Asci25sep2012 2

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Asci25sep2012 2

  1. 1. DESCRIBEN LAS CARACTERISTICAS DE LOS TRASTORNOS AUTOINMUNES DEL OIDO INTERNO (especial para SIIC © Derechos reservados)IntroducciónLas enfermedades autoinmunes son trastornos frecuentes y, muchas veces, tienenconsecuencias devastadoras. La principal característica de la enfermedad autoinmune deloído interno (EAOI) es la presencia y persistencia de procesos inflamatorios en ausenciaaparente de patógenos, lo que lleva a la destrucción de los tejidos blanco. Probablemente,estos trastornos tienen relación con una predisposición genética subyacente que genera laexpresión del trastorno autoinmune como consecuencia de defectos inmunorregulatoriosde la respuesta inmunológica a patógenos ambientales desconocidos (Fig. 1).GenesEnfermedad autoinmuneAmbienteRegulación inmunológica El concepto de que el sistema inmunológico puede jugar un papel en algunos tipos de pérdida de audición idiopáticas o de trastornos vestibulares ha sido introducido durante las primeras décadas del siglo pasado por Joannovic1 y Masugi.2 En 1958, Lehnard3 postuló la sospecha de que algunos casos de pérdida auditiva bilateral repentina podían estar relacionados con la producción de anticuerpos anticocleares. Kikuchi4 escribió acerca de la “otitis simpática”, en la cual la cirugía de un oído afectaba la audición del oído contralateral. El autor propuso un fenómeno autoinmune como etiología. En 1961, Beickert,5 y tres años después Terayama,6 publicó información que avalaba la autoinmunidad en cócleas experimentales de conejillos de Indias. Distintas hipótesis
  2. 2. etiológicas relacionadas con mecanismos inmunológicos han sido propuestas en losaños subsiguientes por otros autores.7,8,9En 1960, Cody y Williams,10 mientras investigaban el síndrome de Cogan, postularon lahipótesis de que este síndrome no estaría confinado solo a la córnea y al VIII parcraneal, sino que, probablemente, formaría parte de una enfermedad generalizada,caracterizada por alteraciones vasculares e identificable como enfermedad del colágeno.En 1979, McCabe11 describió por primera vez una cohorte de 18 pacientes con pérdidade audición asimétrica bilateral progresiva durante semanas o meses que respondió a laterapia con esteroides. Este autor propuso la definición de pérdida auditiva autoinmuney declaró la importancia de mantener un alto índice de sospecha en estos pacientes dadoque, si se llega a un diagnóstico en forma temprana, estos pueden ser tratados ypreservar así su audición. El trabajo alentaba, además, la investigación sobre este tema.Actualmente, se cuenta con gran cantidad de información que avala el mecanismoautoinmune para algunas de las afecciones del oído interno, entre las que se incluyen laenfermedad de Menière, la otoesclerosis, la pérdida auditiva neurosensorial progresiva(que se asocia con síntomas vestibulares en el 50% de los casos) y, posiblemente, unpequeño porcentaje de sordera súbita.Asimismo, en varias enfermedades autoinmunes sistémicas, el sistema vestíbulococlearpuede estar afectado. En otras palabras, una enfermedad autoinmune sistémica coexisteen el 15 al 30% de estos pacientes.Yoo12 ha elaborado las siguientes listas de enfermedades del oído con probablescaracterísticas inmunológicas (Tabla 1) y de enfermedades autoinmunes que afectan laaudición y el equilibrio (Tabla 2). Las características clínicas de estas entidades puedenser diferentes según la presencia de unilateralidad o bilateralidad, forma de comienzo,relación con el compromiso auditivo o vestibular, la tasa de progresión y la respuestaterapéutica.
  3. 3. Existen varias teorías acerca de cómo puede surgir una enfermedad autoinmune del oídointerno, las cuales son análogas a las de otras enfermedades autoinmunes:Reacciones cruzadas: anticuerpos o linfocitos T alterados causan daño accidental aloído interno dado que el oído comparte antígenos comunes con una sustancia, virus obacteria potencialmente perjudicial contra la cual el organismo está actuando. En laactualidad, esta es la principal teoría para explicar la enfermedad autoinmune del oídointerno (EAOI).Daño ocasional: el daño al oído interno causa la liberación de citoquinas, las cualesgeneran (luego de un período de latencia) reacciones inmunes adicionales. Esta teoríapodría explicar los ciclos de actividad y remisión que se observan en afecciones talescomo la enfermedad de Menière.Intolerancia: el oído, como el ojo, puede constituir un sitio inmunológico parcialmenteprivilegiado. Esto significa que el organismo puede no conocer todos los antígenos deloído interno y, cuando estos se liberan (tal vez luego de una cirugía o una infección), elorganismo puede iniciar erróneamente un ataque contra el antígeno “exógeno”. En elojo, existe un síndrome llamado “oftalmía simpática” en el cual, luego de una lesiónpenetrante en un ojo, se afecta el ojo contralateral. En el oído, el mismo mecanismopodría verse involucrado en la llamada “cocleolaberintitis simpática”, la cual ha sidoreproducida en modelos con animales (Gloddeck).13Factores genéticos: aspectos del sistema inmunológico controlados genéticamentepueden incrementar la susceptibilidad o estar asociados con un incremento en lasusceptibilidad de trastornos auditivos frecuentes, tales como la enfermedad de Menière.Bernstein et al,14 informaron que el 44% de los pacientes con enfermedad de Menière,otoesclerosis y presbiacusia estrial presentaban un halotipo particularmente extendidodel complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) (Dqw2-Dr3-c4Bsf-C4A0-G11: 15-Bf:0.4-C2a-HSP70:7.5-TNF), comparado con solo el 7% de los controles.Trastornos del oído interno mediados por el sistema inmuneEnfermedad autoinmune del oído interno
  4. 4. La incidencia de la enfermedad autoinmune del oído interno (EAOI) es difícil dedeterminar: probablemente, se trata de una enfermedad rara, responsable de menos del1% de todos los casos de alteraciones auditivas o mareos. Sin embargo, el diagnósticode la EAOI puede pasarse por alto debido a la falta de pruebas diagnósticas específicas.La enfermedad parece ser más común en mujeres de entre 20 y 50 años, y se manifiestamediante una pérdida de audición neurosensorial (PANS) bilateral rápidamenteprogresiva, y generalmente fluctuante, que se produce en un período de semanas ameses.15 La progresión de la pérdida auditiva es, con frecuencia, demasiado rápida paraser diagnosticada como presbiacusia y demasiado lenta para llevar al diagnóstico dePANS súbita. Síntomas como inestabilidad generalizada, ataxia, intolerancia almovimiento, vértigo posicional y vértigo episódico se encuentran con frecuenciapresentes en casi el 50% de los pacientes. En la serie de casos de McCabe,11 dos terciosde los pacientes tenían un grado bajo de síntomas vestibulares sin crisis de vértigo.Asimismo, una detallada historia clínica rara vez puede revelar trastornos endocrinos ofiebre recurrente. La pérdida de audición bilateral sucede en el 80% de los pacientes15,con umbrales audiométricos simétricos o asimétricos, aunque solo un oído se veafectado en los estadios iniciales. Casi el 25 al 50% de los casos también sufre deacúfenos y sensación de plenitud auditiva, los cuales pueden ser fluctuantes. También,puede presentarse parálisis facial, así como destrucción del tejido de la membranatimpánica, del oído medio o del mastoides. No obstante, el examen físico del oído sueleser normal.Estos casos son análogos a la glomerulonefritis rápidamente progresiva. Si no se trata,la inflamación del oído interno progresa a un daño grave e irreversible dentro de los 3meses del comienzo del cuadro (y con frecuencia, más rápido). Desafortunadamente, larespuesta inmunológica es perjudicial para el oído interno y da como resultado ladegeneración del órgano de Corti, de la estría vascular y del ganglio espiral, así comocambios atróficos en el nervio coclear. Muchos estudios llevados a cabo en animales yhumanos han demostrado la degeneración de las estructuras del oído interno, loscambios atróficos del nervio acústico y la formación de hidrops endolinfático.Si bien podría ser deseable contar con pruebas específicas para detectar procesosautoinmunes del oído interno, al momento en que se escribió el presente trabajo noexistía ninguna prueba disponible comercialmente que haya demostrado ser de utilidad.Actualmente, el diagnóstico de la EAOI se realiza sobre la base del criterio clínico y larespuesta positiva a los esteroides. Existen escasos indicios derivados de pruebas delaboratorio que puedan indicar autoinmunidad. No se dispone de pruebas con antígenosespecíficos (prueba de inhibición de la migración, prueba de transformación delinfocitos y análisis de inmunotransferencia) que estén comercialmente disponibles yque hayan demostrado ser útiles en el diagnóstico de enfermedades sistémicasautoinmunes. En la práctica clínica, más allá de la tasa de eritrosedimentación, queresulta indispensable, puede ser útil una prueba de detección sistemática de antígeno noespecífico para comprobar una disfunción inmunológica sistémica; aun así, esta no secorrelaciona, necesariamente, con el diagnóstico de enfermedad del oído internomediada por el sistema inmunológico.Se recomienda la realización de las siguientes pruebas: Análisis de sangre paraenfermedades autoinmunes: ESG/PCR (proteína C reactiva), inmunoglobulinas séricas(IgM, IgG, IgA, IgE), niveles de complejos inmunes circulantes, anticuerposantinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), anticuerpos
  5. 5. anticélulas endoteliales (AECA), anticuerpos antifosfolípidos/anticardiolipina, factorreumatoideo, complemento C1Q, anticuerpos antimúsculo liso, anticuerpos anti-TSH yantimicrosomales, y pruebas de HLA.Análisis de sangre para afecciones que se asemejan a los trastornos autoinmunes: pruebade absorción de anticuerpos antitreponema fluorescentes (para sífilis), titulación paraenfermedad de Lyme, hemoglobina glucosilada (HbA1c) (para diabetes, la cual confrecuencia también está mediada por el sistema inmune), VIH (el VIH está asociado conneuropatía auditiva).De todos modos, llevar a cabo esta búsqueda inmunológica exhaustiva no esimprescindible cuando los recursos económicos son limitados.16 Se debe destacar queuna prueba disponible comercialmente, conocida como “inmunotransferencia anti-68kD (hsp-70)” (OTOblotTM) logró detectar un proceso autoinmune local en el oídointerno en ausencia de procesos autoinmunes sistémicos y tuvo correlación con larespuesta a los esteroides. Esta prueba utiliza el antígeno hsp-70 purificado derivado deuna línea celular de riñón bovino y se basa en la presunción de que la proteína 68-kDaes la proteína de choque térmico 70 (hsp-70). Desafortunadamente, esta presunción hasido recientemente refutada: de hecho, hay cada vez más indicios de que el antígenoblanco del anticuerpo de 68-kDa no es la hsp-70 (tal como se creyó en los últimos 15años), sino la proteína 2 similar al transportador de colina humana.17,18 Además, estaprueba tiene una sensibilidad y especificidad muy bajas.El diagnóstico diferencial comprende:Síndrome del acueducto vestibular dilatado.Hipertensión endocraneana.Enfermedad sifilítica del oído interno.Enfermedad de Lyme.Toxoplasmosis.Tratamiento con fármacos ototóxicos.Enfermedad de Charcot Marie Tooth.Para una revisión más detallada de los trastornos autoinmunes del oído interno, véasetambién Bovo et al19.Enfermedad de MenièreUn mecanismo autoinmune parece ser el responsable del 6% de las formas unilateralesde la enfermedad de Menière (EM), y del 16% de las formas bilaterales. Esta hipótesisse ve respaldada por información experimental:el hidrops puede ser inducido experimentalmente mediante la inyección de antígenos oanticuerpos monoclonales;los antígenos del oído interno con un peso molecular de 68 000, 58 000, 42 000 y 28000 podrían ser los principales componentes que inducen la autoinmunidad de la EM en
