántica de lapalabra (punto que trataremos a continuación).Mientras que la parte a) de la web estaría fuertemente lateralizada en el hemisferio dominante, laparte b) sería bilateral. Hoy existen múltiples evidencias en apoyo de esta hipótesis de las redesléxicas (para una revisión exhaustiva ver la ref. 11).
    • La distribución cortical de la red depende del significado de la palabraLo que más nos interesa de todo esto es que las redes léxicas, o asambleas neuronales querepresentan a cada palabra, se distribuyen por el cortex de formas diferentes según lossignificados léxicos. En los últimos años se ha acumulado un importante volumen deinformación experimental que sugiere que las redes léxicas presentan una organización corticalcuya topografía va a depender en buena medida del tipo de referente semántico. Veamos algunosejemplos.Palabras visuales y palabras de acciónPara muchos de nosotros, el significado de nombres como "ballena", "tiburón", "cebra" y otrosanimales nos es conocido fundamentalmente a través de experiencias visuales (fotografías,películas, contemplación en vivo, etcétera). Otras palabras, sin embargo, como "tenedor","martillo" o "tijeras" se refieren a objetos que usamos con cierta frecuencia y de los quedisponemos experiencias motoras de acción. Las técnicas de neuroimágenes funcionalesmuestran que al leer palabras del primer tipo activamos, además de las áreas del lenguaje, zonascorticales encargadas del procesamiento visual (posteriores), mientras que si leemos palabras delsegundo tipo se activan áreas anteriores motoras o promotoras.9,12,13 Asimismo, la lectura denombres de colores activa zonas posteriores relacionadas con el procesamiento del color.14,15Verbos de acciónIncluso se han verificado predicciones más refinadas. Los trabajos de Friedmann Pulvermüller ysus colaboradores demuestran que al leer un verbo de acción como “to pick” (coger), “to grab”(agarrar), “to draw” (dibujar), etcétera, se activan, por supuesto, las áreas corticales del lenguajealrededor de la cisura de Silvio izquierda –área perisilviana, pero, además, y esto es lo chocante,se activan también las zonas motoras que representan a la mano. Los verbos como “to kiss”(besar), “to chew” (mascar), “to blow” (soplar), etcétera, activan las áreas del rostro y loslabios; y verbos como “to kick” (patear), “to walk” (andar) o “to run” (correr), las áreas de lapierna y el pie.16-18 Resultados semejantes se han obtenido en distintos trabajos empleandodiversas técnicas con los mismos verbos de acción.19-21 Además, los experimentos conmagnetoencefalografía –técnica que ofrece una alta resolución temporal– enseñan que estaactivación de las zonas motoras tiene lugar en un plazo de tiempo muy breve (< 200 ms), lo quenos indica que estamos ante procesos automáticos típicos del significado léxico y no deimaginería mental más tardía.15 Es decir, esto plantea que la información sobre las partes delcuerpo está imbricada dentro de la representación neural del verbo de acción. Más en general,parece que la información motora y somatosensorial del referente está entretejida con lainformación fonológica de la palabra y forma parte de su significado.Palabras olfativas y gustativas Dentro de este marco conceptual, colaboramos desde laUniversitat Jaume I con Friedemann Pulvermüller mediante un estudio de imágenes porresonancia magnética funcional (IRMF) y nos planteamos explorar una nueva modalidadsensorial.22 Nuestra hipótesis de partida era que la lectura de palabras cuyos significados poseenfuertes connotaciones olfativas implicaría la activación, entre otras regiones, de áreas cerebralesinvolucradas en el procesamiento de olores reales. Era un planteamiento inédito con esta clase deestímulos. Para ello construimos dos listas de palabras: una formada por términos asociados con
    • olor y otra formada por términos neutros en este aspecto. Se trataba de comparar las activacionescerebrales durante la lectura de unas y otras.Para seleccionar los estímulos, un grupo de estudiantes otorgaron puntajes (de 1 a 7) a un grannúmero de nombres y adjetivos según sus asociaciones olfativas. Basándonos en ellas,seleccionamos una lista de 60 palabras olfativas ("ajo", "canela", "cloaca", "flor", "colonia","sobaco", etc.) con una puntuación alta (promedio 6.0). La lista incluía tanto palabras de valenciapositiva como negativa. Por otra parte, seleccionamos una lista de control de 60 palabras neutras("nube", "gafas", "pinza", "aguja", "tambor", "letra", etc.) cuyos puntajes habían sido muy bajos(promedio 1.2). Ambas listas eran equivalentes en longitud (número de letras), frecuencia léxicay otras variables psicolingüísticas susceptibles de incidir en los resultados.En el experimento participaron 23 personas de ambos sexos. La tarea consistió en la lecturapasiva y silenciosa de los estímulos presentados sobre una pantalla en el interior de un ScannerSiemens Avanto de 1.5 teslas (ERESA, Hospital General de Castellón) mientras se registraba laactividad hemodinámica cerebral. La bibliografía científica indica que en la percepción de oloresreales intervienen circuitos neurales que incluyen estructuras como el cortex piriforme, laamígdala y el cortex orbitofrontal. La comparación de los registros magnéticos permitióidentificar aquellas áreas que se activaban de forma específica ante las palabras olfativas, pero noante las palabras neutras de control (Figura 3). Encontramos activaciones diferencialesprecisamente en el cortex piriforme bilateral y en la amígdala derecha, entre otras áreas.En otro trabajo cooperativo muy reciente,23 extendimos la investigación a las palabras conconnotaciones semánticas gustativas. Siguiendo en esencia el mismo procedimiento anterior,utilizamos un conjunto de 50 palabras gustativas (“sal”, “miel”, “uva”, etc.) frente a 50 palabrasde control (“pinza”, “barca”, “cactus”, etc.). Las activaciones registradas mediante IRMF en ungrupo de 59 participantes demostraron que las primeras palabras, al contrario que las segundas,daban valores significativamente superiores en la ínsula anterior, el opérculo anterior y el girolateral orbitofrontal, estructuras todas ellas involucradas en el procesamiento de los saboresreales.
    • También recientemente, otro grupo24 ha obtenido resultados equiparables en palabras conconnotaciones auditivas, tales como “teléfono”, cuya lectura, según los autores, dio lugar a laignición de asambleas celulares que abarcaban áreas del lóbulo temporal, comúnmenteencargadas de la percepción de los sonidos.Conclusiones¿Qué nos dicen todos estos datos? En principio, parecen señalar que los significados léxicos nose hallan confinados en regiones locales y específicas del cerebro supuestamente especializadasen su procesamiento –un candidato clásico fue la llamada área de Wernicke, sino que más bien,las representaciones neurales de las palabras emergen ampliamente distribuidas a lo largo yancho de la corteza cerebral. La segunda conclusión es que la topografía cortical de estasrepresentaciones resulta, al menos en las palabras concretas, altamente dependiente de lanaturaleza del referente semántico. Siempre hemos pensado en los significados como algoabstracto, amodal, desligado del terreno (ground) de las sensaciones y las acciones motoras. Perolo que el cerebro nos indica es que incorpora y entreteje esta información de bajo nivel en laconstrucción de los elevados significados. Una información que en última instancia es corporal,tiene que ver con nuestras sensaciones y movimientos. Cuando aprendemos las palabras, ademásde los circuitos responsables de su forma fonológica y articulatoria, activamos en estrechavecindad temporal otras áreas encargadas de la información sensorial y motora procedente denuestras experiencias con el objeto referenciado. Esta coactivación casi simultánea llevaría, porel principio de Hebb, a la creación de redes léxicas o asambleas neuronales que incorporan estoscomponentes sensomotores, como parte del significado, junto a los componentes fonológicos yarticulatorios de la palabra. Imagine que la primera vez que escuchó y aprendió la palabra “taza”–quizá de su madre, se quemó con el chocolate caliente. Probablemente para usted, y esto esespeculativo, el significado de “taza” incorpora algunas –no necesariamente todas– de lasestructuras que procesan la sensación de calor (ejemplo modificado de Damasio).Este enfoque de los significados léxicos anclados en información corporal se encuentra en plenasintonía con algunos de los enfoques actuales que están ganando más terreno en lacaracterización de los procesos cognitivo-perceptivos, tales como el de las Zonas deConvergencia y Divergencia de Antonio Damasio,25 el marco del embodiment cognitivo26 o el dela grounded cognition.27 Evidentemente, nos queda un largo camino para llegar a entendercabalmente cómo maneja el cerebro los significados, pero es seguro que estos primeros pasosapuntan en la buena dirección.Bibliografía del artículo 1. Denes G. Talking heads. The Neuroscience of Language.Psychology Press; 2011.2. Levelt WJ. Speaking. From intention to articulation. Cambridge, MA:MIT; 1989.3. Hebb DO. The Organization of Behavior. A Neuropsychological Theory. Wiley, New York;1949.4. Braitenberg V. Cell assemblies in the cerebral cortex. In: Theoretical approaches to complexsystems (Heim R, Palm G, eds), Lecture notes in biomathematics, vol. 21. pp. 171-188. Berlín:
    • Springer; 1978.5. Abeles M. Corticonics - Neural circuits of the cerebral cortex. Cambridge University Press;1991.6. Abeles M, Bergman H, Gat I, Meilijson I, Seidemann E, Tishby N, Vaadia E. Cortical activityflips among quasi-stationary states. Proc Natl Acad Sci 92:8616-20, 1995.7. Fuster JM. Network memory. Trends Neurosci 20:451-9, 1997.8. Fuster JM. Memory networks in the prefrontal cortex. Prog Brain Res 122:309-16, 2000.9. Pulvermüller F. Brain reflections of words and their meaning. Trends Cogn Sci 5:517-524,2001.10. Pulvermüller F. Brain mechanisms linking language and action. Nat Rev Neurosci 6:576-582, 2005.11. Pulvermüller F. Meaning and the brain: The neurosemantics of referential, interactive, andcombinatorial knowledge. J Neurolinguistics 25(5):423-459, 2011.12. Martin A, Wiggs CL, Ungerleider LG, Haxby JV. Neural correlates of category-specificknowledge. Nature 379:649-652, 1996.13. Pulvermüller F, Lutzenberger W, Preissl H. Nouns and verbs in the intact brain: evidencefrom event-related potentials and high-frequency cortical responses. Cereb Cortex 9:498-508,1999.14. Martin A, Haxby JV, Lalonde FM, Wiggs CL, Ungerleider LG. Discrete cortical regionsassociated with knowledge of color and knowledge of action. Science 270:102-105, 1995.15. Moscoso del Prado Martín F, Hauk O, Pulvermüller F. Category specificity in the processingof color-related and form-related words: an ERP study. Neuroimage 29:29-37, 2006.16. Hauk O, Johnsrude I, Pulvermüller F. Somatotopic representation of action words in humanmotor and premotor cortex. Neuron 22:301-307, 2004.17. Pulvermüller F, Fadiga L. Active perception: sensorimotor circuits as a cortical basis forlanguage. Nat Rev Neurosci 11:351-60, 2010.18. Pulvermüller F, Shtyrov Y, and Ilmoniemi RJ. Brain signatures of meaning access in actionword recognition. J Cogn Neurosci 17:884-892, 2005.19. Pulvermüller F, Härle M, Hummel F. Walking or talking? Behavioral and neurophysiologicalcorrelates of action verb processing. Brain Lang 78:143-168, 2001.20. Pulvermüller F, Shtyrov Y, Kujala T, Näätänen R. Word-specific cortical activity as revealedby the mismatch negativity. Psychophysiology 41:106-12, 2004.21. Shtyrov Y, Hauk O, Pulvermüller F. Distributed neuronal networks for encoding category-specific semantic information: the mismatch negativity to action words. Eur J Neurosci 19:1083-92, 2004.22. González J, Barros-Loscertales A, Pulvermüller F, Meseguer V, Sanjuán A, Belloch V, AvilaC. Reading cinnamon activates olfactory brain regions. Neuroimage 32:906-12, 2006.23. Barros-Loscertales A, González J, Pulvermüller F, Ventura-Campos N, Bustamante JC,Costumero V, Parcet MA, Avila C. Reading salt activates gustatory brain regions: fMRIevidence for semantic grounding in a novel sensory modality. Cereb cortex (Epub), Nov 2011.24. Kiefer M, Sim EJ, Herrnberger B, Grothe J, Hoenig K. The sound of concepts: four markersfor a link between auditory and conceptual brain systems. J Neurosci 28:12224-30, 2008.25. Meyer K, Damasio A. Convergence and divergence in a neural architecture for recognitionand memory. Trends Neurosci 32:376-82, 2009.26. Glenberg AM. Embodiment as a unifying perspective for psychology. WileyInterdisciplinary; 2010.
