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Anatomia patologica

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  1. 1. Crónicas de autores M Angeles Jimenez* Autora invitada por SIIC Trabajo financiado por la Comunidad de Madrid (s-GEN-0166-2006 y S2010-BMD-2303) y por el Ministerio de Ciencia e Innovación (CSD2006- 20642), España. CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION Los residuos 14-104 de la proteína humana NA14 adoptan estructuras helicoidales que se autoasocian de forma paralela, mientras que las regiones N-teminal y C- terminal están desordenadas. La autoasociación y oligomerización de NA14 se encuentra relacionada con su función como un adaptador molecular que media las interacciones entre los microtúbulos y la proteína espastina. *M Angeles Jimenez describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajoCARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION, Protein Engineering Design & Selection (PEDS), 24(11-12):883-892 Nov, 2011 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR). Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid, España Descripción de la investigación Madrid, España(especial para SIIC) Madrid, España (especial para SIIC) NA14 es una proteína humana que se localiza en el centrosoma, un orgánulo celular que desempeña un papel clave en la formación del huso mitótico durante la división celular. El centrosoma está involucrado en el control del ciclo celular, en la movilidad celular, y en la respuesta celular a compuestos genotóxicos. La proteína NA14 interactúa con los microtúbulos y con la proteína espastina, cuyas mutaciones se encuentran en el origen de algunas enfermedades neurodegenerativas. El conocimiento de las propiedades estructurales y biofísicas de la proteína NA14 es de gran interés por su relación con la división celular y con algunas enfermedades humanas. Por ello, el objetivo de esta investigación fue la caracterización experimental de la estructura y estabilidad de NA14, así como de las posibles implicaciones para su función. La proteína NA14 se preparó mediante técnicas de biología molecular: clonaje y expresión de la proteína recombinante en E. coli, y purificación mediante diversas cromatografías. La proteína silvestre presentó una gran tendencia a oligomerizar y una solubilidad muy baja en disoluciones acuosas, lo que dificultaba en gran medida su estudio por técnicas biofísicas. El análisis de la secuencia de NA14 indicó que la oligomerización podía deberse a la presencia de tres residuos Cys, que podrían formar enlaces disulfuro intermoleculares, así como a algunos aminoácidos hidrófobos. Por ello, se prepararon tres mutantes simples en los que cada uno de los residuos Cys se sustituyó por una Ser (C18S, C23S y C30S), un mutante triple en el que las tres Cys se sustituyeron por Ser (3CS), así como un mutante quintúple en el que además de la sustitución de las tres Cys por Ser, se sustituyeron los residuos hidrófobos Leu 83 y Leu 93 por el residuo cargado positivamente Arg (3CS-2LR). La mayor solubilidad en agua de los dos mutantes múltiples facilitó el estudio biofísico y estructural. Los espectros de dicroísmo circular de NA14 y de todas las variantes preparadas son indicativos de la formación de estructuras helicoidales, lo que concuerda con las predicciones de estructura secundaria a partir de la secuencia. En cuanto a los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), los adquiridos para NA14 silvestre en presencia de micelas de dodecilfosfocolina y para la variante quíntuple 3CS-2LR en disolución acuosa son similares. Ambos presentan un número de señales menor del esperado para una proteína de 119 aminoácidos de longitud, señales anchas, y una dispersión de señales muy pequeña. En el caso de la variante 3CS-2LR, la adición progresiva del agente desnaturalizante urea conduce a un aumento del número de señales y a señales más finas. Las señales observadas en ausencia de urea se han identificado y corresponden a las regiones N-terminal y C-terminal de NA14 (residuos 1-13 y 105-119). A partir de estos datos de dicroísmo circular y de RMN, así como del hecho de que las medidas de turbidez realizadas indican que NA14 silvestre y las cinco variantes preparadas oligomerizan, se concluye que la proteína NA14 adopta una estructura helicoidal entre los residuos
  2. 2. 14-104, región por la que dimeriza al enrollarse y autoasociarse dos monómeros de proteína de forma paralela. Este tipo de estructura se denomina “helical coiled-coil”. Las regiones N-terminal y C-terminal se encuentran desordenadas. La estabilidad del dímero “helical coiled-coil” formado por NA14 y sus variantes se analizó siguiendo sus desnaturalizaciones térmicas y por urea mediante dicroísmo circular. Los parámetros obtenidos (µCp y m) son menores que los esperados para proteínas globulares, e indican que sólo la mitad de los residuos de NA14 contribuyen a la estabilidad de su estructura. Por otra parte, los dímeros de la proteína NA14 silvestre y de las cinco variantes estudiadas se autoasocian formando fibrillas, oligómeros de gran tamaño. Es destacable que la formación de las fibrillas no está relacionada con la solubilidad en agua, puesto que la variante más soluble también forma fibrillas. El examen de las fibrillas mediante microscopia electrónica indicó que presentan un espesor de unos 20 Å, probablemente relacionado con la unidad estructural del dímero “helical coiled-coil” y longitudes de hasta 1 µm. La formación de fibrillas tiene lugar con frecuencia en proteínas con estructura de tipo “helical coiled-coil”. Por último, es importante analizar la relación entre la funcionalidad de NA14 y sus propiedades estructurales. La capacidad de autoasociación de NA14 está muy probablemente relacionada con su función como un adaptador molecular que, en las células humanas, media las interacciones entre los microtúbulos y la proteína espastina. La oligomerización de NA14 podría actuar como un mecanismo de regulación de su interacción con microtúbulos y espastina. Referencias bibliográficasAndersen, J. S., C. J. Wilkinson, et al. (2003). Nature 426: 570-574. Errico, A., P. Claudiani, et al. (2004). Hum Mol Genet. 13: 2121-2132. Ramos-Morales, F., C. Infante, et al. (1998). J. Biol. Chem. 273: 1634-1639. Otros artículos de M Angeles Jimenez 1) C.M. Santiveri, M.J. Pérez de Vega, R. González-Muñiz y M.A. Jiménez-Trp pairs as β-hairpin stabilisers: Hydrogen-bonded versus non-hydrogen-bonded sites. Org. Biomol. Chem. 9, 5487-5492 (2011). DOI:10.1039/C1OB05353A 2) Trp aminoacids: Scarce in proteins but strong stabilisers in β-hairpin peptides. Biopolymers: Peptide Science 94, 779-790 (2010) DOI: 10.1002/bip.21436 3) S. Ayuso-Tejedor, V. Espinosa-Angarica, M. Bueno, L. A. Campos, O. Abián, P. Bernadó, J. Sancho y M.A. Jiménez. Design and structure of a protein folding intermediate: A hint into dynamical regions of proteins. J. Mol. Biol. 400, 922-934 (2010) DOI: 10.1016/j.jmb.2010.05.050 4) E. León, G. Navarro-Avilés, C.M. Santiveri, C. Flores-Flores, C. González, M. Rico, F. J. Murillo, M. Elías-Arnanz, M.A. Jiménez, y S. Padmanabhan. A bacterial antirepressor with SH3 domain topology mimics operator DNA in sequestering the repressor DNA recognition helix. Nucleic Acid Research 38, 5226-5241(2010) DOI: 10.1093/nar/gkq277 5) C. Solanas, B. G. de la Torre, M. Fernández-Reyes, C. M. Santiveri, M. A. Jiménez, L. Rivas, A. I. Jiménez, D. Andreu, and C. Cativiela. Sequence inversion and phenylalanine surrogates at the β-turn enhance the antibiotic activity of gramicidin S. J. Med. Chem. 53, 4119-4129 (2010) DOI: 10.1021/jm100143f 6) M. Treviño, M. Rodríguez, M. Marcilla, J. P. Albar, I. Correas, M. Rico, M.A. Jiménez, y M. Bruix. NMR characterisation of the minimal interacting regions of centrosomal