  6. 6. conejillos de Indias;el depósito de complejos inmunes circulantes puede producir inflamación e interferircon la capacidad de filtración del saco;se ha demostrado la presencia de anticuerpos antivirales y blastogénesis linfocitaria;ciertos loci relacionados con el HLA D podrían estar asociados con la EM;el saco endolinfático es el sitio de respuesta inmune del oído interno y constituyetambién el lugar más involucrado en su patogénesis. Podría ser blanco de mediadoresliberados a partir de inhalantes sistémicos o reacciones alimentarias;los cambios del hueso temporal se asocian con cambios inmunológicos;la eficacia del tratamiento con esteroides.La descripción de los aspectos clínicos de la EM escapa al objetivo de este capítulo;para una revisión reciente y detallada, véase Sajjadi y Paparella.20Hidrops endolinfático tardío (HET)El HET es una entidad clínica que puede diferenciarse de la enfermedad de Menière yque se caracteriza por la aparición de síntomas hidrópicos ipsilaterales o contralateralesen el contexto de una pérdida auditiva neurosensorial profunda de larga data en un solooído. Esta asociación fue postulada por primera vez por Kamei et al21, y luegocaracterizada con el nombre de “sordera unilateral con vértigo posterior” por Wolfson yLeiberman22 y Nadol et al.23 Por lo general, la sordera existente previamente es unapérdida unilateral profunda de comienzo en la niñez: el tiempo que transcurre desde laaparición de la pérdida auditiva hasta el comienzo del HET es de 1 a 74 años. Los niñosque presentan pérdida de audición unilateral tienen un 30% de riesgo de padecer HET alo largo de la vida, con un 17% del riesgo durante los primeros 15 años.21 El HETtambién puede presentarse en la sordera congénita bilateral, y es cada vez másreconocida como causa de mareos luego de un implante coclear.24,25 Existen dos tipos deHET: el ipsilateral, en el cual los pacientes experimentan un comienzo con vértigoepisódico en el oído hipoacúsico, y el contralateral, en el cual se produce pérdidaauditiva fluctuante o vértigo episódico en el oído opuesto, que previamente tenía unaaudición normal. La incidencia del tipo ipsilateral es mayor que la del contralateral,pero este último es más común en pacientes de más edad.Existen indicios que indican que, en forma análoga a la enfermedad de Menière,también el tipo contralateral de HET tendría una etiología autoinmune.26 Asimismo, enestudios histopatológicos llevados a cabo en el hueso temporal de personas afectadaspor HET contralateral se observaron cambios patológicos en los oídos hipoacúsicossimilares a los encontrados en la laberintitis viral, mientras que los cambios patológicosde los oídos no hipoacúsicos se asemejaban a aquellos que se producen en laenfermedad de Menière,27,28,29 lo que concuerda con la presunta fisiopatología común.Los síntomas vestibulares son idénticos a los de la enfermedad de Menière. No obstante,es importante diferenciar estas dos entidades clínicas, dado que los síntomas y laevolución natural son generalmente más graves en el caso del HET.Vestibulopatía bilateral (VB)Rinne et al30, han estudiado los factores causales de la VB mediante una revisiónretrospectiva de 53 pacientes: se sospechó una etiología autoinmune en 5 casos (9%).En una reciente revisión retrospectiva más amplia, de la que participaron 255 pacientes,
  7. 7. Zingler et al,31 determinaron la etiología de la VB en el 24% de los casos y encontraronuna etiología probable en el 25%. Las causas más comunes fueron ototoxicidad poraminoglucósidos (13%), enfermedad de Menière (7%) y meningitis (5%).Sorprendentemente, un importante subgrupo de estos pacientes (25%) tenían unadisfunción cerebelosa asociada y, de ellos, el 32% sufría también una polineuropatíaperiférica, comparado con el 18% de los pacientes con VB, pero sin signos cerebelosos.Por lo tanto, los autores han sugerido que, en muchos de estos casos, la VB podría estarcausada por procesos neurodegenerativos o autoinmunes. A pesar de las dificultades endemostrar un mecanismo autoinmune en pacientes que padecen oscilopsia einestabilidad secundaria a VB, parece razonable admitir que alrededor del 5% de estoscasos sean probablemente causados por una respuesta autoinmune.Afecciones audiovestibulares asociadas con trastornos autoinmunes sistémicosSíndrome de CoganEl síndrome de Cogan típico es una rara enfermedad que se produce en adultos jóvenesy se caracteriza por queratitis intersticial no sifilítica, pérdida auditiva neurosensorial,acúfenos y crisis de vértigo recidivantes, semejantes a las de la EM. La pérdida deaudición es, generalmente, bilateral y progresa a sordera completa en un período de 1 a3 meses en el 60% de los casos.32 La enfermedad atípica se presenta con lesión ocularinflamatoria (conjuntivitis, escleritis, iritis, coroiditis, hemorragia retiniana osubconjuntival) y queratitis intersticial o sin ella. Si los síntomas audiovestibulares noson similares a los de la EM, o suceden más de 2 años antes o después del comienzo delos síntomas oculares, el paciente es considerado como portador de un síndrome deCogan atípico.32 La enfermedad atípica se asocia con vasculitis sistémica y trastornosrelacionados en el 20% de los casos. Además, se produce una insuficiencia aórtica dealto riesgo en el 10% de los casos. Con frecuencia, se ha informado una clara asociaciónentre las infecciones de vías respiratorias altas y el comienzo de este síndrome, y cadavez hay más indicios de que una infección viral desencadenaría una respuesta deanticuerpos que generaría inmunidad cruzada con proteínas similares a las del oídointerno, el ojo y, ocasionalmente, también otros órganos.Estudios citopatológicos han demostrado que las células polimorfonucleares lleganprimero a los sitios de inflamación, seguidas de los linfocitos T y B, mientras que lasecreción de anticuerpos específicos podría ser un evento relativamente más tardío. Enforma concomitante al incremento de los componentes celulares se produce laformación de una densa matriz extracelular. El oído interno parece tener gran dificultaden eliminar esta matriz, la que resulta finalmente en osificación. Las alteraciones delhueso temporal incluyen hidrops endolinfático, atrofia del órgano de Corti,osteoneogénesis, degeneración de las células del ganglio espiral, degeneración quísticade la estría vascular, derrame del oído medio, desmielinización del nervio acústico yvasculitis de la arteria auditiva interna.33A pesar de la instauración de un rápido y adecuado tratamiento inmunosupresor, lamayoría de los casos de síndrome de Cogan progresan a una pérdida auditiva profundabilateral, con requerimiento de implante coclear.Síndrome de BehçetEl síndrome de Behçet es una enfermedad multisistémica caracterizada por la presencia
  8. 8. de ulceraciones genitales y orales recurrentes, así como de uveítis. El neuro-Behçet(NB), originalmente descripto por Knapp en 1941,34 sucede en el 5.3% al 38% de lospacientes, en los cuales constituye un factor adverso para el pronóstico. La pérdida deaudición neurosensorial ha sido informada en el 12% al 80% de los pacientes y lapérdida vestibular, en el 25% al 38%.35,36,37,38 Asimismo, Kocer et al,39 han estimado quela región bulboprotuberancial se ve afectada por lesiones focales en el 40% de los casos.Aunque la NB es rara en la niñez (1 a 2% de los casos), Hatachi et al,40 describieron elcaso de un niño de 10 años que presentó fiebre, cefaleas, vértigo y pérdida auditiva.Las trombosis de venas cerebrales son más frecuentes que las oclusiones arteriales, ypueden ser la primera manifestación de la enfermedad de Behçet. Sin embargo, Lee etal,41 y Gan et al,42 informaron casos clínicos de vértigo recidivante debido a múltiplesoclusiones recurrentes reversibles de la arteria basilar o de la arteria cerebelosaposteroinferior (PICA).Síndrome de Vogt Koyanagi HaradaEl síndrome de Vogt Koyanagi Harada (VKH) es una entidad autoinmune sistémicapoco frecuente que afecta a los melanocitos localizados en la úvea, el oído interno, lapiel, el cabello y las meninges, y que se caracteriza por uveítis aguda (que causaafectación visual bilateral), vértigo, pérdida auditiva, alopecia, vitiligo, cefaleas ypleocitosis en el líquido cefalorraquídeo. Frecuentemente, el comienzo de la enfermedadse anuncia con signos de irritación meníngea, que incluyen cefaleas graves y dolorperiocular. Ocasionalmente, rigidez de cuello y síntomas otológicos como acúfenos yvértigo aparecen tempranamente en el episodio inflamatorio. La presencia de disfunciónvestibular periférica, con nistagmus horizontal o rotatorio horizontal y disminución dela función laberíntica en la prueba calórica, fue observada en la mayoría de los pacientespor Yoshimoto.43 Además, Thara y Sekitani44 informaron que las pruebas de funciónvestibular dieron resultados anormales en el 77% de los pacientes, mientras que signos ysíntomas de compromiso del sistema nervioso central raramente han sido demostrados.Asimismo, en una serie reciente de 24 pacientes descripta por Ondrey et al,45 solo uno(4%) tuvo vértigo; la elevación del umbral de tonos puros fue prevalente en ocho deellos (33.3%), y dos (8.3%) experimentaron acúfenos. Sin embargo, tal comodestacaron estos autores, es posible que los pacientes con síndrome de VKH no tratadopuedan sufrir alteraciones audiovestibulares más frecuentes y de mayor gravedad de loque ha sido observado en esta cohorte de pacientes.Trastornos del sistema vestibular centralDiversos trastornos del sistema nervioso central que presentan un patrón inflamatoriopueden comprometer a la vía vestibular central debido a la frecuente localización de laslesiones en el tronco encefálico.Ciertamente, su etiología no es infecciosa y podría tener relación con un mecanismoautoinmune. La prevalencia y relevancia de los síntomas vestibulares en lascaracterísticas clínicas de estos pacientes puede variar desde marginal hastapreeminente; en pocos casos, el vértigo y los mareos pueden presentarse comomanifestaciones iniciales del trastorno autoinmune.46Estos trastornos están representados por:
