Anatomia patologica

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Anatomia patologica Anatomia patologica Document Transcript

  • Crónicas de autores M Angeles Jimenez* Autora invitada por SIIC Trabajo financiado por la Comunidad de Madrid (s-GEN-0166-2006 y S2010-BMD-2303) y por el Ministerio de Ciencia e Innovación (CSD2006- 20642), España. CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION Los residuos 14-104 de la proteína humana NA14 adoptan estructuras helicoidales que se autoasocian de forma paralela, mientras que las regiones N-teminal y C- terminal están desordenadas. La autoasociación y oligomerización de NA14 se encuentra relacionada con su función como un adaptador molecular que media las interacciones entre los microtúbulos y la proteína espastina. *M Angeles Jimenez describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajoCARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION, Protein Engineering Design & Selection (PEDS), 24(11-12):883-892 Nov, 2011 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR). Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid, España Descripción de la investigación Madrid, España(especial para SIIC) Madrid, España (especial para SIIC) NA14 es una proteína humana que se localiza en el centrosoma, un orgánulo celular que desempeña un papel clave en la formación del huso mitótico durante la división celular. El centrosoma está involucrado en el control del ciclo celular, en la movilidad celular, y en la respuesta celular a compuestos genotóxicos. La proteína NA14 interactúa con los microtúbulos y con la proteína espastina, cuyas mutaciones se encuentran en el origen de algunas enfermedades neurodegenerativas. El conocimiento de las propiedades estructurales y biofísicas de la proteína NA14 es de gran interés por su relación con la división celular y con algunas enfermedades humanas. Por ello, el objetivo de esta investigación fue la caracterización experimental de la estructura y estabilidad de NA14, así como de las posibles implicaciones para su función. La proteína NA14 se preparó mediante técnicas de biología molecular: clonaje y expresión de la proteína recombinante en E. coli, y purificación mediante diversas cromatografías. La proteína silvestre presentó una gran tendencia a oligomerizar y una solubilidad muy baja en disoluciones acuosas, lo que dificultaba en gran medida su estudio por técnicas biofísicas. El análisis de la secuencia de NA14 indicó que la oligomerización podía deberse a la presencia de tres residuos Cys, que podrían formar enlaces disulfuro intermoleculares, así como a algunos aminoácidos hidrófobos. Por ello, se prepararon tres mutantes simples en los que cada uno de los residuos Cys se sustituyó por una Ser (C18S, C23S y C30S), un mutante triple en el que las tres Cys se sustituyeron por Ser (3CS), así como un mutante quintúple en el que además de la sustitución de las tres Cys por Ser, se sustituyeron los residuos hidrófobos Leu 83 y Leu 93 por el residuo cargado positivamente Arg (3CS-2LR). La mayor solubilidad en agua de los dos mutantes múltiples facilitó el estudio biofísico y estructural. Los espectros de dicroísmo circular de NA14 y de todas las variantes preparadas son indicativos de la formación de estructuras helicoidales, lo que concuerda con las predicciones de estructura secundaria a partir de la secuencia. En cuanto a los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), los adquiridos para NA14 silvestre en presencia de micelas de dodecilfosfocolina y para la variante quíntuple 3CS-2LR en disolución acuosa son similares. Ambos presentan un número de señales menor del esperado para una proteína de 119 aminoácidos de longitud, señales anchas, y una dispersión de señales muy pequeña. En el caso de la variante 3CS-2LR, la adición progresiva del agente desnaturalizante urea conduce a un aumento del número de señales y a señales más finas. Las señales observadas en ausencia de urea se han identificado y corresponden a las regiones N-terminal y C-terminal de NA14 (residuos 1-13 y 105-119). A partir de estos datos de dicroísmo circular y de RMN, así como del hecho de que las medidas de turbidez realizadas indican que NA14 silvestre y las cinco variantes preparadas oligomerizan, se concluye que la proteína NA14 adopta una estructura helicoidal entre los residuos
  • 14-104, región por la que dimeriza al enrollarse y autoasociarse dos monómeros de proteína de forma paralela. Este tipo de estructura se denomina “helical coiled-coil”. Las regiones N-terminal y C-terminal se encuentran desordenadas. La estabilidad del dímero “helical coiled-coil” formado por NA14 y sus variantes se analizó siguiendo sus desnaturalizaciones térmicas y por urea mediante dicroísmo circular. Los parámetros obtenidos (µCp y m) son menores que los esperados para proteínas globulares, e indican que sólo la mitad de los residuos de NA14 contribuyen a la estabilidad de su estructura. Por otra parte, los dímeros de la proteína NA14 silvestre y de las cinco variantes estudiadas se autoasocian formando fibrillas, oligómeros de gran tamaño. Es destacable que la formación de las fibrillas no está relacionada con la solubilidad en agua, puesto que la variante más soluble también forma fibrillas. El examen de las fibrillas mediante microscopia electrónica indicó que presentan un espesor de unos 20 Å, probablemente relacionado con la unidad estructural del dímero “helical coiled-coil” y longitudes de hasta 1 µm. La formación de fibrillas tiene lugar con frecuencia en proteínas con estructura de tipo “helical coiled-coil”. Por último, es importante analizar la relación entre la funcionalidad de NA14 y sus propiedades estructurales. La capacidad de autoasociación de NA14 está muy probablemente relacionada con su función como un adaptador molecular que, en las células humanas, media las interacciones entre los microtúbulos y la proteína espastina. La oligomerización de NA14 podría actuar como un mecanismo de regulación de su interacción con microtúbulos y espastina. Referencias bibliográficasAndersen, J. S., C. J. Wilkinson, et al. (2003). Nature 426: 570-574. Errico, A., P. Claudiani, et al. (2004). Hum Mol Genet. 13: 2121-2132. Ramos-Morales, F., C. Infante, et al. (1998). J. Biol. Chem. 273: 1634-1639. Otros artículos de M Angeles Jimenez 1) C.M. Santiveri, M.J. Pérez de Vega, R. González-Muñiz y M.A. Jiménez-Trp pairs as β-hairpin stabilisers: Hydrogen-bonded versus non-hydrogen-bonded sites. Org. Biomol. Chem. 9, 5487-5492 (2011). DOI:10.1039/C1OB05353A 2) Trp aminoacids: Scarce in proteins but strong stabilisers in β-hairpin peptides. Biopolymers: Peptide Science 94, 779-790 (2010) DOI: 10.1002/bip.21436 3) S. Ayuso-Tejedor, V. Espinosa-Angarica, M. Bueno, L. A. Campos, O. Abián, P. Bernadó, J. Sancho y M.A. Jiménez. Design and structure of a protein folding intermediate: A hint into dynamical regions of proteins. J. Mol. Biol. 400, 922-934 (2010) DOI: 10.1016/j.jmb.2010.05.050 4) E. León, G. Navarro-Avilés, C.M. Santiveri, C. Flores-Flores, C. González, M. Rico, F. J. Murillo, M. Elías-Arnanz, M.A. Jiménez, y S. Padmanabhan. A bacterial antirepressor with SH3 domain topology mimics operator DNA in sequestering the repressor DNA recognition helix. Nucleic Acid Research 38, 5226-5241(2010) DOI: 10.1093/nar/gkq277 5) C. Solanas, B. G. de la Torre, M. Fernández-Reyes, C. M. Santiveri, M. A. Jiménez, L. Rivas, A. I. Jiménez, D. Andreu, and C. Cativiela. Sequence inversion and phenylalanine surrogates at the β-turn enhance the antibiotic activity of gramicidin S. J. Med. Chem. 53, 4119-4129 (2010) DOI: 10.1021/jm100143f 6) M. Treviño, M. Rodríguez, M. Marcilla, J. P. Albar, I. Correas, M. Rico, M.A. Jiménez, y M. Bruix. NMR characterisation of the minimal interacting regions of centrosomal proteins 4.1R and NuMA1: Effect of phosphorylation. BMC Biochemistry 11 (2010) DOI:10.1186/1471-2091-11-7 7) Y. Mirassou,C.M. Santiveri, M. J. Pérez de Vega, R. González-Muñiz y M.A. Jiménez Disulfide bonds versus Trp-Trp pairs in irregular beta-hairpins: NMR structure of Vammin-loop 3 derived peptides as a case study. ChemBioChem 10, 902-910 (2009) DOI: 10.1002/cbic.200800834 8) C. Solanas, B. G. de la Torre, M. Fernández-Reyes, C.M. Santiveri, M.A. Jiménez, L. Rivas, A. I. Jiménez, D. Andreu, y C. Cativiela Therapeutic index of gramicidin S is strongly modulated by D-phenylalanine analogues at the β-turn J. Med. Chem. 52, 664-674 (2009) DOI: 10.1021/jm800886n 9) C.M. Santiveri, A. Borroto, L. Simón, M. Rico, B. Alarcón, y M.A. Jiménez Interaction between the N-terminal SH3 domain of Nckα and CD3ε-derived peptides: Non-canonical and canonical recognition motifs BBA-Proteins & Proteomics 1794, 110-117 (2009) DOI: 10.1016/j.bbapap.2008.09.016 10) C.M. Santiveri, E. León, M. Rico y M.A. Jiménez. Context-dependence of the contribution of disulfide bonds to β-hairpin stability. Chemistry-A European Journal 14, 488-4999 (2008) DOI: 10.1002/chem.200700845
  • Para comunicarse con M Angeles Jimenez mencionar a SIIC como referencia: majimenez@iqfr.csic.es Autora invitada Descripción aprobada 19 de abril, 2012 7 de junio, 2012 Reedición siicsalud 28 de enero, 2013 Acerca del trabajo completo CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION Título original en castellanoCARACTERIZACIÓN DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTO-RECONOCIMIENTO DE LA PROTEÍNA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION Autores M Angeles Jimenez1, Mar Rodriguez-Rodriguez2, Miguel A. Treviño3, Douglas V. Laurents4, Rocío Arranz5, José M. Valpuesta6, Manuel Rico7, Marta Bruix81 Investigador Cientifico CSIC, Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR). Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Investigador Cientifico Acceso a la fuente original Protein Engineering Design & Selection (PEDS) http://peds.oxfordjournals.org/ Acceso al texto original completo (full text) http://peds.oxfordjournals.org/content/24/12/883.long Acceso al resumen/abstract original http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22008182 El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • Crónicas de autores Manuel Rodriguez* Autor invitado por SIICEl trabajo propone la acumulación de glutamato en los astrocitos como un mecanismo para la excitotoxicidad en las enfermedades de los ganglios basales. ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES La liberación excesiva de glutamato estriatal (inducida por una reducción de dopamina en la enfermedad de Parkinson) es recaptada por los astrocitos, donde genera una inhibición de la glutamina sintetasa. Esta inhibición desencadena una acumulación persistente de glutamato en los astrocitos (semanas) cuya liberación podría generar excitotoxicidad de gran intensidad. *Manuel Rodriguez describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES, Glia, 60(10):1481-1494 Oct, 2012 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *University of la Laguna, Tenerife, España Descripción de la investigaciónTenerife, España(especial para SIIC)La liberación de glutamato neuronal es actualmente considerada como causa inmediata de muerte celular (excitotoxicidad) en diversasentidades neurológicas como la enfermedad de Huntington o la de Parkinson. La posible acción excitotóxica del glutamato es normalmentelimitada por la eficiente recaptación astrocítica del glutamato glial, recaptación que reduce el tiempo de permanencia del aminoácido en elmedio extracelular y su difusión extrasináptica. Desde esta perspectiva, los astrocitos llevan a cabo habitualmente una importante funciónneuroprotectora, función que se completa mediante la liberación de agentes neuroprotectores como el factor neurotrófico derivado de la glíao el glutatión. Algunos hallazgos previos sugerían que esta actividad neuroprotectora podría cambiar cuando los niveles de glutamatoextracelular son excesivos o persistentes o en ambos casos. Si el incremento del glutamato extracelular no puede ser evitado por losastrocitos, estos inician una astrogliosis reactiva, circunstancia en la cual los astrocitos liberan agentes tóxicos (óxido nítrico, especiesreactivas de oxígeno) que activan la reacción microglial y la destrucción de las células del entorno.En el presente trabajo evaluamos el trasiego astrocítico del glutamato en condiciones de altos niveles de glutamato extracelular. Para elloadministramos glutamato en el medio extracelular extrasináptico de forma poco traumática (microdiálisis inversa), observando lamodificación extracelular (microdiálisis directa) e intracelular (inmunohistoquímica con microscopia confocal) de distintas moléculasasociadas con el metabolismo del glutamato. La administración de glutamato (0.2 y 1.0 mM fuera de la cánula de microdiálisis) generó lamuerte de neuronas y astrocitos en regiones próximas, en las cuales los astrocitos protoplásmicos fueron sustituidos por células astrocíticascon procesos filiformes perpendiculares a la zona de perfusión (astrocitos tipo radiado). En regiones más alejadas de la zona de perfusión sedesencadenó una reacción astrocítica tanto para astrocitos fibrosos (situados en el interior de los tractos fibrosos intraestriatales) comoprotoplásmicos (situados en el parénquima estriatal). Los tres tipos de astrocitos mostraron un incremento notorio de la inmunorreactividadpara el glutamato (en relación con la observada tras perfundir solución vehículo o en astrocitos de la misma región del estriadocontralateral).Cuatro a seis semanas después de la perfusión de glutamato, los astrocitos del tipo radiado de las regiones próximas a la zona perfundidahabían desaparecido, y fueron sustituidos por astrocitos protoplásmicos. Tanto estos como los astrocitos protoplásmicos y fibrosos deregiones alejadas de la zona de perfusión mantenían la hiperreactividad astrocítica, conservando altos niveles de inmunorreactividad para elglutamato (a excepción de los protoplásmicos de regiones alejadas, que mostraron una inmunorreactividad inferior a la de los controles).Estos datos muestran que el incremento del glutamato extracelular desencadena en el estriado una respuesta de astrocitosis (incremento deltamaño, aumento de la expresión de GFAP y pérdida de los dominios espaciales de los astrocitos) que conlleva la acumulación persistente deglutamato en los astrocitos reactivos. El estudio de los niveles extracelulares de glutamato, glutamina y alanina mostró que la administración