proteins 4.1R and NuMA1: Effect of phosphorylation. BMC Biochemistry 11 (2010) DOI:10.1186/1471-2091-11-7 7) Y. Mirassou,C.M. Santiveri, M. J. Pérez de Vega, R. González-Muñiz y M.A. Jiménez Disulfide bonds versus Trp-Trp pairs in irregular beta-hairpins: NMR structure of Vammin-loop 3 derived peptides as a case study. ChemBioChem 10, 902-910 (2009) DOI: 10.1002/cbic.200800834 8) C. Solanas, B. G. de la Torre, M. Fernández-Reyes, C.M. Santiveri, M.A. Jiménez, L. Rivas, A. I. Jiménez, D. Andreu, y C. Cativiela Therapeutic index of gramicidin S is strongly modulated by D-phenylalanine analogues at the β-turn J. Med. Chem. 52, 664-674 (2009) DOI: 10.1021/jm800886n 9) C.M. Santiveri, A. Borroto, L. Simón, M. Rico, B. Alarcón, y M.A. Jiménez Interaction between the N-terminal SH3 domain of Nckα and CD3ε-derived peptides: Non-canonical and canonical recognition motifs BBA-Proteins & Proteomics 1794, 110-117 (2009) DOI: 10.1016/j.bbapap.2008.09.016 10) C.M. Santiveri, E. León, M. Rico y M.A. Jiménez. Context-dependence of the contribution of disulfide bonds to β-hairpin stability. Chemistry-A European Journal 14, 488-4999 (2008) DOI: 10.1002/chem.200700845
  3. 3. Para comunicarse con M Angeles Jimenez mencionar a SIIC como referencia: majimenez@iqfr.csic.es Autora invitada Descripción aprobada 19 de abril, 2012 7 de junio, 2012 Reedición siicsalud 28 de enero, 2013 Acerca del trabajo completo CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION Título original en castellanoCARACTERIZACIÓN DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTO-RECONOCIMIENTO DE LA PROTEÍNA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION Autores M Angeles Jimenez1, Mar Rodriguez-Rodriguez2, Miguel A. Treviño3, Douglas V. Laurents4, Rocío Arranz5, José M. Valpuesta6, Manuel Rico7, Marta Bruix81 Investigador Cientifico CSIC, Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR). Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Investigador Cientifico Acceso a la fuente original Protein Engineering Design & Selection (PEDS) http://peds.oxfordjournals.org/ Acceso al texto original completo (full text) http://peds.oxfordjournals.org/content/24/12/883.long Acceso al resumen/abstract original http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22008182 El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  4. 4. Crónicas de autores Manuel Rodriguez* Autor invitado por SIICEl trabajo propone la acumulación de glutamato en los astrocitos como un mecanismo para la excitotoxicidad en las enfermedades de los ganglios basales. ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES La liberación excesiva de glutamato estriatal (inducida por una reducción de dopamina en la enfermedad de Parkinson) es recaptada por los astrocitos, donde genera una inhibición de la glutamina sintetasa. Esta inhibición desencadena una acumulación persistente de glutamato en los astrocitos (semanas) cuya liberación podría generar excitotoxicidad de gran intensidad. *Manuel Rodriguez describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES, Glia, 60(10):1481-1494 Oct, 2012 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *University of la Laguna, Tenerife, España Descripción de la investigaciónTenerife, España(especial para SIIC)La liberación de glutamato neuronal es actualmente considerada como causa inmediata de muerte celular (excitotoxicidad) en diversasentidades neurológicas como la enfermedad de Huntington o la de Parkinson. La posible acción excitotóxica del glutamato es normalmentelimitada por la eficiente recaptación astrocítica del glutamato glial, recaptación que reduce el tiempo de permanencia del aminoácido en elmedio extracelular y su difusión extrasináptica. Desde esta perspectiva, los astrocitos llevan a cabo habitualmente una importante funciónneuroprotectora, función que se completa mediante la liberación de agentes neuroprotectores como el factor neurotrófico derivado de la glíao el glutatión. Algunos hallazgos previos sugerían que esta actividad neuroprotectora podría cambiar cuando los niveles de glutamatoextracelular son excesivos o persistentes o en ambos casos. Si el incremento del glutamato extracelular no puede ser evitado por losastrocitos, estos inician una astrogliosis reactiva, circunstancia en la cual los astrocitos liberan agentes tóxicos (óxido nítrico, especiesreactivas de oxígeno) que activan la reacción microglial y la destrucción de las células del entorno.En el presente trabajo evaluamos el trasiego astrocítico del glutamato en condiciones de altos niveles de glutamato extracelular. Para elloadministramos glutamato en el medio extracelular extrasináptico de forma poco traumática (microdiálisis inversa), observando lamodificación extracelular (microdiálisis directa) e intracelular (inmunohistoquímica con microscopia confocal) de distintas moléculasasociadas con el metabolismo del glutamato. La administración de glutamato (0.2 y 1.0 mM fuera de la cánula de microdiálisis) generó lamuerte de neuronas y astrocitos en regiones próximas, en las cuales los astrocitos protoplásmicos fueron sustituidos por células astrocíticascon procesos filiformes perpendiculares a la zona de perfusión (astrocitos tipo radiado). En regiones más alejadas de la zona de perfusión sedesencadenó una reacción astrocítica tanto para astrocitos fibrosos (situados en el interior de los tractos fibrosos intraestriatales) comoprotoplásmicos (situados en el parénquima estriatal). Los tres tipos de astrocitos mostraron un incremento notorio de la inmunorreactividadpara el glutamato (en relación con la observada tras perfundir solución vehículo o en astrocitos de la misma región del estriadocontralateral).Cuatro a seis semanas después de la perfusión de glutamato, los astrocitos del tipo radiado de las regiones próximas a la zona perfundidahabían desaparecido, y fueron sustituidos por astrocitos protoplásmicos. Tanto estos como los astrocitos protoplásmicos y fibrosos deregiones alejadas de la zona de perfusión mantenían la hiperreactividad astrocítica, conservando altos niveles de inmunorreactividad para elglutamato (a excepción de los protoplásmicos de regiones alejadas, que mostraron una inmunorreactividad inferior a la de los controles).Estos datos muestran que el incremento del glutamato extracelular desencadena en el estriado una respuesta de astrocitosis (incremento deltamaño, aumento de la expresión de GFAP y pérdida de los dominios espaciales de los astrocitos) que conlleva la acumulación persistente deglutamato en los astrocitos reactivos. El estudio de los niveles extracelulares de glutamato, glutamina y alanina mostró que la administración