  9. 9. Esclerosis múltiple.Encefalitis autoinmune.Vasculitis (síntomas vestibulares en el 20% de los casos)Sistémica.Angeítis primaria del sistema nervioso central.Síndrome de Susac (también llamado síndrome SICRET: infartos pequeños en tejidococlear, retiniano y encefálico).47Encefalomielitis paraneoplásica.48Paquimeningitis hipertrófica crónica autoinmune.49TratamientoHasta la fecha, no existen registros de ensayos aleatorizados sobre el tratamiento de lostrastornos del oído interno mediados por el sistema inmunológico. Si bien la mayoría delos clínicos concuerdan en que este tipo de afecciones requiere un tratamiento rápido yagresivo, es difícil iniciar una terapia con corticoides o inmunosupresores cuando eldiagnóstico es incierto. Al igual que lo observado por Agrup,50 esto es especialmentecierto para el caso de la población pediátrica, debido a los riesgos que suponen losgraves efectos colaterales y la posibilidad de implementar un tratamiento prolongado.Más allá de estas consideraciones, por lo general se recomienda prednisolona, 1 mg/kgpor día durante 4 semanas, seguido de un ajuste gradual por varias semanas para llegar auna dosis de mantenimiento de 10 a 20 mg por día. La terapia a corto plazo o a largoplazo con una dosis menor no fue eficaz o parece aumentar el riesgo de recidivas. Confrecuencia, los pacientes logran aprender cuál es la dosis de mantenimiento necesariapara preservar su audición, dado que la actividad de la enfermedad crece y decrececonstantemente. Si durante la etapa de ajuste de dosis la audición empeora súbitamenteo reaparecen los acúfenos en uno o ambos oídos, está indicada la repetición de la dosisalta utilizada en el tratamiento inicial. La administración transtimpánica de esteroides hademostrado mejorar la audición y aliviar los síntomas del equilibrio de la EAOI en unpequeño estudio.51 Son necesarios ensayos de mayor tamaño para determinar laverdadera eficacia de la administración oral o transtimpánica de fármacos.52 Enpacientes que no responden a los esteroides luego de 6 a 8 semanas, se ha utilizadometotrexato y ciclofosfamida en terapias a largo plazo.53,54 Estos agentes se asocian conuna considerable toxicidad, por lo que la decisión de cuándo y cómo utilizarlos debe sersiempre multidisciplinaria. Además, recientes estudios han cuestionado la eficacia delmetrotrexato en la EAOI.55 La dosis oral habitual de esta sustancia es de 7.5 a 20 mg enforma semanal, con suplemento de ácido fólico. La ciclofosfamida combinada conesteroides ha sido utilizada con el siguiente régimen: ciclofosfamida, 5 mg/kg por díapor vía intravenosa por 2 semanas, seguido de un período de descanso de 2 semanas y,luego, un período final de infusiones de 2 semanas. Otros tratamientos han sidoutilizados sobre una base más o menos empírica y con resultados contradictorios:plasmaféresis,56 anticoagulación, agentes antitrombóticos, inmunoglobulinasintravenosas y oxígeno hiperbárico. También, varios laboratorios investigaron la
  10. 10. posibilidad de emplear terapia celular o génica para reemplazar las células dañadas deloído en la EAOI. Las pruebas de laboratorio en modelos con animales son promisorias,pero aún se requiere mucha más información para determinar su eficacia yseguridad.57,58Experiencia personalCasos clínicos especiales de enfermedades autoinmunes con síntomasaudiovestibularesEsclerosis múltipleEn algunos casos de esclerosis múltiple, las primeras manifestaciones clínicas estánrepresentadas por síntomas audiovestibulares, por lo que el especialista enotorrinolaringología debe tener presente esta posibilidad.Un hombre de 34 años sufrió episodios de mareos sin pérdida de audición; al examen,presentaba nistagmus rotatorio horizontal espontáneo hacia la derecha en posiciónprimaria y en la mirada a la derecha. No tenía disartria, diplopía, oftalmoparesia,debilidad de miembros, dismetría o pérdida sensorial; los potenciales evocadosauditivos de tronco encefálico (PEAT) eran normales. Diez días después, apareciósúbitamente una pérdida de audición en el oído izquierdo, y en los PEAT, los sacádicoshorizontales y la prueba de seguimiento visual eran patológicos. La resonanciamagnética (RM) reveló lesiones con refuerzo en el bulbo raquídeo posterolateralizquierdo y en el pedúnculo cerebeloso inferior (Fig. 2).Enfermedad de BehçetA veces, las manifestaciones audiovestibulares son preeminentes respecto de otrasmanifestaciones clínicas, como sucede en este caso.
  11. 11. Se trata de un hombre de 36 años cuya primera manifestación clínica fue una trombosisvenosa profunda cuando tenía 26 años, seguida de otro episodio similar 3 años después.Durante ese período, experimentó una súbita pérdida de audición del oído derecho,restringida a las frecuencias medias; la prueba de respuesta auditiva del tronco cerebral(ABR) y la RM eran normales. Durante los últimos seis años, el paciente sufrióepisodios recurrentes de vértigo agudo y el umbral auditivo disminuyó progresivamenteen las frecuencias altas en forma bilateral. Aparecieron escasas manifestacionesmucocutáneas: pequeñas úlceras orales o lesiones de tipo papulopústulas en tronco ymiembros inferiores. No se diagnosticó ninguna otra manifestación.Paquimeningitis craneal hipertrófica autoinmuneLa paquimeningitis craneal hipertrófica (PCH) es una rara forma de procesoinflamatorio crónico fibrosante, que se caracteriza por un notable engrosamiento de laduramadre intracraneal. En la mayoría de los casos (80%), se desconoce la etiología,aunque las formas secundarias pueden ser el resultado de enfermedades infecciosas oneoplásicas. La variedad idiopática constituye un diagnóstico de exclusión y,probablemente, representa una enfermedad autoinmune focal. La manifestación clínicamás frecuente son las cefaleas y, en un pequeño porcentaje de pacientes, puede ser elúnico síntoma por muchos años; en general, las cefaleas se presentan diariamente enforma crónica, asemejándose a una migraña crónica.59 La segunda manifestación clínicamás frecuente es la parálisis de nervios craneales, que se debe al atrapamiento o al dañoisquémico que sufren las estructuras neurovasculares a nivel del agujero occipital de lacalota basal debido a la duramadre engrosada. El nervio acústico es el que secompromete más habitualmente y, en términos de frecuencia, es seguido por el nervioóptico, ocular y craneal inferior. En estos pacientes, se ha descripto pérdida de audiciónneurosensorial progresiva, mareos y crisis de vértigo recidivantes.60,61 El diagnóstico selleva a cabo mediante RM con gadolinio y biopsia abierta de la duramadre en casosseleccionados. Lamentablemente, la PCH tiene una progresión lenta e insidiosa;además, es común encontrar una mejoría transitoria, ya sea espontánea o posterior altratamiento con esteroides. Por estas razones, es frecuente que el diagnóstico se retrase,lo cual puede tener graves consecuencias, especialmente en casos de compromiso delnervio óptico.Un hombre de 68 años concurrió a la consulta por episodios recurrentes de vértigo,inestabilidad en la marcha, acúfenos bilaterales y pérdida de audición bilateralprogresiva. También se quejaba de cefaleas crónicas refractarias al tratamientoanalgésico. La historia clínica registraba antecedentes de hipertensión arterial leve y unepisodio de diplopía transitoria y visión borrosa en el ojo derecho a los 53 años. Sieteaños después, a los 60 años, sufrió un cuadro de cefalea difusa asociada con dolorretroorbitario y ceguera monocular progresiva del lado izquierdo con diagnóstico deneuropatía óptica. La audiometría de tonos puros mostró una pérdida auditivaneurosensorial bilateral con pendiente hacia abajo. La ABR era normal; el examenvestibular mostró una paresia canalicular bilateral completa. El examen neurológicoreveló marcha atáxica y ligera paresia del nervio motor ocular externo derecho. La RMde cerebro presentó un engrosamiento difuso de la duramadre intracraneal con unmáximo de engrosamiento alrededor del hemisferio parietal izquierdo (Fig. 3). Además,los canales auditivos internos estaban ocupados por una extensión de la duramadreengrosada, por lo que los nervios facial y auditivo no eran visibles (Fig. 4).
  12. 12. Implante coclear en el síndrome de CoganEn nuestra serie de 500 pacientes adultos que recibieron un implante coclear en losúltimos 10 años, 3 se habían vuelto sordos debido al síndrome de Cogan (0.6%). En 4oídos, la matriz de electrodos fue insertada sin complicaciones en la escala timpánica en
  13. 13. dirección posterolateral a través del receso facial, mientras que, en un oído, la inserción requirió una extensión mediante perforación de la porción basal del meato auditivo externo, lo que permitió la posterior introducción de todos los electrodos en la escala vestibular. En un caso, se produjo osificación coclear luego del implante, y de los 22 electrodos de la matriz, 4 fallaron progresivamente y otros 6 debieron apagarse debido a la generación de sensaciones dolorosas agregadas en los estímulos de alta intensidad. Por lo tanto, luego de un buen resultado inicial a los 3 meses, que se correlacionó con la categoría más alta, la habilidad de percepción del discurso empeoró a identificación de palabras en ambiente cerrado al año posimplante y permaneció sin cambios luego de un seguimiento de 11 años. El segundo paciente alcanzó el reconocimiento de palabras en ambiente abierto (90%) a los 3 meses posimplante, aunque, a los 18 meses, se quejó de una reducción abrupta del volumen con el implante derecho, que requirió un incremento del estímulo eléctrico. Asimismo, a los 30 meses posimplante, no se observó una variación significativa en la impedancia eléctrica en ninguno de los electrodos de ambos implantes, y continuaron los buenos resultados funcionales. El tercer paciente alcanzó la categoría de identificación, aunque la impedancia eléctrica y el umbral asistido persistieron dentro de valores aceptables. Probablemente, el limitado beneficio obtenido en este último paciente se deba a una falta de sincronía auditiva, consecuencia típica del síndrome de Cogan, o a factores cognitivos y psicológicos que interfieren con el proceso auditivo. Conclusión La fibrosis y osificación coclear constituye un desafío en el síndrome de Cogan: aun cuando un rápido implante coclear permite la inserción de una matriz de electrodos completa y regular, los buenos resultados iniciales pueden verse limitados por un progresivo incremento en la impedancia eléctrica de alguna porción de la matriz. Por lo tanto, en algunos casos, los buenos resultados perceptivos pueden deteriorarse en el período posimplante. No obstante, a pesar de la necesidad de estrategias de colocación específicas y de la aparición de complicaciones o estimulación del nervio facial, las mejorías obtenidas en las pruebas de discriminación del discurso avalan el uso del implante coclear en pacientes con este síndrome.DEMUESTRAN LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE LA ReSIIC editado en:CONVERSION DE LA TERAPIA CON TACROLIMUS DELIBERACION PROLONGADA EN PACIENTES CON FarmacologíaTRASPLANTE HEPATICOEn pacientes estables con trasplante hepático, la conversión de laterapia con tacrolimus convencional a una formulación de Trasplantliberación prolongada en una proporción de 1 mg a 1 mg resultó esbien tolerada, con preservación de la exposición al fármaco y de losparámetros de función renal.