    • 27. Barsalou LW. Grounded cognition. Annu Rev Psychol 59:617-645, 2008. ENCUENTRAN NUEVOS InSIIC editado en: BIOMARCADORES URINARIOS QUE PODRIAN Diabetología PREDECIR LA APARICION Nefrología y Medio DE DAñO RENAL EN Interno PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 Diagnóstico por Laboratorio Educación Médica Cleveland, EE.UU. Geriatría Medicina Familiar Descubren un grupo de Medicina Interna proteínas urinarias que podrían Nutrición predecir la aparición de losInstitución principal: Case Western Reserve UniversityCorrespondencia: JK Smell-Bergeon, Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Universityof Colorado Denver, Aurora EE.UU.Patrocinio: Los autores agradecen a los patrocinadores del estudio.Conflicto de interés: Los autores niegan conflictos de interés.Agradecimientos: Los autores agradecen a los patrocinadores del estudio.A pesar de los grandes avances en el tratamiento de la diabetes tipo 1, los sujetos que sufren estaenfermedad aún viven 15 años menos que los individuos sanos. Después de 30 años de padecerdiabetes mellitus tipo 1 (DM1), la incidencia acumulada de insuficiencia renal terminal es del7.8%. Hasta hace un tiempo se creía que la aparición de complicaciones renales e insuficienciarenal terminal en personas con diabetes seguía un camino lineal que implicaba la aparición demicroalbuminuria y su progresión hacia la proteinuria franca. Sin embargo, los ensayos clínicoshan demostrado recientemente que la función renal, medida por la tasa de filtración glomerular(TFG), declina antes de la aparición de proteinuria, y que el daño renal puede avanzar inclusocuando la microalbuminuria ha retrocedido. Por lo tanto, es prioritario identificar nuevosbiomarcadores de enfermedad renal temprana.Los autores estudiaron los biomarcadores tempranos de daño renal diabético antes de laaparición de insuficiencia renal (IR). Se seleccionaron sujetos adultos con DM1 queinicialmente no tenían complicaciones renales (n = 465) y se los sigió a fin de pesquisar laaparición de microalbuminuria o macroalbuminuria (MA) y la disminución temprana de lafunción renal (DTFR, definida como una caída anual en la TFG estimada > 3.3%). La faseproteómica del ensayo se llevó a cabo en 13 pacientes que para la visita a los 6 años habíanprogresado a MA (tasa de excreción de albúmina [TEA] > 20 mg/min o cocientealbúmina/creatinina > 30 mg/g en dos muestras de orina tomadas durante la noche) y en 11
    • sujetos que permanecieron normoalbuminúricos (TEA <7,5 mg /min) y cumplieron la funciónde grupo control. Se identificaron cuatro proteínas relevantes (glicoproteína de Tamm-Horsfall[THG], alfa-1 glicoproteína ácida [AGP], clusterina y progranulina) que fueron medidas porenzimoinmunoensayo (ELISA) en 74 pacientes, subdivididos en 4 grupos: grupo A, funciónrenal normal (n = 35); grupo B, DTFR sin MA (n = 15); grupo C, MA, sin DTFR (n = 16), ygrupo D, DTFR más MA (n = 8).En un modelo evaluado, la THP y la progranulina fueron significativamente predictivas deDTFR y MA en pacientes con DM1. Además, la AGP fue un predictor marginal (p = 0.07) deDTFR y MA. En otro modelo que incluyó las cuatro proteínas, la THP se asociósignificativamente con la función renal, pero la clusterina, la progranulina, y la AGP no fueronpredijeron la aparición de DTFR y MA de forma estadísticamente significativa.En este estudio de validación mediante ELISA, los autores fueron capaces de confirmar el valorde varias proteínas previamente identificadas como posibles factores predictivos de nefropatíadiabética temprana. La THP es la proteína más abundante en la orina normal. La misma ha sidosugerida como un marcador útil de daño renal, y su disminución ha sido registrada en pacientescon DM1 y en pacientes con daño renal con DM1 o sin ella. En el presente estudio, los expertosobservaron que los niveles de THP aumentaron significativamente en los pacientes quepresentaron tanto DTFR como albuminuria. También se han informado incrementos en losniveles de AGP en sujetos con nefropatía diabética, por lo que se piensa que esta proteína puedeservir como un marcador precoz y de progresión de la nefropatía diabética.Si bien las otras proteínas incluidas en el modelo no se asociaron directamente con la nefropatíadiabética, pudieron correlacionarse con toxicidad o daño renal. La clusterina podría participar enla prevención de la apoptosis por estrés oxidativo y así prevenir la glomerulopatía asociada conel envejecimiento. Por otra parte, la progranulina es un factor de crecimiento que participa en lacicatrización de heridas y tiene un probado efecto antiinflamatorio. Sin embargo, cuando lasproteasas degradan la progranulina a péptidos, se puede observar un efecto proinflamatorio.Por lo tanto, los investigadores afirman haber encontrado datos preliminares interesantes sobreun grupo de proteínas que podrían ser utilizadas para predecir la aparición de los primerossignos de nefropatía diabética, como la microalbuminuria, la microalbuminuria y el descensosignificativo de la función renal. COMPARAN UNA InSIIC editado en: NANOEMULSION CON RETINOIDES Y Dermatología ANTIBIOTICOS CON UN GEL CONVENCIONAL Atención Primaria PARA LA TERAPIA DEL Farmacología ACNE Medicina Farmacéutica Medicina Familiar
    • Medicina Interna Chidambaran, IndiaInstitución principal: CliSkin Care CentreCorrespondencia: R Mittal, CliSkin Care Centre, Chidambaran IndiaPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: Los autores trabajan para Cadila Healthcare Ltd.Agradecimientos: No declarado.El acné es una enfermedad dermatológica frecuente, vinculada con repercusiones psicosocialesatribuidas a un impacto deletéreo sobre la calidad de vida de los pacientes. En la patogenia deesta afección se incluyen factores diversos, como la queratinización excesiva, la presencia dePropionibacterium acnes y la inflamación. La terapia de la enfermedad se enfoca sobre estasvariables, por lo que el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes consiste enel uso tópico de un retinoide y un antibiótico. El adapaleno es un retinoide sintético de adecuadatolerabilidad, mientras que la clindamicina es uno de los antibióticos locales de uso másdifundido, en el marco de sus efectos antiinflamatorios asociados. Por otra parte, se hainformado que el adapaleno incrementa la penetración tisular de la clindamicina cuando se losadministra de modo conjunto.En el presente ensayo, se presentan los resultados de un estudio prospectivo, aleatorizado,abierto y controlado con un comparador activo, en el cual se evaluó la seguridad y la eficacia dela terapia del acné vulgar con un gel con nanoemulsión que contenía adapaleno al 0.1% yclindamicina al 1%, en comparación con el gel convencional. Participaron sujetos concompromiso facial, en quienes se indicó una aplicación diaria de una u otra formulación durante12 semanas. Se valoraron el recuento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, así como lagravedad del acné en el contexto de un seguimiento mensual.Según manifiestan los investigadores, la nanoemulsión con adapaleno y clindamicina, encomparación con el gel convencional con los mismos componentes, se asoció con unadisminución significativa del recuento total de lesiones (79.7% contra 62.7%, en ese orden), asícomo de las lesiones inflamatorias (88.7% contra 71.4%) y no inflamatorias (74.9% contra58.4%). Se agrega que la aplicación del gel con nanoemulsión se correlacionó también con unareducción significativa de la gravedad del acné y de la incidencia y magnitud de los signos deirritación local y eritema facial.Se advierte que las nanoemulsiones se caracterizan por sus propiedades termodinámicasestables, al tiempo que no se asocian con las alteraciones de la estabilidad que caracterizan a lasmacroemulsiones, como la sedimentación, la floculación y la coalescencia, entre otras. Enmodelos in vitro se ha informado que las nanoemulsiones facilitan la penetración de losingredientes activos en la epidermis, la dermis, las glándulas pilosebáceas, los folículos pilososy los comedones. En otro orden, el adapaleno se relaciona con una mejor tolerabilidad encomparación con otros retinoides de uso local. Además, se destaca que las propiedadeshidratantes de las nanoemulsiones mejoran la aceptabilidad de esta formulación; se postula que
    • la mejor tolerabilidad de estos productos puede incrementar el cumplimiento terapéutico,considerado una variable relevante en la respuesta al tratamiento del acné.Por consiguiente, se asegura que el gel con nanoemulsión de adapaleno al 0.1% y clindamicinaal 1% representa una alternativa terapéutica más eficaz y mejor tolerada que las formulacionesconvencionales en relación con el tratamiento del acné vulgar, si bien se admite la necesidad deconfirmar los resultados en futuros estudios. PRESENTAN UNA ACTUALIZACION DEL ENFOQUE DE LAS HEMORRAGIAS SECUNDARIAS DEL PUERPERIO Gloucester, Reino Unido Se reconoce la ausencia de ensayos aleatorizados acerca del abordaje de las hemorragias secundarias del puerperio. Se presentan en esta revisión las principales actualizaciones en relación con el diagnóstico y el tratamiento de estas complicaciones. ReSIIC editado en: European Journal of Obstetrics & Gynecology and Obstetricia y Reproductive Biology 159(2):255-260 Dic, 2011 Ginecología Autores: Atención Primaria Hayman RG, Draycott TJ, Babarinsa IA Cirugía Diagnóstico por Institución/es participante/s en la investigación: Imágenes Gloucestershire Hospitals NHS Foundation Trust Medicina Familiar Título original: Secondary Post-Partum Haemorrhage: Challenges in Evidence- Based Causes and Management Título en castellano: Hemorragia Secundaria del Puerperio: Desafíos en las Causas y el Enfoque Fundamentados en Información Científica Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.51 páginas impresas en papel A4Introducción y epidemiologíaLos eventos de sangrado genital que se diagnostican a partir de las 24 horas del parto se definencomo hemorragia secundaria del puerperio (HSP). La HSP está considerada como un problema
    • relevante de salud pública cuya prevalencia real no ha sido definida, ya que los casos descritosdurante la hospitalización podrían sólo representar las formas graves de la enfermedad. Endistintos trabajos, la prevalencia se ha calculado en 0.1% a 2%.Se cita que los clínicos cuentan, en general, con conocimientos inadecuados en relación con lafisiopatología del puerperio, con un enfoque subóptimo de sus complicaciones. En un estudio sereconocieron tres patrones de HSP: los tipos 1 (hemorragia roja, serosa y clara, con igualduración de todas las fases), tipo 2 (igual secuencia, con una fase roja más prolongada) y tipo 3(hemorragia roja, sucedida de una fase serosa o clara, con repetición posterior de períodos rojosy serosos entre los días 14 y 28 del puerperio). El volumen de la hemorragia se reduce de modogradual en forma independiente del tipo de HSP.En relación con la epidemiología, en una revisión prospectiva en la que participaron 115puérperas, cerca de un tercio de estas pacientes manifestaron la presencia de loquios más allá delas seis semanas del parto. Asimismo, en un ensayo poblacional, se verificó que el parámetromás relevante en relación con la sintomatología de HSP era la impresión del profesional de lasalud en términos del volumen y la intensidad de la hemorragia. En otro ensayo, el 9.5% de lasmujeres que evitaron reanudar la actividad sexual ocho semanas después del parto señalaron lahemorragia persistente como un factor relevante en su decisión.EtiologíaLas causas de HSP incluyen las anomalías en la placentación, la subinvolución idiopática de losvasos uteroplacentarios, la retención de tejido placentario, las coagulopatías congénitas, lasinfecciones, la dehiscencia de la cicatriz de la cesárea, los fibromas submucosos, lostraumatismos, el cáncer cervical y la placenta ácreta, íncreta o pércreta. Entre las causaspresuntas de HSP se citan la subinvolución del sitio de implantación de la placenta, los lóbulosplacentarios con adherencia anormal, las malformaciones vasculares del útero y la enfermedadtrofoblástica gestacional.La causa de probable mayor prevalencia son las infecciones, con predominio de la endometritis;en un estudio prospectivo de los resultados bacteriológicos del cultivo endometrial obtenido enpacientes con cesárea, se demostró una tasa de endometritis subclínica del 15%.En otro orden, el concepto de subinvolución hace referencia a la ausencia de regresión de laaltura uterina a las dimensiones previas al embarazo. Se postula que la subinvolución es unfactor relevante en la patogenia de la HSP, dado que se describe en la histología la presencia devasos miometriales dilatados y permeables, agrupados con escasa presencia local de tejido delmiometrio. En una revisión de 169 biopsias obtenidas en legrados de pacientes con HSP, seseñaló que la subinvolución del lecho placentario se caracterizaba por áreas residuales con vasosuteroplacentarios permeables y distendidos con oclusión parcial por trombosis. La contracciónde las fibras musculares miometriales adyacentes a los vasos en respuesta a los ocitócicos se hadenominado “ligadura viviente”. Estos fármacos evitan la hemorragia en el marco de la atoníauterina y podrían ser de utilidad en el abordaje de la HSP.Por otra parte, la HSP posterior a una cesárea no resulta infrecuente, si bien los autores adviertenla escasa probabilidad de sus vinculaciones con la retención de tejidos placentarios. No obstante,se reconocen los seudoaneurismas uterinos y las malformaciones arteriovenosas como causaspotenciales de HSP en estas pacientes. Asimismo, las incisiones uterinas distales efectuadas enla proximidad del cuello uterino podrían predisponer a la necrosis de la herida quirúrgica. Lasdiferencias entre las anomalías vasculares (malformaciones y seudoaneurismas) y la necrosis dela herida se identifican por medio de las técnicas de diagnóstico por imágenes, pero puede ser
    • necesario un procedimiento quirúrgico para confirmar la sospecha. Se agrega que laembolización de las arterias uterinas puede asociarse con un papel complementario o definitivopara el enfoque de estas tres afecciones.DiagnósticoLa HSP ocasionada por la retención de tejido o membranas placentarias debe descartarse enforma temprana. La ecografía pude resultar de utilidad para evitar una intervención quirúrgicainnecesaria. La combinación de una masa ecogénica en la cavidad uterina con un diámetrocavitario por encima del percentilo 90 se ha asociado con el diagnóstico de retención de restosplacentarios. Se hace énfasis en que la ecografía pélvica podría considerarse incompleta en casode no realizarse de forma simultánea un estudio de ultrasonografía Doppler color. Losseudoaneurismas y las malformaciones arteriovenosas se visualizan como masas pulsátilesuterinas o parauterinas de características anecoicas o hipoecoicas. La técnica Doppler permitedefinir la presencia de flujo turbulento en estas estructuras de apariencia quística. De todosmodos, se advierte que se dispone de escasa información científica acerca de la utilidadespecífica de la ecografía en el puerperio para definir la mejor opción de tratamiento.Por otra parte, los restos placentarios adheridos podrían asociarse con HSP recurrente refractariaal tratamiento no quirúrgico; en estos casos, la histeroscopia podría constituir una indicaciónpara el diagnóstico y el eventual tratamiento.EnfoqueLa mayor parte de los episodios de HSP pueden tratarse sin necesidad de métodos diagnósticoscomplementarios o de un tratamiento específico. En la evaluación se valora el estado general, lapresencia de hemorragia intensa y continua y el nivel de inquietud de la paciente y susfamiliares en relación con las expectativas previstas. Si se reconoce la etiología de la HSP, seindica un tratamiento específico que, en lo posible, se focaliza en el proceso patogénicosubyacente.Las alternativas terapéuticas incluyen terapias farmacológicas, quirúrgicas o por radiologíaintervencionista, en función de los hallazgos clínicos, los protocolos de cada institución, laexperiencia del profesional y la elección de la paciente. Se informa a la mujer la necesidad de uncontrol periódico cuando se opta por una conducta expectante. Asimismo, en caso de elegirse unenfoque farmacológico, es apropiado considerar el pasaje del fármaco a la leche materna, asícomo las interacciones con otras drogas y la duración del tratamiento.Como normativa general, en pacientes en buen estado general, sin anemia o taquicardia y conHSP no copiosa o creciente, se considera razonable la vigilancia expectante y la observaciónperiódica. En mujeres con hemorragia persistente y de mayor magnitud que la correspondiente asu ciclo menstrual habitual, sin hallazgos anormales en la ecografía Doppler o signos de restosplacentarios retenidos, puede proponerse la administración por vía oral de misoprostol (en laprimera semana del puerperio) o ácido tranexámico (a partir de la segunda semana). De todosmodos, se recomienda informar a las pacientes que ambos fármacos no se encuentran aprobadosespecíficamente para esta indicación. Por otra parte, en aquellas mujeres con HSP que persistemás allá de las 6 semanas o bien que se inicia en ese período, se propone descartar el embarazopara proceder a la indicación de anticonceptivos orales combinados o noretisterona. Otrasopciones terapéuticas propuestas incluyen los ureterotónicos, la ergometrina por vía oral (deescasa utilización en la actualidad) y la prostaglandina E2 por vía intrauterina.En relación con el tratamiento quirúrgico, se advierte el riesgo de remoción de los trombos que