  5. 5. de glutamato incrementa los niveles extracelulares de alanina y reduce los niveles de glutamina, un efecto similar al observado tras la administración de inhibidores de la glutamina sintasa. Estos datos sugieren que la acumulación persistente de glutamato está causada por una inhibición selectiva de la glutamina sintasa, sin que se modificara la actividad de la alanina aminotransferasa. Esta inhibición selectiva de la glutamina sintasa durante semanas desencadenaría el bloqueo del ciclo neuroglial del glutamato y la glutamina, regulando en disminución la liberación de glutamato neuronal pero facilitando la acumulación persistente y masiva de glutamato glial, acumulación que podría desencadenar efectos deletéreos para las neuronas del entorno. En resumen, nuestros datos muestran que los excesos de glutamato en el medio extracelular del estriado desencadenan modificaciones astrocíticas que conllevan la creación de un reservorio masivo de glutamato en estas células. Cualquier acción que facilite la liberación de este glutamato (como hemos demostrado previamente, esto podría tener lugar en las reacciones inflamatorias características de la enfermedad de Parkinson mediante la apertura de canales sensibles al volumen o de hemicanales) tendría graves consecuencias para la supervivencia de las células del entorno. Así pues, los astrocitos muestran un comportamiento ambivalente en relación con la acción excitotóxica del glutamato, ya que evitan la excitotoxicidad en condiciones basales y promueven la excitotoxicidad cuando el incremento de glutamato en el medio extrasináptico no puede ser controlado de forma eficiente. Referencias bibliográficas Bibliografía Andre VM, Cepeda C, Levine MS. Dopamine and glutamate in Huntingtons disease: A balancing act. CNS Neurosci Ther 16:163-78, 2010. Halliday GM, Stevens CH. Glia: initiators and progressors of pathology in Parkinsons disease. Mov Disord 26:6-17, 2011. Hazell AS. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and treatment strategies. Neurochem Int 50:941-53, 2007. Matute C, Domercq M, Sánchez-Gómez MV. Glutamate-mediated glial injury: mechanisms and clinical importance. Glia 53:212-24, 2006. McGeer PL, McGeer EG. Glial reactions in Parkinsons disease. Mov Disord 23:474-83, 2008. Morales I, Fuentes A, González-Hernández T, Rodríguez M. Osmosensitive response of glutamate in the substantia nigra. Exp Neurol 220:335-40, 2009. Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodríguez M, Hirsch EC, Farrer M, Schapira AH, Halliday G. Missing pieces in the Parkinsons disease puzzle. Nat Med 16:653-61, 2010. Rappold PM, Tieu K. Astrocytes and therapeutics for Parkinsons disease. Neurotherapeutics 7:413-23, 2010. Rodríguez Díaz M, Alonso TJ, Perdomo Díaz J, González Hernández T, Castro Fuentes R, Sabate M, García Dopico J. Glial regulation of nonsynaptic extracellular glutamate in the substantia nigra. Glia 49:134-42, 2005. Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol 119:7-35, 2010. Swanson RA, Ying W, Kauppinen TM. Astrocyte influences on ischemic neuronal death. Curr Mol Med 4:193-205, 2004. Teismann P, Schulz JB. Cellular pathology of Parkinsons disease: astrocytes, microglia and inflammation. Cell Tissue Res 318:149-6, 2004. Vesce S, Rossi D, Brambilla L, Volterra A. Glutamate release from astrocytes in physiological conditions and in neurodegenerative disorders characterized by neuroinflammation. Int Rev Neurobiol 82:57-71, 2007.Xu J, Peng H, Kang N, Zhao Z, Lin JH, Stanton PK, Kang J. Glutamate-induced exocytosis of glutamate from astrocytes. J Biol Chem 282:24185-97, 2007. Otros artículos de Manuel Rodriguez Otros artículos publicados por el autorCastro R, Abreu P, Calzadilla CH, Rodríguez M. Increased or decreased locomotor response in rats following repeated administration of apomorphine depends on dosage interval. Psychopharmacology 85: 333-339, 1985.Rodríguez M, González Hernández T. Electrophysiological and morphological evidence for a GABAergic nigrostriatal pathway. Journal of Neuroscience 19: 4682-4694, 1999. González Hernández T, Rodríguez M. Compartimental organization and chemical profile of dopaminergic and GABAergic neurons in the substantia nigra of the rat. J Comp Neurol 421:107-135, 2000.Rodríguez Oroz MC, Rodríguez M, Guridi J, Mewes K, Chockkman V, Vitek J, DeLong MR, Obeso JA. The subthalamic nucleus in Parkinson´s disease: somatotopic organization and physiological characteristics. Brain 124:1777-1790, 2001. Obeso JA M, Rodríguez Oroz MC, Lanciego JL, Rodríguez M. How does Parkinson´s disease begin? the role of compensatory mechanisms. Trends in Neuroscience 27:125-127, 2004. Rodríguez M, Muñiz R, González B, Sabaté M. Hand movement distribution in the motor cortex: the influence of a concurrent task and motor imagery. Neuroimage 22:1480-1491, 2004. Rodríguez M, Jorge T, Perdomo J, González Hernández T, Castro R, Sabate M, García Dopico J. Glial regulation of non-synaptic extracellular glutamate in the substantia nigra. Glia 49:134-142, 2004.Rodríguez M, Alvarez-Erviti L, Javier Blesa F, Rodríguez Oroz C, Arina A, Melero I, Isaac Ramos L, Obeso JA. Bone-marrow-derived cell differentiation
  6. 6. into microglia: A study in a progressive mouse model of Parkinson‟s disease. Neurobiology of Disease 28:316-325, 2007. Obeso JA, Rodríguez Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodríguez M, Hirsch EC, Farrer M, Schapira AHV, Halliday G. Missing pieces in the Parkinsons disease puzzle. Nature Medicine 16:653–661, 2010.Redgrave P, Rodríguez M, Smith Y, Rodríguez Oroz MC, Lehericy S, Bergman H, Agind Y, Delong MR, Obeso JA. Goal-directed and habitual control in the basal ganglia: implications for Parkinson‟s disease. Nature Review. Neuroscience 11:760-772, 2010. Para comunicarse con Manuel Rodriguez mencionar a SIIC como referencia: mrdiaz@ull.es Autor invitado Descripción aprobada 3 de octubre, 2012 9 de octubre, 2012 Reedición siicsalud 25 de enero, 2013 Acerca del trabajo completo ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES Título original en castellano ACUMULACIÓN AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES. Autores Manuel Rodriguez1, Ingrid Morales2 1, University of la Laguna 2 Biología, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de la Laguna, la Laguna, Tenerife, Islas Canarias, España Centro de Investigación Biomédica en Red Sobre Enfermedades Neurodegenerativas (ciberned), Investigador Contratado Acceso a la fuente original Glia http://www.wiley.com/bw/journal.asp?ref=0894-1491 El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 1 Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  7. 7. Crónicas de autores Adamo Valle* Autor invitado por SIIC El trabajo sugiere nuevos mecanismos de acción de la leptina en el cáncer de mama ANáLISIS PROTEóMICO DE LA LíNEA DE CáNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA Hemos identificado 30 proteínas que responden a la leptina en la línea de cáncer de mama MCF-7. Algunas tienen un importante papel en el cáncer de mama, lo que contribuye a explicar por qué la leptina potencia la neoplasia mamaria. *Adamo Valle describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo ANáLISIS PROTEóMICO DE LA LíNEA DE CáNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA, Analytical Cellular Pathology, 34(3):147-157, 2011 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación*Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares, Palma De Mallorca, España Descripción de la investigación Palma De Mallorca, España(especial para SIIC) La obesidad se asocia con una mayor incidencia y mortalidad del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.1,2 Se ha visto además que la obesidad favorece una mayor recurrencia, así como la aparición de metástasis.3 Durante los últimos años, se ha señalado a la leptina, hormona producida por el tejido adiposo cuyos niveles se hayan elevados en las personas obesas, como una de las posibles causas que relacionan la obesidad con la peor prognosis y el mayor riesgo de padecer esta enfermedad.4 En este estudio hemos utilizado una aproximación proteómica basada en la electroforesis bidimensional y la espectrometría de masas MALDI-TOF para identificar las proteínas modificadas en una línea de cáncer de mama MCF-7 expuesta durante 48 horas a dosis de leptina similares a las de las mujeres obesas (50 ng/ml). Entre los resultados más interesantes de nuestro estudio, destacamos la identificación de proteínas que responden a los niveles de leptina y que han sido anteriormente relacionadas con el cáncer en general, o el de mama en particular, mientras que otras se asocian por primera vez al proceso neoplásico. Entre las distintas proteínas moduladas por la leptina, cabe destacar algunas por su importancia en la etiogénesis y evolución de la enfermedad. Una de estas proteínas es la catepsina D, cuya forma madura aparece disminuida en las células tratadas con leptina. La