  14. 14. Transplant International 25(3):283-293 Mar, 2012Autores:Thorburn D, Boillot O, Wolf P, Sanko-Resmer J GastroentInstitución/es participante/s en la investigación: erologíaUniversity Hospital CLO Medicina Farmacéutica Medicina InternaTítulo original: Nefrología y MedioRenal Function, Efficacy and Safety Postconversion from Twice- to InternoOnce-Daily Tacrolimus in Stable Liver Recipients: An Open-labelMulticenter studyTítulo en castellano:Función Renal, Eficacia y Seguridad Posteriores a la Conversión deTacrolimus de Dos Tomas Diarias a Una Toma Diaria en PacientesTrasplantados Hepáticos Estables: un Estudio Multicéntrico deDiseño AbiertoExtensión del Resumen-SIIC en castellano:3.14 páginas impresas en papel A4IntroducciónEl tacrolimus (Prograf®) es un inmunosupresor que se encuentra disponible en presentacionesde liberación inmediata de 2 tomas diarias para la prevención y el tratamiento del rechazo deltrasplante renal, hepático y cardíaco. Asimismo, se utilizan formulaciones de tacrolimus deliberación prolongada (TAC-AP; Advagraf®) de una toma diaria, que aseguran una exposiciónsostenida y podrían mejorar los resultados a largo plazo.La falta de cumplimiento terapéutico de la inmunosupresión en los pacientes con trasplantehepático constituye una causa significativa de rechazo tardío y de mortalidad en estos enfermos.Esta menor adhesión a la terapia induce niveles valle de los fármacos por debajo del umbralterapéutico o provoca exposición variable; en el caso de los inhibidores de la calcineurina, elintervalo terapéutico es estrecho, por lo que las fluctuaciones en los niveles pueden inducirrechazo y pérdida del injerto. Las estrategias para optimizar el cumplimiento terapéutico, comola reducción de la frecuencia de dosificación, se consideran relevantes en el largo plazo. Unrégimen simplificado de una toma diaria parece optimizar la adhesión y mejorar la exposición alos fármacos.En modelos previos, se ha señalado que el TAC-AP es equivalente al tacrolimus convencionalen sujetos con trasplante hepático de novo. La relación entre el área bajo la curva y los nivelesvalle del fármaco es similar para el tacrolimus convencional y el TAC-AP, por lo cual seproponen como meta los mismos niveles valle para ambas formulaciones. En un estudio seobservó que la exposición al TAC-AP en estado de equilibrio es igual a la informada para eltacrolimus convencional tras la conversión de la dosis total diaria en una equivalencia de 1 mg a1 mg. Se destaca que el 80% de los pacientes no requirieron ajustes de la dosis tras laconversión. La insuficiencia renal es una causa de morbimortalidad en los pacientestrasplantados hepáticos; por lo tanto, el mantenimiento de una adecuada función renal esrelevante.En el presente análisis, se propuso la evaluación de la función renal, la eficacia y la seguridad enenfermos trasplantados hepáticos estables tras la conversión de la terapia con tacrolimusconvencional a TAC-AP en una relación de 1:1.
  15. 15. Pacientes y métodosSe llevó a cabo un estudio de fase IIIb, multicéntrico y de diseño abierto, con el fin de evaluar laseguridad y eficacia de un tratamiento inmunosupresor basado en TAC-AP en sujetos establescon trasplante hepático. Durante un período de preinclusión de 6 semanas, los pacientescontinuaron recibiendo tacrolimus convencional hasta el primer día del estudio. Seseleccionaron aquellos enfermos de al menos 18 años con un trasplante hepático efectuado nomenos de 12 meses antes del estudio, que permanecían estables bajo tratamiento con tacrolimusconvencional en dosis no modificadas en las 12 semanas previas. Los niveles valle del fármacodebían encontrarse entre 5 a 15 ng/ml sin cambios en el esquema inmunosupresor durante las 12semanas precedentes. No se permitió la participación de sujetos con otros trasplantes nohepáticos, eventos de rechazo agudo en las 12 semanas previas (o dentro de las 24 semanasprevias con requerimiento de anticuerpos antilinfocitos), neoplasias posteriores al trasplante,enfermedades psiquiátricas o clínicas inestables, abuso de sustancias, proteinuria > 2 g en 24 h,depuración estimada de creatinina (DEC) < 40 ml/min calculado mediante la fórmula deCockcroft-Gault, niveles de transaminasas por encima de tres veces el máximo valor normal obilirrubinemia > 50 µmol/l, entre otros.En los participantes seleccionados, se modificó el tratamiento sobre la base de una tasa deconversión de 1:1 a TAC-AP en una sola toma diaria matutina, 1 h antes del desayuno ó 2 a 3 hdespués de esa comida. Durante el estudio, se permitieron ajustes en la dosificación de TAC-APsólo en aquellos casos en que la indicación surgiera de la evaluación clínica o ante desviacionesmayores del 20% del promedio de los niveles valle informados en la fase de preinclusión.Se definió como criterio principal de valoración la diferencia relativa de la media de la DEC enel estado de equilibrio durante el período de preinclusión, en comparación con lo descritodurante las semanas 6 a 12 de administración de TAC-AP en un modelo de análisis porprotocolo (PP). Los criterios secundarios de valoración incluyeron la incidencia de rechazoagudo y de casos comprobados por biopsia (RACB), los efectos adversos (en general y lasformas graves), la sobrevida del paciente y el injerto y los cambios en la presión arterial, lahemoglobina glucosilada (HbA1c) y los parámetros de función hepática.Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas. En el análisis porintención de tratar (IDT) se incluyeron todos los sujetos que habían recibido al menos una dosisde medicación tanto en la etapa de preinclusión como durante el protocolo. En el análisis PP seincluyeron los sujetos del grupo por IDT sin disrupciones significativas del protocolo, mientrasque en grupo de análisis de seguridad se contemplaron todos los pacientes que habían recibido almenos una dosis de medicación en el período de preinclusión o durante el protocolo de loscuales se disponía de datos posteriores a la primera dosis.ResultadosLos grupos de análisis de seguridad, de IDT y de análisis PP fueron integrados por 112, 98 y 80enfermos, en ese orden. Las causas que motivaron el trasplante eran la cirrosis (64.3%, conpredominio de la etiología alcohólica [38.8%]) y el carcinoma hepatocelular (18.4%) en lapoblación por IDT. En este grupo de análisis, la prevalencia de hipertensión arterial era de57.1%.Los expertos aseguran que la media de la dosis diaria de tacrolimus convencional se mantuvosin cambios (3.7 ± 1.8 mg) durante el período de preinclusión. La dosis del TAC-AP se estimó3.7 ± 1.8 mg en la primera semana con un leve incremento a 3.9 ± 1.8 mg hacia la semana 12.En forma global, no se reconocieron diferencias significativas entre los promedios de la dosistotal para cada una de las etapas. Asimismo, todos los pacientes del grupo por IDT queingresaron en el protocolo se mantuvieron bajo monoterapia con TAC-AP durante elseguimiento. Se cita que el 74.5% de los participantes de la población por IDT no requirieron
  16. 16. modificaciones de la dosis para mantener los niveles valle deseados de tacrolimus; al considerarel 25.5% restante, fue necesario un único cambio de la dosificación en el 64% de los casos. Lamayor parte de los ajustes se llevaron a cabo durante las semanas 2 a 4, aunque no se identificóun patrón específico para esta minoría de individuos que requirieron modificaciones de la dosis.Tras la conversión, se describió una reducción de la media de los niveles valle de tacrolimus de7.36 ng/ml al finalizar el período de preinclusión a 6.25 ng/ml en la primera semana deadministración de TAC-AP. No obstante, los niveles se mantuvieron estables durante el resto delseguimiento. Estos valores fueron significativamente menores que los informados durante el usode tacrolimus convencional (7.5 ng/ml contra 6.5 ng/ml; p < 0.0001). Se verificó un incrementode la dosis ajustada en función de los niveles valle al pasar de tacrolimus convencional a TAC-AP (3.9 mg a 4.5 mg; p = 0.0003), si bien se comprobó también una reducción de la variabilidadinterindividual e intraindividual de estos niveles tras la conversión. Se acota que no serequirieron cambios en la terapia inmunosupresora asociada durante el estudio.En relación con el criterio principal de valoración en el modelo PP, se demostró la noinferioridad del TAC-AP en comparación con el tacrolimus convencional, con una diferenciarelativa en la media de la DEC durante la fase de equilibrio de -0.1% ± 6.3% (intervalo deconfianza del 95% de -1.4% a 1.1%, situado por encima del margen predefinido de noinferioridad de -10%). Los resultados en un modelo por IDT fueron similares. Tanto la media dela DEC como de la creatininemia se mantuvieron estables durante ambas etapas del ensayo.Según manifiestan los autores, no se informaron casos de RACB, mortalidad o pérdida delinjerto durante los períodos del estudio. La incidencia de efectos adversos vinculados con eltratamiento fue baja a lo largo del seguimiento, con una incidencia menor durante laadministración de TAC-AP con el período de preinclusión en el que se utilizó tacrolimusconvencional. Ninguno de los efectos adversos graves descritos en al menos el 3% de losparticipantes (colangitis, hepatitis alcohólica) fue atribuido al tratamiento. Ningún participanteabandonó el protocolo durante la fase de administración de TAC-AP como consecuencia de unefecto adverso.Entre el último día del período de preinclusión y la semana 12 de indicación de TAC-AP, secomprobó una reducción significativa de la presión arterial media ambulatoria de 24 h (2 mmHg; p = 0.0084). Las cifras de presión sistólica y diastólica también disminuyeron, aunque de unmodo no significativo. No se describieron cambios de significación estadística en los valores deHbA1c, de transaminasas y de la mayor parte de los parámetros hemáticos y bioquímicos. Laproteinuria se mantuvo en niveles reducidos durante el estudio.DiscusiónLos investigadores afirman que se demostró la no inferioridad del TAC-AP en términos delcriterio principal de valoración (diferencia relativa de la DEC), tanto en la población definidapor IDT como en un modelo PP. En ambas fases de evaluación, los niveles valle de tacrolimusse mantuvieron en el límite inferior del intervalo recomendado de 5 a 15 ng/ml, pero ambasformulaciones se asociaron con adecuados niveles de inmunosupresión, sin eventos de rechazoagudo. Tras la conversión a TAC-AP, se señaló una leve reducción en la exposición altacrolimus, puesta de manifiesto en la disminución en la mediana de los niveles valle durante laprimera semana. No obstante, sólo una minoría de los participantes requirió modificaciones enla dosis, con valores medios que se mantuvieron estables en un intervalo de 6.2 a 6.5 ng/ml en lasemana 2 y hasta el final del seguimiento. Se reconoce que la variabilidad interindividual eintraindividual de los niveles valle del fármaco se redujo tras la conversión a TAC-AP. Por lotanto, esta modalidad de tratamiento se asoció con una exposición más congruente y predecibleal tacrolimus, en coincidencia con lo observado en otros ensayos previos.Se requirió modificación de la dosis en el 25% de los enfermos, con predominio de las semanas2 a 4. Se hace hincapié en la importancia de la vigilancia inicial durante el proceso de
  17. 17. conversión para asegurar niveles adecuados de exposición al tacrolimus. De todos modos, sedestaca que un único cambio de dosis fue en general suficiente para mantener los niveles vallerecomendados para este fármaco.Alrededor del 50% de los participantes recibieron monoterapia con tacrolimus convencional oTAC-AP en una u otra fase del estudio, mientras que la mayoría de los pacientes no requiriócambios en la dosificación. Así, se sugiere que la conversión de la terapia con tacrolimusconvencional a TAC-AP es posible en la mayoría de los sujetos trasplantados hepáticos establesy puede concretarse con seguridad en una relación de 1 mg a 1 mg. Se admite además quepueden elegirse las mismas metas para los niveles valle del fármaco en el contexto de ambasformulaciones.La función renal se mantuvo estable en ambas etapas del tratamiento, dada la no inferioridad delTAC-AP en relación con el tacrolimus convencional. El mantenimiento de una adecuadafunción renal se considera relevante en pacientes con trasplantes no renales, dado que lainsuficiencia renal es una causa importante de morbimortalidad. Además, la conversión detacrolimus convencional a TAC-AP en individuos estables con trasplante hepático no modificóla incidencia y la naturaleza de los rechazos agudos y no se informaron pérdidas del injerto ocasos de mortalidad durante el estudio o tras su interrupción. Aunque se verificó un descensopequeño (media de 2 mm Hg) pero significativo de la presión arterial media, se postula que surepercusión clínica o fisiológica parece limitada.ConclusionesEn pacientes estables con trasplante hepático, la conversión de la terapia con tacrolimusconvencional a TAC-AP en forma directa y con una proporción de 1 mg a 1 mg resultó bientolerada, con preservación de la exposición al fármaco y con necesidad de ajuste de la dosis ensólo la cuarta parte de los enfermos. La función renal se mantuvo estable luego de la conversión.En consecuencia, se señala que esta modificación del tratamiento es posible sin riesgo derechazo agudo a corto plazo y con la posibilidad de incrementar el cumplimiento terapéuticomediante la reducción de la frecuencia de administración del fármaco.DISCUTEN LAS VENTAJAS DE LA MONOTERAPIA CON ReSIIC editado en:OLANZAPINA EN COMPARACION CON OTROSANTIPSICOTICOS Salud MentalWindlesham, Reino Unido Farmacología Medicina FarmacéuticaLa polifarmacia en la esquizofrenia se recomienda en ocasionesante la necesidad de reemplazar un antipsicótico por otro. Noobstante, su empleo en la práctica clínica es habitual a pesar de laausencia de información suficiente sobre su efectividad.Journal of Nervous and Mental Disease 200(7):637-643 Jul,2012Autores:Novick D, Ascher-Svanum H, Haro JMInstitución/es participante/s en la investigación:Eli Lilly & Company Ltd.