    • brindan hemostasia o de ruptura de seudoaneurismas. Si se planifica una intervenciónquirúrgica, se recomienda la participación de profesionales experimentados. Cuando el origen dela hemorragia se localiza en el útero, se indica la estimulación de la contractilidad, eltaponamiento y la compresión vascular con balones endouterinos, suturas compresivas y, comorecurso final, la histerectomía.Factores predictivosEl principal factor de riesgo para una HSP es el antecedente personal de eventos similares. Entreotras variables asociadas con mayor probabilidad se citan las hemorragias primarias delpuerperio y el consumo de tabaco o las hemorragias genitales durante las primeras 24 semanasde gestación.ConclusionesSe reconoce la ausencia de ensayos aleatorizados acerca del abordaje de la HSP. Los autoresconcluyen destacando la necesidad de informar esta falta de información científica a laspacientes, así como la naturaleza empírica de los tratamientos disponibles para las HSP deorigen incierto. DIFICULTADES A LA HORA DE DIAGNOSTICAR A LOS PACIENTES CON ENCEFALOPATIAS EPILEPTICAS DE INICIO TEMPRANO Roma, Italia Hasta el momento se desconoce la importancia de los factores metabólicos y genéticos respecto de la aparición de encefalopatía epiléptica de inicio temprano. En cambio, su presencia se asoció con alteraciones de la sinaptogénesis, de la síntesis y liberación de ReSIIC editado en: neurotransmisores y de la migración neuronal, entre otros factores. Neurología European Journal of Paediatric Neurology 16(2):179-191 Mar, Pediatría 2012 Autores: Leuzzi V, Celato A, Mastrangelo M Institución/es participante/s en la investigación: Sapienza University of Rome Título original: A Diagnostic Algorithm for the Evaluation of Early Onset Genetic- Metabolic Epileptic Encephalopathies
    • Título en castellano: Un Algoritmo Diagnóstico para la Evaluación de las Encefalopatías Epilépticas Genético-Metabólicas de Inicio Temprano Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.69 páginas impresas en papel A4Introducción y objetivosLas encefalopatías epilépticas de inicio temprano (EEIT) se caracterizan por la afección deldesarrollo cognitivo, sensorial y motor resultante de la actividad epiléptica. Esta entidad esgrave y comienza durante el período neonatal o la primera infancia. Hasta el momento sedesconoce la importancia de los factores metabólicos y genéticos respecto de la aparición deEEIT. En cambio, su presencia se asoció con alteraciones de la sinaptogénesis, de la síntesis yliberación de neurotransmisores y de la migración neuronal, entre otros factores. La creación derecomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con EEIT se veobstaculizada por la existencia de diferentes fenotipos de encefalopatías epilépticas.El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los primeros estadios deldiagnóstico diferencial de las EEIT.Algoritmo diagnósticoLa sospecha de EEIT debe considerarse ante un cuadro resistente al tratamiento que empeoraprogresivamente, en presencia de crisis inducidas por cambios en la dieta o asociadas consíntomas de tipo séptico, retraso madurativo o pérdida de habilidades. Otros indicios de EEITincluyen el comienzo de la epilepsia acompañado por estado epiléptico, el registroelectroencefalográfico compatible con un patrón específico y típico y el antecedente familiar deepilepsia o muerte súbita neonatal.La sintomatología clínica de presentación permite dividir los pacientes con EEIT según lapresencia de crisis prominentes/únicas o acompañadas por un fenotipo sindrómico. Con el fin dellevar a cabo dicha distinción resulta necesario realizar análisis clínicos, electroencefalográficosy de laboratorio. Los hallazgos electroencefalográficos pueden ser típicos o asociarse conpatrones múltiples pero predominantes o con patrones inespecíficos. Las neuroimágenes son deutilidad para detectar anormalidades anatómicas o funcionales. Por ejemplo, la resonanciamagnética permite observar trastornos corticales epileptógenos. Las imágenes por difusión sonadecuadas para estudiar la sustancia blanca, en tanto que ante la sospecha de trastornos demetabolitos específicos es de utilidad emplear la espectroscopia de resonancia magnética. Porúltimo, las evaluaciones funcionales pueden revelar trastornos metabólicos corticales leves.EEIT con crisis como síntoma de presentación único/prominenteComo su nombre lo indica, la característica principal de los pacientes con EEIT con crisis comosíntoma único/prominente es la crisis epiléptica, acompañada por retraso madurativo ycognitivo. En general, el cuadro clínico es polimórfico y se observa transición entre losdiferentes tipos de crisis convulsivas. La evaluación inicial de los neonatos con crisis intratablesdebe incluir los niveles de glucemia, electrolitos, lactato, piruvato y amonio. Una vez excluida ladisminución del nivel de glucemia, calcio y magnesio y el aumento del nivel de lactato y amonio
    • puede efectuarse una prueba de administración de vitaminas con el fin de detectar laencefalopatía epiléptica dependiente de vitaminas. Un resultado negativo no excluyecompletamente el cuadro de epilepsia dependiente de vitaminas, en tanto que un resultadopositivo indicará la necesidad de analizar el líquido cefalorraquídeo con el fin de caracterizar eltrastorno bioquímico subyacente. Asimismo, se recomienda la secuenciación de los genes de laaldehído deshidrogenasa 7 A1 (ALDH7A1) o de la piridoxamina fosfato oxidasa (PNPO) paradetectar mutaciones. Otras mutaciones de interés incluyen los genes de la proteína fijadora desintaxina tipo 1 (STXBP1), del miembro 22 de la familia 25 transportadora de solutos(SLC25A22) y de la fosfolipasa C-b1 (PLCb1). En presencia de síndrome de Dravet o cuadrossimilares deberían evaluarse las mutaciones de los genes que codifican la subunidad 1a de loscanales de sodio neuronales (SCN1A) y la protocadherina 19 (PCDH19). La mutación de esteúltimo gen habitualmente se observa en mujeres y se asocia con un fenotipo leve. Ante lasospecha de síndrome de Dravet debería efectuarse el diagnóstico diferencial frente a lahiperprolinemia tipo 2 y a las encefalopatías epilépticas dependientes de vitaminas.En pacientes con encefalopatía epiléptica asociada con la mutación de los genes STXBP1 ySLC25A22 se describió un patrón electroencefalográfico inicial de descarga-supresión queevoluciona hacia hipsarritmia y descargas difusas espiga-onda. De todos modos, dichos patronesno son patognomónicos. La administración de piridoxina por vía intravenosa induce unarespuesta electroencefalográfica que no permite realizar el diagnóstico de epilepsia dependientede piridoxina. Los pacientes con síndrome de Dravet presentan un trazado normal queposteriormente muestra fotosensibilidad, anormalidades multifocales o enlentecimiento.Finalmente, la espectroscopia de resonancia magnética permite observar un aumento de laconcentración de ácido gamma aminobutírico (GABA) en pacientes con déficit de GABAtransaminasa.EEIT con crisis asociadas con un fenotipo sindrómicoLos pacientes con EEIT con crisis asociadas con un fenotipo sindrómico presentan epilepsiaacompañada por síntomas como dimorfismos, compromiso multiorgánico y trastornos delmovimiento. El diagnóstico preciso es difícil de alcanzar, excepto en pacientes con cuadrosdefinidos como por ejemplo la fenilcetonuria y la enfermedad de Menkes. El papel diagnósticode los dimorfismos en caso de cromosomopatías con facies típicas es importante. Al respecto sedestaca que el síndrome de Down se asocia frecuentemente con espasmos infantiles. Lasmalformaciones corticales epileptógenas pueden asociarse con fenotipos sindrómicos atípicos.Las entidades a considerar en este caso incluyen la polimicrogiria y el síndrome de Miller-Dieker. En presencia de malformaciones corticales epileptógenas e información clínica yneurorradiológica adecuada se recomienda el análisis de genes específicos y de factoresmetabólicos que pueden haber actuado durante la vida intrauterina. Al respecto, los autoresdestacan la importancia de realizar un diagnóstico diferencial de enfermedades metabólicascomo el déficit de piruvato deshidrogenasa y las mitocondriopatías, entre otras. Lasmicrocefalias adquiridas generalmente se relacionan con una disfunción metabólica, en tantoque las congénitas frecuentemente son de origen genético. Tanto en presencia de microcefaliacomo en caso de dimorfismos debe realizarse una detección sistemática preliminar deaminoácidos plasmáticos y purina y pirimidina urinarias.La disfunción motora puede deberse a la encefalopatía epiléptica o asociarse con enfermedadesgenéticas y metabólicas. Por lo tanto, la presencia de trastornos motores y del movimientodebería suscitar el análisis de ácidos orgánicos urinarios, del índice creatina/creatinina en
    • varones, del nivel de guanidinoacetato en sangre y orina y de los niveles de lactato, glucemia,aminoácidos y metabolitos en líquido cefalorraquídeo. En presencia de compromisomultiorgánico está indicado descartar trastornos del ciclo de la urea y del metabolismo depurinas y pirimidinas, acidurias orgánicas, aminoacidopatías y déficit de biotinidasa y glutationsintasa. La afección hepática, renal, cardíaca, ocular o esquelética es sospecha de enfermedadespor acumulación, mitocondriales o trastornos congénitos de la glucosilación. Ante uncompromiso multiorgánico, los primeros análisis que deben efectuarse incluyen la medición delnivel de lactato, piruvato, ácidos grasos de cadena muy larga, cobre, ceruloplasmina ysialotransferrina por isoelectroenfoque. Dichos análisis permitirán evaluar la presencia deenfermedades de las mitocondrias y los peroxisomas, enfermedad de Menkes y trastornoscongénitos de la glucosilación. En algunos casos puede ser necesario efectuar biopsia muscularo cutánea y análisis más específicos.En niños con encefalopatía epiléptica asociada con la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5)se describieron tres estadios electroencefalográficos: contracciones tónico-vibratorias asociadascon eventos electrotérmicos, una fase clónica asociada con ondas agudas y lentas y miocloníasasociadas con ondas agudas bilaterales rítmicas. Los pacientes con encefalopatía por glicinapresentan patrones de descarga-supresión que pueden evolucionar hacia la hipsarritmia. Encambio, la fenilcetonuria y la enfermedad de Menkes se asocian con hipsarritmia. En presenciade trastornos del ciclo de la urea se observa un enlentecimiento de baja amplitud, en tanto que eldéficit del transportador de creatina asociado con el cromosoma X se presenta con espigasdifusas e hipersincronización.Los hallazgos neurorradiológicos observados en pacientes con EEIT con fenotipo sindrómicopueden ser específicos o inespecíficos. Por ejemplo, la presencia de crisis de inicio agudo ycompromiso cerebral simétrico con afección de los ganglios basales es indicador de disfunciónmetabólica. La angiorresonancia es de utilidad para identificar malformaciones vascularesobservadas en pacientes con enfermedad de Menkes, entre otros cuadros. En cambio, lospacientes con trastornos del metabolismo de la creatina, mitocondriopatías y encefalopatía porglicina pueden evaluarse mediante espectroscopia de resonancia magnética.ConclusiónEn la actualidad no se cuenta con recomendaciones para el diagnóstico de los pacientes conEEIT, lo cual dificulta su tratamiento adecuado. Esto se debe a que la entidad incluye numerosasenfermedades con fisiopatologías desconocidas y heterogeneidad clínica. En el presente estudiose propuso un algoritmo diagnóstico que se ve limitado por la imposibilidad de caracterizaradecuadamente las encefalopatías desde sus primeros estadios. En segundo lugar, las EEIT quese presentan en el contexto de un síndrome clínico o cuyo síntoma principal son las crisis tienencaracterísticas en común e incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades. Es necesario contarcon estudios adicionales que permitan crear protocolos diagnósticos estandarizados. LA CONTAMINACION DE InSIIC editado en: GEL CONDUCTOR PARA ECOCARDIOGRAFIA Infectología COMO FUENTE DE
    • INFECCION Administración RESPIRATORIA POR Hospitalaria PSEUDOMONAS Cardiología AERUGINOSA Cuidados Intensivos Cirugía Enfermería Epidemiología Mediante investigación Medicina Interna epidemiológica fue posibleInstitución principal: Beaumont Health SystemCorrespondencia: P Chittick, Beaumont Health System EE.UU.Patrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.De acuerdo con datos emitidos del Department of Epidemiology de Michigan, se observó unincremento de los casos de los cultivos positivos procedentes de muestras respiratorias en unaunidad de cuidados intensivos, atribuidos en su totalidad a cepas de Pseudomonas aeruginosa.En una profundización de la investigación, se verificó que estos cultivos correspondían a lautilización de un gel empleado para la transmisión de los ultrasonidos durante la práctica deecocardiografías transesofágicas. Mientras que en 9 casos se definió a los pacientes comocolonizados, en otros 7 enfermos se confirmó la infección por Pseudomonas aeruginosa. Pormedio de la aplicación de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa aplicadas sobreenvases cerrados y abiertos del gel se verificó la presencia de cepas de este germen,involucradas en este brote de infecciones intrahospitalarias.En un análisis posterior de 10 de estos aislamientos microbiológicos, se verificó que todos lospacientes habían sido tratados mediante una cirugía cardiovascular. Sin embargo, tras descartarla presencia de correlaciones con el uso de quirófanos, los profesionales de la salud involucrados(cirujanos, personal de los quirófanos, enfermeras), se continuó con el análisis epidemiológicopara definir la presencia de Pseudomonas aeruginosa en un total de 16 sujetos. Sediagnosticaron 2 casos de neumonía, 5 eventos de traqueobronquitis y 9 eventos decolonización, con una mediana de 5 días entre la realización de la cirugía y el diagnóstico de lainfección o colonización. Se advirtió un mayor riesgo de cultivos positivos para Pseudomonasaeruginosa entre aquellos individuos en los que se había efectuado sólo una cirugía dereemplazo valvular. En estos sujetos, se verificó la colocación de sondas para ecocardiografíatransesofágica durante la mayor parte de la cirugía. El reemplazo del envase de gel deconducción ecográfica utilizado en los procedimientos por un dispositivo cerrado y estéril deprovisión de múltiples dosis se asoció con la eliminación del brote de infeccionesintrahospitalarias. En el posterior cultivo de un envase cerrado de gel del mismo fabricante seidentificó la presencia de Pseudomonas aeruginosa con elevada similitud molecular con elagente causal del brote, por lo cual se postuló la contaminación de este producto durante lafabricación, el envasado, el almacenamiento o el transporte.