catepsina D (CATD) es una proteasa lisosomal que es sobreexpresada e hipersecretada por las células de cáncer de mama. Esta proteasa es indicativa de una peor prognosis en el cáncer de mama, y se halla correlacionada con la aparición de metástasis.5 La disminución inducida por la leptina podría ser el resultado de una disminución en su expresión o bien un incremento en su secreción, de forma que la peor prognosis que presentan las pacientes obesas podría estar relacionada con una mayor liberación de esta proteasa inducida por los mayores niveles de leptina. Otra proteína reprimida por la leptina y que puede tener consecuencias sobre la carcinogénesis mamaria es la catecol-o-metil transferasa (COMT). Esta enzima juega un papel importante en el metabolismo de los estrógenos en la glándula mamaria. Diversos estudios sugieren que los estrógenos pueden causar daños en el ADN mediante la formación de productos oxidados como resultado de su metabolismo.6 La COMT cataliza la inactivación de estos productos, y tiene por tanto un carácter protector. Se ha observado que las mujeres obesas portadoras de un alelo de la COMT de baja actividad tienen un mayor riesgo de cáncer de mama. 7 La disminución de esta proteína protectora inducida por la leptina puede contribuir a explicar la mayor incidencia de cáncer de mama en las mujeres obesas, condición que puede verse agravada por los elevados niveles de estrógenos en estas pacientes. Otro resultado interesante es que observamos un elevado incremento en las células tratadas con leptina de dos proteínas procedentes del suero del medio de cultivo: la albúmina y la fetuina A. Ambas proteínas son transportadoras de diversas sustancias en la sangre, tales como hormonas, ácidos grasos, fármacos, etc. Se sabe que las células tumorales tienen una mayor avidez por estas proteínas que utilizan como combustible metabólico para satisfacer sus elevadas demandas energéticas y anabólicas. De hecho, algunas estrategias terapéuticas actuales se están basando en este hecho para dirigir de manera más selectiva la quimioterapia hacia el tumor, es decir, utilizar la propia biología del tumor contra sí mismo. Nuestros resultados indican que la leptina puede incrementar de manera considerable la captación de albúmina, por lo que suscita que las pacientes obesas pueden tener una mejor respuesta a este tipo de fármacos y, además, también abre la posibilidad a nuevas estrategias terapéuticas basadas en la activación de la vía de la leptina en combinación con el uso de este tipo de quimioterapia. En resumen, nuestro trabajo señala potenciales dianas de acción de la leptina en el cáncer de mama y sugiere nuevos mecanismos a través
  8. 8. de los cuales la leptina puede promover la incidencia y progresión de la neoplasia mamaria. Referencias bibliográficas 1.- Garofalo C and Surmacz E. Leptin and cancer, J Cell Physiol 207 (2006), 12–22. 2.- Garofalo C, Sisci D and E. Surmacz, Leptin interferes with the effects of the antiestrogen ICI 182,780 in MCF-7 breast cancer cells, Clin Cancer Res 10 (2004), 6466–6475. 3.- Chlebowski R.T, Aiello E, and McTiernan A. Weight loss in breast cancer patient management, J Clin Oncol 20 (2002), 1128–1143. 4.- Hu X, Juneja S.C, Maihle N.J and Cleary M.P. Leptin–a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland development, J Natl Cancer Inst 94 (2002), 1704–1711. 5.- Rochefort H. Cathepsin D in breast cancer: a tissue marker associated with metastasis, Eur J Cancer 28 (1992), 1780–1783. 6.- Zahid M, Kohli E, Saeed M, Rogan E. and Cavalieri E. The greater reactivity of estradiol-3,4-quinone vs estradiol-2,3- quinone with DNA in the formation of depurinating adducts: implications for tumor-initiating activity, Chem Res Toxicol 19 (2006), 164–172. 7.- Lavigne J.A, Helzlsouer K.J, Huang H.Y, Strickland P.T et al. An association between the allele coding for a low activity variant of catechol-O- methyltransferase and the risk for breast cancer, Cancer Res 57 (1997), 5493–5497. Otros artículos de Adamo Valle Santandreu, F.M.; Valle, A.; Fernández de Mattos, S.; Roca, P.; Oliver, J. Hydrogen peroxide regulates the mitochondrial content of uncoupling protein 5 in colon cancer cells. Cellular Physiology and Biochemistry, 24: 379-390, 2009. Sastre-Serra, J.; Valle, A.; Company, M.M.; Garau, I.; Oliver, J.; Roca, P. Estrogen down-regulates uncoupling proteins and increases oxidative stress in breast cancer. Free Radical Biology and Medicine, 48: 506-512, 2010.Valle, A.; Sastre-Serra, J.; Roca, P.; Oliver, J. Modulation of white adipose tissue proteome by aging and calorie restriction. Aging Cell, 9: 882-894, 2010. Valle, A.; Oliver, J.; Roca, P. Role of uncoupling proteins in cancer Cancers, 2: 567-591, 2010Miró AM; Sastre-Serra, J.; Pons, D.G.; Valle, A.; Roca, P.; Oliver, J. 17β-estradiol regulates oxidative stress in prostate cancer cell lines according to ERα/ERβ ratio. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 123: 133-139, 2011. Bosch-Presegué, L.; Raurell-Vila, H.; Marazuela-Duque, A.; Kane-Goldsmith, N; Valle, A.; Oliver, J.; Serrano, L.; Vaquero, A. Stabilization of Suv39H1 by SirT1 is part of oxidative stress response and ensures genome protection. Molecular Cell, 42(2): 210-223, 2011. Santandreu, F.M.; Valle, A.; Oliver, J.; Roca, P. Resveratrol potentiates the cytotoxic oxidative stress induced by chemotherapy in human colon cancer cells. Cellular Physiology and Biochemitry, 28: 219-228 Valle, A.; Sastre-Serra, J.; Oliver, J.; Roca, P. Chronic leptin treatment sensitizes MCF-7 breast cancer cells to estrogen. Cellular Physiology and Biochemitry, 28: 823-832 Sastre-Serra, J.; Nadal-Serrano, M.; Pons, D.G.; Valle, A.; Oliver, J.; Roca, P. The effects of 17β-estradiol on mitochondrial biogenesis and function in breast cancer cell lines are dependent on the ERα/ERβ ratio. Cellular Physiology and Biochemitry, (In Press), 2011 Valle, A.; Catalán, V.; Rodríguez, A.; Rotellar, F.; Valentí, V.; Silva, C.; Salvador, J.; Frühbeck, G.; Gómez-Ambrosi, J.; Roca, P.; Oliver, J. Identification of liver proteins altered by Type 2 Diabetes Mellitus in obese subjects. Liver International (In Press) 2012
  9. 9. Para comunicarse con Adamo Valle mencionar a SIIC como referencia: adamo.valle@uib.es Autor invitado Descripción aprobada 18 de enero, 2012 3 de abril, 2012 Reedición siicsalud 24 de enero, 2013 Acerca del trabajo completo Análisis Proteómico de la Línea de Cáncer de Mama MCF-7 Expuesta a Leptina Título original en castellano ANÁLISIS PROTEÓMICO DE LA LÍNEA DE CÁNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA Autores Adamo Valle1, Jordi Sastre-Serra2, Antonia Miró3, Cati Pol4, Jordi Oliver5, Pilar Roca6 1 Profesor Universidad, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares, Investigador2, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares3, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares4, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares5, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares6, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  10. 