  18. 18. Título original:Antipsychotic Monotherapy and Polypharmacy in the Treatment ofOutpatients With Schizophrenia in the European SchizophreniaOutpatient Health Outcomes StudyTítulo en castellano:Monoterapia y Polifarmacia Antipsicótica para el TratamientoAmbulatorio de los Pacientes Esquizofrénicos en el EstudioEuropeo Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (SOHO)Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.18 páginas impresas en papel A4Introducción y objetivosEl tratamiento inicial de los pacientes esquizofrénicos generalmente consiste en la monoterapiaantipsicótica. Si bien la polifarmacia se recomienda en ocasiones ante la necesidad dereemplazar un antipsicótico por otro, su empleo en la práctica clínica es habitual. Lainformación sobre la efectividad de la polifarmacia es limitada. Entre sus desventajas se destacala alteración del cumplimiento y el aumento del costo del tratamiento. También se halló que lapolifarmacia afecta el registro electroencefalográfico, aumenta los delirios y los síntomasobsesivo-compulsivos, puede favorecer la aparición de síntomas extrapiramidales e incrementael riesgo de interacciones farmacológicas, entre otras desventajas.El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los factores relacionados con elinicio de la monoterapia antipsicótica y las diferencias asociadas con la monoterapia condistintos antipsicóticos atípicos en pacientes esquizofrénicos.Pacientes y métodosSe empleó la información obtenida en el estudio naturalista, prospectivo y observacionalSchizophrenia Outpatient Health Outcomes (SOHO), de tres años de duración. Participaronpacientes esquizofrénicos de 18 años en adelante que debían iniciar o modificar el esquema detratamiento antipsicótico. Todas las decisiones terapéuticas fueron tomadas por los profesionalestratantes. Se prestó especial atención a los pacientes que iniciaban el tratamiento con olanzapina,quetiapina, risperidona o amisulpirida y cumplieron con los controles pautados durante el primeraño de estudio.ResultadosSe incluyeron 6 866 pacientes de los cuales el 64%, 23%, 9% y 4% recibieron olanzapina,risperidona, quetiapina y amisulpirida, respectivamente, como monoterapia o en combinacióncon otro antipsicótico. La probabilidad de monoterapia disminuyó entre los participantes con uncuadro clínico grave y duradero. El funcionamiento social adecuado se asoció con un aumentode la probabilidad de recibir monoterapia.El 63.2% de los pacientes continuaron la monoterapia durante el año de seguimiento. Dichacontinuidad tuvo lugar en el 66.8% de los individuos tratados con olanzapina, porcentajesignificativamente superior en comparación con el hallado al considerar las cohortes tratadascon risperidona, quetiapina o amisulpirida. Los sujetos tratados con olanzapina mantuvieron lamonoterapia inicial durante un período más prolongado en comparación con el resto de losgrupos. Asimismo, el tratamiento con olanzapina en combinación con otro agente fuereemplazado por la monoterapia en forma más rápida frente a lo observado ante el tratamientocombinado con los demás antipsicóticos.El inicio del tratamiento con olanzapina se asoció con una probabilidad superior de monoterapia
  19. 19. luego de un año de seguimiento en comparación con el inicio del tratamiento con risperidona,quetiapina o amisulprida. La olanzapina también aumentó la probabilidad de persistenciaterapéutica. No se hallaron diferencias significativas al comparar el tratamiento con risperidona,quetiapina y amisulpirida. La cantidad de días de continuidad de la monoterapia inicial fuemayor para la olanzapina en comparación con el resto de los antipsicóticos. Concretamente,dicha cantidad fue de 272 días para la olanzapina, de 261 días para la risperidona, de 210 díaspara la quetiapina y de 233 días para la amisulpirida. Las diferencias al respecto entre larisperidona o la quetiapina y la amisulpirida fueron significativas.DiscusiónLos resultados del presente análisis indican que la elección del antipsicótico influye sobre laproporción de pacientes esquizofrénicos que reciben monoterapia durante el primer año detratamiento. La duración y la frecuencia de la monoterapia fueron mayores ante el empleo deolanzapina. En segundo lugar se ubicó la risperidona, seguida por la amisulpirida y, en últimainstancia, la quetiapina.Los resultados coincidieron con lo informado en estudios anteriores como el US SchizophreniaCare and Assessment Program (US-SCAP). Tanto en dicho estudio como en el SOHO, laprobabilidad de mantenimiento de la monoterapia durante un período de un año fuesignificativamente superior ante el tratamiento con olanzapina en comparación con laadministración de risperidona o quetiapina. En ambos estudios se halló que la cantidad de díasde monoterapia con olanzapina fue significativamente superior en comparación con la cantidadde días de monoterapia con quetiapina. En cambio, la diferencia entre la olanzapina y larisperidona no resultó significativa en el estudio US-SCAP.La proporción de pacientes tratados con olanzapina como monoterapia luego de un año deseguimiento disminuyó un 8% en comparación con lo observado al inicio del estudio. Dichoporcentaje fue 15% para la risperidona, 25% para la quetiapina y 23% para la amisulpirida. Elmantenimiento de la monoterapia inicial luego de un año de seguimiento tuvo lugar en el 66.8%de los pacientes tratados con olanzapina y en el 62.8%, 43.4% y 52.6% de los que recibieronrisperidona, quetiapina y amisulpirida, respectivamente. Los resultados coinciden con lo halladoen el estudio Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE).La superioridad de la olanzapina en comparación con el resto de las drogas podría relacionarsecon su efectividad. La administración de la droga también se asoció con un período mayor hastala interrupción, en comparación con la risperidona en pacientes esquizofrénicos y con unafrecuencia menor de abandono, en comparación con la amisulpirida y la quetiapina. Lamonoterapia antipsicótica se asociaría con un nivel mayor de cumplimiento terapéutico y conmenos efectos adversos. Las variables asociadas con el inicio del tratamiento antipsicótico comomonoterapia en la esquizofrenia fueron la ausencia de antecedente de tratamiento antipsicótico,la enfermedad de duración breve y la presencia de síntomas de bajo nivel de gravedad. Otrosfactores identificados fueron el buen nivel de desempeño social y la ausencia de tratamiento conestabilizadores del estado de ánimo y anticolinérgicos.Entre las limitaciones del presente análisis se menciona la inclusión de pacientes con unaprobabilidad elevada de cumplimiento terapéutico. En segundo lugar, es posible que los gruposhayan diferido en aspectos que no fueron considerados en el presente trabajo. Por último, eltratamiento farmacológico fue evaluado en momentos predefinidos, lo cual limitó la capacidadde identificar cambios terapéuticos de corto plazo.ConclusiónLa droga antipsicótica escogida para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos influyósobre la probabilidad de administrar monoterapia. Concretamente, la frecuencia y la duración dela monoterapia fueron mayores ante la administración de olanzapina. En segundo lugar se ubicó
  20. 20. la risperidona, seguida por la amisulpirida y, en última instancia, la quetiapina.COMPARAN LOS EFECTOS DE DISTINTAS ESTATINAS ReSIIC editado en:SOBRE EL PERFIL LIPIDICO DE PACIENTES CONDIABETES Cardiología DiabetologíaGothenburg, Suecia Medicina InternaActualmente, el tratamiento con estatinas está recomendado enpacientes con diabetes a fin de reducir las tasas de morbilidad ymortalidad cardiovascular. El presente metanálisis comparó losefectos de la rosuvastatina, la atorvastatina y la simvastatina endistintas dosis sobre el perfil lipídico de pacientes con diabetes.Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 22(9):697-703 Sep, 2012Autores:Nicholls SJ, Karlson BW, Barter BWInstitución/es participante/s en la investigación:University of GothenburgTítulo original:Comparison of the Effects of Different Statins and Doses on LipidLevels in Patients with Diabetes: Results from VOYAGERTítulo en castellano:Comparación de los Efectos de Distintas Estatinas en DiferentesDosis sobre los Niveles de Lípidos en Pacientes con Diabetes:Resultados del VOYAGERExtensión del Resumen-SIIC en castellano:2.83 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa diabetes mellitus es un factor conocido de riesgo de enfermedad cardiovascular. Lacombinación de diabetes y enfermedad cardiovascular aumenta significativamente el riesgo deeventos vasculares y de mortalidad. Asimismo, el riesgo de infarto de miocardio en personascon diabetes tipo 2 es similar al de los pacientes que ya han tenido un infarto de miocardio y queno presentan diabetes.Varios estudios han demostrado que la disminución en la concentración sérica de colesterolasociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), que se alcanza con el tratamiento conestatinas, mejora la morbilidad y la mortalidad cardiovascular tanto en pacientes conenfermedad cardiovascular establecida como en aquellos que aún no la presentan. Además, lasestatinas reducen el riesgo de complicaciones cardiovasculares tanto en pacientes con diabetescomo en aquellos sin esta enfermedad. Cuanto mayor es la reducción de los niveles de LDLc,mayor es la disminución del número de eventos cardiovasculares.Es por eso que las pautas actuales de tratamiento recomiendan la terapia con estatinas en