    • La contaminación de los geles utilizados para la realización de ecografías han sido vinculadacon anterioridad con brotes de infecciones por Klebsiella, Burkholderia, Achromobacter yStaphylococcus aureus. Aunque la mayor parte de estos brotes se atribuyeron a la utilizacióninapropiada de estos geles, se ha informado el origen de algunos episodios en la contaminaciónen el sitio de producción. Si bien estos productos incluyen parabenos y metilbenzoato comoaditivos con fines bacteriostáticos, algunos gérmenes gramnegativos pueden degradar estoscomponentes. Se advierte que no existen normativas nacionales estadounidenses en las que serecomienden productos específicos en gel para procedimientos específicos. En cambio, en laspropuestas canadienses se hace énfasis en el uso por única vez de geles estériles paraprocedimientos invasivos, así como para los estudios que se realizan en neonatos o sobremucosas indemnes. Sobre la base de los datos del presente análisis epidemiológico, se destaca lanecesidad de normativas para la utilización exclusiva de geles estériles para esta clase deprocedimientos. DETERMINAN LA UTILIDAD DEL CA 19-9 EN LOS PACIENTES CON CARCINOMAS UROTELIALES Chandigarh, India ReSIIC editado en: Los niveles séricos del CA 19-9 reflejan la agresividad de los Diagnóstico por carcinomas uroteliales; casi invariablemente aumentan en los Laboratorio pacientes con enfermedad metastásica y con tumores invasores. Sin Urología embargo, por su baja sensibilidad, es un marcador de poca ayuda para el rastreo. Anatomía Patológica Atención Primaria Urology Annals 4(2):98-101 May, 2012 Bioquímica Diagnóstico por Autores: Imágenes Rana SV, Iqbal J, Pall M Epidemiología Gastroenterología Institución/es participante/s en la investigación: Inmunología PGIMER - Post Graduate Institute of Medical Education and Medicina Familiar Research Medicina Interna Nefrología y Medio Título original: Interno CA 19-9 as a Serum Marker in Urothelial Carcinoma Obstetricia y Ginecología Título en castellano: Oncología CA 19-9 como Marcador Sérico en los Carcinomas Uroteliales Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.56 páginas impresas en papel A4
    • IntroducciónMás del 90% de los cánceres de vejiga, asociados con el 2.9% y el 1.5% de todas las muertespor cáncer en hombres y mujeres, respectivamente, son carcinomas de células transicionales.Numerosos grupos han evaluado distintas estrategias para detectar las recidivas; el estudiocitológico de orina ha representado la estrategia estándar para la detección y el seguimiento deestos enfermos. Sin embargo, el procedimiento tiene limitaciones importantes, especialmenteporque se requiere un número adecuado de células exfoliadas en la orina.El antígeno tumoral vesical (BTA [bladder tumor antigen]), la proteína de la matriz nuclear(NMP22) y los productos de degradación del fibrinógeno son algunos de los marcadoresaprobados para utilizar en la clínica; sin embargo, ninguno de ellos se asocia con la sensibilidady la especificidad suficientes, y los índices de resultados falsos positivos son altos. Gracias a losavances tecnológicos que permitieron, por ejemplo, la fácil producción de anticuerposmonoclonales, en la actualidad es posible estudiar nuevos marcadores antigénicos tumorales.Uno de ellos, el antígeno carbohidrato CA 19-9, se utiliza para la detección del cáncer depáncreas; asimismo, diversos grupos mostraron que los cánceres gastrointestinales, el carcinomapapilar de la glándula tiroides y los adenocarcinomas endometriales son CA 19-9 positivos.Dado que también se encontraron niveles séricos elevados del antígeno en pacientes concarcinomas uroteliales, actualmente se analiza su utilidad diagnóstica en estos casos, pero losresultados hasta la fecha no fueron concluyentes. Un grupo mostró que el CA 19-9 es unmarcador importante de cáncer avanzado y de tumores muy malignos; en estos pacientes tendríaun valor pronóstico. Por el momento, se dispone de muy pocos datos acerca de su utilidad comomarcador tumoral en los carcinomas de vejiga.En el presente estudio, los autores analizaron la concentración sérica del antígeno CA 19-9 enpacientes con carcinoma urotelial y evaluaron su relación con el estadio y el grado tumoral.Pacientes y métodosSe incorporaron prospectivamente pacientes con hematuria y con sospecha de presentarcarcinoma urotelial, asistidos en un centro de atención terciaria de salud de la India. Losenfermos fueron estudiados según un protocolo estándar que incluyó hemograma, pruebas defuncionalidad renal, cultivos de orina, estudio citológico de orina y estudios por imágenes:ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética. Se excluyeron los pacientes conotros tumores y los enfermos con infecciones urinarias. El diagnóstico se confirmó mediante elanálisis anatomopatológico del tumor extirpado. El estadio tumoral se definió según el sistemaTNM y el consenso de la WHO/International Society of Urological Pathology para lasneoplasias uroteliales. Las lesiones G1 y G2 se consideraron de bajo grado y los tumores G3 yG4, de alto grado. El grupo control estuvo integrado por 25 personas sanas. Se tomaronmuestras de sangre para la determinación de los niveles de CA 19-9 medianteenzimoinmunoanálisis; el límite superior normal se estableció en 37 U/ml.En el análisis estadístico se aplicaron pruebas de la t, de ?2, de ANOVA y de Mann-Whitney.ResultadosLa muestra del estudio incluyó 75 pacientes (68 hombres y 7 mujeres) con carcinoma urotelialconfirmado por anatomopatología, con una edad promedio de 54.34 ± 13.38 años (20 a 90 años).Los síntomas más frecuentes fueron la hematuria (n = 74), la disuria (n = 33) y el aumento de la
    • frecuencia miccional (n = 28). Setenta y cuatro pacientes fueron sometidos a la reseccióntransuretral del tumor de vejiga y, posteriormente, en 22 enfermos se realizó cistectomía radical.En un sujeto con un tumor de la unión de la pelvis y el uréter se efectuó nefroureterectomía. Dosenfermos con lesiones localmente avanzadas (T4) y un hombre de 25 años con enfermedad enestadio T2 recibieron quimioterapia y radioterapia.Cincuenta y un pacientes (68%) tenían tumores superficiales (PTa, TI y TIS); en los 24enfermos restantes (32%) se comprobó invasión muscular (T2 a T4). Tres enfermos presentabanmetástasis ganglionares y otros 3, metástasis pulmonares, subcutáneas y en el pene. Cuarenta yun enfermos tenían tumores de bajo grado y 34, de alto grado.Los niveles séricos del CA 19-9 fueron de 2 a 122 U/ml en los enfermos con carcinoma urotelial(media: 26.33 ± 29.28 U/ml) y de 2 a 20 U/ml en los controles (media: de 8.48 ± 5.01 U/ml; p <0.001). Cuando se consideró el umbral de 37 U/ml, la sensibilidad del CA 19-9 para elcarcinoma urotelial fue de 29.3%.El 36.8% de los pacientes tenía una concentración plasmática de CA 19-9 superior a la media ±2 desviaciones estándar respecto de los controles (18.5 U/ml). Los enfermos con tumoresinvasores presentaron niveles significativamente más altos de CA 19-9 (47.17 ± 34.43 contra16.53 ± 20.13 U/ml en los pacientes con lesiones no invasoras; p < 0.001). En un porcentajemucho mayor la concentración fue > 37 U/ml (p < 0.001). El CA 19-9 estuvo elevado en el29.3% de los enfermos con carcinoma urotelial: 15.7% de los enfermos con tumoressuperficiales y 58.3% de los sujetos con tumores invasores (p < 0.001). Los niveles fueron másaltos en los enfermos con tumores de mayor grado T: la concentración estuvo elevada (> 37U/ml) en el 41.18% de los enfermos con tumores de alto grado (n = 34) en comparación con el19.51% de los pacientes con lesiones de bajo grado (n = 41); sin embargo, las diferencias nofueron estadísticamente significativas. Los sujetos con enfermedad metastásica presentaronniveles sustancialmente mayores de CA 19-9 respecto de los pacientes sin metástasis. Seencontraron niveles > 37 U/ml en el 24.6% de los enfermos en total en comparación con 83.3%de los pacientes con enfermedad metastásica (p = 0.007).DiscusiónEl carcinoma de células transicionales es el segundo tumor maligno en frecuencia del aparatourogenital; aunque la mayoría de las lesiones son superficiales, los índices de recidiva son muyaltos a pesar de la resección completa del tumor primario. En algunos casos, los tumores soninicialmente invasores; estos enfermos tienen pronóstico muy desfavorable. La vigilanciaregular para la detección precoz de las recidivas es fundamental, ya que el mayor desafíoterapéutico consiste en evitar la progresión de la enfermedad superficial a la enfermedadinvasora. En este último caso, la supervivencia a los 5 años es de sólo 36% a 48%, inclusodespués de la cistectomía radical. Los pacientes con tumores invasores también tienen riesgoconsiderablemente alto de presentar metástasis ganglionares y a distancia.La evaluación cistoscópica regular representa el pilar esencial en el seguimiento de los pacientescon tumores urogenitales; sin embargo, el procedimiento es invasivo y muy molesto. Por suparte, la citología urinaria –si bien es específica y se asocia con un bajo índice de resultadosfalsos positivos– tiene escasa sensibilidad, sobre todo en los enfermos con carcinomas de bajogrado bien diferenciados. Por lo tanto, el ensayo ideal en términos de monitorización debería serno invasivo, sensible, específico, fácil de medir y rentable.Algunos marcadores tumorales –la subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana, elantígeno carcinoembrionario, la NMP22 y el antígeno polipeptídico tisular– se han
    • correlacionado con la evolución clínica de los tumores uroteliales y con la respuesta altratamiento. Sin embargo, ninguno de ellos puede aplicarse completamente a la práctica diaria.Dado que algunos grupos de investigadores observaron un aumento de los niveles séricos de CA19-9 en los pacientes con carcinomas uroteliales, en los últimos años comenzó a prestarseespecial atención a este marcador tumoral. El CA 19-9 es un carbohidrato relacionado con elgrupo sanguíneo Sialil-Lewis, detectable en los enfermos con cáncer colorrectal y con otrostumores del aparato digestivo. Su utilidad en las lesiones malignas del tracto urinario aún no seestableció con precisión. De hecho, algunos grupos no encontraron diferencias en laconcentración promedio de CA 19-9 entre los sujetos con trastornos urogenitales benignos ymalignos. Según los resultados de un estudio, los niveles de CA 19-9 se correlacionaríansignificativamente con la concentración tisular del antígeno, pero no con el tamaño del tumor, laprofundidad de la invasión ni el grado de diferenciación tumoral.En el presente estudio, los niveles de CA 19-9 fueron mucho más elevados en los pacientes contumores de alto grado y con enfermedad metastásica, de modo que el marcador podría tenervalor pronóstico. En este contexto, la información sugiere que el CA 19-9 es de poca ayuda parael rastreo, pero es útil para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar las recidivas y laaparición de metástasis. En este estudio, los niveles del CA 19-9 fueron más altos en losenfermos con tumores invasores, en los sujetos con metástasis y en los pacientes con tumores dealto grado.ConclusionesEn los carcinomas uroteliales, los niveles séricos del CA 19-9 representan un marcador deagresividad, que casi invariablemente aumentan en los pacientes con enfermedad metastásica.Sin embargo, por su baja sensibilidad, es un marcador de poca ayuda para el rastreo de estaneoplasia. RESUMEN EL PERFIL DE SEGURIDAD DE LA LENALIDOMIDA EN PACIENTES CON MIELOMA MULTIPLE O SINDROME MIELODISPLASICO ReSIIC editado en: Turin, Italia Hematología La lenalidomida es una terapia segura y predecible para los Anatomía Patológica pacientes con mieloma múltiple en recidiva o refractario al Bioquímica tratamiento o con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo. Los Farmacología efectos adversos más relevantes incluyen la neutropenia y la Geriatría plaquetopenia, que pueden resolverse mediante la interrupción de Medicina Farmacéutica la terapia o la reducción de la dosis. Inmunología Medicina Interna Expert Opinion on Drug Safety 11(1):107-120, 2012 Oncología Autores: Weiss L, Fenaux P, Palumbo A, Freeman J
    • Institución/es participante/s en la investigación: Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista Título original: The Clinical Safety of Lenalidomide in Multiple Myeloma and Myelodysplastic Syndromes Título en castellano: La Seguridad Clínica de la Lenalidomida en el Mieloma Múltiple y los Síndromes Mielodisplásicos Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.97 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa lenalidomida, en dosis de 25 mg diarios en los primeros 21 días de un ciclo de cuatrosemanas, es un tratamiento aprobado, en asociación con dexametasona, para el enfoque depacientes con recaída o formas refractarias de mieloma múltiple que han recibido terapiasprevias. Asimismo, la dosis de 10 mg diarios constituye una estrategia de tratamiento parapacientes con anemia dependientes de las transfusiones en el contexto de un síndromemielodisplásico (SMD) de riesgo bajo a intermedio (tipo 1), asociado con deleción delcromosoma 5q con anomalías genéticas adicionales o sin ellas.Los autores señalan que los pacientes requieren terapia continuada con lenalidomida paramantener la respuesta al tratamiento y evitar la progresión de la enfermedad. Por consiguiente,se reconoce la importancia de la prevención y el abordaje de los efectos adversos, con el fin deminimizar las interrupciones del tratamiento que puedan disminuir la eficacia.En este trabajo, se describe el perfil de seguridad de la lenalidomida, con especial énfasis en losefectos clínicos de mayor frecuencia y relevancia.Mecanismo de acciónEn pacientes con mieloma múltiple, la lenalidomida se asocia con un mecanismo de acción dualque comprende un efecto antitumoral y acciones inmunomoduladoras. El fármaco se vincula conla inhibición directa del ciclo celular de las células del mieloma, por medio de las activación degenes de supresión tumoral, estimulación de la apoptosis mediada por caspasas y optimizaciónde la función inmunológica de los linfocitos T y natural killer, así como de las célulasdendríticas. Se verifica además un impedimento de la angiogénesis en la medula ósea, comoconsecuencia de la menor producción local de citoquinas y factores de crecimiento.Por otra parte, se ha señalado la haploinsuficiencia de genes del cromosoma 5q como uncomponente de la patogenia del SMD. La lenalidomida parece modular los factores de supresióntumoral y de regulación del ciclo celular expresados en este cromosoma, con inducción asociadade p21WAF-1 (un inhibidor de la ciclina quinasa). Entre otras acciones inmunomoduladoras de lalenalidomida se citan la reorganización del citoesqueleto, la restauración de los procesos deenlace inmunológico, el incremento de la activación de los linfocitos T y la inhibición de laangiogénesis en sujetos con deleción 5q.