  • de glutamato incrementa los niveles extracelulares de alanina y reduce los niveles de glutamina, un efecto similar al observado tras la administración de inhibidores de la glutamina sintasa. Estos datos sugieren que la acumulación persistente de glutamato está causada por una inhibición selectiva de la glutamina sintasa, sin que se modificara la actividad de la alanina aminotransferasa. Esta inhibición selectiva de la glutamina sintasa durante semanas desencadenaría el bloqueo del ciclo neuroglial del glutamato y la glutamina, regulando en disminución la liberación de glutamato neuronal pero facilitando la acumulación persistente y masiva de glutamato glial, acumulación que podría desencadenar efectos deletéreos para las neuronas del entorno. En resumen, nuestros datos muestran que los excesos de glutamato en el medio extracelular del estriado desencadenan modificaciones astrocíticas que conllevan la creación de un reservorio masivo de glutamato en estas células. Cualquier acción que facilite la liberación de este glutamato (como hemos demostrado previamente, esto podría tener lugar en las reacciones inflamatorias características de la enfermedad de Parkinson mediante la apertura de canales sensibles al volumen o de hemicanales) tendría graves consecuencias para la supervivencia de las células del entorno. Así pues, los astrocitos muestran un comportamiento ambivalente en relación con la acción excitotóxica del glutamato, ya que evitan la excitotoxicidad en condiciones basales y promueven la excitotoxicidad cuando el incremento de glutamato en el medio extrasináptico no puede ser controlado de forma eficiente. Referencias bibliográficas Bibliografía Andre VM, Cepeda C, Levine MS. Dopamine and glutamate in Huntingtons disease: A balancing act. CNS Neurosci Ther 16:163-78, 2010. Halliday GM, Stevens CH. Glia: initiators and progressors of pathology in Parkinsons disease. Mov Disord 26:6-17, 2011. Hazell AS. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and treatment strategies. Neurochem Int 50:941-53, 2007. Matute C, Domercq M, Sánchez-Gómez MV. Glutamate-mediated glial injury: mechanisms and clinical importance. Glia 53:212-24, 2006. McGeer PL, McGeer EG. Glial reactions in Parkinsons disease. Mov Disord 23:474-83, 2008. Morales I, Fuentes A, González-Hernández T, Rodríguez M. Osmosensitive response of glutamate in the substantia nigra. Exp Neurol 220:335-40, 2009. Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodríguez M, Hirsch EC, Farrer M, Schapira AH, Halliday G. Missing pieces in the Parkinsons disease puzzle. Nat Med 16:653-61, 2010. Rappold PM, Tieu K. Astrocytes and therapeutics for Parkinsons disease. Neurotherapeutics 7:413-23, 2010. Rodríguez Díaz M, Alonso TJ, Perdomo Díaz J, González Hernández T, Castro Fuentes R, Sabate M, García Dopico J. Glial regulation of nonsynaptic extracellular glutamate in the substantia nigra. Glia 49:134-42, 2005. Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol 119:7-35, 2010. Swanson RA, Ying W, Kauppinen TM. Astrocyte influences on ischemic neuronal death. Curr Mol Med 4:193-205, 2004. Teismann P, Schulz JB. Cellular pathology of Parkinsons disease: astrocytes, microglia and inflammation. Cell Tissue Res 318:149-6, 2004. Vesce S, Rossi D, Brambilla L, Volterra A. Glutamate release from astrocytes in physiological conditions and in neurodegenerative disorders characterized by neuroinflammation. Int Rev Neurobiol 82:57-71, 2007.Xu J, Peng H, Kang N, Zhao Z, Lin JH, Stanton PK, Kang J. Glutamate-induced exocytosis of glutamate from astrocytes. J Biol Chem 282:24185-97, 2007. Otros artículos de Manuel Rodriguez Otros artículos publicados por el autorCastro R, Abreu P, Calzadilla CH, Rodríguez M. Increased or decreased locomotor response in rats following repeated administration of apomorphine depends on dosage interval. Psychopharmacology 85: 333-339, 1985.Rodríguez M, González Hernández T. Electrophysiological and morphological evidence for a GABAergic nigrostriatal pathway. Journal of Neuroscience 19: 4682-4694, 1999. González Hernández T, Rodríguez M. Compartimental organization and chemical profile of dopaminergic and GABAergic neurons in the substantia nigra of the rat. J Comp Neurol 421:107-135, 2000.Rodríguez Oroz MC, Rodríguez M, Guridi J, Mewes K, Chockkman V, Vitek J, DeLong MR, Obeso JA. The subthalamic nucleus in Parkinson´s disease: somatotopic organization and physiological characteristics. Brain 124:1777-1790, 2001. Obeso JA M, Rodríguez Oroz MC, Lanciego JL, Rodríguez M. How does Parkinson´s disease begin? the role of compensatory mechanisms. Trends in Neuroscience 27:125-127, 2004. Rodríguez M, Muñiz R, González B, Sabaté M. Hand movement distribution in the motor cortex: the influence of a concurrent task and motor imagery. Neuroimage 22:1480-1491, 2004. Rodríguez M, Jorge T, Perdomo J, González Hernández T, Castro R, Sabate M, García Dopico J. Glial regulation of non-synaptic extracellular glutamate in the substantia nigra. Glia 49:134-142, 2004.Rodríguez M, Alvarez-Erviti L, Javier Blesa F, Rodríguez Oroz C, Arina A, Melero I, Isaac Ramos L, Obeso JA. Bone-marrow-derived cell differentiation
  • into microglia: A study in a progressive mouse model of Parkinson‟s disease. Neurobiology of Disease 28:316-325, 2007. Obeso JA, Rodríguez Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodríguez M, Hirsch EC, Farrer M, Schapira AHV, Halliday G. Missing pieces in the Parkinsons disease puzzle. Nature Medicine 16:653–661, 2010.Redgrave P, Rodríguez M, Smith Y, Rodríguez Oroz MC, Lehericy S, Bergman H, Agind Y, Delong MR, Obeso JA. Goal-directed and habitual control in the basal ganglia: implications for Parkinson‟s disease. Nature Review. Neuroscience 11:760-772, 2010. Para comunicarse con Manuel Rodriguez mencionar a SIIC como referencia: mrdiaz@ull.es Autor invitado Descripción aprobada 3 de octubre, 2012 9 de octubre, 2012 Reedición siicsalud 25 de enero, 2013 Acerca del trabajo completo ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES Título original en castellano ACUMULACIÓN AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES. Autores Manuel Rodriguez1, Ingrid Morales2 1, University of la Laguna 2 Biología, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de la Laguna, la Laguna, Tenerife, Islas Canarias, España Centro de Investigación Biomédica en Red Sobre Enfermedades Neurodegenerativas (ciberned), Investigador Contratado Acceso a la fuente original Glia http://www.wiley.com/bw/journal.asp?ref=0894-1491 El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 1 Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • Crónicas de autores Adamo Valle* Autor invitado por SIIC El trabajo sugiere nuevos mecanismos de acción de la leptina en el cáncer de mama ANáLISIS PROTEóMICO DE LA LíNEA DE CáNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA Hemos identificado 30 proteínas que responden a la leptina en la línea de cáncer de mama MCF-7. Algunas tienen un importante papel en el cáncer de mama, lo que contribuye a explicar por qué la leptina potencia la neoplasia mamaria. *Adamo Valle describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo ANáLISIS PROTEóMICO DE LA LíNEA DE CáNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA, Analytical Cellular Pathology, 34(3):147-157, 2011 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación*Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares, Palma De Mallorca, España Descripción de la investigación Palma De Mallorca, España(especial para SIIC) La obesidad se asocia con una mayor incidencia y mortalidad del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.1,2 Se ha visto además que la obesidad favorece una mayor recurrencia, así como la aparición de metástasis.3 Durante los últimos años, se ha señalado a la leptina, hormona producida por el tejido adiposo cuyos niveles se hayan elevados en las personas obesas, como una de las posibles causas que relacionan la obesidad con la peor prognosis y el mayor riesgo de padecer esta enfermedad.4 En este estudio hemos utilizado una aproximación proteómica basada en la electroforesis bidimensional y la espectrometría de masas MALDI-TOF para identificar las proteínas modificadas en una línea de cáncer de mama MCF-7 expuesta durante 48 horas a dosis de leptina similares a las de las mujeres obesas (50 ng/ml). Entre los resultados más interesantes de nuestro estudio, destacamos la identificación de proteínas que responden a los niveles de leptina y que han sido anteriormente relacionadas con el cáncer en general, o el de mama en particular, mientras que otras se asocian por primera vez al proceso neoplásico. Entre las distintas proteínas moduladas por la leptina, cabe destacar algunas por su importancia en la etiogénesis y evolución de la enfermedad. Una de estas proteínas es la catepsina D, cuya forma madura aparece disminuida en las células tratadas con leptina. La catepsina D (CATD) es una proteasa lisosomal que es sobreexpresada e hipersecretada por las células de cáncer de mama. Esta proteasa es indicativa de una peor prognosis en el cáncer de mama, y se halla correlacionada con la aparición de metástasis.5 La disminución inducida por la leptina podría ser el resultado de una disminución en su expresión o bien un incremento en su secreción, de forma que la peor prognosis que presentan las pacientes obesas podría estar relacionada con una mayor liberación de esta proteasa inducida por los mayores niveles de leptina. Otra proteína reprimida por la leptina y que puede tener consecuencias sobre la carcinogénesis mamaria es la catecol-o-metil transferasa (COMT). Esta enzima juega un papel importante en el metabolismo de los estrógenos en la glándula mamaria. Diversos estudios sugieren que los estrógenos pueden causar daños en el ADN mediante la formación de productos oxidados como resultado de su metabolismo.6 La COMT cataliza la inactivación de estos productos, y tiene por tanto un carácter protector. Se ha observado que las mujeres obesas portadoras de un alelo de la COMT de baja actividad tienen un mayor riesgo de cáncer de mama. 7 La disminución de esta proteína protectora inducida por la leptina puede contribuir a explicar la mayor incidencia de cáncer de mama en las mujeres obesas, condición que puede verse agravada por los elevados niveles de estrógenos en estas pacientes. Otro resultado interesante es que observamos un elevado incremento en las células tratadas con leptina de dos proteínas procedentes del suero del medio de cultivo: la albúmina y la fetuina A. Ambas proteínas son transportadoras de diversas sustancias en la sangre, tales como hormonas, ácidos grasos, fármacos, etc. Se sabe que las células tumorales tienen una mayor avidez por estas proteínas que utilizan como combustible metabólico para satisfacer sus elevadas demandas energéticas y anabólicas. De hecho, algunas estrategias terapéuticas actuales se están basando en este hecho para dirigir de manera más selectiva la quimioterapia hacia el tumor, es decir, utilizar la propia biología del tumor contra sí mismo. Nuestros resultados indican que la leptina puede incrementar de manera considerable la captación de albúmina, por lo que suscita que las pacientes obesas pueden tener una mejor respuesta a este tipo de fármacos y, además, también abre la posibilidad a nuevas estrategias terapéuticas basadas en la activación de la vía de la leptina en combinación con el uso de este tipo de quimioterapia. En resumen, nuestro trabajo señala potenciales dianas de acción de la leptina en el cáncer de mama y sugiere nuevos mecanismos a través
  • de los cuales la leptina puede promover la incidencia y progresión de la neoplasia mamaria. Referencias bibliográficas 1.- Garofalo C and Surmacz E. Leptin and cancer, J Cell Physiol 207 (2006), 12–22. 2.- Garofalo C, Sisci D and E. Surmacz, Leptin interferes with the effects of the antiestrogen ICI 182,780 in MCF-7 breast cancer cells, Clin Cancer Res 10 (2004), 6466–6475. 3.- Chlebowski R.T, Aiello E, and McTiernan A. Weight loss in breast cancer patient management, J Clin Oncol 20 (2002), 1128–1143. 4.- Hu X, Juneja S.C, Maihle N.J and Cleary M.P. Leptin–a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland development, J Natl Cancer Inst 94 (2002), 1704–1711. 5.- Rochefort H. Cathepsin D in breast cancer: a tissue marker associated with metastasis, Eur J Cancer 28 (1992), 1780–1783. 6.- Zahid M, Kohli E, Saeed M, Rogan E. and Cavalieri E. The greater reactivity of estradiol-3,4-quinone vs estradiol-2,3- quinone with DNA in the formation of depurinating adducts: implications for tumor-initiating activity, Chem Res Toxicol 19 (2006), 164–172. 7.- Lavigne J.A, Helzlsouer K.J, Huang H.Y, Strickland P.T et al. An association between the allele coding for a low activity variant of catechol-O- methyltransferase and the risk for breast cancer, Cancer Res 57 (1997), 5493–5497. Otros artículos de Adamo Valle Santandreu, F.M.; Valle, A.; Fernández de Mattos, S.; Roca, P.; Oliver, J. Hydrogen peroxide regulates the mitochondrial content of uncoupling protein 5 in colon cancer cells. Cellular Physiology and Biochemistry, 24: 379-390, 2009. Sastre-Serra, J.; Valle, A.; Company, M.M.; Garau, I.; Oliver, J.; Roca, P. Estrogen down-regulates uncoupling proteins and increases oxidative stress in breast cancer. Free Radical Biology and Medicine, 48: 506-512, 2010.Valle, A.; Sastre-Serra, J.; Roca, P.; Oliver, J. Modulation of white adipose tissue proteome by aging and calorie restriction. Aging Cell, 9: 882-894, 2010. Valle, A.; Oliver, J.; Roca, P. Role of uncoupling proteins in cancer Cancers, 2: 567-591, 2010Miró AM; Sastre-Serra, J.; Pons, D.G.; Valle, A.; Roca, P.; Oliver, J. 17β-estradiol regulates oxidative stress in prostate cancer cell lines according to ERα/ERβ ratio. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 123: 133-139, 2011. Bosch-Presegué, L.; Raurell-Vila, H.; Marazuela-Duque, A.; Kane-Goldsmith, N; Valle, A.; Oliver, J.; Serrano, L.; Vaquero, A. Stabilization of Suv39H1 by SirT1 is part of oxidative stress response and ensures genome protection. Molecular Cell, 42(2): 210-223, 2011. Santandreu, F.M.; Valle, A.; Oliver, J.; Roca, P. Resveratrol potentiates the cytotoxic oxidative stress induced by chemotherapy in human colon cancer cells. Cellular Physiology and Biochemitry, 28: 219-228 Valle, A.; Sastre-Serra, J.; Oliver, J.; Roca, P. Chronic leptin treatment sensitizes MCF-7 breast cancer cells to estrogen. Cellular Physiology and Biochemitry, 28: 823-832 Sastre-Serra, J.; Nadal-Serrano, M.; Pons, D.G.; Valle, A.; Oliver, J.; Roca, P. The effects of 17β-estradiol on mitochondrial biogenesis and function in breast cancer cell lines are dependent on the ERα/ERβ ratio. Cellular Physiology and Biochemitry, (In Press), 2011 Valle, A.; Catalán, V.; Rodríguez, A.; Rotellar, F.; Valentí, V.; Silva, C.; Salvador, J.; Frühbeck, G.; Gómez-Ambrosi, J.; Roca, P.; Oliver, J. Identification of liver proteins altered by Type 2 Diabetes Mellitus in obese subjects. Liver International (In Press) 2012