  21. 21. pacientes con diabetes. De hecho, el riesgo de eventos cardiovasculares en esta población seconsidera tan elevado que se recomiendan los mismos valores límite de LDLc que parapacientes con coronariopatías ya establecidas (es decir, 100 mg/dl; aunque en el caso depacientes especialmente de alto riesgo, el límite es de 80 o 70 mg/dl).En este contexto, se llevó a cabo un análisis de la información derivada de un metanálisis previocon el fin de determinar el efecto de la rosuvastatina, la atorvastatina y la simvastatina endiferentes dosis sobre los niveles de lípidos plasmáticos de pacientes con diabetes mellitus.MétodosLa base de datos del metanálisis utilizado para la realización del presente trabajo incluyóinformación de 37 estudios en los que se compararon dosis fijas de rosuvastatina conatorvastatina o simvastatina a fin de investigar los efectos de la terapia con estatinas endeterminados grupos de riesgo. Con este objetivo se registraron los valores de los parámetroslipídicos a nivel basal y durante el tratamiento.Los parámetros lipídicos se midieron en ayunas. Se estudió el colesterol total, los triglicéridos,el LDLc, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), la apolipoproteína B(ApoB) y la ApoA1.El metanálisis original incluyó 32 258 enfermos. El presente análisis se llevó a cabo en los 8 859pacientes (27.5%) que tenían diagnóstico de diabetes o que cumplían con al menos uno de lossiguientes criterios: dos valores de glucemia en ayunas superiores a 126 mg/dl, hemoglobinaglucosilada mayor o igual a 6%, uso de medicación antidiabética o presencia de complicacionesde la diabetes (retinopatía, nefropatía o neuropatía).ResultadosEn general, los pacientes con diabetes obtuvieron reducciones de los niveles de LDLc ytriglicéridos inducidas por el tratamiento con estatinas, que resultaron numéricamente similaresa las obtenidas en aquellos que no presentaban la enfermedad. En cuanto al HDLc, las tresestatinas investigadas produjeron incrementos en este parámetro, tanto en el grupo de diabetescomo en el otro grupo, aunque en este caso el patrón no fue tan claro, ya que se observó unatendencia a experimentar un incremento de menor magnitud en los pacientes con diabetes, encomparación con los no diabéticos.En los enfermos con diabetes tratados con rosuvastatina en dosis de 5 mg a 40 mg se obtuvieronreducciones del 40.0% al 55.5% de LDLc, a partir del valor basal; con la atorvastatina en dosisde 10 mg a 80 mg se lograron reducciones del 37.5% al 50.4% en este parámetro, y consimvastatina, en dosis de 10 mg a 80 mg, las reducciones obtenidas fueron del 27.4% al 47.2%.Según el análisis de la información, se observaron diferencias estadísticamente significativas afavor de la rosuvastatina en todas las comparaciones de dosis (excepto para el caso de 5 mg derosuvastatina con 10 mg de simvastatina).En relación con el porcentaje de pacientes con diabetes que alcanzaron la meta de LDLc menorde 70 mg/dl, se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de la rosuvastatinaen diferentes dosis, en comparación con atorvastatina y simvastatina. Con dosis de 10 mg a 40mg de rosuvastatina, el porcentaje de participantes que alcanzó dicho objetivo fue del 54.4% al83.6% para los pacientes que tenían un valor de LDLc basal menor de 130 mg/dl, del 38.9% al68.5% para aquellos que tenían un LDLc basal de entre 130 y 160 mg/dl y del 14.2% al 40.3%para los que tenían un LDLc basal mayor o igual a 160 mg/dl. Para las dosis de 10 mg a 80 mgde atorvastatina, los porcentajes fueron del 40.6% al 79.4%, del 9.9% al 50.5% y del 2.6% al18.3% para cada nivel de LDLc basal, respectivamente. Por otra parte, para dosis de 20 mg a 40mg de simvastatina, los porcentajes fueron del 11.3% al 16.7%, del 9.1% al 27.7% y del 2.5% al3.6%, respectivamente. Para los tres grupos de LDLc basal, el porcentaje de pacientes quealcanzó un valor de LDLc menor de 70 mg/dl fue numéricamente más alto con 20 mg de
  22. 22. rosuvastatina que con cualquier dosis de atorvastatina o simvastatina; además, un número mayorde pacientes que recibió 10 mg de rosuvastatina alcanzó dicho objetivo en comparación concualquier dosis de simvastatina.Por otra parte, para las dosis de 5 mg a 40 mg de rosuvastatina se halló un incremento en elvalor de HDLc del 4.4% al 6.8%; con dosis de 10 mg a 80 mg de atorvastatina, estosincrementos fueron del 1.6% al 3.7% (con menor incremento en las dosis más altas) y con 10mg a 80 mg de simvastatina, del 4.6% al 5.3%. Se hallaron diferencias estadísticamentesignificativas a favor de la rosuvastatina para todas las comparaciones con atorvastatina(excepto para el caso de 5 mg de rosuvastatina con 10 mg de atorvastatina). No obstante, lascomparaciones entre rosuvastatina y simvastatina no resultaron ser estadísticamentesignificativas.En cuanto a los cambios producidos sobre los triglicéridos, con dosis de rosuvastatina de 5 mg a40 mg se halló una reducción en este parámetro desde el nivel basal de 14.2% a 22.3%; condosis de atorvastatina de 10 mg a 80 mg, esta reducción fue de 15.6% a 26.3%, y para dosis de10 mg a 80 mg de simvastatina, de 8.1% a 14.4%. También se hallaron diferenciasestadísticamente significativas a favor de la rosuvastatina: 10 mg frente a 10 mg a 80 mg deatorvastatina y frente a 20 mg de simvastatina, así como para 20 mg de rosuvastatina encomparación con 40 mg de atorvastatina y 20 mg a 40 mg de simvastatina.Por último, en forma similar a lo hallado en los cambios del LDLc, las reducciones en larelación LDLc/HDLc desde el nivel basal para la rosuvastatina en dosis de 5 mg a 40 mg fuerondel 44.4% al 57.9%; para la atorvastatina en dosis de 10 mg a 80 mg, estos valores fueron de37.4% a 51.1% y para la simvastatina en dosis de 10 mg a 80 mg, de 31.3% a 51.4%.Los intervalos correspondientes para el caso de la relación ApoB/ApoA1 fueron del 5.2% al46.8% en las distintas dosis de rosuvastatina, de 30.1% a 41.0% en las de atorvastatina y de28.4% a 42.4% en las de simvastatina.Para la relación LDLc/HDLc se hallaron diferencias significativas a favor de rosuvastatina, endosis de 10 mg y 20 mg frente a la misma dosis y el doble de dosis de atorvastatina ysimvastatina, para 5 mg de rosuvastatina frente a 10 mg de atorvastatina, y para 40 mg derosuvastatina frente a 40 mg a 80 mg de atorvastatina y 40 mg de simvastatina. Por su parte,para la relación ApoB/ApoA1, se hallaron cambios similares a favor de la rosuvastatina.Discusión y conclusiónLos resultados obtenidos en los pacientes con diabetes son compatibles con los de la poblacióntotal incluida en el metanálisis y con los de la población sin diabetes. La rosuvastatina parece serla más eficaz de las tres estatinas investigadas en los enfermos con diabetes, tanto por lareducción alcanzada en los valores del LDLc como por el logro del objetivo de un nivel deLDLc menor de 70 mg/dl. Dicha estatina también parece ser más eficaz que la atorvastatina paraincrementar los valores de HDLc en la población de personas con diabetes.Aunque en los pacientes con diabetes se hallaron efectos beneficiosos sobre el HDLc con lastres estatinas investigadas, parece haberse obtenido una respuesta atenuada sobre este parámetrocon algunas dosis de estatinas en ese grupo de enfermos, en comparación con aquellos sujetossin diabetes. Se desconoce la razón de este hecho, aunque ya habían sido descritos resultadossimilares previamente en pacientes con diabetes tratados con estatinas y fibratos. De todosmodos, el tratamiento con rosuvastatina en dosis de 10 mg a 40 mg generó un incrementopromedio en el HDLc mayor del 5% en esta población, mientras que los resultados obtenidoscon las dosis más altas de atorvastatina y simvastatina parecen haber sido menos pronunciados.Cada vez se le da mayor importancia al hecho de alcanzar niveles de LDLc menores de 70 mg/dlen pacientes de alto riesgo. Por lo tanto, es de destacar que en las tres categorías de LDLc basalexaminadas, la proporción de pacientes que logró este objetivo fue numéricamente mayor con20 mg de rosuvastatina que con cualquier dosis de atorvastatina, y con 10 mg a 20 mg de
  23. 23. rosuvastatina que con cualquier dosis de simvastatina. Resulta interesante el hecho de que elporcentaje de pacientes que alcanzó el objetivo terapéutico con 40 mg de rosuvastatina fueligeramente inferior al de los que lo alcanzaron con 20 mg de la misma droga en la poblacióntotal de sujetos con diabetes y en el subgrupo de menor LDLc basal. Esto puede deberse a que larosuvastatina en dosis de 40 mg en general fue evaluada en estudios que reclutaron pacientes demás alto riesgo, por lo que los resultados no pueden compararse directamente con los de larosuvastatina en dosis de 20 mg.Por último, los autores del presente trabajo destacan que el número de pacientes incluido en elanálisis tuvo suficiente poder estadístico para detectar diferencias en los cambios del perfillipídico de los enfermos con diabetes, y que estas diferencias han demostrado ser clínicamenteimportantes. Asimismo, reconocen como limitación para el estudio el hecho de que no sedisponga de información sobre el perfil de seguridad de las drogas investigadas, aunque losestudios individuales no sugieren la posibilidad de que existan cuestiones de seguridad con estosfármacos en los pacientes con diabetes.En conclusión, los investigadores consideran que el presente trabajo demostró que las tresestatinas estudiadas producen efectos favorables sobre el perfil lipídico de los pacientes condiabetes, lo cual concuerda con lo informado para la población total del metanálisis original. Demás está decir la importancia que tiene el uso de una estatina efectiva en una dosis eficaz parapoder alcanzar los objetivos terapéuticos en esta población de alto riesgo.Palma De Mallorca, España (especial para SIIC)La obesidad se asocia con una mayor incidencia y mortalidad del cáncer de mama en mujeresposmenopáusicas.1,2 Se ha visto además que la obesidad favorece una mayor recurrencia, asícomo la aparición de metástasis.3 Durante los últimos años, se ha señalado a la leptina,hormona producida por el tejido adiposo cuyos niveles se hayan elevados en las personasobesas, como una de las posibles causas que relacionan la obesidad con la peor prognosis y elmayor riesgo de padecer esta enfermedad.4En este estudio hemos utilizado una aproximación proteómica basada en la electroforesisbidimensional y la espectrometría de masas MALDI-TOF para identificar las proteínasmodificadas en una línea de cáncer de mama MCF-7 expuesta durante 48 horas a dosis deleptina similares a las de las mujeres obesas (50 ng/ml).Entre los resultados más interesantes de nuestro estudio, destacamos la identificación deproteínas que responden a los niveles de leptina y que han sido anteriormente relacionadas conel cáncer en general, o el de mama en particular, mientras que otras se asocian por primera vezal proceso neoplásico. Entre las distintas proteínas moduladas por la leptina, cabe destacaralgunas por su importancia en la etiogénesis y evolución de la enfermedad. Una de estasproteínas es la catepsina D, cuya forma madura aparece disminuida en las células tratadas conleptina. La catepsina D (CATD) es una proteasa lisosomal que es sobreexpresada ehipersecretada por las células de cáncer de mama. Esta proteasa es indicativa de una peorprognosis en el cáncer de mama, y se halla correlacionada con la aparición de metástasis.5 Ladisminución inducida por la leptina podría ser el resultado de una disminución en su expresióno bien un incremento en su secreción, de forma que la peor prognosis que presentan laspacientes obesas podría estar relacionada con una mayor liberación de esta proteasa inducidapor los mayores niveles de leptina.Otra proteína reprimida por la leptina y que puede tener consecuencias sobre la carcinogénesismamaria es la catecol-o-metil transferasa (COMT). Esta enzima juega un papel importante enel metabolismo de los estrógenos en la glándula mamaria. Diversos estudios sugieren que losestrógenos pueden causar daños en el ADN mediante la formación de productos oxidadoscomo resultado de su metabolismo.6 La COMT cataliza la inactivación de estos productos, ytiene por tanto un carácter protector. Se ha observado que las mujeres obesas portadoras de un