    • Propiedades farmacológicasLa lenalidomida se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral y laconcentración plasmática máxima se verifica entre las 0.5 y las 4 horas en sujetos con mielomamúltiple. La farmacocinética de la lenalidomida es lineal, con una exposición plasmática que seincrementa en forma proporcional a la dosis administrada, sin signos de acumulación tras laindicación de múltiples dosis.Alrededor de las dos terceras partes de la dosis administrada se elimina por excreción urinariasin cambios metabólicos, con una vida media de tres horas en voluntarios sanos. Se advierte quela insuficiencia renal se asocia con una menor depuración de la lenalidomida e incremento de losniveles plasmáticos.Aplicaciones clínicasSe dispone de dos estudios de fase III en los cuales se demostró la eficacia de la terapiacombinada con lenalidomida y altas dosis de dexametasona en pacientes con mieloma múltiplerefractario o en recidiva. Este esquema de tratamiento se correlacionó con incrementosignificativo de la tasa de respuesta global, el tiempo transcurrido hasta la progresión delmieloma y la tasa de supervivencia global, en comparación con la monoterapia condexametasona asociada con placebo. En una extensión del seguimiento por 48 meses, el análisiscombinado de los datos de ambos estudios confirmó la mejoría significativa de la tasa derespuesta global, la calidad de la respuesta, la mediana del tiempo transcurrido hasta laprogresión y la duración de la respuesta al tratamiento.Por otra parte, se ha informado que la indicación de lenalidomida, en combinación con dosisbajas de dexametasona, constituye una terapia de inducción asociada con adecuadas tasas derespuesta en individuos de mieloma múltiple de reciente diagnóstico. Este esquema se havinculado con mayor supervivencia global en un estudio abierto, así como con reducciónsignificativa del riesgo de progresión o de mortalidad en sujetos tratados con esta modalidaddespués de un trasplante autólogo de células madre. Asimismo, se acota que la terapia continuacon lenalidomida tras la administración de lenalidomida, melfalán y prednisona en individuoscon mieloma múltiple que no eran candidatos a trasplante se asoció con un menor riesgo deprogresión, en comparación con el tratamiento sostenido con prednisona y melfalán.En otro orden, la terapia con lenalidomida es una alternativa eficaz en sujetos con SMD deriesgo bajo a intermedio (tipo 1) y deleción 5q dependientes de transfusiones, en formaindependiente de la presencia de otras anomalías citogenéticas. En otros ensayos, se demostrótambién la eficacia del fármaco en pacientes con SMD de riesgo intermedio (tipo 2) a elevado,así como en enfermos con SMD de riesgo bajo o intermedio (tipo 1) con cariotipos diferentes dela deleción 5q.Efectos adversos hematológicosLos efectos adversos relevantes de la terapia con lenalidomida son hematológicos e incluyen laneutropenia y la trombocitopenia, así como el tromboembolismo venoso cuando se administraen combinación con la dexametasona. La mayor parte de las reacciones adversas asociadas conel uso de lenalidomida se describen en la primera etapa del tratamiento; el fármaco no parecevincularse con toxicidad acumulativa.En un análisis combinado de los datos del seguimiento a largo plazo de los participantes deestudios clínicos con mieloma múltiple refractario o en recidiva, la incidencia respectiva de
    • neutropenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 o 4 fue de 35%, 13% y 11% para laasociación de lenalidomida y altas dosis de dexametasona, en comparación con el 3%, 6% y 6%para la monoterapia con dexametasona, en ese orden. Sólo el 3% de los participantesevolucionaron con neutropenia febril. Por otra parte, la tasa de interrupción del tratamientocomo consecuencia de la presencia de neutropenia es estimó en 3%.En los pacientes con mieloma, la mayor parte de los efectos adversos hematológicos de laterapia con lenalidomida pueden tratarse mediante la interrupción del tratamiento, con vigilanciadel hemograma hasta alcanzar niveles necesarios para iniciar un nuevo ciclo terapéutico. Sepropone el uso de factores estimulantes de colonias en individuos con un recuento de neutrófilosinferior a 500 elementos/µl.Se advierte que la incidencia de citopenias vinculadas con el tratamiento es más elevada en lossujetos con SMD con deleción 5q, en comparación con los pacientes con mieloma múltiple. Lasreacciones adversas en estos enfermos son más frecuentes en los primeros dos ciclos detratamiento, con una menor incidencia en etapas posteriores. Si bien en los ensayos clínicos sedescribió la necesidad de reducción de la dosis de lenalidomida en casi la mitad de losparticipantes como consecuencia de neutropenia o trombocitopenia, las tasas de interrupción dela terapia fueron reducidas. Se propone la realización de hemogramas semanales en las primerasocho semanas, con posteriores controles con frecuencia mensual en función de la potencialnecesidad de interrupción de la dosis o de la administración de estimulantes de colonias.De acuerdo con los investigadores, el riesgo de tromboembolismo venoso en los pacientes conmieloma múltiple o gammapatía monoclonal de significado incierto resulta más elevado que enla población general. Si bien la incidencia es baja para la monoterapia con lenalidomida (cercade 5%), se describe una mayor probabilidad de tromboembolismo en caso de terapia combinadacon dexametasona (11% a 15% en mieloma refractario o recidivado, 23% a 26% en mieloma denovo). Asimismo, el uso concomitante de eritropoyetina se asocia con un incremento del riesgo.Se indica que el tromboembolismo no parece asociarse con repercusiones sobre la supervivenciaglobal en estos enfermos. Se recomienda el uso de aspirina en individuos con mieloma y riesgohabitual de tromboembolismo, mientras que en sujetos con alto riesgo se propone la indicaciónde heparinas de bajo peso molecular durante los primeros cuatro ciclos iniciales de tratamientocon lenalidomida y dexametasona, con posterior indicación de aspirina. En cambio, se observaque la monoterapia con lenalidomida en pacientes con SMD de riesgo bajo a intermedio (tipo 1)con deleción de 5q no se vincula con un riesgo significativo de tromboembolismo.Otros efectos adversosA diferencia de lo informado para la talidomida y el bortezomib, la neuropatía periférica es pocofrecuente en los pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida. Por otra parte, entreotras reacciones adversas relacionadas con la terapia combinada con lenalidomida ydexametasona se citan el eritema cutáneo, la astenia, la diarrea o la constipación, las náuseas ylos calambres. Se advierte que en la vigilancia posterior a la comercialización, en 118 488pacientes con mieloma expuestos a la lenalidomida, se demostró que el perfil de seguridad delfármaco era similar al descrito en los ensayos clínicos.Agregan los autores que los individuos con mieloma múltiple se caracterizan por un mayorriesgo de una segunda neoplasia primaria, de las cuales las leucemias constituyen la forma demayor prevalencia. Entre los factores de riesgo para la aparición de estas afecciones se citan eluso de agentes alquilantes, la quimioterapia y la susceptibilidad genética. En dos estudios en loscuales se administró tratamiento de mantenimiento con lenalidomida tras la terapia con altas
    • dosis de melfalán y el trasplante de células madre, se informó una mayor prevalencia deleucemia mieloide aguda, SMD, linfoma de Hodgkin y tumores sólidos. Sin embargo, no sedescribió una mayor incidencia de segundas neoplasias en pacientes con mieloma en recidiva orefractario tratados con la asociación de lenalidomida y dexametasona en análisis post hoc de losprincipales estudios clínicos. Si bien el tema es motivo de investigación, se propone vigilanciaexhaustiva durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron o permanecen entratamiento con lenalidomida.Asimismo, se ha señalado la progresión a la leucemia mieloide aguda de pacientes con SMD debajo riesgo con deleción 5q tratados con lenalidomida. No obstante, en diferentes ensayosclínicos, no se ha demostrado un mayor riesgo de esta complicación en el marco de la terapiacon este fármaco. Se recomienda la realización de análisis a largo plazo para determinar elpotencial riesgo de progresión en comparación con pacientes que no reciben tratamiento.ConclusionesSe hace énfasis en que la lenalidomida constituye una terapia segura y predecible para lospacientes con mieloma múltiple en recidiva o refractario, así como de los sujetos con SMD debajo riesgo. Los efectos adversos más relevantes incluyen la neutropenia y la plaquetopenia, quese presentan en general en la primera fase del tratamiento y pueden resolverse mediante lainterrupción de la terapia o la reducción de la dosis. Asimismo, se recomienda latromboprofilaxis en sujetos con mieloma múltiple que reciben la asociación de lenalidomida ydexametasona. Los autores concluyen proponiendo la realización de estudios prospectivos deseguimiento a largo plazo para definir el riesgo de segundas neoplasias en sujetos con mielomamúltiple, por un lado, y de progresión a la leucemia mieloide aguda en individuos con SMD, porel otro. DESCRIBEN EL DISEñO DE UN ESTUDIO QUE INVESTIGARA LA EFICACIA DEL CANGRELOR EN PACIENTES QUE REQUIEREN INTERVENCION ReSIIC editado en: CORONARIA PERCUTANEA Cardiología Durham, EE.UU. Hematología El cangrelor es un inhibidor del receptor plaquetario P2Y12 de Cuidados Intensivos rápida acción que parece tener ventajas sobre las demás drogas de Cirugía esta clase. El presente trabajo describe las características de un Farmacología estudio diseñado para investigar la eficacia del cangrelor, en Geriatría comparación con la del clopidogrel, en pacientes con Medicina Farmacéutica coronariopatías que requieren intervención coronaria percutánea. Medicina Interna American Heart Journal 163(5):768-776 May, 2012 Autores:
    • Bhatt DL, Leonardi S, Mahaffey KW Institución/es participante/s en la investigación: Duke Clinical Research Institute Título original: Rationale and Design of the Cangrelor versus standard therapy to acHieve optimal Management of Platelet InhibitiON PHOENIX trial Título en castellano: Fundamentos y Diseño del Estudio Cangrelor frente a la Terapia Estándar para Alcanzar el Tratamiento Optimo de la Inhibición Plaquetaria (Ensayo CHAMPION PHOENIX) Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.66 páginas impresas en papel A4Bases del estudioLa intervención coronaria percutánea (ICP) se utiliza para el tratamiento de pacientes concoronariopatías estables e inestables. Las complicaciones isquémicas del procedimientoincluyen muerte, infarto agudo de miocardio (IAM), trombosis de la endoprótesis vascular ynecesidad de repetición urgente de la revascularización. La trombosis es el mecanismoinvolucrado en la patogénesis de cada una de estas complicaciones.Una intervención temprana, sumada al uso de terapias antitrombóticas, disminuye la tasa decomplicaciones en pacientes sometidos a una ICP. El uso de inhibidores del receptor plaquetarioP2Y12 ha demostrado reducir el riesgo de complicaciones trombóticas relacionadas con elprocedimiento. Sin embargo, los fármacos disponibles actualmente presentan limitaciones.El clopidogrel es una prodroga que se caracteriza por tener un comienzo de acción relativamentelento, por ser irreversible y por ejercer un efecto terapéutico variable y limitado. El prasugrel esuna nueva tienopiridina que ha demostrado ser más potente que el clopidogrel; no obstante, unnúmero significativo de pacientes no alcanza la inhibición óptima de la agregación plaquetarialuego de la dosis de carga de prasugrel. El ticagrelor, un nuevo inhibidor reversible de losreceptores P2Y12, tiene un rápido comienzo y fin de acción, similar al clopidogrel, pero requiereaproximadamente 2 horas para alcanzar la máxima inhibición plaquetaria. Todos estos fármacosaumentan el riesgo de hemorragias y, además, están disponibles para ser administrados sólo porvía oral, por lo que no son útiles en el caso de pacientes sedados, intubados, en shock o enaquellos con náuseas o vómitos.Por otra parte, el cangrelor es un inhibidor del P2Y12 de rápida acción, que se administra por víaintravenosa (IV), por lo que podría ser de utilidad en el período periprocedimiento de la ICP yno aumentaría excesivamente el riesgo de hemorragias, por lo que potencialmente puede superaralgunas de las limitaciones de los inhibidores del P2Y12 disponibles en la actualidad.CangrelorEl cangrelor es un análogo del trifosfato de adenosina, antagonista natural del receptor