  • Para comunicarse con Adamo Valle mencionar a SIIC como referencia: adamo.valle@uib.es Autor invitado Descripción aprobada 18 de enero, 2012 3 de abril, 2012 Reedición siicsalud 24 de enero, 2013 Acerca del trabajo completo Análisis Proteómico de la Línea de Cáncer de Mama MCF-7 Expuesta a Leptina Título original en castellano ANÁLISIS PROTEÓMICO DE LA LÍNEA DE CÁNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA Autores Adamo Valle1, Jordi Sastre-Serra2, Antonia Miró3, Cati Pol4, Jordi Oliver5, Pilar Roca6 1 Profesor Universidad, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares, Investigador2, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares3, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares4, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares5, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares6, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas Baleares El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • DEFICIENCIA DE RETINOIDES Y CONSUMO DE ESTROGENOS COMO COFACTORES DE RIESGO EN EL CANCER CERVICAL (especial para SIIC © Derechos reservados)Estudiar el papel que desempeñan algunos factores de riesgo en el desarrollo del cáncer cervicouterino. La infección con papilomavirus (HPV) de altoriesgo, el uso de anticonceptivos orales y una dieta deficiente de Retinoides, son factores de riesgo que inducen eventos genéticos o epigenéticos en cáncer cervical. Autor: Patricio Gariglio Columnista Experto de SIIC Institución: CINVESTAV Artículos publicados por Patricio Gariglio Coautor E Rios* Bióloga, CINVESTAV, Distrito Federal, México* Recepción del artículo Aprobación Primera edición 13 de julio, 2012 2 de octubre, 2012 11 de octubre, 2012 Resumen La infección persistente por el virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) está relacionada con la aparición de cáncer cervical (CC), una de las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo. La infección se produce en la zona de transformación, la región más sensible del cérvix a estrógenos y retinoides. El CC afecta a un bajo porcentaje de mujeres infectadas por HR-HPV y tarda en desarrollarse hasta décadas después de la infección, lo que sugiere que el HR-HPV es necesario pero no suficiente para causar CC. Otros factores son necesarios para la progresión desde la infección por HR-HPV hasta el cáncer, como por ejemplo: uso de anticonceptivos orales por largos períodos, fumar, partosmúltiples, falta de micronutrientes, particularmente una dieta baja en retinoides, los cuales alteran la diferenciación epitelial, el crecimiento celular yla apoptosis de las células malignas. La detección precoz del HR-HPV y el manejo de lesiones precancerosas, aunado a un conocimiento detallado de factores de riesgo adicionales, puede ser una estrategia para prevenir esta enfermedad. La presente revisión se enfoca en explicar el efecto de losestrógenos, la deficiencia de retinoides y el HR-HPV en la aparición del CC. Dichos cofactores pueden actuar en conjunto para inducir transformación neoplásica en el epitelio escamoso del cérvix, promoviendo un segundo evento genético o epigenético que lleve a la aparición del CC. Palabras clave estrógenos, retinoides, papilomavirus, cáncer cervical, RAR Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos de Iberoamérica> Especialidades Principal:Anatomía Patológica, Obstetricia y Ginecología Relacionadas:Bioquímica, Endocrinología y Metabolismo, Diagnóstico por Laboratorio Enviar correspondencia a:Patricio Gariglio, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, Av. Instituto Politécnico Nacional No. 2508 Col. San Pedro , México, D.F., C.P. 07360, Zacatenco, México, E-mail: vidal@cinvestav.mx Retinoid Deficiency and Estrogens as Risk Cofactors in Cervical Cancer AbstractPersistent infection with high-risk human papillomaviruses (HR-HPVs) is involved in cervical cancer (CC), a major cause of cancer mortalityworldwide. Infection occurs primarily at the transformation zone (TZ), the most estrogen- and retinoid-sensitive region of the cervix. Development ofCC affects a small percentage of HR-HPV-infected women and often takes decades after infection, suggesting that HR-HPV is a necessary but notsufficient cause of CC. Thus, other cofactors are necessary for progression from cervical HR-HPV infection to cancer such as long-term use ofhormonal contraceptives, multiparity, smoking, as well as micronutrient depletion and in particular retinoid deficiency, which alters epithelialdifferentiation, cellular growth and apoptosis of malignant cells. Therefore, early detection of HR-HPV and management of precancerous lesionstogether with a profound understanding of additional risk factors could be a strategy to avoid this disease. In this review we focus on the synergiceffect of estrogens, retinoid deficiency and HR-HPVs in the development of CC. These risk factors may act in concert to induce neoplastictransformation in the squamous epithelium of the cervix, setting the stage for secondary genetic or epigenetic events leading to cervical cancer.Key words
  • estrogens, retinoids, papillomavirus, cervical cáncer, RAR Artículo completo DEFICIENCIA DE RETINOIDES Y CONSUMO DE ESTROGENOS COMO COFACTORES DE RIESGO EN EL CANCER CERVICAL (especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción El virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) se encuentra asociado con la mayoría de los cánceres cervicales (CC) en todo el mundo. Alrededor de 14 tipos de HPV están fuertemente vinculados con la progresión a CC.1,2 En particular, los HPV16 y 18 son los tipos oncogénicos más comúnmente encontrados en adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas (SCC).3 Los HPV pertenecen a una familia de virus de ADN de doble cadena de 8 000 pares de bases que codifican para 6 proteínas tempranas necesarias para la replicación del ADN viral y la inmortalización celular; dos de esas proteínas (E6 y E7) son oncogénicas. La infección por HPV-AR tiene lugar en el epitelio basal frecuentemente durante el inicio de la vida sexual de la mujer. Durante el proceso neoplásico, el ADN del HPV se integra al genoma del hospedero, perdiéndose la expresión de la proteína E2, la cual actúa como un represor transcripcional de la región larga de control (LCR) del HPV. Así, esta integración induce la sobreexpresión de E6 y E7 en células de CC y en líneas celulares derivadas de CC 4 y representa un paso importante en el desarrollo de este cáncer. Después de la integración del ADN viral, la transcripción de E6 y E7 es controlada por secuencias contenidas en la LCR.5 Los factores de transcripción NF1, AP1, Oct4 y Sp1 se unen a la LCR del HPV16 y 18 para la regulación del promotor de E6/E7. 6 Además, se ha encontrado un elemento de respuesta a progesterona/glucocorticoide en la región promotora de los HPV tipos 11, 16, 18 y 31. 7 El ciclo de vida del HR-HPV se encuentra relacionado con la etapa de diferenciación del epitelio infectado, ya que requiere de las enzimas que el hospedero utiliza para la síntesis del genoma celular; asimismo, necesita detener la diferenciación de los queratinocitos, favoreciendo su proliferación.8 Los oncogenes E6 y E7 se expresan continuamente en células de CC y las correspondientes proteínas oncogénicas son requeridas para la proliferación y supervivencia celular. Las oncoproteínas de los HR-HPV inactivan la función de las proteínas supresoras de tumor p53 y retinoblastoma (Rb), respectivamente,9 e inmortalizan células en cultivo.10 La función más estudiada de la proteína E6 es la degradación de la proteína supresora de tumor p53 por medio de la interacción con AP (E6AP), una ubiquitina ligasa E3. La degradación de la proteína proapoptótica p53 lleva a la activación de la proliferación y a la inhibición de la apoptosis. Además, E6 interfiere con otras proteínas proapoptóticas como Bak, Bax, FADD, procaspasa 8, GADD34/PP1 y c-Myc para evitar dicho proceso.11 E6 induce la expresión de genes que responden a E2F como Mcm7 y ciclina E, con lo que se favorece el avance del ciclo celular. Un grupo particularmente interesante de proteínas de unión a E6 es el de las proteínas con dominios PDZ (P:PSD-95, D:Dlg, Z:ZO-1). A la fecha, varias proteínas con dominios PDZ, identificadas como blancos de E6, son supresoras de tumor, tales como Dlg y hScrib; otras como MAGI-1, 2 y 3; MUPP1 y PATJ participan en uniones intercelulares. La unión de E6 con ciertas proteínas que presentan dominios PDZ es importante para la transformación de células en cultivo y contribuye tanto a la actividad antiapoptótica como proliferativa de esta oncoproteína viral.12 La oncoproteína viral E7 es determinante para la inmortalización celular, ya que induce la entrada a destiempo a la fase S del ciclo celular, a través de la inactivación de la proteína supresora de tumor Rb y de un grupo de proteínas relacionadas (p107 y p130). También, bloquea a inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas como p21WAF1, p27KIP1 13 y provoca la activación de la ciclina A/cdk2, ciclina E y del factor de transcripción E2F1.14 Se ha asociado a E7 con una actividad represora de E2F6 (un componente del grupo Polycomb, involucrado en el silenciamiento de la cromatina), con lo que se induce una fase S del ciclo celular más larga en las células infectadas con HR-HPV.8 Existen varias proteínas blanco de E7 como AP1, TBP, c-Myc,11 pCAF, Smad1-4,SRC-1 y Siva-1 que facilitan la transformación celular.15 En conclusión, las oncoproteínas E6 y E7 interactúan con muchas proteínas celulares alterando importantes vías relacionadas con proliferación, apoptosis, diferenciación y el sistema inmune.16 No hay duda de que los tipos de HR-HPV desempeñan un papel esencial en la carcinogénesis cervical; sin embargo, estos virus no son suficientes para desarrollar CC. Otros factores, como el uso prolongado de anticonceptivos orales, multiparidad y una dieta deficiente en retinoides, son necesarios para aumentar el riesgo de progresión de la infección por HR-HPV hacia CC. Cofactores en el desarrollo del CC Después de la infección con HR-HPV, el desarrollo de CC frecuentemente tarda décadas, y afortunadamente menos del 0.2% de las mujeres infectadas en forma persistente llega a desarrollarlo,17 lo cual sugiere que otros cofactores se encuentran involucrados en la inducción de la carcinogénesis cervical. Castellsague y Muñoz han clasificado los factores de riesgo en tres grupos: 1) medioambiente o cofactores exógenos, incluyendo el uso de anticonceptivos orales (OC), fumar, dieta, trauma cervical, coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana y diversos agentes de transmisión sexual diferentes a HR-HPV. Por ejemplo, varios estudios muestran que el riesgo de desarrollar CC se incrementa de 2 a 5 veces en mujeres fumadoras infectadas con HR-HPV;18,19 2) la infección por HR-HPV, cofactores virales, variantes de HPV, carga e integración viral; 3) los factores del hospedero, incluyendo hormonas endógenas, el antígeno de leucocitos humano (encargado de presentar péptidos extraños al sistema inmune)20 y otros factores genéticos, como mutaciones activadoras de oncogenes celulares o alteraciones de la respuesta inmune del hospedero.18 La alta paridad incrementa el riesgo de CC, ya que mantiene la zona de transformación (TZ, lugar donde el epitelio escamoso se transforma en columnar) en el exocérvix por muchos años, facilitando la exposición a HR-HPV y, posiblemente, a otros cofactores.21 Los cambios hormonales inducidos durante el embarazo (altos niveles de estrógenos y progesterona) inhiben la respuesta inmune e incrementan el riesgo de persistencia de los HR-HPV y la progresión del CC.22 Asimismo, elevados niveles de estrógeno pueden aumentar la expresión de los oncogenes virales23 y causar mutaciones en oncogenes celulares. El estado nutricional es un importante cofactor que afecta la persistencia del HPV y la progresión de la infección por HR-HPV hacia el desarrollo de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN). Numerosos estudios han intentado determinar la asociación entre el consumo de micronutrientes y el riesgo de CIN y CC, pero la mayoría de esos estudios fueron hechos sin tomar en cuenta en forma rigurosa la presencia de HR-HPV, lo que propicia confusión en la interpretación de los datos epidemiológicos. Como el CC no se desarrolla en ausencia de HR-HPV, las investigaciones deben incluir controles HR-HPV positivos para así estudiar los cofactores nutricionales relacionados con CIN o CC.24 A pesar de esto, la evidencia epidemiológica sugiere que la deficiencia de folato representa predisposición a la infección por HPV, así como a la progresión a CC; también sugiere que los nutrientes antioxidantes (retinol, carotenoides y tocoferol) poseen un efecto protector a la persistencia del HR-HPV y al desarrollo