10. DEFICIENCIA DE RETINOIDES Y CONSUMO DE ESTROGENOS COMO COFACTORES DE RIESGO EN EL CANCER CERVICAL (especial para SIIC © Derechos reservados)Estudiar el papel que desempeñan algunos factores de riesgo en el desarrollo del cáncer cervicouterino. La infección con papilomavirus (HPV) de altoriesgo, el uso de anticonceptivos orales y una dieta deficiente de Retinoides, son factores de riesgo que inducen eventos genéticos o epigenéticos en cáncer cervical. Autor: Patricio Gariglio Columnista Experto de SIIC Institución: CINVESTAV Artículos publicados por Patricio Gariglio Coautor E Rios* Bióloga, CINVESTAV, Distrito Federal, México* Recepción del artículo Aprobación Primera edición 13 de julio, 2012 2 de octubre, 2012 11 de octubre, 2012 Resumen La infección persistente por el virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) está relacionada con la aparición de cáncer cervical (CC), una de las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo. La infección se produce en la zona de transformación, la región más sensible del cérvix a estrógenos y retinoides. El CC afecta a un bajo porcentaje de mujeres infectadas por HR-HPV y tarda en desarrollarse hasta décadas después de la infección, lo que sugiere que el HR-HPV es necesario pero no suficiente para causar CC. Otros factores son necesarios para la progresión desde la infección por HR-HPV hasta el cáncer, como por ejemplo: uso de anticonceptivos orales por largos períodos, fumar, partosmúltiples, falta de micronutrientes, particularmente una dieta baja en retinoides, los cuales alteran la diferenciación epitelial, el crecimiento celular yla apoptosis de las células malignas. La detección precoz del HR-HPV y el manejo de lesiones precancerosas, aunado a un conocimiento detallado de factores de riesgo adicionales, puede ser una estrategia para prevenir esta enfermedad. La presente revisión se enfoca en explicar el efecto de losestrógenos, la deficiencia de retinoides y el HR-HPV en la aparición del CC. Dichos cofactores pueden actuar en conjunto para inducir transformación neoplásica en el epitelio escamoso del cérvix, promoviendo un segundo evento genético o epigenético que lleve a la aparición del CC. Palabras clave estrógenos, retinoides, papilomavirus, cáncer cervical, RAR Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos de Iberoamérica> Especialidades Principal:Anatomía Patológica, Obstetricia y Ginecología Relacionadas:Bioquímica, Endocrinología y Metabolismo, Diagnóstico por Laboratorio Enviar correspondencia a:Patricio Gariglio, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, Av. Instituto Politécnico Nacional No. 2508 Col. San Pedro , México, D.F., C.P. 07360, Zacatenco, México, E-mail: vidal@cinvestav.mx Retinoid Deficiency and Estrogens as Risk Cofactors in Cervical Cancer AbstractPersistent infection with high-risk human papillomaviruses (HR-HPVs) is involved in cervical cancer (CC), a major cause of cancer mortalityworldwide. Infection occurs primarily at the transformation zone (TZ), the most estrogen- and retinoid-sensitive region of the cervix. Development ofCC affects a small percentage of HR-HPV-infected women and often takes decades after infection, suggesting that HR-HPV is a necessary but notsufficient cause of CC. Thus, other cofactors are necessary for progression from cervical HR-HPV infection to cancer such as long-term use ofhormonal contraceptives, multiparity, smoking, as well as micronutrient depletion and in particular retinoid deficiency, which alters epithelialdifferentiation, cellular growth and apoptosis of malignant cells. Therefore, early detection of HR-HPV and management of precancerous lesionstogether with a profound understanding of additional risk factors could be a strategy to avoid this disease. In this review we focus on the synergiceffect of estrogens, retinoid deficiency and HR-HPVs in the development of CC. These risk factors may act in concert to induce neoplastictransformation in the squamous epithelium of the cervix, setting the stage for secondary genetic or epigenetic events leading to cervical cancer.Key words
  11. 11. estrogens, retinoids, papillomavirus, cervical cáncer, RAR Artículo completo DEFICIENCIA DE RETINOIDES Y CONSUMO DE ESTROGENOS COMO COFACTORES DE RIESGO EN EL CANCER CERVICAL (especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción El virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) se encuentra asociado con la mayoría de los cánceres cervicales (CC) en todo el mundo. Alrededor de 14 tipos de HPV están fuertemente vinculados con la progresión a CC.1,2 En particular, los HPV16 y 18 son los tipos oncogénicos más comúnmente encontrados en adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas (SCC).3 Los HPV pertenecen a una familia de virus de ADN de doble cadena de 8 000 pares de bases que codifican para 6 proteínas tempranas necesarias para la replicación del ADN viral y la inmortalización celular; dos de esas proteínas (E6 y E7) son oncogénicas. La infección por HPV-AR tiene lugar en el epitelio basal frecuentemente durante el inicio de la vida sexual de la mujer. Durante el proceso neoplásico, el ADN del HPV se integra al genoma del hospedero, perdiéndose la expresión de la proteína E2, la cual actúa como un represor transcripcional de la región larga de control (LCR) del HPV. Así, esta integración induce la sobreexpresión de E6 y E7 en células de CC y en líneas celulares derivadas de CC 4 y representa un paso importante en el desarrollo de este cáncer. Después de la integración del ADN viral, la transcripción de E6 y E7 es controlada por secuencias contenidas en la LCR.5 Los factores de transcripción NF1, AP1, Oct4 y Sp1 se unen a la LCR del HPV16 y 18 para la regulación del promotor de E6/E7. 6 Además, se ha encontrado un elemento de respuesta a progesterona/glucocorticoide en la región promotora de los HPV tipos 11, 16, 18 y 31. 7 El ciclo de vida del HR-HPV se encuentra relacionado con la etapa de diferenciación del epitelio infectado, ya que requiere de las enzimas que el hospedero utiliza para la síntesis del genoma celular; asimismo, necesita detener la diferenciación de los queratinocitos, favoreciendo su proliferación.8 Los oncogenes E6 y E7 se expresan continuamente en células de CC y las correspondientes proteínas oncogénicas son requeridas para la proliferación y supervivencia celular. Las oncoproteínas de los HR-HPV inactivan la función de las proteínas supresoras de tumor p53 y retinoblastoma (Rb), respectivamente,9 e inmortalizan células en cultivo.10 La función más estudiada de la proteína E6 es la degradación de la proteína supresora de tumor p53 por medio de la interacción con AP (E6AP), una ubiquitina ligasa E3. La degradación de la proteína proapoptótica p53 lleva a la activación de la proliferación y a la inhibición de la apoptosis. Además, E6 interfiere con otras proteínas proapoptóticas como Bak, Bax, FADD, procaspasa 8, GADD34/PP1 y c-Myc para evitar dicho proceso.11 E6 induce la expresión de genes que responden a E2F como Mcm7 y ciclina E, con lo que se favorece el avance del ciclo celular. Un grupo particularmente interesante de proteínas de unión a E6 es el de las proteínas con dominios PDZ (P:PSD-95, D:Dlg, Z:ZO-1). A la fecha, varias proteínas con dominios PDZ, identificadas como blancos de E6, son supresoras de tumor, tales como Dlg y hScrib; otras como MAGI-1, 2 y 3; MUPP1 y PATJ participan en uniones intercelulares. La unión de E6 con ciertas proteínas que presentan dominios PDZ es importante para la transformación de células en cultivo y contribuye tanto a la actividad antiapoptótica como proliferativa de esta oncoproteína viral.12 La oncoproteína viral E7 es determinante para la inmortalización celular, ya que induce la entrada a destiempo a la fase S del ciclo celular, a través de la inactivación de la proteína supresora de tumor Rb y de un grupo de proteínas relacionadas (p107 y p130). También, bloquea a inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas como p21WAF1, p27KIP1 13 y provoca la activación de la ciclina A/cdk2, ciclina E y del factor de transcripción E2F1.14 Se ha asociado a E7 con una actividad represora de E2F6 (un componente del grupo Polycomb, involucrado en el silenciamiento de la cromatina), con lo que se induce una fase S del ciclo celular más larga en las células infectadas con HR-HPV.8 Existen varias proteínas blanco de E7 como AP1, TBP, c-Myc,11 pCAF, Smad1-4,SRC-1 y Siva-1 que facilitan la transformación celular.15 En conclusión, las oncoproteínas