    • plaquetario P2Y12. Se trata de un inhibidor específico de los receptores P2Y12, potente yreversible, que bloquea rápidamente la activación y la agregación plaquetarias y, a diferencia delas tienopiridinas, no requiere activación hepática. La droga se metaboliza rápidamente con unavida media de eliminación de 2.9 a 5.5 minutos. En voluntarios sanos, el cangrelor inhibió laagregación plaquetaria dentro de los 2 minutos de ser administrado en bolo IV. El efectoinhibitorio se mantuvo estable durante la infusión continua, con recuperación completa de lafunción plaquetaria dentro de los 60 minutos de concluida la infusión.En pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a colocación de endoprótesisintracoronaria, el cangrelor ha demostrado ejercer una mayor inhibición de la agregaciónplaquetaria que el clopidogrel.Por otra parte, la administración simultánea de cangrelor y clopidogrel impide que este últimoinhiba la función plaquetaria. Por lo tanto, para mantener una adecuada inhibición plaquetariacon clopidogrel por vía oral en pacientes tratados con cangrelor, la dosis de carga delclopidogrel debe ser administrada una vez que la infusión de cangrelor ya ha finalizado.La experiencia clínica disponible con el cangrelor proviene de 2 amplios ensayos clínicos defase III, diseñados para evaluar la eficacia de la droga de acuerdo con los resultados de un factorcompuesto por mortalidad por cualquier causa, IAM y revascularización originada por isquemiaa las 48 horas de la distribución aleatoria en aproximadamente 15 400 pacientes conaterosclerosis coronaria que requerían ICP. Ninguno de los 2 estudios alcanzó el objetivoprincipal, aunque se observaron beneficios por parte del cangrelor en algunos de los criteriossecundarios.Objetivos, población y diseño del estudioEl objetivo principal del trabajo aquí descrito será demostrar que, en pacientes que requieren unaICP, el cangrelor brinda una eficacia superior a la terapia estándar con clopidogrel, según losresultados de un factor compuesto por muerte, IAM, revascularización originada por isquemia otrombosis de la endoprótesis a las 48 horas de la distribución aleatoria, con un perfil aceptablede seguridad. El objetivo secundario será demostrar que la droga es capaz de reducir laincidencia de trombosis de la endoprótesis. Otros criterios secundarios incluyen la mortalidadpor cualquier causa y los componentes individuales del factor compuesto principal, así como laincidencia de eventos trombóticos en el procedimiento. El objetivo principal relativo a laseguridad consiste en demostrar que el cangrelor presenta un perfil aceptable de seguridad, yaque no genera hemorragias excesivas periprocedimiento, en comparación con la terapia estándarcon clopidogrel.La población para el estudio estará integrada por pacientes con aterosclerosis coronaria querequieren ICP (entre los que se incluyen pacientes con angina estable y enfermos con síndromecoronario agudo, con elevación del segmento ST o sin ella) y que no hayan recibido inhibidoresdel P2Y12 en los 7 días previos.En cuanto al diseño, se trata de un ensayo prospectivo, de superioridad, aleatorizado, a dobleciego, de doble simulación y con control activo, en el que se comparará el cangrelor con laterapia estándar con clopidogrel. Alrededor de 10 900 pacientes, provenientes deaproximadamente 200 centros de todo el mundo, serán distribuidos en forma aleatoria en dosgrupos de tratamiento (un grupo recibirá cangrelor y el otro, clopidogrel). Al primer grupo se leadministrará cangrelor por vía IV, seguido de placebo por vía oral, mientras que al segundo se leadministrará placebo por vía IV, seguido de clopidogrel por vía oral. La administración por víaIV se llevará a cabo en bolo y posterior infusión, la cual deberá durar al menos 2 horas o hasta
    • que finalice la ICP, lo que suceda primero. Por otra parte, la administración por vía oral sellevará a cabo en dos tiempos: el primero, al momento de realizar el procedimiento y el segundo,una vez finalizado éste.Todos los pacientes deberán ser evaluados a las 48 horas de realizada la ICP para la valoraciónde los criterios de eficacia, y 30 días después de la distribución aleatoria. Los criterios relativosa la seguridad de la droga serán analizados a las 48 horas.Para valorar la presencia de IAM relacionado con la ICP, cada paciente deberá ser clasificadosegún el estado basal, para lo cual deberá determinarse si los biomarcadores cardíacos seencuentran normales o alterados antes de comenzar el procedimiento. En caso de encontrarsealterados, se deberá establecer, además, si se encuentran en ascenso o en descenso al momentode la ICP. El estado basal será determinado a partir de la combinación de biomarcadores(preferiblemente, troponina), síntomas isquémicos y cambios electrocardiográficos. Lossíntomas isquémicos se definen por la presencia de angina o síntomas equivalentes querequieren tratamiento médico o que duran más de 20 minutos. Asimismo, se verificará lapresencia de complicaciones mediante angiografía y se investigará todo cambio en elelectrocardiograma.Por otra parte, los criterios para analizar la seguridad de la droga incluyen la incidencia dehemorragias leves o graves no relacionadas con cirugía de revascularización coronaria según laclasificación de la trombólisis en IAM (TIMI), la clasificación GUSTO y la escala del BleedingAcademic Research Consortium. Otras variables relacionadas con la seguridad incluyen laincidencia de eventos adversos y de eventos adversos graves desde la distribución aleatoria yhasta las 48 horas.DiscusiónEl presente trabajo es un ensayo controlado y aleatorizado diseñado para evaluar si la inhibicióninmediata, profunda y reversible del receptor plaquetario P2Y12, ejercida por el cangrelor, escapaz de reducir la incidencia de complicaciones isquémicas graves de la ICP, en comparacióncon la terapia estándar con clopidogrel, en una amplia cohorte de pacientes con coronariopatíaestable o inestable y con un perfil aceptable de seguridad.El cangrelor ya ha sido evaluado en 2 ensayos clínicos de fase III que incluyeron más de 14 000pacientes. A pesar de que dichos estudios no alcanzaron su objetivo principal, algunasobservaciones derivadas de éstos han dado lugar para llevar a cabo más investigaciones sobre eltema.En primer término, se ha obtenido un beneficio significativo y clínicamente relevante encriterios independientes de los biomarcadores, tales como mortalidad, trombosis de laendoprótesis e IAM con onda Q.En segundo lugar, actualmente los pacientes con síndromes coronarios agudos son sometidosmuy tempranamente a una estrategia invasiva, por lo que muchos pacientes tienen marcadorescardíacos que se encuentran en aumento al momento de la ICP. Esto representa un desafío a lahora de establecer la presencia de IAM relacionado con el procedimiento. Esta observación esavalada por análisis de subgrupos que sugieren una mayor eficacia del cangrelor en pacientescon angina estable, en los que el IAM relacionado con el procedimiento puede ser evaluado másfácilmente. Por último, un subestudio ha demostrado niveles significativamente más altos deinhibición plaquetaria periprocedimiento con cangrelor que con clopidogrel.Conclusión
    • El presente trabajo permitirá determinar si el cangrelor es superior a la terapia estándar conclopidogrel en una amplia población de pacientes con coronariopatías estables o inestables querequieren ICP en el contexto de las estrategias terapéuticas actuales. INVESTIGAN LA IMPORTANCIA CLINICA DEL EQUILIBRIO ENTRE LOS EFECTOS TERAPEUTICOS Y LOS EFECTOS ADVERSOS EN LOS TRATAMIENTOS PARA EL TRASTORNO BIPOLAR AGUDO Stanford, EE.UU. Recomiendan utilizar litio para los casos de manía aguda y lamotrigina para los pacientes con depresión leve y tendencia a la sedación o al aumento de peso. Clinical Therapeutics 33(12):40-48 Dic, 2011 ReSIIC editado en: Autores: Salud Mental Srivastava S, Ketter TA, Sánchez Lora Fernando Javier Farmacología Institución/es participante/s en la investigación: Medicina Familiar Stanford University School of Medicince Educación Médica Título original: Clinical Relevance of Treatments for Acute Bipolar Disorder: Balancing Therapeutic and Adverse Effects Título en castellano: Importancia Clínica del Equilibrio entre los Efectos Terapéuticos y los Efectos Adversos en los Tratamientos para el Trastorno Bipolar Agudo Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.63 páginas impresas en papel A4IntroducciónEl trastorno bipolar es una enfermedad psiquiátrica grave. Los tratamientos aprobados por laFDA (Food and Drug Administration) incluyen 4 estabilizadores del ánimo (EA, litio,divalproato de sodio, carbamazepina y lamotrigina) y 6 antipsicóticos de segunda generación(ASG, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol y asenapina). Aunque los EA
    • pueden considerarse el tratamiento básico para el trastorno bipolar, recientemente se hadestacado la utilidad de los ASG en las revisiones sobre las opciones terapéuticas para la maníaaguda. Además, los ASG son los únicos tratamientos aprobados por la FDA para la depresiónbipolar aguda (monoterapia con quetiapina o terapia combinada con olanzapina más fluoxetina).Sin embargo, para ciertos pacientes, las potenciales ventajas de los ASG pueden versecontrarrestadas por las desventajas de su perfil de tolerabilidad, tales como el riesgo de sedacióno somnolencia y de aumento de peso.Las herramientas de la medicina basada en la evidencia, como el número necesario por tratar(NNT), el número necesario para dañar (NND) y la probabilidad de ayudar o dañar (PAD),pueden ayudar a los médicos a determinar la relevancia clínica de los datos procedentes deensayos. El NNT describe la magnitud del efecto de una intervención terapéutica, tales como larespuesta o la remisión. El NND es un análogo al NNT, pero para los eventos adversos. UnNNT bajo indica un mayor beneficio, mientras que un NND bajo sugiere un mayor daño. Por lotanto, un medicamento con un NNT bajo junto con un NND alto podría ser una buena opciónterapéutica. La PAD (PAD = NND/NNT) sirve como una medida integradora del equilibrioentre los beneficios y los daños que se pueden esperar de las intervenciones. Una PAD altaindica mayores probabilidades de beneficios en comparación con los daños; una PAD > 1sugiere que una determinada intervención tiene más probabilidades de ayudar a un paciente quede perjudicarlo.Este artículo revisa la eficacia de los EA y los ASG para el tratamiento de los episodios agudosde manía o depresión en pacientes con trastorno bipolar, con énfasis en los parámetros NNT,NND, y PAD como herramientas cuantitativas para mejorar la relevancia clínica de losresultados de eficacia.Materiales y métodosSe revisó la base de datos PubMed en busca de ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego,controlados con placebo, de gran envergadura (n > 100), acerca de la eficacia de los EA y losASG en pacientes con trastorno bipolar tipo I o II bien definido. Se excluyeron los estudios cuyoprincipal objetivo no fuera el tratamiento del trastorno bipolar y aquellos que no informabantasas de respuesta y de sedación. Para los casos de manía aguda, sólo se tuvieron en cuenta lostrabajos sobre monoterapia.La variable de eficacia fue el NNT para lograr una respuesta aguda (porcentaje de sujetos conuna mejoría > 50%) en comparación con el placebo, para los episodios agudos de manía,depresión o mixtos dentro del contexto de trastorno bipolar. Las principales variables detolerabilidad se compararon con placebo mediante el NND; se tuvo en cuenta la sedación paralos casos de manía aguda y la sedación, y el aumento de peso para los casos de depresiónbipolar. Las variables primarias integradas de eficacia y tolerabilidad fueron: en los casos demanía aguda, PAD para la relación respuesta:sedación; en los casos de depresión aguda, PADpara la relación respuesta:sedación y para la relación respuesta:aumento de peso.El NNT y el NND se calcularon como la inversa de la diferencia en las tasas de resultados (porejemplo, respuesta en relación con el riesgo de sedación y aumento de peso) entre dos grupos detratamiento, redondeada al número entero más próximo. Por ejemplo, un medicamento con unatasa de respuesta 20% mayor que el placebo arrojaría un NNT de 5 (1/0.2).Resultados