  • de cáncer cervical.25 Los antioxidantes previenen el daño causado por estrés oxidativo debido a los radicales libres, los cuales producen unadisminución en la respuesta inmune y daño al ADN.26 En particular, los carotenoides poseen la capacidad de evitar daños al ADN ocasionados porradicales libres, suprimen angiogénesis, inhiben proliferación celular e inducen apoptosis.27 Las especies reactivas de oxígeno desencadenan unacascada biológica que resulta en la fosforilación de factores de transcripción como AP1, responsable de la expresión de numerosos genes(incluyendo los oncogenes E6 y E7 del HR-HPV), que pueden activar el crecimiento celular y bloquear la apoptosis.28 Una importante reducciónen el riesgo de CC de alrededor del 40 al 60% fue reportada en mujeres con alto consumo de fibra, vitamina C, vitamina E, vitamina A, alfa-carotenos, beta-carotenos, luteína, folato, así como de frutas y vegetales.29 Los vegetales crucíferos son una fuente de indoles (como el indol-3-carbinol), que han sido implicados en una variedad de mecanismos anticancerígenos.30En resumen, no hay duda de que los nutrientes influyen en la historia natural de las infecciones con HR-HPV y que son cofactores necesariospara inhibir carcinogénesis. Sin embargo, se requieren más estudios para asegurar el papel de los nutrientes en cáncer inducido por HR-HPV.Cáncer cervical, estrógenos y sus receptoresLos estrógenos son hormonasesteroides sexuales femeninas que participan en muchos procesos celulares, incluyendo crecimiento, diferenciacióny función de los sistemas reproductivos.31 Los tres principales estrógenos en la mujer son: estradiol, estrona y estriol. Desde la menarca hasta lamenopausia, el principal estrógeno es el 17Β-estradiol, el cual se sintetiza a partir de la androstediona, por el sistema enzimático citocromo P450monooxigenasa (aromatasa o CYP19).31El concepto clásico de la acción de las hormonas esteroides por medio de sus receptores nucleares (NR, considerados como factores detranscripción regulados por ligando), experimentó cambios dramáticos en los últimos años. Aumentó la certeza de que los receptoreshormonales “nucleares” participan en múltiples interacciones dentro de diferentes compartimentos celulares que son esenciales para el completoentendimiento de la respuesta celular a las variaciones en niveles hormonales. Así, las hormonas esteroides regulan la expresión de genes, nosolo por la interacción de sus receptores con elementos de respuesta a hormonas en el ADN o con otros factores de transcripción, sino tambiénpor activación de cascadas de señalización citoplasmáticas.32 El epitelio escamoso cervical contiene receptores de estrógenos (ER), los cuales enpresencia del ligando, llevan a proliferación persistente y posterior hiperplasia.33 Los ER son miembros de una superfamilia de receptoresnucleares que funcionan como factores de transcripción. Originalmente, se identificó el ER-alfa y, posteriormente, el ER-beta. En general, el ER-alfa predomina en útero, oviducto y cérvix. El ER-beta se expresa en útero y vagina/cérvix, pero es poco expresado en oviducto.34 Ensayos deinmunohistoquímica indican que la expresión de ER es significativamente alta en la TZ comparada con el ectocérvix; las células con ER seobservaron, principalmente, en las capas celulares suprabasal e intermedia del epitelio ectocervical y la TZ.35 Nair et al, observaron unincremento en ER-alfa y ER-beta en tumores comparado con cérvix normal, lo cual puede ser una consecuencia de la elevada síntesis deestrógeno debido a la expresión de la aromatasa.36 También, demostraron que la sobreexpresión de la aromatasa induce aumentos en losniveles y actividad de ER en células de CC HPV-positivas y este incremento está asociado con la expresión de los oncogenes virales.36 Losestrógenos y sus receptores ejercen sus efectos a través de diversas vías de señalización que controlan eventos genómicos y no genómicos, locual resulta en una respuesta tejido específica.37 Incluso, la actividad de los ER puede regularse por vías independientes de ligando, en las cualeslos ER son fosforilados por quinasas activadas.Respecto de la activación mediante ligando, los ER pueden regular procesos biológicos por diversas vías. La vía de señalización clásica sucedepor medio de la unión directa del dímero de ER a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) en las regiones reguladoras de genes derespuesta a este ligando, seguido por la incorporación de correguladores en los sitios de inicio de la transcripción. Los estrógenos puedenmodular la expresión de genes por un segundo mecanismo en el cual los ER interactúan con otros factores de transcripción, como AP1 o comoSP1. Además, los estrógenos pueden actuar a través de mecanismos no genómicos en forma mucho más rápida. Esta manera de actuarinvolucra la activación de cascadas, como las de PKA, PKC y MAPK vía ER, localizados en la membrana. Asimismo, se ha reportado que elreceptor membranal GPR30 puede mediar señales no genómicas de los estrógenos. Las acciones de GPR30 en respuesta a estrógenos serelacionan con su capacidad para inducir la expresión de ER-alfa36 (variante de ER-alfa) un receptor extracelular que media la señalización nogenómica.38 Los ER también pueden ser activados por señales extracelulares en ausencia del ligando; las señales inducidas por los factores decrecimiento o estímulos de otras vías de señalización llevan a la activación de quinasas que pueden fosforilar y activar ER o correguladoresasociados. Por ejemplo, moléculas de la señalización de HER2, como son ERK1 Y ERK2 pueden fosforilar ER, llevando a la activación del receptorde forma independiente del ligando.39Las propiedades in vivo de las oncoproteínas E6 y E7 han sido evaluadas por medio de la generación y caracterización de ratones transgénicos.40,41, 42 La expresión constitutiva de los genes E6 y E7 de los HPV16 se ha dirigido a la capa basal del epitelio estratificado, incluyendo el epiteliocervical, mediante el promotor de la queratina 14 humana (K14), en ratones transgénicos K14E6 y K14E7, respectivamente.41 Estos ratonesdesarrollan tumores en la piel espontáneamente, pero no desarrollan cáncer de cérvix en forma espontánea.43, 44, 45, 46 Cuando los ratonestransgénicos para HPV16 o los K14E7 son tratados con estrógenos (17-beta-estradiol) durante 6 meses, el 100% de ellos desarrolla cáncer en eltracto reproductivo, lo que no acontece en los ratones transgénicos K14E6, los cuales no presentan alteraciones. Sin embargo, después de 9meses de tratamiento hormonal, el oncogén E6 sinergiza con el estrógeno para inducir cáncer cervical en el 41% de los ratones K14E6,indicando que, en el cérvix, el oncogén E6 posee un potencial oncogénico menor, comparado con el oncogén E7.46 Park et al, en 2003,encontraronque la continua proliferación celular inducida por estrógenos en células escamosas y en células glandulares de cérvix y vaginafacilitan la progresión neoplásica en ratones transgénicos para los oncogenes E6 y E7 que se encuentran bajo el promotor viral (LCR delHPV18).48 La carcinogénesis cervical asociada con HR-HPV afecta, sobre todo, al epitelio escamoso (metaplasia) en la TZ, la región del cérvixmás sensible a estrógenos.44Estudios epidemiológicos sugieren que los estrógenos son un factor de riesgo para CC en pacientes HR-HPV positivos.49 Un importante estudioindicó que mujeres que consumían OC que contienen estrógenos, por más de 6 años, elevaban el riesgo de desarrollar adenocarcinomas y SCC.Los niveles de 17-beta-estradiol fueron significativamente altos en aquellas mujeres infectadas por HR-HPV que usaban OC.Estas mostraron unaumento en el riesgo de desarrollar neoplasia cervical (entre 3 y 4 veces) comparadas con los controles.50 Es posible que, además de laactivación de la LCR de los HR-HPV, el daño al ADN inducido por metabolitos del estrógeno lleve a la carcinogénesis cervical. 51 La topografía y lahistoria natural de la TZ es compleja y dinámica, y afectada por la edad, nutrientes, estado hormonal, embarazo y paridad. En mujeres adultas,la TZ se encuentra en la superficie vaginal y representa una línea irregular que divide el epitelio escamoso del columnar.44 Se cree que la TZ esrica en células madre, que pueden dar origen a células epiteliales endocervicales o exocervicales.52 La infección por HR-HPV de las células madrecontribuye a la persistencia viral durante períodos largos (un requisito indispensable para la carcinogénesis cervical), ya que el CC toma décadas
  • para desarrollarse en la mayoría de las mujeres. Durante este largo tiempo, se inducen cambios genéticos y epigenéticos que llevan a laactivación de oncogenes y al silenciamiento de supresores tumorales.La sobreexpresión de la aromatasa al incrementar la actividad estrogénica es un potente factor inductor de cánceres sensibles a hormonas. Estoinduce la expresión de la ciclina D1, del antígeno nuclear de proliferación celular y de los oncogenes del HPV.36 Es posible que los estrógenos(17-beta-estradiol o 16-alfa-hidroxi-estrona), así como niveles elevados de la aromatasa, puedan ser eventos tempranos en el desarrollo deneoplasias cérvico-vaginales en humanos, asumiendo que los niveles de ER son adecuados en las células madre de la TZ. Las hormonas pueden,también, sensibilizar la TZ para la formación del cáncer cervical alterando el ambiente inmune. 53 Varios estudios han demostrado que una granvariedad de células inmunes están presentes en el tracto reproductivo femenino. El número y distribución varía de manera tejido específica,dependiendo de la etapa del ciclo menstrual o estral, e incluye células dendríticas muy importantes en la respuesta inmune innata.54 El 17-beta-estradiol inhibe la presentación de antígenos y disminuye el número de células de Langerhans vaginales sin afectar el número de célulaspositivas al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II.55En conclusión, existe certeza de todo tipo que relaciona a los estrógenos con el desarrollo de CC.Cáncer cervical y retinoides“Retinoides” es un término genérico que incluye a la vitamina A (retinol) de la dieta y a los análogos sintéticos activos. 56 El ácido retinoico (RA),también llamado ácido retinoico alltrans (ATRA), es el metabolito activo más potente de la vitamina A. Es producido in vivopor la oxidación deesta vitamina y puede evitar los daños ocasionados por la deficiencia en vitamina A.56 El RA es un importante regulador negativo de laproliferación celular; ejerce efectos antiproliferativos en células cancerígenas, lo que ha permitido su uso como agente quimioterapéutico para eltratamiento de lesiones precancerosas.57 La acción fisiológica de los retinoides es mediada principalmente por los receptores del ácido retinoico(RAR) y receptores a retinoides X (RXR). Los RAR y los RXR son NR, miembros de una superfamilia de factores de transcripción dependientes deligando.58Existen múltiples isotipos de RAR y RXR. RAR-alfa, RAR-beta y RAR-gamma son activados por ATRA y 9cis-RA, en tanto que RXR-alfa, RXR-betay RXR-gamma se activan únicamente por 9-cis-RA. Los RAR funcionan como homodímeros o heterodímeros, e interactúan con los elementos derespuesta a RA (RARE), localizados en la región promotora de genes sensibles a 9-cis-RA o ATRA. Los complejos RAR/RXR reclutan en estaregión complejos remodeladores de la cromatina dependientes de ATP, así como un complejo mediador multiproteico. 59 En ausencia del ligando,los heterodímeros RXR/RAR se unen a proteínas correpresoras, como NCoR o SMRT, y a otros factores asociados con desacetilasas de histonas(HDAC) o ADN metiltransferasas (DNMT), las cuales llevan a la inactivación transcripcional de la cromatina. En presencia de retinoides, loscorrepresores son liberados y la afinidad por los complejos coactivadores aumenta. Estos complejos coactivadores, como SRC-1, 2 y 3,contienenacetiltransferasas de histonas (HAT), como p30060, y algunos tipos de histona metiltransferasas (HMT) que modificana las histonas de la regiónpromotora de genes blanco de los retinoides para activar la transcripción.61, 62 Es importante mencionar que algunas HMT también pueden inhibirla transcripción, como por ejemplo, las que catalizan la metilación de lisinas en la posición 9 o 27 de la histona H3 (H3K9 o H3K27). En modeloscon ratones, se ha observado que la concentración de múltiples isotipos de RAR y RXR varía entre diferentes tejidos. El epitelio columnar cervicalsimple, el cual responde altamente a la vitamina A, expresa elevados niveles de transcritos de RAR-alfa, RAR-beta, RXR-alfa y RXR-beta. Sololos niveles de transcritos de RAR-beta, RXR-alfa y RXR-beta disminuyen en la condición de deficiencia de vitamina A y son menos expresados enmetaplasia escamosa en el epitelio columnar simple.63 Varias alteraciones histológicas cervicales, como la atrofia ectocervical con metaplasiaepidermoide moderada, fueron encontradas en ratonestransgénicos después de la eliminación del gen RXR-alfa 64 De manera interesante, losratones en los cuales fue eliminado el gen RAR-beta2 presentaron alteraciones histológicas similares (Albino, escrito en preparación).Recientemente, nuestro grupo reportó que ratones condicionales para RXR-alfa que expresan los oncogenes E6/E7 deHPV16 desarrollan displasiacervical grave, carcinoma in situ y carcinoma invasor, después de la eliminación de este importante receptor.65El gen RAR-beta genera cuatro transcritos diferentes: RAR-beta1 o RAR-beta3, derivado del promotor P1, y RAR-beta2 o RAR-beta4, delpromotor P2, el cual contiene RARE.66 En humanos han sido identificados únicamente los transcritos RAR-beta2 y RAR-beta4 en células adultasnormales.67 La traducción de RAR-beta4 se inicia por un codón interno CUG y la traducción de RAR-beta2 se inicia por un codón normal ATG.68La disminución de la expresión del gen RAR-beta2 se ha observado en varios cánceres humanos69 y en líneas celulares derivadas de tumores.70Las células del epitelio cervical expresannormalmentealtos nivelesdelmRNA paraRAR-beta? Estosestán disminuidos o ausentes en un altoporcentaje de CC.71 Asimismo, RAR-alfa, RAR-beta y RAR-gamma, se encuentran expresados en todos los epitelios cervicales normales, perotodas las lesiones CIN, incluyendo CIN1, CIN2 y CIN3, presentan disminución en la expresión de RAR-alfa (56%), RAR-beta (65%) y RAR-gamma (55%).56 La transformación de RAR-beta2 en células de cáncer que presentan baja expresión de este gen restablece la inhibición delciclo celular en la fase G1 inducida por RA y causa una disminución en la tumorigenicidad.72ElRA induce la expresión de RAR-beta2, receptor predominante en el control de la proliferación celular por RA,73 en varios tipos celulares,incluyendo células de cáncer cervical. RAR-beta2 estimula la inducción de inhibidores de proliferación celular, como p21CIP1 y p27KIP1.74 Laexperiencia clínica indica que la expresión de RAR-beta2 se encuentra a menudo inversamente correlacionada con el grado del tumor.73 Lapérdida o disminución de la expresión de RAR-beta2 durante la carcinogénesis se encuentra a menudo asociada con resistencia a retinoides, loque sugiere nuevamenteque RAR-beta2 regula los efectos del RA y actúa como un supresor de tumores.70En algunos cánceres,los retinoides degradan por la vía proteosomal la ciclina D3, ciclina E, CDK2 y CDK4 con lo que se inhibe la proliferación delas células cancerosas.75 Además de disminuir los niveles de mRNA y proteína de algunas de las ciclinas, en particular la ciclina D1, el RA causabloqueo del ciclo celular al incrementar la expresión y la estabilidad postraduccional de inhibidores de las CDK, incluyendo p21CIP1 y p27KIP1.76También, el RA aumenta los niveles de la proteína supresoradetumor p16INK4a.70 Asimismo, los retinoides inhiben la actividad de la vía de las MAPquinasas; por ejemplo, en células ectocervicales humanas inmortalizadas con HPV, después de ser tratadas con el factor de crecimientoepidermal se observó que el RA suprime la actividad de Erk1/2.77 Otro importante proceso biológico afectado por el RA es la inducción deapoptosis en células de CC. Para esto, los retinoides emplean un mecanismo que involucra STAT1, caspasa1 y el supresor de tumor IRF1, el cualaumenta la expresión de TRAIL dependiente de interferones (IFN) para, posteriormente, inducir apoptosis.78 Se ha demostrado que lacombinación de retinoides e IFN causa un efecto sinérgico para activar apoptosis, lo cual representa un primer paso para obtener un efectoantitumoral79. La capacidad del RA para inducir apoptosis es variable y depende del tipo celular.80 La expresión de RAR-beta2 resulta enapoptosis dependiente o independiente de RA. Con su capacidad para promover bloqueo del ciclo celular e inducir el proceso de apoptosis, losretinoides son buenos candidatos para el tratamiento de numerosos cánceres humanos. 81