  24. 24. alelo de la COMT de baja actividad tienen un mayor riesgo de cáncer de mama.7 Ladisminución de esta proteína protectora inducida por la leptina puede contribuir a explicar lamayor incidencia de cáncer de mama en las mujeres obesas, condición que puede verseagravada por los elevados niveles de estrógenos en estas pacientes.Otro resultado interesante es que observamos un elevado incremento en las células tratadas conleptina de dos proteínas procedentes del suero del medio de cultivo: la albúmina y la fetuina A.Ambas proteínas son transportadoras de diversas sustancias en la sangre, tales como hormonas,ácidos grasos, fármacos, etc. Se sabe que las células tumorales tienen una mayor avidez porestas proteínas que utilizan como combustible metabólico para satisfacer sus elevadasdemandas energéticas y anabólicas. De hecho, algunas estrategias terapéuticas actuales se estánbasando en este hecho para dirigir de manera más selectiva la quimioterapia hacia el tumor, esdecir, utilizar la propia biología del tumor contra sí mismo. Nuestros resultados indican que laleptina puede incrementar de manera considerable la captación de albúmina, por lo que suscitaque las pacientes obesas pueden tener una mejor respuesta a este tipo de fármacos y, además,también abre la posibilidad a nuevas estrategias terapéuticas basadas en la activación de la víade la leptina en combinación con el uso de este tipo de quimioterapia.En resumen, nuestro trabajo señala potenciales dianas de acción de la leptina en el cáncer demama y sugiere nuevos mecanismos a través de los cuales la leptina puede promover laincidencia y progresión de la neoplasia mamaria. Referencias bibliográficas 1.- Garofalo C and Surmacz E. Leptin and cancer, J Cell Physiol 207 (2006), 12–22. 2.- Garofalo C, Sisci D and E. Surmacz, Leptin interferes with the effects of the antiestrogen ICI 182,780 in MCF-7 breast cancer cells, Clin Cancer Res 10 (2004), 6466–6475. 3.- Chlebowski R.T, Aiello E, and McTiernan A. Weight loss in breast cancer patient management, J Clin Oncol 20 (2002), 1128–1143. 4.- Hu X, Juneja S.C, Maihle N.J and Cleary M.P. Leptin–a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland development, J Natl Cancer Inst 94 (2002), 1704–1711.5.- Rochefort H. Cathepsin D in breast cancer: a tissue marker associated with metastasis, Eur J Cancer 28 (1992), 1780–1783. 6.- Zahid M, Kohli E, Saeed M, Rogan E. and Cavalieri E. The greater reactivity of estradiol- 3,4-quinone vs estradiol-2,3- quinone with DNA in the formation of depurinating adducts: implications for tumor-initiating activity, Chem Res Toxicol 19 (2006), 164–172. 7.- Lavigne J.A, Helzlsouer K.J, Huang H.Y, Strickland P.T et al. An association between the allele coding for a low activity variant of catechol-O-methyltransferase and the risk for breast cancer, Cancer Res 57 (1997), 5493–5497.CONSTATAN LA UTILIDAD DE LA MINOCICLINA ReSIIC editado en:COMO TERAPIA ADYUVANTE DE LOSANTIDEPRESIVOS EN SUJETOS CON DEPRESION FarmacologíaPSICOTICA UNIPOLAR Salud MentalIzumo, Japón Medicina Farmacéutica InfectologíaLa terapia combinada con minociclina y antidepresivos constituye Neurologíaun esquema terapéutico eficaz para el abordaje de pacientes con
  25. 25. depresión psicótica, en el marco de la mejora significativa de lossíntomas de la enfermedad, cuantificados mediante escalasvalidadas.Progress in Neuro-Psychopharmacology & BiologicalPsychiatry 37(2):222-226 Jun, 2012Autores:Miyaoka T, Wake R, Horiguchi JInstitución/es participante/s en la investigación:Shimane University School of MedicineTítulo original:Minocycline as Adjunctive Therapy for Patients With UnipolarPsychotic Depression: An Open-Label StudyTítulo en castellano:La Minociclina como Terapia Adyuvante en Pacientes conDepresión Psicótica Unipolar: Estudio AbiertoExtensión del Resumen-SIIC en castellano:2.52 páginas impresas en papel A4IntroducciónSe diagnostica depresión psicótica en alrededor del 25% de los pacientes internados pordepresión. Los síntomas psicóticos se describen tanto en individuos con depresión unipolarcomo en aquellos con depresión bipolar, mientras que se asocian con peor pronóstico y mayormortalidad.Sobre la base del análisis de los resultados de diez estudios controlados y aleatorizados, se haseñalado que la combinación de antidepresivos y antipsicóticos se vinculaba con mayor eficaciaque la monoterapia con antipsicóticos, aunque esta asociación no se relacionaba con beneficiossignificativos en comparación con el uso de antidepresivos solos. No obstante, en un metanálisisprevio se había llegado a conclusiones diferentes. Se ha informado de la posibilidad de combinarantidepresivos y antipsicóticos atípicos, pero los efectos adversos de estos fármacos (síntomasextrapiramidales, discinesia) constituyen una limitación.Por otra parte, la minociclina es una tetraciclina de segunda generación con efectosantiinflamatorios y neuroprotectores. El fármaco parece actuar por medio de la inhibición de laliberación de citocromo C a partir de las mitocondrias, la supresión de la expresión de caspasasy la inhibición de la activación de la microglía y de las metaloproteasas. Se ha informado que laminociclina incrementa la actividad antidepresiva de las dosis subterapéuticas de desipramina yde antagonistas del receptor glutamatérgico NMDA. Se postula que la minociclina podría serútil para aumentar la acción de los antidepresivos noradrenérgicos. Se dispone de casospublicados acerca de su eficacia en sujetos con trastorno bipolar o esquizofrenia, así como enmodelos experimentales de supresión de conductas depresivas inducidas por citoquinasproinflamatorias en roedores. Dada la participación de las alteraciones de las vías del glutamatode origen inmunitario en la neurobiología de la depresión psicótica, se propone la necesidad deevaluar el papel de la minociclina en términos de su potencial acción antidepresiva en estosenfermos.
  26. 26. Pacientes y métodosSe llevó a cabo un estudio multicéntrico, de diseño abierto, de seis semanas de duración, en elcual se indicó tratamiento con 150 mg diarios de minociclina en una cohorte de 25 sujetos condepresión psicótica unipolar. Todos los participantes tenían entre 20 y 60 años, con diagnósticode depresión con componentes psicóticos, de acuerdo con los parámetros del DSM-IV. Seconsideró también como criterio de inclusión un puntaje inicial no menor de 25 puntos en laversión de 21 elementos de la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-21), con la metade confirmar la magnitud de la depresión. No se permitió la participación de sujetos conintolerancia a la minociclina, comorbilidad con otras afecciones psiquátricas del eje I,adicciones, embarazo o lactancia o antecedentes de convulsiones, encefalopatías orgánicas oideación suicida, entre otros.Todos los pacientes se encontraban en tratamiento con una dosis estable de antidepresivos por almenos un mes antes de la primera evaluación. Tras el primer control, se indicó terapia conminociclina con una posología inicial de dos dosis diarias de 50 mg durante la primera semana.La dosificación se incrementó a tres tomas al día entre las semanas 2 y 6.Se definieron como criterio principal de valoración los cambios en el puntaje de la escala HAM-D-21 entre el inicio y la sexta semana de tratamiento. Asimismo, se calcularon las tasas derespuesta y la cantidad de pacientes en quienes se comprobó una reducción superior al 50% enel puntaje de la escala HAM-D-21. Los criterios secundarios de eficacia fueron los cambios enlos sistemas de puntuación Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) y Clinical Global Impression(CGI). Por otra parte, se realizó un control de la incidencia de efectos adversos clínicos,electroencefalográficos, bioquímicos y electrocardiográficos, al tiempo que se completaronformularios predefinidos con los potenciales efectos adversos frecuentes de la minociclina.Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, con análisiscomplementarios con comparaciones múltiples y aplicación de ajustes con la prueba deBonferroni. Se definió como significativo un valor de p < 0.008 para las diferencias ajustadas.ResultadosLos pacientes recibieron un antidepresivo y minociclina durante el estudio; en todos los casosfue posible alcanzar la dosis máxima de 150 mg diarios, con una terapia extendida por seissemanas. El uso de fármacos concomitantes incluyó la indicación de carbamazepina (n = 1) ylitio (n = 2).Según afirman los investigadores, la administración combinada de minociclina y unantidepresivo se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la media del puntajeen la escala HAM-D-21, tanto en el primer control efectuado a las dos semanas como despuésde seis semanas de tratamiento. La tasa de respuesta (definida como una disminución mayor del50% en el puntaje HAM-D-21 entre la finalización y el comienzo del protocolo) fue de 80% (n= 20). Se agrega que el tratamiento combinado con minociclina y antidepresivos se vinculó conla mejoría de los síntomas psicóticos, de acuerdo con la reducción significativa del puntaje en laescala BPRS (p < 0.001). Esta optimización incluyó todos los ítems de este sistema depuntuación, con niveles estadísticamente significativos para las subescalas de preocupaciónsomática, ansiedad, retraimiento emocional, desorganización conceptual, sentimientos de culpa,tensión, estado de ánimo depresivo, conductas alucinatorias, excitación y recelo en el 72% delos participantes.Por otra parte, todos los pacientes presentaban al inicio del protocolo un nivel de gravedad delos síntomas de entre 5 y 7 puntos. Esta magnitud se redujo durante las 6 semanas de terapiacombinada con minociclina y antidepresivos, con incremento progresivo de la proporción desujetos con síntomas “leves”. Asimismo, no se reconocieron efectos adversos graves, conmantenimiento de los parámetros de laboratorio dentro de los intervalos de normalidad. Laminociclina fue bien tolerada y ninguno de los efectos adversos se vinculó con la interrupción