    • Se encontraron 24 estudios que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión: 17 sobremanía aguda y 7 sobre depresión bipolar aguda. En total se evaluaron 9 estrategias aprobadascomo monoterapia para el tratamiento de la manía aguda, incluidos 3 EA (litio, divalproato desodio y carbamazepina) y 6 ASG (olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol yasenapina). Además, se evaluó una monoterapia aún no aprobada (paliperidona). Con respecto altratamiento agudo de la depresión bipolar, se estudiaron 2 estrategias aprobadas por la FDA(monoterapia con quetiapina y terapia combinada de olanzapina más fluoxetina) y 3 fármacos noaprobados (litio, lamotrigina y olanzapina).Para el tratamiento de la manía aguda, los estudios controlados con placebo arrojaron NNTsimilares que oscilaron entre 4 para el litio, la carbamazepina y la risperidona y 8 para laasenapina. En contraste, los NND para sedación fueron más variables, desde 5 para laolanzapina, la risperidona y la ziprasidona hasta 27 para el litio. La PAD para la relaciónrespuesta:sedación fue incluso más variable, desde 0.7 para la ziprasidona hasta 6.8 para el litio.Es decir que el tratamiento con litio produjo menos sedación (NND: 27 versus 5 a 17) con unaeficacia similar en términos generales (NNT: 4 versus 4 a 8) y, por tanto, una mejor relacióneficacia:sedación (PAD, 6.8 versus 0.7 a 3.4). La tasa de abandono debido a efectos secundariosfue significativamente mayor que la producida por el placebo sólo para el valproato (8.8%versus 3.1%).Con respecto a la depresión bipolar aguda, los estudios controlados con placebo produjeronNNT similares para los 2 tratamientos aprobados por la FDA (6 para la monoterapia conquetiapina y 4 para la combinación de olanzapina y fluoxetina), que fueron por lo menos un50% inferiores a los NNT para los tratamientos no aprobados (12 para la lamotrigina y laolanzapina y 15 para el litio). Los NND para la sedación fueron más variables, desde 6 para laquetiapina hasta 42 para la lamotrigina. Las PAD para la relación respuesta:sedación varió de0.6 para la olanzapina a 3.5 para la lamotrigina. El NND para el aumento de peso varió desde 6para la olanzapina y la combinación de olanzapina con fluoxetina hasta -112 para el litio (losNND y PADS negativos indican que el placebo es más dañino que el fármaco en cuestión). LasPAD de la relación respuesta:aumento de peso también variaron ampliamente, desde 0.5 para laolanzapina hasta -7.5 para el litio. En comparación con los tratamientos aprobados por la FDA,la lamotrigina produjo considerablemente menos sedación (NND: 42 versus 6 a 12), menosaumento de peso (NND: -34 versus 6 a 19), pero también fue menos eficaz (NNT: 12 versus 4 a6); no obstante, la relación eficacia:sedación fue más favorable que la observada con quetiapina(PAD: 3.5 versus 1.0) y la relación eficacia:aumento de peso fue más favorable que para lacombinación de olanzapina y fluoxetina (PAD: -2.8 versus 1.5). Las tasas de abandono debido aefectos secundarios fueron solamente significativamente mayores que el placebo para laquetiapina (12.9% versus 5.5%) y la olanzapina (9.2% versus 5.0%).DiscusiónLos tratamientos aprobados por la FDA para la manía aguda tuvieron en general una eficaciasimilar a la del placebo, pero los perfiles de tolerabilidad fueron variables y, por ende, larelación respuesta:sedación fue sustancialmente diferente. En los casos de manía aguda, el litiofue menos sedativo que otros fármacos aprobados por la FDA, conservando una eficacia similar,lo que demuestra su utilidad para los pacientes sensibles a la sedación. La lamotrigina fue mejortolerada que las otras drogas, pero su eficacia fue menor, lo que sugiere que puede emplearse enlos pacientes con episodios leves sensibles a la sedación y al aumento de peso, mientras que paralos pacientes con episodios más graves deberían indicarse otros fármacos. Las tasas de
    • abandono debido a efectos secundarios fueron solamente significativas para el valproato en lamanía aguda y para la quetiapina y la olanzapina en la depresión bipolar aguda.Este estudio estuvo sujeto a varias limitaciones. Algunas de ellas fueron los criterios estrictos deinclusión y exclusión, que restringieron la generalización de los resultados; la inclusiónexclusiva de ensayos controlados con placebo, con la omisión de estudios de eficacia quecompararan diversos fármacos entre sí y la corta duración de los estudios analizados.ConclusionesLos fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de los episodios afectivos agudos enpacientes con trastorno bipolar demostraron una eficacia superior a la del placebo. Sin embargo,difirieron sustancialmente entre sí y de los tratamientos no aprobados con respecto a latolerancia y, por ende, a la probabilidad de ayudar o dañar. Para la manía aguda, el litio tuvo unamejor relación respuesta:sedación en comparación con otros fármacos, por lo que podría ser untratamiento de elección para los pacientes que son especialmente sensibles a los efectossedativos de los medicamentos. Para la depresión bipolar aguda, la lamotrigina fue menos eficazque otras drogas, pero también tuvo una menor relación respuesta:sedación y respuesta:aumentode peso, lo que sugiere que podría favorecer a los pacientes de menor gravedad o que presentenuna mayor sensibilidad a la sedación o al aumento de peso.Los autores destacan que el uso de los parámetros NNT, NND, y PAD como herramientas parainterpretar los datos de los ensayos clínicos podría proporcionar una perspectiva diferente, yaque permite comparar los diversos fármacos en términos de relaciones de beneficios versusdaños en vista de ciertos efectos secundarios específicos. Esto puede ayudar a tomar decisionesinformadas y diseñar tratamientos personalizados para los pacientes.
    • IMPORTANCIA DEL SEXO PARA LA ADMINISTRACION ADECUADA DEANTIPSICOTICOS(especial para SIIC © Derechos reservados) En comparación con los hombres, las mujeresexperimentan 1.5 a 1.7 veces más efectos adversos al recibir medicamentos; este aumento de lafrecuencia de efectos adversos también sucede al administrar antipsicóticos. Además, los efectosindeseados son más graves entre las mujeres.1 Dado que los esteroides sexuales influyen sobre lafunción inmune, algunas de las diferencias relacionadas con el sexo serían secundarias areacciones inmunes.2,3 La agranulocitosis relacionada con la administración de clozapina es unejemplo de lo mencionado. Es probable que existan muchos factores que contribuyan al aumentode la frecuencia y gravedad de los efectos adversos al administrar drogas antipsicóticas a lasmujeres. Dichos factores fueron evaluados por primera vez en un artículo original publicado enAmerican Psychiatric Journal4 en 2004. Desde la publicación de aquel artículo, surgióinformación adicional sobre este tema.La relación médico-pacienteDe acuerdo con lo informado, las mujeres son más propensas a aceptar la enfermedad, buscarayuda médica y recibir psicotrópicos en comparación con los hombres.5 Esto podría contribuircon la administración de dosis elevadas y, en consecuencia, con la experimentación de unamayor cantidad de efectos adversos entre las mujeres. No obstante, esta información no seríatotalmente aplicable a los pacientes esquizofrénicos, quienes habitualmente no buscan ayuda nitienen conciencia de su enfermedad.6 En general, las mujeres esquizofrénicas no solicitanmedicación como lo hacen las mujeres depresivas o ansiosas. Además, los hombres psicóticosson los que reciben la mayor cantidad de medicación debido a que son considerados másamenazantes y agresivos,7 por lo cual necesitan sedación. En comparación con los hombres, lasmujeres reciben prescripción para dosis más bajas de medicación pero finalmente pueden recibirdosis más elevadas debido a que presentan una adhesión superior al tratamiento. Sin embargo, noexisten pruebas suficientes para asegurar que esto sucede entre los pacientes esquizofrénicos.8 Enresumen, es poco probable que los efectos adversos se presenten preferentemente en las mujeresdebido a la administración de dosis más elevadas de medicación. No obstante, es posible que lasdosis equivalentes prescriptas sean, en promedio, demasiado altas para las mujeres.Composición corporalEl cuerpo femenino contiene más tejido adiposo y menos masa muscular en comparación con elcuerpo masculino, lo cual provoca que el volumen de distribución de las drogas lipofílicas seasuperior en las mujeres en comparación con los hombres (1.28 litros por kilogramo frente a 1.0litro por kilogramo, respectivamente).9 Esta diferencia se torna significativa luego de la pubertady aumenta nuevamente luego de la menopausia.10 Dado que todos los antipsicóticos sonlipofílicos (se disuelven en las grasas, motivo por el cual pueden atravesar la membrana lipídica
    • de las neuronas y unirse a los receptores de los neurotransmisores correspondientes), el mayorvolumen de distribución que poseen las mujeres en comparación con los hombres provoca que,en un principio, las concentraciones séricas/plasmásticas sean inferiores, lo cual puede acarrearla administración inicial de dosis más elevadas. No obstante, con el correr del tiempo las drogasse acumulan en el tejido adiposo corporal, lo cual ocasiona un aumento de la vida media y de lasconcentraciones séricas/plasmáticas una vez interrumpido el tratamiento. Así, las mujerespresentan recaídas más tardías luego de la interrupción del tratamiento y la droga depositadadebe prescribirse a intervalos mayores. Esto explica en parte por qué, si bien las mujeres no soninicialmente más propensas a experimentar los efectos adversos agudos, presentan efectosadversos crónicos más complicados. No obstante, los efectos adversos agudos puedenpresentarse luego de una dieta intensiva, momento en el cual los lípidos corporales (y las drogasdepositadas en ellos) son movilizados repentinamente. Lo mismo puede suceder ante lainterrupción brusca del hábito de fumar, cuando los niveles de antipsicóticos aumentan una vezque cesa la inducción enzimática causada por los componentes del humo.11Estilo de vida, dieta y medicación concomitanteEn la mayor parte del mundo, las mujeres fuman menos y consumen menos alcohol y otrassustancias en comparación con los hombres.12,13 Fumar aumenta 6 veces la actividad de lasenzimas hepáticas del CYP1A2, lo cual ocasiona una disminución significativa de laconcentración de olanzapina, un antipsicótico atípico metabolizado por esta vía.14En general los hombres practican más actividad física en comparación con las mujeres,15 lo cualsucedería también entre los pacientes esquizofrénicos.16 La actividad muscular afecta la difusiónde la medicación de depósito inyectada en el músculo y, en general, protege contra los efectossecundarios de la droga como la ganancia de peso y el aumento del riesgo de diabetes. EnNorteamérica, la frecuencia de obesidad es superior entre las mujeres en comparación con loshombres. Esto también se observaría entre los pacientes esquizofrénicos17 debido, entre otrascausas, a un aumento relativo de los hábitos sedentarios. En comparación con los hombres, lasmujeres presentan más enfermedades crónicas y, por lo tanto, tienen más probabilidades depadecer las consecuencias de la administración concomitante de drogas que obstaculizan la unióna las proteínas y el metabolismo del antipsicótico. Asimismo, consumen una cantidad superior deantiinflamatorios, analgésicos, anticonceptivos, sedantes y antidepresivos. Por otro lado, tienenmayores probabilidades de padecer un trastorno esquizoafectivo (en lugar de esquizofrenia) y, enconsecuencia, mayor tendencia a recibir estabilizadores del estado anímico. Es sabido que losanticonceptivos, los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)y los estabilizadores del estado de ánimo influyen sobre el metabolismo de los antipsicóticos.18Por ejemplo, los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de las drogas con un efectovariable sobre diversas enzimas del citocromo P450 (CYP) y las drogas que éstas metabolizan.En estudios sobre la farmacocinética de la clorpromazina se observó que los niveles plasmáticosde la droga aumentaban significativamente cuando era administrada en combinación conanticonceptivos orales.19Ciclos hormonalesA partir de la pubertad, las mujeres presentan niveles plasmáticos de estrógenos superiores encomparación con los hombres. Dichos niveles fluctúan a lo largo del ciclo menstrual, aumentanmarcadamente durante el embarazo y descienden de manera abrupta tras el parto. Luego de los
    • 40 años los niveles plasmáticos de estrógenos disminuyen en forma gradual hasta llegar, en unaedad más avanzada, a ser inferiores en comparación con los observados en los hombres, enespecial en las mujeres delgadas (el tejido adiposo es una fuente de estrógenos). Es sabido quelos estrógenos afectan la absorción, el metabolismo, la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y laactividad de los receptores de los antipsicóticos.20Absorción y eliminaciónSi bien existen diferencias en la velocidad de absorción y eliminación de las drogas entre loshombres y las mujeres, esto no afectaría marcadamente la respuesta clínica a la administraciónde antipsicóticos. Sin embargo, los índices de absorción podrían ser algo más lentos en lasmujeres. Asimismo, los procesos renales de filtración glomerular y absorción y secreción tubularserían más veloces en los hombres en comparación con las mujeres tanto en términos de mg/kgcomo de peso corporal total.21MetabolismoLas drogas son metabolizadas por enzimas hepáticas cuya actividad está bajo control genético;como resultado se producen moléculas activas e inactivas. No obstante, la dieta, la medicación ylas hormonas también influyen. Las enzimas pueden ser inducidas o inhibidas por diferentesfactores y se sabe que algunas son más activas en las mujeres en comparación con los hombres.Esto es particularmente importante durante el embarazo, cuando los niveles de estrógenos sonelevados y las enzimas involucradas en el metabolismo placentario (necesarias para proteger alfeto de la acción de los tóxicos) están activas.La enzima CYP3A4, responsable del metabolismo de alrededor del 50% de las drogas, presentauna actividad superior en las mujeres en comparación con los hombres. No obstante, la actividadde otras isoenzimas CYP (CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2) y la conjugación(glucuronidación) involucrada en el metabolismo de las drogas serían superiores en los hombresen comparación con las mujeres. Sin embargo, muchos de los estudios sobre los cuales se basanlas conclusiones mencionadas son discutibles. Además, no se conoce totalmente el papel relativodel sexo sobre la farmacocinética en comparación con la genética, la edad, la enfermedad, loshábitos sociales y sus potenciales interacciones.18,21,22La mayoría de las diferencias relacionadas con el sexo fueron recientemente descriptas enrelación con la glucoproteína P. Dicha proteína facilita el pasaje de las drogas hacia el plasma através de la barrera hematoencefálica en contra del gradiente de concentración, lo cual ocasionauna disminución de la biodisponibilidad cerebral del fármaco.23 La mayoría de esas diferenciastienen relevancia clínica menor, pero al combinarse con otros factores pueden aumentar el índicede efectos adversos de la droga.Función del receptorExistirían diferencias adicionales entre ambos sexos relacionadas con la sensibilidad delreceptor/blanco. Por ejemplo, las mujeres son más sensibles a la aparición de torsade de pointesinducida por drogas.24 Estas diferencias también fueron demostradas a nivel del receptor sobre elque actúa la droga administrada, aunque pocos estudios fueron centralizados en este tema.Además, los estrógenos facilitan el antagonismo dopaminérgico que producen los antipsicóticos20y actúan sobre otros sistemas de neurotransmisión.