  • La inducción de vías antineoplásicas por RA tiene lugar, principalmente, por RAR-beta2, lo que sugiere que clínicamente RAR-beta2 puede jugar un papel importante en la señalización de los retinoides.82 El silenciamiento de la expresión de RAR-beta2 durante la tumorigénesis cervical es probablemente uno de los pasos clave en la progresión a cáncer.83 La combinación de fármacos CpG desmetilantes con inhibidores de HDAC puede también reparar la expresión de RAR-beta2 inducida por RA en cultivos de células de cáncer humano.84 Una alternativa contra la resistencia al RA causada por el silenciamiento de RAR-beta2 es utilizar retinoides que tengan actividad tanto dependiente como independiente del receptor.82 Estudios preclínicos recientes han demostrado que RAR-beta2, RAR-gamma y RXR pueden funcionar como supresores de tumor en varios tipos de células tumorales y que agonistas específicos paraestospuedentener potencial en el tratamiento de cánceres humanos.85 El entendimiento de los mecanismos por los cuales las células tumorales resisten la terapia con retinoides, incluso en combinación con otras sustancias, es un paso prioritario en la terapia del cáncer.70 Dado que las células troncales cancerosas juegan un papel importante en carcinogénesis,86 muchos laboratorios se han enfocado en la eliminación selectiva de estas células y en la inducción de una diferenciación irreversible de ellas. La terapia de diferenciación intentainducir diferenciación de células cancerosas, previniendo su futura proliferación. Aquí no debemos olvidar que los retinoides están entre los pocos agentes que inducen la diferenciación de las células troncales embrionarias normales.86 Conclusiones Como hemos visto, existen múltiples factores de riesgo adicionales asociados con el HR-HPV en cáncer cervical. La exposición crónica a estrógenos es un paso clave para el desarrollo de esta enfermedad. Los estrógenos activan la expresión de los oncogenes E6/E7 de HPV, los cuales estimulan proliferación e inhiben apoptosis de las células infectadas.Asimismo, aumentan la concentración de metabolitos mutagénicos. Además, la deficiencia de retinoides se encuentra implicada en la metaplasia escamosa cervical y la disminución de la expresión del gen supresor de tumores RAR-beta2 promueve proliferación celular. La activación sinérgica de proliferación celular por oncoproteínas virales, la señalización del receptor de estrógenos, la inhibición de la expresión de RAR-beta2 y la carencia de factores nutricionales pueden inducirla progresión a CC. Bibliografía del artículo1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, y col. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 189(1):12-9, 1999.2. Brown DR, Schroeder JM, Bryan JT, Stoler MH, Fife KH. Detection of multiple human papillomavirus types in Condylomata acuminata lesions from otherwise healthy and immunosuppressed patients. J Clin Microbiol. (10):3316-22, 1999. 3. Li N, Franceschi S, Howell-Jones R, Snijders PJ, Clifford GM. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: Variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer. 128(4):927-35, 2011. 4. Burk RD, Chen Z, Van Doorslaer K. 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  • REGULACION DE GSK3, SNAIL Y MOLECULAS DE ADHESION POR CICLOSPORINA A EN CELULAS TUBULARES RENALES Células tubulares expuestas a altas concentraciones de anticalcineurínicos, o un ambiente celular que promueva la apoptosis por estos, podrían resultar en el acoplamiento de vías patogénicas que involucra la participación de GSK3 y Snail como determinantes de la transición epitelial-mesenquimal y de la pérdida de adhesividad en ausencia de TGF-beta. *Adrián Ramos describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo REGULACION DE GSK3, SNAIL Y MOLECULAS DE ADHESION POR CICLOSPORINA A EN CELULAS TUBULARES RENALES, Toxicological Sciences, 127(2):425-437 Jun, 2012 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *Instituto de Investigación Sanitaria-fundación Jiménez Díaz (iis-fjd), Madrid, España Descripción de la investigaciónMadrid, España(especial para SIIC)Madrid, España (especial para SIIC)La calcineurina (CN) es una proteína fosfatasa que estimula la translocación nuclear del factor transcripcional NFAT y la transcripción de IL-2, principal citoquina inductora de la expansión clonal de linfocitos T.1 La CN es inhibida por los derivados fúngicos ciclosporina y tacrolimus,lo que fundamenta la aplicación clínica de éstos como eficaces agentes inmunosupresores. Al respecto, la introducción de la ciclosporina enterapias para evitar el rechazo del trasplante alogénico, mejoró drásticamente tanto la supervivencia del injerto como la del pacientetrasplantado. Sin embargo, el tratamiento con ciclosporina presenta aspectos negativos debido a su nefrotoxicidad.2 Las complicacionesrenales debidas a la ciclosporina se pueden presentar en estadios agudos (caracterizados mayormente por daños vasculares yhemodinámicos) aunque principalmente lo hacen con la administración a largo plazo de la droga. La nefrotoxicidad por ciclosporina secaracteriza por la muerte celular, inflamación y fibrosis, componentes del daño tisular que provocan la pérdida de celularidad y funcionalidadde los epitelios. Las bases moleculares de la nefrotoxidad por ciclosporina han sido profusamente investigadas, pero aún no son entendidasen profundidad.2 Por lo tanto, la identificación de moléculas o caminos de señalización intrínsecamente involucrados en la producción deldaño renal por ciclosporina podrían constituir potenciales dianas terapéuticas para el diseño de nuevos fármacos que eviten, retrasen odisminuyan sus efectos nefrotóxicos. El proceso de transición epitelial-mesenquimal (EMT, del inglés epitelial-mesenchymal transition) es unfenómeno adaptativo de las células tubulares renales (y también de otros tipos celulares del riñón, como las células endoteliales y lospodocitos) por medio del cual estas células se indiferencian, disminuyen la expresión de genes epiteliales y reexpresan genesmesenquimales.3 La EMT es fisiológicamente muy relevante para el desarrollo del mesodermo y en la etapa regenerativa del daño renal porla potencialidad de las células epiteliales para adquirir una mayor capacidad migratoria y de formación de matriz extracelular.4,5 Sinembargo, si los estímulos que originan la EMT se perpetúan, esta indiferenciación celular conlleva una pérdida de funcionalidad de las célulasadultas. En las células tubulares, la EMT descontrolada puede asociarse a la pérdida de adhesividad, polaridad, permeabilidad y selectividadde las barreras de filtración, y también se la ha relacionado con producción de fibrosis.6,7 El factor de crecimiento transformante beta (TGF-B) es un factor clave en la producción de la EMT renal. Además, se ha demostrado que la ciclosporina también produce EMT y aumenta laproducción de TGF-B tanto en cultivos de células tubulares como en modelos de nefrotoxicidad con animales.8-10La observación inicial de que células tubulares MCT murinas adquirían un fenotipo epitelial indicativo de EMT en presencia de ciclosporina, elcual no era inhibido por el bloqueo selectivo del receptor del TGF-B, nos llevó a pensar en mecanismos alternativos a la producción de estefactor como desencadenantes de la EMT. Experimentos adicionales confirmaron que la dosis utilizada de 10 µg/ml de ciclosporina no inducía
  • la síntesis de TGF-B evaluada mediante ELISA en los sobrenadantes de los cultivos. Estudios complementarios nos permitieron conocer que los cambios morfológicos de las células en presencia de ciclosporina se acompañaban de la redistribución del citoesqueleto de actina (evaluados mediante microscopia confocal) y por pérdidas de expresión de proteínas de uniones adhesivas y de uniones estrechas (adherent and tight junction proteins) tales como caderina-E y ZO-1 (y otras relacionadas, como beta catenina), respectivamente, evaluadas mediante análisis génico (PCR) y proteico (WB, microscopia confocal). En estas condiciones también se verificó un aumento de la síntesis de novo de la proteína mesenquimal vimentina. Ninguno de estos cambios bioquímicos se modificó por la inhibición farmacológica del receptor ALK5, corroborando así la independencia con respecto a la acción del TGF-B. En las células tratadas con ciclosporina se identificaron aumentados los represores transcripcionales Snail, Slug y Twist, los cuales podrían estar potencialmente involucrados en la pérdida de caderina-E. La inducción de la EMT en forma independiente del TGF-B también se corroboró en las células tubulares humanas HK2 y estuvo ligada a la estimulación con altas dosis del fármaco. En contraposición, el aumento de la dosis de ciclosporina en células MCT redundó en apoptosis. Posteriormente, el silenciamiento génico de Snail mediante transfección de ARN interferente atenuó la disminución de la síntesis de caderina-E. Además, en ensayos con cicloheximida se determinó que la ciclosporina promueve aumentos en los niveles de Snail por retrasar su degradación. Ligado a este hallazgo, también encontramos que la ciclosporina era capaz de inactivar la enzima GSK3 y que su silenciamiento resultó en una menor acumulación de Snail y en una menor reducción de la síntesis de caderina-E. Finalmente, los principales cambios morfológicos y bioquímicos que caracterizaron la producción de la EMT por ciclosporina en forma independiente de TGF-B, fueron corroborados en células MCT tratadas con tacrolimus. Además, en el genotipo humano HK2 se corroboró que tacrolimus también regula la vía molecular GSK3/Snail/caderina-E. Referencias bibliográficas1. Liu J, Farmer JD Jr, Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL. Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. Cell 66(4):807-15, 1991. 2. Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol 4(2):481-508, 2009. 3. Liu Y. New insights into epithelial-mesenchymal transition in kidney fibrosis. J Am Soc Nephrol 21(2):212-22, 2010. 4. Thiery JP, Acloque H, Huang RY, Nieto MA. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Cell 139(5):871-90, 2009. 5. Anglani F, Ceol M, Mezzabotta F, Torregrossa R, Tiralongo E, Tosetto E, Del Prete D, DAngelo A. The renal stem cell system in kidney repair and regeneration. Front Biosci 13:6395-405, 2008. 6. Liu, Y. New insights into epithelial-mesenchymal transition in kidney fibrosis. J Am Soc Nephrol 21, 212–222. 7. Prozialeck WC, Edwards JR. Cell adhesion molecules in chemically-induced renal injury. Pharmacol Ther 114(1):74-93, 2007. 8. Iwano M. EMT and TGF-beta in renal fibrosis. Front Biosci (Schol Ed). 2:229-38, 2010. 9. McMorrow T, Gaffney MM, Slattery C, Campbell E, Ryan MP. Cyclosporine A induced epithelial-mesenchymal transition in human renal proximal tubular epithelial cells. Nephrol Dial Transplant 20(10):2215-25, 2005. Otros artículos de Adrián Ramos Berzal S, Alique M, Ruiz Ortega M, Egido J, Ortiz A, Ramos A. GSK3, Snail and adhesion molecule regulation by cyclosporine A in renal tubular cells. Toxicological Sciences 127(2):425-437, 2012. Moreno JA, Ramos A, Ortiz A. Apoptosis in the kidney. Apoptosis, physiology and pathology. Edited by Reed JC, Green D. Cambridge University Press, 2011. Sanz AB. Sánchez Niño MD, Ramos AM, Moreno JA, Santamaría B, Ruiz Ortega M, Egido J, Ortiz A. NFkB in in renal inflammation. J Am Soc Nephrol 21(8):1254-62, 2010. Sánchez Niño MD, Benito Martín A, Gonçalves S, Sanz AB, Ucero AC, Izquierdo MC, Ramos AM, Berzal S, Selgas R, Ruiz Ortega M, Egido J, Ortiz A. TNF superfamily: a growing saga of kidney injury modulators. Mediators Inflammation ID 182958, 2010.Sanz AB, Sánchez Sánchez Nino MD, Izquierdo MC, Moreno JA, Ucero AC, Benito Martín A, Santamaría B, Burgos C, Egido J, Ramos A, Berzal S, Coto E, Ruiz Ortega M, Blanco Colio LM, Ortiz A. Tweak, the facilitator of acute renal damage. Nefrología 28(6):587-592, 2008. Ramos A, Aller P. Quercetin decreases intracellular GSH content and potentiates the apoptotic action of the antileukemic drug arsenic trioxide in human leukemia cell lines. Biochem Pharmacol 75(10):1912-23, 2010.Amrán D, Sánchez Y, Fernández C, Ramos A, De Blas E, Bréard J, Calle C, Aller P. Arsenic trioxide sensitizes promonocytic leukaemia cells to TNF-a- induced apoptosis via p38-MAPK-regulated activation of both receptor-mediated and mitochondrial pathways. Biochem Byophys Acta (Mol Cell Research) 1773(11):1653-63, 2007.Ramos A, Fernández C, Amrán D, Esteban D, De Blas E, Palacios MA, Aller P. Pharmacologic inhibitors of extracellular signal-regulated kinase (ERKs) and c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) decrease glutathione content and sensitize human promonocytic leukemia cells to arsenic trioxide-induced apoptosis. J Cell Physiol 209(3):1006-15, 2006. Sancho P, Fernández C, Yuste VJ, Amrán D, Ramos A, De Blas E, Aller P. Regulation of apoptosis/necrosis execution in cadmium-treated human promonocytic cells under different forms of oxidative stress. Apoptosis 11(5):673-86, 2006. Ramos A, Fernández C, Sancho P, Amran D, De Blas E, Aller P. Pharmacological inhibitors of PI3K/Akt potentiate the apoptotic action of theantileukemic drug arsenic trioxide via glutathione depletion and increased peroxide accumulation in myeloid leukemia cells. Blood 105(10):4013-20, 2005.