E6 y E7 interactúan con muchas proteínas celulares alterando importantes vías relacionadas con proliferación, apoptosis, diferenciación y el sistema inmune.16 No hay duda de que los tipos de HR-HPV desempeñan un papel esencial en la carcinogénesis cervical; sin embargo, estos virus no son suficientes para desarrollar CC. Otros factores, como el uso prolongado de anticonceptivos orales, multiparidad y una dieta deficiente en retinoides, son necesarios para aumentar el riesgo de progresión de la infección por HR-HPV hacia CC. Cofactores en el desarrollo del CC Después de la infección con HR-HPV, el desarrollo de CC frecuentemente tarda décadas, y afortunadamente menos del 0.2% de las mujeres infectadas en forma persistente llega a desarrollarlo,17 lo cual sugiere que otros cofactores se encuentran involucrados en la inducción de la carcinogénesis cervical. Castellsague y Muñoz han clasificado los factores de riesgo en tres grupos: 1) medioambiente o cofactores exógenos, incluyendo el uso de anticonceptivos orales (OC), fumar, dieta, trauma cervical, coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana y diversos agentes de transmisión sexual diferentes a HR-HPV. Por ejemplo, varios estudios muestran que el riesgo de desarrollar CC se incrementa de 2 a 5 veces en mujeres fumadoras infectadas con HR-HPV;18,19 2) la infección por HR-HPV, cofactores virales, variantes de HPV, carga e integración viral; 3) los factores del hospedero, incluyendo hormonas endógenas, el antígeno de leucocitos humano (encargado de presentar péptidos extraños al sistema inmune)20 y otros factores genéticos, como mutaciones activadoras de oncogenes celulares o alteraciones de la respuesta inmune del hospedero.18 La alta paridad incrementa el riesgo de CC, ya que mantiene la zona de transformación (TZ, lugar donde el epitelio escamoso se transforma en columnar) en el exocérvix por muchos años, facilitando la exposición a HR-HPV y, posiblemente, a otros cofactores.21 Los cambios hormonales inducidos durante el embarazo (altos niveles de estrógenos y progesterona) inhiben la respuesta inmune e incrementan el riesgo de persistencia de los HR-HPV y la progresión del CC.22 Asimismo, elevados niveles de estrógeno pueden aumentar la expresión de los oncogenes virales23 y causar mutaciones en oncogenes celulares. El estado nutricional es un importante cofactor que afecta la persistencia del HPV y la progresión de la infección por HR-HPV hacia el desarrollo de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN). Numerosos estudios han intentado determinar la asociación entre el consumo de micronutrientes y el riesgo de CIN y CC, pero la mayoría de esos estudios fueron hechos sin tomar en cuenta en forma rigurosa la presencia de HR-HPV, lo que propicia confusión en la interpretación de los datos epidemiológicos. Como el CC no se desarrolla en ausencia de HR-HPV, las investigaciones deben incluir controles HR-HPV positivos para así estudiar los cofactores nutricionales relacionados con CIN o CC.24 A pesar de esto, la evidencia epidemiológica sugiere que la deficiencia de folato representa predisposición a la infección por HPV, así como a la progresión a CC; también sugiere que los nutrientes antioxidantes (retinol, carotenoides y tocoferol) poseen un efecto protector a la persistencia del HR-HPV y al desarrollo
  12. 12. de cáncer cervical.25 Los antioxidantes previenen el daño causado por estrés oxidativo debido a los radicales libres, los cuales producen unadisminución en la respuesta inmune y daño al ADN.26 En particular, los carotenoides poseen la capacidad de evitar daños al ADN ocasionados porradicales libres, suprimen angiogénesis, inhiben proliferación celular e inducen apoptosis.27 Las especies reactivas de oxígeno desencadenan unacascada biológica que resulta en la fosforilación de factores de transcripción como AP1, responsable de la expresión de numerosos genes(incluyendo los oncogenes E6 y E7 del HR-HPV), que pueden activar el crecimiento celular y bloquear la apoptosis.28 Una importante reducciónen el riesgo de CC de alrededor del 40 al 60% fue reportada en mujeres con alto consumo de fibra, vitamina C, vitamina E, vitamina A, alfa-carotenos, beta-carotenos, luteína, folato, así como de frutas y vegetales.29 Los vegetales crucíferos son una fuente de indoles (como el indol-3-carbinol), que han sido implicados en una variedad de mecanismos anticancerígenos.30En resumen, no hay duda de que los nutrientes influyen en la historia natural de las infecciones con HR-HPV y que son cofactores necesariospara inhibir carcinogénesis. Sin embargo, se requieren más estudios para asegurar el papel de los nutrientes en cáncer inducido por HR-HPV.Cáncer cervical, estrógenos y sus receptoresLos estrógenos son hormonasesteroides sexuales femeninas que participan en muchos procesos celulares, incluyendo crecimiento, diferenciacióny función de los sistemas reproductivos.31 Los tres principales estrógenos en la mujer son: estradiol, estrona y estriol. Desde la menarca hasta lamenopausia, el principal estrógeno es el 17Β-estradiol, el cual se sintetiza a partir de la androstediona, por el sistema enzimático citocromo P450monooxigenasa (aromatasa o CYP19).31El concepto clásico de la acción de las hormonas esteroides por medio de sus receptores nucleares (NR, considerados como factores detranscripción regulados por ligando), experimentó cambios dramáticos en los últimos años. Aumentó la certeza de que los receptoreshormonales “nucleares” participan en múltiples interacciones dentro de diferentes compartimentos celulares que son esenciales para el completoentendimiento de la respuesta celular a las variaciones en niveles hormonales. Así, las hormonas esteroides regulan la expresión de genes, nosolo por la interacción de sus receptores con elementos de respuesta a hormonas en el ADN o con otros factores de transcripción, sino tambiénpor activación de cascadas de señalización citoplasmáticas.32 El epitelio escamoso cervical contiene receptores de estrógenos (ER), los cuales enpresencia del ligando, llevan a proliferación persistente y posterior hiperplasia.33 Los ER son miembros de una superfamilia de receptoresnucleares que funcionan como factores de transcripción. Originalmente, se identificó el ER-alfa y, posteriormente, el ER-beta. En general, el ER-alfa predomina en útero, oviducto y cérvix. El ER-beta se expresa en útero y vagina/cérvix, pero es poco expresado en oviducto.34 Ensayos deinmunohistoquímica indican que la expresión de ER es significativamente alta en la TZ comparada con el ectocérvix; las células con ER seobservaron, principalmente, en las capas celulares suprabasal e intermedia del epitelio ectocervical y la TZ.35 Nair et al, observaron unincremento en ER-alfa y ER-beta en tumores comparado con cérvix normal, lo cual puede ser una consecuencia de la elevada síntesis deestrógeno debido a la expresión de la aromatasa.36 También, demostraron que la sobreexpresión de la aromatasa induce aumentos en losniveles y actividad de ER en células de CC HPV-positivas y este incremento está asociado con la expresión de los oncogenes virales.36 Losestrógenos y sus receptores ejercen sus efectos a través de diversas vías de señalización que controlan eventos genómicos y no genómicos, locual resulta en una respuesta tejido específica.37 Incluso, la actividad de los ER puede regularse por vías independientes de ligando, en las cualeslos ER son fosforilados por quinasas activadas.Respecto de la activación mediante ligando, los ER pueden regular procesos biológicos por diversas vías. La vía de señalización clásica sucedepor medio de la unión directa del dímero de ER a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) en las regiones reguladoras de genes derespuesta a este ligando, seguido por la