  27. 27. del tratamiento.DiscusiónLos expertos aseguran que este modelo es el primer estudio en el cual se describe el uso de unaasociación de minociclina y antidepresivos en sujetos con depresión psicótica. En este análisis,se observó que esta terapia combinada constituye un esquema terapéutico eficaz para el abordajede pacientes con depresión psicótica, en el marco de mejoría significativa de los síntomas de laenfermedad, cuantificados mediante las escalas HAM-D-21, BPRS y CGI. Se agrega que lacombinación de antidepresivos y minociclina fue bien tolerada en estos pacientes, sin informesacerca de efectos adversos no esperados. Asimismo, la incidencia de reacciones adversas fueescasa y de intensidad leve.Debido a que la depresión psicótica es una enfermedad debilitante, se hace énfasis en lanecesidad de nuevos tratamientos para mejorar el enfoque actual de estos pacientes. Mientrasque la terapia combinada con antidepresivos y antipsicóticos se ha propuesto como tratamientode primera línea, se reserva la terapia electroconvulsiva para los casos más graves. No obstante,estos esquemas terapéuticos se vinculan con efectos adversos relevantes.Por un lado, los antipsicóticos de nueva generación incrementan el riesgo de obesidad, diabetesy síndrome metabólico, en el marco de una tasa de mortalidad por todas las causas que, en lospacientes psiquiátricos, duplica a la descrita para la población general. Por otra parte, la terapiaelectroconvulsiva se asocia con deterioro cognitivo, alto costo y estigma social.Se ha señalado que las alteraciones de los mediadores inflamatorios cerebrales y la alteración delos mecanismos de neuroprotección del sistema límbico forman parte de la patogenia de ladepresión mayor. Se indica que la mayor producción de citoquinas proinflamatorias participa dela fisiopatología de esta afección. La minociclina es un potente antiinflamatorio con efectosneuroprotectores; se postula que este fármaco actúa mediante neurogénesis, actividadantioxidante, inhibición de la excitotoxicidad secundaria al glutamato y regulación directa de lasmoléculas proinflamatorias. En función de los resultados de ensayos experimentales conanimales y de estudios clínicos, se ha planteado la hipótesis de que la minociclina podría ser útilen pacientes con depresión mayor en el contexto de su actividad antiinflamatoria yneuroprotectora.ConclusionesEn conjunto con los resultados de estudios previos efectuados en individuos con esquizofreniacon síntomas depresivos o depresión bipolar, se sugiere que la minociclina podría resultar unaopción terapéutica eficaz de la depresión psicótica unipolar. Se destaca la necesidad de futurosestudios controlados con mayor cantidad de participantes para confirmar estos resultados. BIODOSIMETRÍA POR RESONANCIA DE MAGNÉTICA ELECTRÓNICA DE ESMALTE DENTALEste trabajo tuvo por objetivo evaluar la viabilidad de la utilización de dientes restaurados en labiodosimetría por resonancia magnética electrónica de esmalte dental a través de la medida de los efectos de interfaces de resina y amalgama en las dosis absorbidas en el esmalte dental. *Jorge Antonio Gómez describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo BIODOSIMETRÍA POR RESONANCIA DE MAGNÉTICA ELECTRÓNICA DE ESMALTE DENTAL,
  28. 28. Radiation Research, 176(2):259-263 Ago, 2011 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *Departamento de Física, Faculdade de Filosofia Ciências e Letras de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Brasil Descripción de la investigaciónRibeirão Preto, Brasil (especial para SIIC)Un importante y crucial procedimiento en casos de accidentes radiológicos es la rápida yprecisa determinación de las dosis de radiación a las cuales los pacientes fueron expuestos, yaque el valor de esta dosis determinará el procedimiento médico a seguir en cada caso. En estecontexto, la biodosimetría por resonancia magnética electrónica de esmalte dental es un de losmétodos de reconstrucción de dosis bien establecidos en casos de exposiciones accidentales aradiación ionizante.El esmalte dental es compuesto por un 95 a 97% de hidroxiapatita, una forma mineral delcalcio. Cuando la radiación ionizante interacciona con el esmalte, especies con electronesdesemparejados son creados en la hidroxiapatita, siendo que la concentración de estoselectrones son función de la cantidad de energía depositada por la radiación. De esta forma,una medida de la concentración de estos electrones desemparejados entrega una medida de ladosis depositada no esmalte dental. Así la técnica de resonancia magnética electrónica, tambiénconocida como resonancia de spin electrónico o resonancia paramagnética electrónica, puedeser utilizada para detectar esos electrones desemparejados y su concentración, y por lo tanto, ladosis depositada; posibilitando el uso del esmalte dental como dosímetro.El método actual de biodosimetría por resonancia magnética electrónica de esmalte dentalestablece el uso de todo el esmalte disponible de un diente, e incluso recomienda para elprocedimiento la utilización de dientes molares, premolares o terceros molares saludables,debido a que ellos están protegidos de las componentes espectrales ultra-violetas de la luzsolar. El hecho de utilizar todo el esmalte dental de dientes sanos provoca un debate en laaplicación de este método dosimétrico, relacionado a determinar cuanto es invasivo estemétodo. De esta forma, sería deseable utilizar la menor cantidad posible de esmalte dental y/outilizar esmalte de dientes restaurados.En ese sentido, en un trabajo anterior, ya demostramos que para realizar la biodosimetría deresonancia magnética electrónica de esmalte dental solamente se necesitan 25 mg de esmalteutilizando un espectrómetro convencional de banda-X y de 5 a 10 mg usando un espectrómetrode banda-K. Además, mostramos la posibilidad de un proceso de restauración completo cuandoextraídos 25 mg de esmalte de diente saludable.Ya en el caso de utilizar dientes restaurados, ellos no son utilizados debido a que algunas
  29. 29. técnicas de reparación utilizadas por los dentistas pueden cambiar la estructura del esmalte econ esto inducir señales de resonancia magnética electrónica no deseadas. Además, se piensaque la interacción de la radiación en la interface entre el material de restauración y el esmalte,puede influenciar en la dosis registrada por el propio esmalte.El trabajo comunicado en esta crónica tuvo por objetivo evaluar la viabilidad de la utilizaciónde dientes restaurados en la biodosimetría por resonancia magnética electrónica de esmaltedental a través de la medida de los efectos de interfaces de resina y amalgama en las dosisabsorbidas en el esmalte dental. Para esto, se utilizo un modelo experimental y simulaciones deMonte Carlo de transporte electrónico y fotónico. El modelo consistió en la exposición aradiación ionizante de un phantom que contenía una placa de material de restauración, resina oamalgama, entre varias camadas de esmalte dental en polvo. Se utilizaron dos fuentes deradiación diferentes, un tubo de rayos-X y una fuente de Cobalto-60. Así, utilizando la medidade resonancia magnética electrónica de doses depositada en cada camada de esmalte,realizamos un perfil de doses depositada cuando una placa de resina o amalgama era usada.Los resultados de este experimento coincidieron con los obtenidos por las simulaciones,mostrando que la atenuación en la doses depositada producida por la resina e amalgama, essimilar a la producida por el propio esmalte. Los perfiles de doses registrados mostraron unaatenuación de casi 100% para los rayos-X y de 40% para los rayos gama da fuente de Cobalto-60.Estos resultados indican la posibilidad de utilizar dientes restaurados para realizar labiodosimetría de resonancia magnética electrónica, sin embargo, ellos muestran que el uso dotodo el esmalte disponible de un diente, saludable o restaurado, puede inducir a errores en elvalor de la doses de radiación estimada debido a los efectos de atenuación. Por lo tanto, estetrabajo muestra la importancia de la selección del esmalte desde los diferentes lados de lasuperficie del diente para aplicar la biodosimetría por resonancia magnética electrónica deesmalte dental en casos prácticos como un accidente radiológico.ASOCIAN A LAS CAIDAS DE LA CAMA DURANTE EL InSIIC editado en:SUEñO CON LAS ANOMALIAS DEL SUEñO REM EN LAENFERMEDAD DE PARKINSON Geriatría NeurologíaMiami, EE.UU. Medicina Familiar Medicina InternaEn individuos con enfermedad de Parkinson, se describe que las Salud Mentalcaídas durante el sueño constituyen un marcador de las alteracionesde la conducta vinculadas con el sueño REM. Fuente científica: Journal of Clinical Neurology 8(1):51-57Mar, 2012 aSNC Autores: Wallace DM, Shafazand S, Singer CInstitución principal: University of Miami Miller School of Medicine
  30. 30. Correspondencia: DM Wallace, University of Miami Miller School of Medicine Departmentof Neurology, Division of Pulmonary Critical Care and Sleep Medicine, FL 33125,Miami EE.UU. Patrocinio: El estudio fue financiado por la National Parkinson Foundation. Conflicto de interés: No declarado. Agradecimientos: El estudio fue financiado por la National Parkinson Foundation.Se postula que las caídas de la cama durante el sueño (CCS) podrían representar un biomarcadorde las alteraciones de la conducta (AC) asociadas con el sueño de movimientos oculares rápidos(REM) en pacientes con enfermedad de Parkinson.Las AC-REM se caracterizan por una pérdida del tono muscular durante la fase REM del sueño,en asociación con actividad onírica vívida y, en muchas ocasiones, agresiva. Los eventos no sonestereotipados y pueden variar desde movimientos simples y no violentos hasta manifestacionesmotrices complejas. Se destaca que las CCS constituyen una de las causas de lesionesvinculadas con el sueño en los individuos con enfermedad de Parkinson; las CCS se haninformado en asociación con AC-REM y otras anomalías como el sonambulismo, lasconvulsiones nocturnas, los movimientos periódicos de las piernas y otras afecciones. Seadvierte que la AC-REM se ha considerado un marcador de procesos neurodegenerativos, yaque alrededor de la mitad de los pacientes afectados evoluciona con enfermedad de Parkinson,atrofia multisistémica o demencia por cuerpos de Lewy.En el presente análisis, se presenta una casuística retrospectiva de 50 individuos con enfermedadde Parkinson, en los cuales se completó un cuestionario específico dirigido a la detección deafecciones durante el sueño REM (REM Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire[RBDSQ]). Se definió a un puntaje RBDSQ > 5 unidades como un marcador de alto riesgo deAC-REM. De acuerdo con los investigadores, en el 26% de los enfermos (n = 13) sereconocieron antecedentes de AC-REM. En un modelo de análisis de variables relacionadas conla prevalencia de esta alteración del sueño, se reconoció una mayor frecuencia de alucinacionesvisuales, lesiones vinculadas con el sueño y utilización de quetiapina y amantadina (prescriptaya sea para la terapia de disquinesias o de la enfermedad de Parkinson). Asimismo, se verificóque los sujetos con diagnóstico de AC-REM se caracterizaban por un puntaje significativamentemayor en el RBDSQ en comparación con aquellos sujetos sin diagnóstico de la enfermedad (8.2± 3.0 unidades contra 3.3 ± 2.0 unidades; p < 0.01). En este contexto, cada incremento de unaunidad del RBDSQ se correlacionaba con la duplicación de la probabilidad de diagnóstico deAC-REM (odds ratio = 2.4; p < 0.003).Los investigadores mencionan que la prevalencia de enfermedad de Parkinson se incrementacon la edad. Por otra parte, la proporción de casos de AC-REM y de caídas durante el sueño secalcula en 0.5% y 0.8% entre los sujetos añosos, en orden respectivo. Las caídas en los ancianosse asocian con consecuencias graves como fracturas vertebrales y de cadera, así comotraumatismo craneoencefálico. Se advierte que incluso lesiones leves pueden deteriorar lacapacidad motriz de los individuos con enfermedad de Parkinson. En este contexto, se señalaque el enfoque de las CCS adquiere relevancia, dado que se trata de eventos potencialmentepeligrosos pero de simple reconocimiento. Aunque se admite que no puede homologarse enforma directa a las CCS con las AC-REM, se propone la realización de una polisomnografía confines diagnósticos ante la sospecha clínica de esta alteración del sueño. Si bien los sujetos conCCS parecen representar sólo una proporción menor de los pacientes con enfermedad deParkinson, estos enfermos podrían constituir sujetos de interés para iniciar una terapiafarmacológica dirigida a la prevención de lesiones.

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