  • Para comunicarse con Adrián Ramos mencionar a SIIC como referencia: amramos@fjd.es Autor invitado Descripción aprobada 3 de agosto, 2012 23 de agosto, 2012 Reedición siicsalud 23 de enero, 2013 Acerca del trabajo completoREGULACION DE GSK3, SNAIL Y MOLECULAS DE ADHESION POR CICLOSPORINA A EN CELULAS TUBULARES RENALES Título original en castellano REGULACIÓN DE GSK3, SNAIL Y MOLÉCULAS DE ADHESIÓN POR CICLOSPORINA A EN CÉLULAS TUBULARES RENALES Autor Adrián Ramos1 1 Bioquímico, Dr en Ciencias Quí, Instituto de Investigación Sanitaria-fundación Jiménez Díaz (iis-fjd), Investigador Asociado Acceso a la fuente original Toxicological Sciences http://www.toxsci.oupjournals.org El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • Red Cientifica Iberoamericana (RedCIbe) ANALIZAN LA PRESENCIA DE BACTERIAS GASTRICAS EN ANIMALESDOMESTICOSMonica Contreras1, Rito Polanco2, Victor Salazar3, Nelson Reyes4, Maria Alexandra GarciaAmado5 y Fabian Michelangeli61 Laboratorio de Fisiología Gastrointestinal, Centro de Biofísica y Bioquímica, Instituto Venezolano deInvestigaciones Científicas (IVIC), Caracas, Venezuela2 Universidad Nacional experimental Francisco de Miranda, Estado Falcon, Venezuela3 Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC), Caracas, VenezuelaCaracas, Venezuela (SIIC)Una variedad de helicobacterias no-Helicobacter pylori pueden infectar el estómago de animales domésticos,como perros, gatos y cerdos. Se observa una relación significativa entre la gastritis leve y la presencia debacterias gástricas espirales, aunque no fue significativa entre el grado de gastritis y los signos clínicos.Una variedad de helicobacterias no-Helicobacter pylori (NHPH, por sus siglas en inglés) pueden infectar elestómago de animales domésticos, como perros, gatos y cerdos; sin embargo, el papel que juegan estasespecies bacterianas en las enfermedades gastrointestinales no se conoce con exactitud.1,2 La mayoría de lasespecies bacterianas gástricas son difíciles de cultivar y su identificación depende principalmente de análisisfilogenéticos para discriminar entre las mismas especies gástricas.3 Los resultados de un estudio reciente*han revelado la presencia de ADN de NHPH en la mucosa gástrica de perros domésticos de Venezuela, sinencontrar correlación entre la gravedad de la gastritis observada y la presencia de NHPH. A pesar de que lasherramientas moleculares empleadas en este estudio no permitieron distinguir entre las 5 especies gástricas(H. felis, H. bizzozeronii, H. salomonis, H. heilmannii s.s., H. cynogastricus y H. baculiformis) encontradascomúnmente en perros y gatos, no se descarta una posible asociación entre una especie de NHPH específicay el grado de gastritis en estos perros domésticos.Se evaluaron por técnicas histopatológicas 20 perros, 9 con signos de enfermedad gastrointestinal (vómitos)y 11 sin signos. Se encontró que 19 de los 20 perros presentaron cambios histopatológicos representativosde diferentes grados de gastritis en el fundus del estómago y uno tenía la mucosa gástrica normal. Lascaracterísticas morfológicas y los cambios inflamatorios fueron clasificados de acuerdo con el protocolo de laAsociación Veterinaria Mundial de Animales Pequeños (WSAVA, por sus siglas en inglés) mediante una escalaanalógica visual estandarizada, como normal, leve, moderada e inflamación pronunciada, con un sistema depuntuación de 0 a 3 respectivamente.4 Los cortes fueron coloreados con las técnicas de hematoxilina yeosina y de Warthin-Starry para realizar las observaciones histopatológicas. Se encontró que 7 (36.84%)tenían gastritis leve, 2 (10.53%), gastritis moderada y 10 (52.63%), gastritis pronunciada. Además, severificó la presencia de bacterias gástricas de forma espiral en la mayoría de las biopsias examinadas, y sóloen un caso con gastritis pronunciada no se observaron bacterias gástricas. Estos resultados mostraron unarelación significativa entre la gastritis leve y la presencia de bacterias gástricas espirales, aunque no fuesignificativa entre el grado de gastritis y los signos clínicos. La alta prevalencia de gastritis (95%)encontrada tanto en perros enfermos como sanos sugiere que esta afección es una condición habitual enestos animales.El estatus de la infección por especies de NHPH fue determinado mediante el uso de 4 pruebas: histología,prueba rápida de ureasa (HelicoTestTM), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e hibridaciónfluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés), directamente en biopsias del fundus gástrico y en el ADNde allí extraído. Los NHPH fueron identificados en el 95% de los perros; estos resultados se correspondencon los de estudios previos llevados a cabo en perros domésticos, con un rango de prevalencia del 67% al86% en animales sanos y del 61% al 100% en aquellos con vómitos. Los análisis de PCR y FISH se basaronen secuencias parciales del gen ARNr 16S. La identidad de las especies de NHPH fue determinada con laayuda de cebadores específicos del gen ARNr 16S para detectar la familia Helicobacteraceae en 19 de los 20perros. La secuencia de los productos de PCR (o amplicones) contenían aproximadamente de 600 a 700 pbque comparten una similitud del 99% al 100% con la secuencia de los genes ARNr 16S de las especies H.felis, H. salomonis y Helicobacter spp como infecciones simples. Helicobacter felis, H. bizzozeronii, H.salomonis, H. heilmannii s.s., H. cynogastricus y H. baculiformis representan a un grupo de NHPH gástricosque se han denominado recientemente como Helicobacter heilmannii sensu lato (s.l.).3,5,6 Estas especiesestán muy relacionadas tanto fenotípicamente como filogenéticamente y algunos animales pueden estarinfectados por múltiples especies de NHPH. Para la diferenciación entre estas especies, la secuenciación degenes específicos, como hsp60 (codifica para la proteína de shock térmico), gyrB (codifica para la subunidadB de la proteína ADN girasa) y ureAB (codifican para las subunidades estructurales A y B de la proteínaureasa) es una herramienta molecular muy ventajosa.5 Los dos últimos genes (ureAB) son los másutilizados, ya que sus secuencias están disponibles para todas las especies de NHPH.