incorporación de correguladores en los sitios de inicio de la transcripción. Los estrógenos puedenmodular la expresión de genes por un segundo mecanismo en el cual los ER interactúan con otros factores de transcripción, como AP1 o comoSP1. Además, los estrógenos pueden actuar a través de mecanismos no genómicos en forma mucho más rápida. Esta manera de actuarinvolucra la activación de cascadas, como las de PKA, PKC y MAPK vía ER, localizados en la membrana. Asimismo, se ha reportado que elreceptor membranal GPR30 puede mediar señales no genómicas de los estrógenos. Las acciones de GPR30 en respuesta a estrógenos serelacionan con su capacidad para inducir la expresión de ER-alfa36 (variante de ER-alfa) un receptor extracelular que media la señalización nogenómica.38 Los ER también pueden ser activados por señales extracelulares en ausencia del ligando; las señales inducidas por los factores decrecimiento o estímulos de otras vías de señalización llevan a la activación de quinasas que pueden fosforilar y activar ER o correguladoresasociados. Por ejemplo, moléculas de la señalización de HER2, como son ERK1 Y ERK2 pueden fosforilar ER, llevando a la activación del receptorde forma independiente del ligando.39Las propiedades in vivo de las oncoproteínas E6 y E7 han sido evaluadas por medio de la generación y caracterización de ratones transgénicos.40,41, 42 La expresión constitutiva de los genes E6 y E7 de los HPV16 se ha dirigido a la capa basal del epitelio estratificado, incluyendo el epiteliocervical, mediante el promotor de la queratina 14 humana (K14), en ratones transgénicos K14E6 y K14E7, respectivamente.41 Estos ratonesdesarrollan tumores en la piel espontáneamente, pero no desarrollan cáncer de cérvix en forma espontánea.43, 44, 45, 46 Cuando los ratonestransgénicos para HPV16 o los K14E7 son tratados con estrógenos (17-beta-estradiol) durante 6 meses, el 100% de ellos desarrolla cáncer en eltracto reproductivo, lo que no acontece en los ratones transgénicos K14E6, los cuales no presentan alteraciones. Sin embargo, después de 9meses de tratamiento hormonal, el oncogén E6 sinergiza con el estrógeno para inducir cáncer cervical en el 41% de los ratones K14E6,indicando que, en el cérvix, el oncogén E6 posee un potencial oncogénico menor, comparado con el oncogén E7.46 Park et al, en 2003,encontraronque la continua proliferación celular inducida por estrógenos en células escamosas y en células glandulares de cérvix y vaginafacilitan la progresión neoplásica en ratones transgénicos para los oncogenes E6 y E7 que se encuentran bajo el promotor viral (LCR delHPV18).48 La carcinogénesis cervical asociada con HR-HPV afecta, sobre todo, al epitelio escamoso (metaplasia) en la TZ, la región del cérvixmás sensible a estrógenos.44Estudios epidemiológicos sugieren que los estrógenos son un factor de riesgo para CC en pacientes HR-HPV positivos.49 Un importante estudioindicó que mujeres que consumían OC que contienen estrógenos, por más de 6 años, elevaban el riesgo de desarrollar adenocarcinomas y SCC.Los niveles de 17-beta-estradiol fueron significativamente altos en aquellas mujeres infectadas por HR-HPV que usaban OC.Estas mostraron unaumento en el riesgo de desarrollar neoplasia cervical (entre 3 y 4 veces) comparadas con los controles.50 Es posible que, además de laactivación de la LCR de los HR-HPV, el daño al ADN inducido por metabolitos del estrógeno lleve a la carcinogénesis cervical. 51 La topografía y lahistoria natural de la TZ es compleja y dinámica, y afectada por la edad, nutrientes, estado hormonal, embarazo y paridad. En mujeres adultas,la TZ se encuentra en la superficie vaginal y representa una línea irregular que divide el epitelio escamoso del columnar.44 Se cree que la TZ esrica en células madre, que pueden dar origen a células epiteliales endocervicales o exocervicales.52 La infección por HR-HPV de las células madrecontribuye a la persistencia viral durante períodos largos (un requisito indispensable para la carcinogénesis cervical), ya que el CC toma décadas
  13. 13. para desarrollarse en la mayoría de las mujeres. Durante este largo tiempo, se inducen cambios genéticos y epigenéticos que llevan a laactivación de oncogenes y al silenciamiento de supresores tumorales.La sobreexpresión de la aromatasa al incrementar la actividad estrogénica es un potente factor inductor de cánceres sensibles a hormonas. Estoinduce la expresión de la ciclina D1, del antígeno nuclear de proliferación celular y de los oncogenes del HPV.36 Es posible que los estrógenos(17-beta-estradiol o 16-alfa-hidroxi-estrona), así como niveles elevados de la aromatasa, puedan ser eventos tempranos en el desarrollo deneoplasias cérvico-vaginales en humanos, asumiendo que los niveles de ER son adecuados en las células madre de la TZ. Las hormonas pueden,también, sensibilizar la TZ para la formación del cáncer cervical alterando el ambiente inmune. 53 Varios estudios han demostrado que una granvariedad de células inmunes están presentes en el tracto reproductivo femenino. El número y distribución varía de manera tejido específica,dependiendo de la etapa del ciclo menstrual o estral, e incluye células dendríticas muy importantes en la respuesta inmune innata.54 El 17-beta-estradiol inhibe la presentación de antígenos y disminuye el número de células de Langerhans vaginales sin afectar el número de célulaspositivas al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II.55En conclusión, existe certeza de todo tipo que relaciona a los estrógenos con el desarrollo de CC.Cáncer cervical y retinoides“Retinoides” es un término genérico que incluye a la vitamina A (retinol) de la dieta y a los análogos sintéticos activos. 56 El ácido retinoico (RA),también llamado ácido retinoico alltrans (ATRA), es el metabolito activo más potente de la vitamina A. Es producido in vivopor la oxidación deesta vitamina y puede evitar los daños ocasionados por la deficiencia en vitamina A.56 El RA es un importante regulador negativo de laproliferación celular; ejerce efectos antiproliferativos en células cancerígenas, lo que ha permitido su uso como agente quimioterapéutico para eltratamiento de lesiones precancerosas.57 La acción fisiológica de los retinoides es mediada principalmente por los receptores del ácido retinoico(RAR) y receptores a retinoides X (RXR). Los RAR y los RXR son NR, miembros de una superfamilia de factores de transcripción dependientes deligando.58Existen múltiples isotipos de RAR y RXR. RAR-alfa, RAR-beta y RAR-gamma son activados por ATRA y 9cis-RA, en tanto que RXR-alfa, RXR-betay RXR-gamma se activan únicamente por 9-cis-RA. Los RAR funcionan como homodímeros o heterodímeros, e interactúan con los elementos derespuesta a RA (RARE), localizados en la región promotora de genes sensibles a 9-cis-RA o ATRA. Los complejos RAR/RXR reclutan en estaregión complejos remodeladores de la cromatina dependientes de ATP, así como un complejo mediador multiproteico. 