    • Muchos investigadores, aunque no todos, sugirieron que las diferencias relacionadas con el sexopueden deberse a los efectos de las hormonas sexuales. Las diferencias farmacodinámicasrelacionadas con el sexo deben ser analizadas de manera más sistemática.25Efectos adversos que afectan específicamente a las mujeresIrregularidades menstruales - Disfunción sexualAlgunos de los efectos de la hiperprolactinemia ocasionada por el bloqueo dopaminérgico sonconsecuencia de la acción directa de la prolactina sobre los tejidos blanco. Otros se presentancomo resultado indirecto de los trastornos del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal ocasionadospor la prolactina, la cual provoca una hipofunción de las gónadas y sus productos de secreción.Los síntomas suscitados por la hiperprolactinemia incluyen ginecomastia, galactorrea, disfunciónsexual, infertilidad, oligomenorrea y amenorrea; todos son comunes y su prevalencia essubestimada.26OsteoporosisComo resultado de la administración de olanzapina, haloperidol o risperidona, los niveles deprolactina aumentan en forma moderada, intermedia o intensa, respectivamente.27 En laspacientes esquizofrénicas, la osteopenia y osteoporosis podrían atribuirse a la acción combinadade diferentes factores. Entre ellos se menciona la hiperprolactinemia y el hipogonadismoproducidos por la medicación, el sedentarismo, el hábito de fumar, las deficiencias dietarias, laescasa exposición al sol y la polidipsia.28Cáncer de mamaEn todos los grupos etarios de mujeres posmenopáusicas, la obesidad se relaciona de manerapositiva con el cáncer de mama.29 Las pacientes con enfermedad de Parkinson (un estadohipodopaminérgico) tienen índices menores de enfermedades mamarias malignas.30 El uso deantipsicóticos con acción de antagonismo dopaminérgico se asoció con un aumento del 16% enel riesgo de padecer cáncer de mama (índice de riesgo ajustado, 1.16; 95% intervalo deconfianza, 1.07-1.26). Además, existe una relación dosis-respuesta entre la acumulación de ladroga y el aumento del riesgo. También se observó un aumento del riesgo relacionado con laadministración de fármacos antipsicóticos y antieméticos, los cuales producen una elevación delos niveles de dopamina mediante el antagonismo dopaminérgico. Sin embargo, no se hallórelación entre el uso de antagonistas dopaminérgicos y el riesgo de cáncer de colon, unaenfermedad comparable.31 La utilización de modelos animales es importante debido a que sehallaron similitudes entre el cáncer mamario mediado por prolactina estudiado en ratas y losprocesos involucrados en la carcinogénesis humana. La prolactina actúa como un agentemitógeno sobre las células neoplásicas del cáncer mamario humano ya que suprime la apoptosisy produce un aumento del BRCA1.32Cáncer de endometrioEl uso de antipsicóticos, la diabetes mellitus y la obesidad son variables independientes quefavorecen la aparición de cáncer de endometrio, con un riesgo del 5.4, 9.3 y 4.9,respectivamente.33Intervalo QT
    • Ciertos procesos farmacodinámicos presentan diferencias claras de importancia clínica deacuerdo con el sexo. Un ejemplo es la prolongación del intervalo QTc, característica que poseenmuchas drogas antipsicóticas, especialmente la ziprasidona.18,34Diferencias entre el hombre y la mujer específicas para cada drogaQuetiapinaEn proporción a la dosis administrada de quetiapina, las mujeres presentan una concentración un35.4% superior en comparación con los hombres. Sin embargo, al tener en cuenta el pesocorporal, la diferencia mencionada no resultó significativa. Además, la administraciónconcomitante de valproato se relacionó con un aumento del 77% de los niveles plasmáticos dequetiapina.35ZiprasidonaNo se hallaron diferencias en la concentración plasmática de ziprasidona en relación con el sexodel paciente.36OlanzapinaLas mujeres presentan una concentración plasmática de olanzapina significativamente superioren comparación con los hombres.37 Además, los hombres esquizofrénicos requieren una dosis deolanzapina más elevada en comparación con las mujeres para alcanzar la misma concentraciónplasmática.38El metabolismo oxidativo de la olanzapina está mediado por la isoenzima CYP1A2 delcitocromo P450 y, en menor medida, por la enzima CYP2D6. En las mujeres se observó unainhibición clínicamente significativa de la enzima CYP2D6. El hábito de fumar y el uso decarbamazepina, un estabilizador del estado de ánimo, son dos inductores de las isoenzimas delcitocromo P450 que ocasionan una disminución de los niveles séricos de olanzapina. En cambio,la inhibición de la enzima CYP1A2 provocada por el antidepresivo fluvoxamina provoca unaumento de las concentraciones de olanzapina.39 La paroxetina, fluoxetina, sertralina yvenlafaxina también causan un aumento de los niveles de olanzapina, pero de magnitud menoren comparación con la fluvoxamina.40La vía principal de metabolización de la olanzapina es la glucuronidación y la administración dedosis terapéuticas de la droga puede resultar en una amplia variedad de niveles séricos. Al teneren cuenta el peso del paciente, la proporción entre la concentración y la dosis administrada es, enpromedio, un 33.5% mayor para las mujeres en comparación con los hombres,independientemente de la edad.41ClozapinaAl controlar variables adicionales en el análisis efectuado se halló que las pacientes presentaronniveles de clozapina y norclozapina un 34.9% y 36.3% más elevados, respectivamente, encomparación con los hombres. No obstante, los niveles de clozapina-N-óxido resultaronequivalentes para ambos sexos.42RisperidonaNo se hallaron diferencias significativas relacionadas con el sexo en las concentraciones
    • plasmáticas medias de la droga.43AmisulpiridaLa varianza interindividual de la concentración plasmática de amisulpirida sería elevada y lasmujeres presentarían concentraciones plasmáticas superiores de acuerdo con la dosisadministrada en comparación con los hombres. No se encontraron modificaciones en laconcentración plasmática de amisulpirida en relación con el tabaquismo. En cambio, dichaconcentración aumentó significativamente con la administración concomitante de litio oclozapina. No se observó lo mismo ante la administración de benzodiazepinas o antipsicóticosconvencionales.44ConclusiónEntre 1995 y 2000, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos examinó 300solicitudes para la aprobación de drogas nuevas. De acuerdo con las 163 solicitudes en las que seincluyeron análisis según el sexo del paciente, 11 drogas presentaron una diferenciafarmacocinética mayor o igual al 40% entre los hombres y las mujeres. Si bien esta informaciónse incluyó en el rótulo del producto, no se realizaron recomendaciones específicas dedosificación relacionadas con sexo del paciente.45 El Departamento de Salud de la Mujerperteneciente a la FDA tiene planeado financiar más estudios para investigar el papel de lasvariaciones hormonales en el metabolismo de las drogas y las interacciones entre una droga yotra. Son necesarios estudios con modelos animales e in vitro para entender por completo elmecanismo mediante el cual el sexo influye sobre los efectos de las drogas.1Actualmente, dentro de las normas federales de los Estados Unidos, se solicita la inclusión demujeres en las investigaciones clínicas financiadas por los National Institutes of Health (NIH) yel análisis de los resultados de los estudios clínicos según el sexo del paciente, especialmente enrelación con los estudios de fase III. Hasta hace poco, en una cantidad relativamente pequeña delos estudios financiados por los NIH se informaron hallazgos específicos relacionados con elsexo del participante. Como dijo Blehar (2003),46 “el enfoque en las diferencias de acuerdo conel género/sexo producirá mejorías en los tratamientos y servicios y, de este modo, mejorará lasalud pública y aumentará el conocimiento sobre la etiología y fisiopatología de los trastornosmentales”. La mejoría en el tratamiento resultará de la especificidad de efectividad para cadasexo y de la ausencia de efectos adversos indeseados.47Bibliografía del artículo 1. Miller MA. Gender-based differences in the toxicity ofpharmaceuticals -the Food and Drug Administrations perspective. Int J Toxicol 2001; 20:149-152.2. Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol 2001;2:349-51.3. Tanriverdi F, Silveira LF, MacColl GS, Bouloux PM. The hypothalamic-pituitary-gonadalaxis: immune function and autoimmunity .J Endocrinol 2003; 176:293-304.4. Seeman MV. Gender differences in the prescribing of antipsychotic drugs. Am J Psychiatry2004; 161:1324-33.5. Tabenkin H, Goodwin MA, Zyzanski SJ, Stange KC, Medalie JH. Gender differences in timespent during direct observation of doctor-patient encounters. J Womens Health (Larchmt) 2004;13:341-9.6. Amador XF, Flaum M, Andreasen NC, et al. Awareness of illness in schizophrenia and
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    • Hasta la aparición de las nuevas terapias biológicas dirigidas, se contaba con pocas opcionesterapéuticas contra los TNEP avanzados. En esta reseña se analizan las causas y la genética delos TNEP, la presentación clínica, el diagnóstico por imágenes, la estadificación y lasmodalidades terapéuticas.Causas y genéticaClásicamente se consideró que los TNEP derivaban de las células de los islotes del páncreasproductoras de hormonas, pero estudios recientes indicaron que pueden originarse de las célulasprogenitoras ductales. Una minoría de los TNEP se asocia con síndromes genéticos hereditarios,como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1), la enfermedad de von Hippel-Lindau,la neurofibromatosis y el complejo de la esclerosis tuberosa.Presentación clínica y diagnósticoCerca del 70% de los TNEP no se asocian con síntomas de hipersecreción hormonal, sino consíntomas abdominales vagos relacionados con el efecto de masa. La cromogranina A es uncomponente de los gránulos de centro denso de las células neuroendocrinas que es cosecretadacon los productos neurohormonales. Si bien puede ser útil como adyuvante junto a otrasmodalidades diagnósticas, en la mayoría de los estudios no se la consideró lo suficientementesensible o específica para ser un marcador independiente. En los pacientes con síntomas dehipersecreción hormonal, estos dependen en gran medida de la hormona específica secretada.Los tumores y los síndromes característicos se describen a continuación.InsulinomaLos síntomas o signos característicos del insulinoma son la hipoglucemia (confusiónintermitente, sudoración, debilidad, náuseas) hasta la pérdida de la conciencia en los casosgraves. La tríada de síndrome de hipoglucemia y los síntomas neuroglucopénicos o simpáticosse describieron en 1935. Para confirmar el estado hiperinsulinémico endógeno se realizandeterminaciones séricas de insulina, proinsulina, péptido C y glucemia; la ausencia de cetosis ometabolitos de la sulfonilurea en la sangre o la orina es otro criterio para el diagnóstico deinsulinoma. En cuanto al tratamiento médico, las comidas frecuentes de poco volumen puedennormalizar la glucemia en la mayoría de los casos. En otros casos pueden ser necesarias lasinfusiones de dextrosa. El diazóxido se utiliza también para normalizar los niveles de glucemia.En estudios recientes se encontró que el everolimus, un inhibidor de mTOR (mammalian targetof rapamycin), es altamente eficaz para normalizar los niveles de glucemia en los pacientes coninsulinomas sintomáticos. Más del 90% de los tumores son pequeños y solitarios, lo cualpermite la resección quirúrgica.Gastrin