  • ANTICOAGULACION EN LA HIPERTENSION PULMONAR (especial para SIIC © Derechos reservados)Se presenta una revisión de expertos, con una breve introducción general acerca de la hipertensión pulmonar con posterior énfasis en la anticoagulación. Autor: Cecilia Perel Columnista Experta de SIIC Institución: Hospital Bernardino Rivadavia Artículos publicados por Cecilia Perel Recepción del artículo Aprobación 3 de marzo, 2011 2 de febrero, 2012 Primera edición Segunda edición, ampliada y corregida 2 de octubre, 2012 17 de enero, 2013 Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos de Iberoamérica> Especialidades Principal:Atención Primaria, Cardiología, Neumonología Relacionadas:Anatomía Patológica, Cuidados Intensivos, Cirugía, Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología, Farmacología, Geriatría, Hematología, Medicina Farmacéutica Enviar correspondencia a: Cecilia Perel, Hospital Bernardino Rivadavia, Avenida Gral. Las Heras 2670, C1425ASQ, Buenos Aires, Argentina, E-mail: info@ceciliaperel.com Anticoagulation in Pulmonary Arterial Hypertension Key words pulmonary arterial hypertension Artículo completo ANTICOAGULACION EN LA HIPERTENSION PULMONAR (especial para SIIC © Derechos reservados) La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad caracterizada por un incremento en la resistencia vascular pulmonar a lo largo del flujo de la circulación pulmonar, que genera, de esta manera, un incremento de la presión en la arteria pulmonar (PAP). La HP se encuentra en mayor proporción asociada con enfermedades sistémicas subyacentes, tales como enfermedades del tejido conectivo o enfermedades congénitas, pero también puede observarse en ausencia de causa subyacente. A esta se la denomina “HP idiopática” (HPI), formalmente conocida como “hipertensión pulmonar primaria”.1 La HPI es una enfermedad de rara aparición pero, en cambio, la HP es más frecuente, tanto en su aparición como en su diagnóstico. La HP es una enfermedad vascular pulmonar compleja que comienza por una anormal vasoconstricción pulmonar y una deficiente respuesta vasodilatadora. Esto sugiere que en muchos pacientes se observen anormalidades en el sistema vascular pulmonar más allá de un simple incremento en el tono vasomotor. Los estudios han demostrado alteraciones crónicas en la estructura y en la composición de la pared de las arterias pulmonares, a lo cual se denomina comúnmente “remodelamiento”.2 Estas modificaciones determinan una alteración compleja en las
  • células musculares lisas, en las células endoteliales y en los fibroblastos, tanto en su fenotipo como en su función. Se observan, además,inflamación en la pared vascular y trombosis, así como cambios ultraestructurales y funcionales en la matriz intercelular. Estos cambiosbiológicos de la pared vascular representan muchas de las características fisiológicas observadas en los pacientes con HP, incluyendo unadisminuida distensibilidad vascular pulmonar y un incremento en la reactividad del pulmón.Entre las características fisiopatológicas de la HP que están siendo investigadas, el papel exacto de la trombosis crónica en las arteriaspulmonares y en la microvasculatura es uno de los más controvertidos.La HP tiene 3 patrones fisiopatológicos distintos: 1) las lesiones plexiformes caracterizadas por la hipertrofia medial, excéntrica o proliferación dela lámina íntima de tipo concéntrica, fibrosis, degeneración fibrinoide y artritis con trombosis o sin esta; 2) las lesiones trombóticascaracterizadas por la presencia de trombosis en diferentes estados (fresco, organizadas, o en etapa de organización, lesiones recanalizadas),variando los grados de hipertrofia medial, pero sin lesiones plexiformes; 3) la enfermedad venooclusiva caracterizada por proliferación intimal yfibrosis de las venas y vénulas intrapulmonares.La presentación clínica de los pacientes con patrones histopatológicos diferentes es similar y no presenta características distintivas que puedanpermitir hacer el diagnóstico diferencial mediante la clínica.Evidencias patológicasLa trombosis vascular pulmonar y la artropatía trombótica son hallazgos anatomopatológicos frecuentes de la HP.3,4Las lesiones trombóticas son mayormente del tipo no laminar, así como lesiones fibróticas excéntricas intimales, que sugieren una organizacióncrónica de un evento trombótico previo.Se piensa que puede ser el resultado de una embolia en el sistema pulmonar no diagnosticada, de una fuente distal o secundaria a unatrombosis in situ vascular pulmonar.La HTP no se sospecha con frecuencia, pero debe destacarse que el 3% de las embolias pulmonares se acompañan con HTP, con una mortalidadelevada de hasta el 5%.Dos estudios de cohorte retrospectivos demuestran que, en los pacientes con HP, la prevalencia de artropatía trombótica aislada ronda entre un56% y un 57%.5,6Posteriormente, se demostró que aquellos en los cuales predomina la arteriopatía trombótica presentan una supervivenciamayor en comparación con otros patrones histológicos de la HTP.Las lesiones trombóticas también se observan en pacientes con HP asociado con toxinas exógenas (aminorexinas) y en la hipertensión portal.Estos estudios sugieren que la presencia de lesiones trombóticas están relacionadas con la edad y duración de la enfermedad, pero no sonespecíficas a la etiología de la HTP. El papel exacto de la trombosis en las arterias pulmonares y del sistema microvascular es controvertido. Unade las teorías sostiene que la arteriopatía trombótica es un epifenómeno del estado vascular hipertensivo pulmonar y de la disfunción endotelialque se encuentra en la HTP. Independientemente de si la arteriopatía trombótica es causa o consecuencia de la HTP, la arteriopatía trombóticapuede alterar la progresión y el pronóstico de la enfermedad.Anormalidades en la coagulación y la fibrinólisis en la HPEn los individuos sanos, se observa un balance entre la predisposición a la trombosis y la prevención en la formación de los coágulos.Entre los papeles de la hemostasis, el endotelio tiene una actuación central en la regulación del balance entre la trombosis y el fenómenoantitrombótico.Este papel crítico del endotelio permite comprender que la disfunción endotelial puede contribuir a la fisiopatología de la HP a través de lasmodificaciones en el sistema fibrinolítico y de la coagulación.En un estudio realizado en pacientes con HP,I7 se encontró que, en el total de los enfermos, se presentaba un aumento significativo en el plasmade los valores del fibrinopéptido A, es decir, un marcador de la producción de fibrina. Más aún, estas concentraciones aumentadas fueronobservadas a nivel del aparato pulmonar y sugirieron una síntesis de fibrina específica en el sistema vascular pulmonar más que un estadoprotrombótico sistémico.También, se han descripto anormalidades en el metabolismo del fibrinógeno y en los niveles plasmáticos de este. Otras anormalidades en elsistema fibrinolítico han sido observadas en los pacientes con HTPI en comparación con el grupo control, tal como el aumento en los valores dePAI-1. En uno de estos estudios,8 se presentó un aumento en los niveles de PAI-1 asociado con un valor disminuido de trombomodulina y untiempo prolongado de lisis de euglobulina, un marcador in vitro de la actividad fibrinolítica global. Finalmente, la actividad fibrinolítica disminuidase correlaciona con una media de la PAP mayor.Asimismo, en un 10% de los pacientes con HTPI se encontraron anticuerpos frente a la fibrina que se une al t-PA, y esto sugiere otro posiblemecanismo que justifique un estado fibrinolítico alterado.9
  • El rol del endotelioLas células endoteliales regulan el balance del estado trombótico-antitrombótico y participan activamente en el proceso de la coagulaciónactivando el factor X, facilitando de esta manera la formación de la trombina, activando el complejo de las protrombinasas y activando la víaextrínseca de la coagulación a través de la liberación del factor tisular. Además, las células endoteliales producen y liberan el factor vonWillebrand (FvW).El FvW se advierte transformado en los pacientes con HTP, tanto en su actividad como en sus niveles. Los trastornos del FvW que se observanen este grupo de pacientes son, probablemente, un marcador de injuria o disfunción endotelial más que un defecto plaquetario. También, seobserva un aumento en la degradación proteolítica de dicho factor.Las células endoteliales no solo facilitan el proceso trombótico, sino que también inhiben la trombosis y promueven la fibrinólisis. La producción yliberación del óxido nítrico (ON) y de la prostaciclina, mediada por las células endoteliales, son un mecanismo importante en la prevención de latrombosis intravascular. Asimismo, la expresión de la trombomodulina, un receptor de alta afinidad de la trombina, sobre la superficie de lascélulas endoteliales previene el clivaje del fibrinógeno a fibrina. Las células endoteliales son una fuente del activador de plasminógeno tisular, unprotagonista de la activación del plasminógeno en la cascada de la fibrinólisis. Igualmente, las células endoteliales sintetizan y liberan elinhibidor del activador de plasminógeno 1, un inhibidor de la tpA, y demuestran el papel del endotelio en regular el balance del estadoprotrombótico y antitrombótico.Anormalidades de la función plaquetariaEn la HTPI, hay un balance alterado entre mediadores vasoactivos, tales como el tromboxano A2 (TxA2), y un nivel disminuido de ON y deprostaciclinas.10,11,12En un estudio realizado en pacientes con HTP moderada a grave, se demostró que las plaquetas circulantes se agregan, a través de laobservación con microscopio electrónico, en 7 de los 12 pacientes frente a 1 de los 6 controles.13Uno de los mecanismos plaquetarios involucrados es la producción incrementada de serotonina, cuya función conocida es la de ser una sustanciavasoactiva, además de presentar una acción significativa en la proliferación celular.14,15En los pacientes con HTPI, se observa, tanto en plasma como a nivel pulmonar, una concentración anormal de serotonina, incluso luego deltrasplante cardiopulmonar. Esto sugiere que en la HTPI el defecto primario sucede en las plaquetas, tal como lo observado por el incremento enla síntesis y liberación de serotonina más que debido a una anormalidad secundaria en el sistema vascular pulmonar.Estudios clínicos de la anticoagulación en los pacientes conHTPIVarios estudios clínicos sostienen la hipótesis de que la trombosis vascular pulmonar en curso contribuye a la patogénesis en la progresión de laHTPI.El primer estudio fue retrospectivo, en 120 pacientes en la Clínica Mayo, en el cual el 57% de los pacientes presentaban trombosis vascularpulmonar organizada en la autopsia.16 La supervivencia fue baja, con solo el 21% de supervivencia a los 5 años, y uno de los factorespronósticos positivos para esta fue el uso de tratamiento anticoagulante (p = 0.01).En un estudio retrospectivo,17 en 84 pacientes con diagnóstico reciente de HTP, el 86% fue tratado con warfarina. Esta cohorte incluyó a 17% depacientes con HTP, 5% con HTP asociada con anorexígenos y el restante a HTPI.El análisis multivariado de la supervivencia libre de trasplante indicó que el uso de la warfarina fue el único factor protector significativo(intervalo de confianza de 95%, p= 0.05).El uso a largo plazo del tratamiento anticoagulante ha sido también evaluado en un estudio prospectivo, aunque no aleatorizado, en el cual eltratamiento anticoagulante fue implementado en 35, de los 64, pacientes con HTPI. La supervivencia fue mayor en los pacientes con tratamientoanticoagulante (p = 0.025), y esta fue del 91%, 62% y 47% al 1, 3 y 5 años, respectivamente, con tratamiento anticoagulante, frente a 52%,31% y 31% sin este.18,19A pesar de los pequeños estudios controlados, 1 prospectivo y 2 retrospectivos en pacientes con HTPI, los beneficios aparentes en lasupervivencia permitieron ampliar las recomendaciones y el uso clínico de la anticoagulación en este grupo de pacientes.20-23 Más aún, lasnormativas prácticas del American College of Chest Physicians recomiendan que los pacientes con HTPI deberían recibir anticoagulación conwarfarina, manteniendo un RIN de 1.5 a 2.5.Varios estudios sugieren que cuatro componentes son los importantes en la arteriopatía trombótica de la HTP: 1) parámetros hematológicosanormales; 2) un estado protrombótico; 3) arteriopatía trombótica; 4) HTP. Es decir que las anormalidades en los parámetros hematológicosdesarrollarían la arteriopatía trombótica y culminarían con la HTP.24Sin embargo, algunos datos no avalarían esta hipótesis, y plantearían que las anormalidades en los factores de la coagulación, en los factores
  • antitrombóticos y en el sistema fibrinolítico contribuirían al estado protrombótico de los pacientes con HTPI.No obstante, otras pruebas no sostienen esta relación, como en el caso de las trombofilias, el cual requerirá mayor investigación al respecto.Los indicios actuales señalan que la trombosis vascular crónica se encuentra tanto en la HTP como en la HTPI. Estos datos se basan en estudiosde casos y controles, y transversales, pero sin poder concluir si la arteriopatía trombótica es causa o consecuencia de la HTP y de la HTPI.25,26Ya sea o no que la arteriopatía trombótica es causa o consecuencia de la HTP, puede alterar la progresión y el pronóstico de la HTP y de la HTPI.La interrupción de la trombosis en curso con el tratamiento anticoagulante eficaz tiende a predecir un mejor pronóstico, especialmente para lospacientes con esta enfermedad y que no responden al tratamiento con vasodilatadores. Las recomendaciones del American College del ChestPhysician sostienen que el tratamiento anticoagulante es de evidencia B, e indican, por lo tanto, un beneficio del tratamiento anticoagulante enla HTPI.27Sin embargo, debido a las limitaciones metodológicas de estos estudios, la magnitud del efecto de este tratamiento aún queda sin establecerse.ConclusionesLas recomendaciones generalizadas de implementar el tratamiento anticoagulante siguen siendo controvertidas. Por ejemplo, en laesclerodermia asociada con HTP, por los efectos adversos que la anticoagulación puede producir, como la hemorragia digestiva por lastelangiectasias luminales, que se presentan en esta enfermedad.28,29Aunque se ha discutido el uso generalizado de la anticoagulación en la HTP, el conocido mecanismo fisiopatológico de esta, tanto en animalescomo en humanos, brinda un uso racional del tratamiento anticoagulante, con el objetivo de prevenir la progresión de la enfermedad, aliviar lossíntomas y mejorar el pronóstico.El tratamiento eficaz con warfarina en la supervivencia de los pacientes con HTPI sugiere una interrupción en la trombosis en curso, asociado conun mejor pronóstico, especialmente en los pacientes que no responden al tratamiento vasodilatador.30,31Sin embargo, los datos hasta el momento disponibles parecen no ser suficientes para realizar un metanálisis.Como se mencionó previamente, el tratamiento anticoagulante tiene potenciales riesgos: la hemorragia digestiva y la intracraneana. El riesgo desangrado se incrementa en los pacientes de edad avanzada, enfermedad renal o enfermedad cardíaca o hepática concomitante, y diabetes.32-34Muchos fármacos se vincularon para potenciar la acción de la warfarina, incluyendo antibióticos, como los azoles, los macrólidos, las quinolonas,los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y la amiodarona.35-40El bosentán puede disminuir las propiedades anticoagulantes de la warfarina, y el sitaxsentán aumenta los valores de RIN y del tiempo deprotrombina en los pacientes con warfarina, necesitándose menor dosis de esta. En los pacientes que utilizan simultáneamente epoprosterenol,puede observarse hemorragia alveolar.41,42,43 Los agentes de mayor relevancia son aquellos que presentan habitualmente un riesgoincrementado de sangrado, que aumenta aun más con el tratamiento anticoagulante, y en el que no puede utilizarse el RIN como predictor dedicho efecto adverso. Estos son los antiplaquetarios y los antiinflamatorios, tanto los no esteroides como los selectivos de la inhibición de laciclooxigenasa 2; por ende, el uso combinado de estas últimas sustancias con la anticoagulación deberán ser monitoreados estrictamente.Para poder determinar de manera definitiva que el tratamiento anticoagulante es beneficioso, por encima de los riesgos potenciales que puedegenerar, se necesitará esperar los resultados de un estudio aleatorizado y controlado.Basándonos en las últimas normativas del Chest, los pacientes con HTPI deberían recibir anticoagulación, y este es un nivel de evidenciabeneficioso, intermedio, con un grado de recomendación B. De esta manera, recomiendan el uso de la anticoagulación, por un períodoindefinido, alcanzando un RIN de 2 a 3, o limitada en aquellos casos que se sometan a trombectomía, con un grado o nivel de recomendación C.En los pacientes con HTP, con otra enfermedad subyacente, tal como esclerodermia, o enfermedad congénita cardíaca, la anticoagulación deberáser discutida. Nivel de evidencia: opinión de especialistas, beneficiosa, pequeña/débil, grado de recomendación E/C.En los niños con HTP, con insuficiencia cardíaca derecha o con un estado hipercoagulable, la administración de warfarina tiene un nivel deevidencia de opinión de especialistas, recomendación E/B. Sin insuficiencia cardíaca o estado hipercoagulable, para niños de 5 años, serecomienda un nivel de RIN bajo. Nivel de evidencia: opinión de especialistas, beneficio pequeño, nivel de recomendación E/C.Sobre la base de los estudios hasta la fecha de publicación, se demuestra que la anticoagulación mejora la supervivencia en los pacientes conhipertensión pulmonar tromboembólica crónica, en la hipertensión pulmonar idiopática o familiar, pero es menos clara la indicación para las otrasformas de hipertensión pulmonar. La mayoría de los especialistas concuerdan en que deberá implementarse el tratamiento anticoagulante entodos los pacientes con HTP, excepto en aquellos con contraindicaciones para este, debido a la prevención de las oclusiones trombóticas en losvasos pulmonares periféricos.44