59 En ausencia del ligando,los heterodímeros RXR/RAR se unen a proteínas correpresoras, como NCoR o SMRT, y a otros factores asociados con desacetilasas de histonas(HDAC) o ADN metiltransferasas (DNMT), las cuales llevan a la inactivación transcripcional de la cromatina. En presencia de retinoides, loscorrepresores son liberados y la afinidad por los complejos coactivadores aumenta. Estos complejos coactivadores, como SRC-1, 2 y 3,contienenacetiltransferasas de histonas (HAT), como p30060, y algunos tipos de histona metiltransferasas (HMT) que modificana las histonas de la regiónpromotora de genes blanco de los retinoides para activar la transcripción.61, 62 Es importante mencionar que algunas HMT también pueden inhibirla transcripción, como por ejemplo, las que catalizan la metilación de lisinas en la posición 9 o 27 de la histona H3 (H3K9 o H3K27). En modeloscon ratones, se ha observado que la concentración de múltiples isotipos de RAR y RXR varía entre diferentes tejidos. El epitelio columnar cervicalsimple, el cual responde altamente a la vitamina A, expresa elevados niveles de transcritos de RAR-alfa, RAR-beta, RXR-alfa y RXR-beta. Sololos niveles de transcritos de RAR-beta, RXR-alfa y RXR-beta disminuyen en la condición de deficiencia de vitamina A y son menos expresados enmetaplasia escamosa en el epitelio columnar simple.63 Varias alteraciones histológicas cervicales, como la atrofia ectocervical con metaplasiaepidermoide moderada, fueron encontradas en ratonestransgénicos después de la eliminación del gen RXR-alfa 64 De manera interesante, losratones en los cuales fue eliminado el gen RAR-beta2 presentaron alteraciones histológicas similares (Albino, escrito en preparación).Recientemente, nuestro grupo reportó que ratones condicionales para RXR-alfa que expresan los oncogenes E6/E7 deHPV16 desarrollan displasiacervical grave, carcinoma in situ y carcinoma invasor, después de la eliminación de este importante receptor.65El gen RAR-beta genera cuatro transcritos diferentes: RAR-beta1 o RAR-beta3, derivado del promotor P1, y RAR-beta2 o RAR-beta4, delpromotor P2, el cual contiene RARE.66 En humanos han sido identificados únicamente los transcritos RAR-beta2 y RAR-beta4 en células adultasnormales.67 La traducción de RAR-beta4 se inicia por un codón interno CUG y la traducción de RAR-beta2 se inicia por un codón normal ATG.68La disminución de la expresión del gen RAR-beta2 se ha observado en varios cánceres humanos69 y en líneas celulares derivadas de tumores.70Las células del epitelio cervical expresannormalmentealtos nivelesdelmRNA paraRAR-beta? Estosestán disminuidos o ausentes en un altoporcentaje de CC.71 Asimismo, RAR-alfa, RAR-beta y RAR-gamma, se encuentran expresados en todos los epitelios cervicales normales, perotodas las lesiones CIN, incluyendo CIN1, CIN2 y CIN3, presentan disminución en la expresión de RAR-alfa (56%), RAR-beta (65%) y RAR-gamma (55%).56 La transformación de RAR-beta2 en células de cáncer que presentan baja expresión de este gen restablece la inhibición delciclo celular en la fase G1 inducida por RA y causa una disminución en la tumorigenicidad.72ElRA induce la expresión de RAR-beta2, receptor predominante en el control de la proliferación celular por RA,73 en varios tipos celulares,incluyendo células de cáncer cervical. RAR-beta2 estimula la inducción de inhibidores de proliferación celular, como p21CIP1 y p27KIP1.74 Laexperiencia clínica indica que la expresión de RAR-beta2 se encuentra a menudo inversamente correlacionada con el grado del tumor.73 Lapérdida o disminución de la expresión de RAR-beta2 durante la carcinogénesis se encuentra a menudo asociada con resistencia a retinoides, loque sugiere nuevamenteque RAR-beta2 regula los efectos del RA y actúa como un supresor de tumores.70En algunos cánceres,los retinoides degradan por la vía proteosomal la ciclina D3, ciclina E, CDK2 y CDK4 con lo que se inhibe la proliferación delas células cancerosas.75 Además de disminuir los niveles de mRNA y proteína de algunas de las ciclinas, en particular la ciclina D1, el RA causabloqueo del ciclo celular al incrementar la expresión y la estabilidad postraduccional de inhibidores de las CDK, incluyendo p21CIP1 y p27KIP1.76También, el RA aumenta los niveles de la proteína supresoradetumor p16INK4a.70 Asimismo, los retinoides inhiben la actividad de la vía de las MAPquinasas; por ejemplo, en células ectocervicales humanas inmortalizadas con HPV, después de ser tratadas con el factor de crecimientoepidermal se observó que el RA suprime la actividad de Erk1/2.77 Otro importante proceso biológico afectado por el RA es la inducción deapoptosis en células de CC. Para esto, los retinoides emplean un mecanismo que involucra STAT1, caspasa1 y el supresor de tumor IRF1, el cualaumenta la expresión de TRAIL dependiente de interferones (IFN) para, posteriormente, inducir apoptosis.78 Se ha demostrado que lacombinación de retinoides e IFN causa un efecto sinérgico para activar apoptosis, lo cual representa un primer paso para obtener un efectoantitumoral79. La capacidad del RA para inducir apoptosis es variable y depende del tipo celular.80 La expresión de RAR-beta2 resulta enapoptosis dependiente o independiente de RA. Con su capacidad para promover bloqueo del ciclo celular e inducir el proceso de apoptosis, losretinoides son buenos candidatos para el tratamiento de numerosos cánceres humanos. 81
  14. 14. La inducción de vías antineoplásicas por RA tiene lugar, principalmente, por RAR-beta2, lo que sugiere que clínicamente RAR-beta2 puede jugar un papel importante en la señalización de los retinoides.82 El silenciamiento de la expresión de RAR-beta2 durante la tumorigénesis cervical es probablemente uno de los pasos clave en la progresión a cáncer.83 La combinación de fármacos CpG desmetilantes con inhibidores de HDAC puede también reparar la expresión de RAR-beta2 inducida por RA en cultivos de células de cáncer humano.84 Una alternativa contra la resistencia al RA causada por el silenciamiento de RAR-beta2 es utilizar retinoides que tengan actividad tanto dependiente como independiente del receptor.82 Estudios preclínicos recientes han demostrado que RAR-beta2, RAR-gamma y RXR pueden funcionar como supresores de tumor en varios tipos de células tumorales y que agonistas específicos paraestospuedentener potencial en el tratamiento de cánceres humanos.85 El entendimiento de los mecanismos por los cuales las células tumorales resisten la terapia con retinoides, incluso en combinación con otras sustancias, es un paso prioritario en la terapia del cáncer.70 Dado que las células troncales cancerosas juegan un papel importante en carcinogénesis,86 muchos laboratorios se han enfocado en la eliminación selectiva de estas células y en la inducción de una diferenciación irreversible de ellas. La terapia de diferenciación intentainducir diferenciación de células cancerosas, previniendo su futura proliferación. Aquí no debemos olvidar que los retinoides están entre los pocos agentes que inducen la diferenciación de las células troncales embrionarias normales.86 Conclusiones Como hemos visto, existen múltiples factores de riesgo adicionales asociados con el HR-HPV en cáncer cervical. La exposición crónica a estrógenos es un paso clave para el desarrollo de esta enfermedad. Los estrógenos activan la expresión de los oncogenes E6/E7 de HPV, los cuales estimulan proliferación e inhiben apoptosis de las células infectadas.Asimismo, aumentan la concentración de metabolitos mutagénicos. Además, la deficiencia de retinoides se encuentra implicada en la metaplasia escamosa cervical y la disminución de la expresión del gen supresor de tumores RAR-beta2 promueve proliferación celular. La activación sinérgica de proliferación celular por oncoproteínas virales, la señalización del receptor de estrógenos, la inhibición de la expresión de RAR-beta2 y la carencia de factores nutricionales pueden inducirla progresión a CC. Bibliografía del artículo1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, y col. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 189(1):12-9, 1999.2. Brown DR, Schroeder JM, Bryan JT, Stoler MH, Fife KH. Detection of multiple human papillomavirus types in Condylomata acuminata lesions from otherwise healthy and immunosuppressed patients. J Clin Microbiol. (10):3316-22, 1999. 3. Li N, Franceschi S, Howell-Jones R, Snijders PJ, Clifford GM. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: Variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer. 128(4):927-35, 2011. 4. Burk RD, Chen Z, Van Doorslaer K. 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