  • La HTP no se sospecha con frecuencia, pero debe destacarse que el 3% de las embolias pulmonares se acompañan con HTP, con una mortalidad elevada de hasta el 5 %. En cuanto a la supervivencia de la HTP, lamentablemente no hay estudios clínicos controlados a largo plazo. Los estudios observacionales con bosentán y treprostinil han demostrado una mejoría en la supervivencia en la HTP. Los bloqueantes cálcicos pueden influir en la supervivencia en una proporción pequeña de pacientes con HTPI, en los cuales se haya demostrado una respuesta vasodilatadora significativa.45,46 El tratamiento anticoagulante también se relacionó con una mejoría en la supervivencia en los pacientes con HTPI, así como en la HTP, asociado con sustancias anorexígenas en estudios no controlados.47 Faltan estudios con mayor número de pacientes incluidos, prospectivos, aleatorizados y con estos puntos específicos por evaluar. En la HTP tromboembólica, también está recomendada la anticoagulación en los pacientes en los que no se haya contraindicado. Sobre la base de un consenso de expertos, el tratamiento inicial ante el diagnóstico de HTP en niños, en ausencia de contraindicación, es la anticoagulación con digitálicos y diuréticos, y puede utilizarse oxígeno si fuera necesario.48 El pronóstico de los pacientes con HTP variará según la etiología. El uso racional de los anticoagulantes es para disminuir las recidivas trombóticas con el claro objetivo de evitar la reducción del lecho vascular remanente por un nuevo episodio tromboembólico. Bibliografía del artículo1. Badesch D, Abman S, Simonneau, G, Rubin, L, McLaughlin, V. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Updated ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 131:1917–1928, 2007. 2. Rubin LJ. Diagnosis and Management of Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest 126:7S–10S, 2004. 3. Rubin LJ. Diagnosis and Management of Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest 126:4S–6S, 2004. 4. McCrory DC, Lewis SL. Methodology and Grading for Pulmonary Hypertension Evidence Review and Guideline Development. Chest 126:35S–62S, 2004. 5. McGoon M, Gutterman D, Steen V. Screening, Early Detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest 126:14S–34S, 2004.6. Doyle RL, McCrory D, Channick RN. Surgical Treatments/Interventions for Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest 126:63S–71S, 2004. 7. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A Comparison of Continuous Intravenous Epoprostenol (prostacyclin) with Conventional Therapy for Primary Pulmonary Hypertension: the Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 334:296–302, 1996. 8. Welsh CH, Hassell KL, Badesch DB,.Coagulation and Fibrinolytic Profiles in Patients with Severe Pulmonary Hypertension. Chest 110:710–717, 1996. 9. Boyer-Neumann C, Brenot F, Wolf M. Continuous Infusion of Prostacyclin Decreases Plasma Levels of t-PA and PAI-1 in Primary Pulmonary Hypertension. Thromb Haemost 73:735–736, 1995. 10. Herve P, Humbert M, Sitbon O.Pathobiology of Pulmonary Hypertension: the Role of Platelets and Thrombosis. Clin Chest Med 22:451–458, 2001. 11. Christman BW, McPherson CD,Newman JH. An Imbalance Between the Excretion of Thromboxane and Prostacyclin Metabolites in Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 327:70–75, 1992. 12. Giaid A, Saleh D. Reduced Expression Of Endothelial Nitric Oxide Synthase in the Lungs of Patients with Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 333:214–221, 1995. 13. Lopes AA, Maeda NY, Aiello VD. Abnormal Multimeric and Oligomeric Composition is Associated with Enhanced Endothelial Expression of Von Willebrand Factor in Pulmonary Hypertension. Chest 104:1455–1460, 1993. 14. Fanburg BL, Lee SL. A New Role for an Old Molecule: Serotonin as a Mitogen. Am J Physiol 272:L795–L806, 1997.15. Herve P, Drouet L, Dosquet C. Primary Pulmonary Hypertension in a Patient with a Familial Platelet Storage Pool Disease: Role of Serotonin. Am J Med 89:117–120, 1990.16. Fuster V, Steele PM, Edwards WD. Primary Pulmonary hypertension: Natural History and the Importance of Thrombosis. Circulation 70:580–587, 1984.17. Kawut SM, Horn EM, Berekashvili KK. New Predictors of Outcome in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Cardiol 95:199–203, 2005. 18. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The Effect of High Doses of Calcium-channel Blockers on Survival in Primary Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 327:76–81, 1992. 19. Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS,. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest 126 (1 Suppl):35S–62S, 2004.
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  • SMAUG1 FORMA FOCOS DE SILENCIAMIENTO DE ARNM QUE RESPONDEN A NMDA Y MODULAN LA SINAPTOGENESIS El trabajo realizado en el Instituto Leloir por investigadores del CONICET y de la Universidad de Buenos Aires, Argentina, fue dirigido por la Dra. Boccaccio y describe cómo el estímulo sináptico regula la producción de proteínas permitiendo la remodelación de las sinapsis en procesos de memoria y aprendizaje, frecuentemente afectados en enfermedades neurodegenerativas. *Graciela Lidia Boccaccio describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo SMAUG1 FORMA FOCOS DE SILENCIAMIENTO DE ARNM QUE RESPONDEN A NMDA Y MODULAN LA SINAPTOGENESIS, Journal of Cell Biology, 195(7):1141-1157 Dic, 2011 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *Instituto Leloir Conicet Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-Universidad de Buenos Aires- Argentina, Buenos Aires, Argentina Descripción de la investigaciónBuenos Aires, Argentina(especial para SIIC)Buenos Aires, Argentina (especial para SIIC)Numerosos científicos en el mundo se esfuerzan por desentrañar los mecanismos de la memoria, entre los que se destacan el premio nobel EricKandel, quien logró importantes avances en el área. Gracias a sus contribuciones y las de otros equipos de trabajo, entendimos que en los procesosde memoria y aprendizaje, las conexiones entre las neuronas, llamadas sinapsis, se remodelan. En esta “plasticidad sináptica” se establecen nuevoscontactos sinápticos, se refuerzan sinapsis preexistentes y se eliminan otras. Estos cambios en el circuito de conexión implican importantesmodificaciones morfológicas y bioquímicas en las sinapsis. Una de las estrategias empleadas por la naturaleza para facilitar la plasticidad sinápticaes la de controlar localmente, en las cercanías de las sinapsis, la producción de las proteínas que van a construir la sinapsis o regular su función.Este mecanismo celular consiste en la acumulación de moléculas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), que son las intermediarias entre lasproteínas y los genes -codificados en el ácido desoxiribonucleico (ADN)- en la vecindad de la sinapsis, de manera de disponer de ARNm a demandade la actividad que cada sinapsis registre. De este modo, cada sinapsis de una misma neurona funciona de más o menos independientemente delas otras. En el trabajo realizado por el equipo de investigadores del laboratorio de Biología Celular del ARN del Instituto Leloir, publicado en laprestigiosa revista especializada en biología celular “The Journal of Cell Biology” y destacado como uno de los más relevantes del mes por “Facultyof 1000”, se identificó un nuevo mecanismo para la regulación de la biosíntesis de proteínas sinápticas. Empleando neuronas de rata in vitro, lascuales recapitulan con gran similitud los procesos que se producen en neuronas humanas, descubrieron que la molécula reguladora de la actividadde ARNm denominada Smaug 1 -caracterizada previamente por el mismo grupo de trabajo- forma estructuras supramoleculares específicas, quefueron denominadas S-foci. Detallados análisis por microscopia confocal indicaron que los S-foci están ubicados en las cercanías de la postsinapsis,y estrechamente asociados a la zona conocida como “densidad postsináptica”. Estudios moleculares y bioquímicos indicaron que los S-focialmacenan ARN mensajeros y que frente a un estímulo sináptico específico que opera en el establecimiento de la memoria -la estimulación delreceptor de NMDA-, los S-foci se disuelven liberando los ARN mensajeros y permitiendo la biosíntesis de las proteínas que éstos codifican.Entre otras, se encontró que Smaug1 regula la producción de CamKII, una proteína clave en la activación sináptica que culmina en el reforzamientosináptico. Seguidamente, se investigó la relevancia de esta novedosa vía de regulación en el desarrollo neuronal y en la sinaptogénesis. Se recurrióal uso de la estrategia de ARN de interferencia. Esta consiste en introducir en las células ARN de doble cadena con la información de la proteínacuya producción se quiere interferir. La célula interpreta estas moléculas de ARN de doble cadena como provenientes de un virus y destruye todaslas moléculas de ARN mensajero presentes en el citoplasma con la misma información genética, Smaug 1 en este caso. Se encontró que la falta deSmaug 1 provoca un serio defecto morfológico y funcional de las sinapsis, muy similar al observado en el síndrome de X frágil (FMRS). Las sinapsisen neuronas deficientes de Smaug 1 resultaron inmaduras, más pequeñas y más numerosas. Además, los investigadores encontraron que la falta
  • de Smaug 1 afecta drásticamente la respuesta neuronal frente a una estimulación sináptica repetitiva que recapitula los estímulos inductores dememoria a largo plazo conocidos como “long term potentiation” (LTP). Las neuronas carentes de Smaug 1 no son capaces de responder a laestimulación y de activar la síntesis de moléculas requeridas para el establecimiento de la memoria. Estos estudios ponen en evidencia la relevanciadel control de la biosíntesis de proteínas por este novedoso regulador denominado Smaug 1, y abre nuevos interrogantes sobre la producción localde proteínas en la maduración sináptica. Estos mecanismos son fundamentales durante el desarrollo y en enfermedades neurodegenerativas,muchas de las cuales están asociadas a defectos en moléculas reguladoras de ARNm, entre las que se destacan FMRS y varias formas dedemencias frontotemporales. Estos aspectos están siendo estudiados actualmente por el equipo de investigadores del laboratorio de BiologíaCelular del ARN de FIL. Referencias bibliográficas Pascual M, Luchelli L, Habif M, Boccaccio GL. Synaptic activity regulated mRNA-silencing foci for the fine tuning of local protein synthesis at the synapse. Communicative & Integrative Biology 5(4):1–5, 2012.Baez MV, Luchelli L, Maschi D, Habif M, Pascual ML, Thomas MG, Bocaccio GL. Smaug 1 mRNA-silencing foci respond to NMDA and modulate synapse formation. J Cell Biol 195:1141-1157, 2011. Thomas MG, Loschi M, Desbats MA, Boccaccio GL. Selecionado por Faculty of 1000 (http://f1000.com/). RNA granules: The good, the bad and the ugly. Cell Signal 23:324-334, 2011. Baez MV, Boccaccio GL. Mammalian Smaug is a translational repressor that forms cytoplasmic foci similar to stress granules. J Biol Chem 280:43131-43140, 2005. Boccaccio GL. Targeting of mRNAs within the glial cell cytoplasm: how to hide the message along the journey. 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Junin virus infection impairs stress-granule formation in Vero cells treated with arsenite via inhibition of eIF2α phosphorylation. J Gen Virol 92:2889-2899, 2011.Dekanty A, Romero N, Thomas MG, Leishman C, Bertolin A, Perez-Perri J, Boccaccio GL, Wappner P. Drosophila genome-wide RNAi screen identifies multiple regulators of HIF dependent transcription in hypoxia. PLoS Genetics 6(6):e1000994, 2010. Abrahamyan LG, Chatel-Chaix L, Clément JF, Ajamian L, Milev MP, Monette A, Song R, Lehmann M, DesGroseillers L, Laughrea M, Boccaccio G, Mouland AJ. The formation of a novel class of HIV-1 genomic RNA-containing Staufen1 ribonucleoproteins prevents stress granule formation but favours HIV-1 genomic RNA encapsidation. J Cell Sci 123, 369-383, 2010. Loschi M, Leishman CC, Berardone N, Boccaccio GL. Dynein and kinesin regulate stress granule and P-body dynamics. J Cell Sci 122:3973-3982, 2009. 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Mol Biol Cell 16:405–420, 2005. (http://www.molbiolcell.org/cgi/content/full/16/1/405). Boccaccio GL, Steinman L. Multiple sclerosis: from a myelin point of view. J Neurosci Res 45:647-654, 1996. Mor F, Boccaccio GL, Unger T. Expression of tissue specific auto-antigens by cells of the immune system. J Neurosci Res 54:254-262, 1998.
  • Para comunicarse con Graciela Lidia Boccaccio mencionar a SIIC como referencia: gboccaccio@leloir.org.ar Autor invitado Descripción aprobada 19 de abril, 2012 11 de junio, 2012 Reedición siicsalud 16 de enero, 2013 Acerca del trabajo completoSMAUG1 FORMA FOCOS DE SILENCIAMIENTO DE ARNm QUE RESPONDEN A NMDA Y MODULAN LA SINAPTOGENESIS Título original en castellano SMAUG1 FORMA FOCOS DE SILENCIAMIENTO DE MRNA QUE RESPONDEN A NMDA Y MODULAN LA SINAPTOGENESIS Autor Graciela Lidia Boccaccio11 Científico, Instituto Leloir Conicet Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-Universidad de Buenos Aires- Argentina, Investigador Acceso a la fuente original Journal of Cell Biology http://www.jcb.org/ El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • TUMORES DE PARTES BLANDAS. APORTE DEL ULTRASONIDO PARA SU DIAGNOSTICO No aplica *Lidia Blumenthal describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo TUMORES DE PARTES BLANDAS. APORTE DEL ULTRASONIDO PARA SU DIAGNOSTICO, Revista del Hospital de Niños, 53(241):78-83 Jun, 2011 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *Hospital de Niños "ricardo Gutierrez" de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Descripción de la investigación Buenos Aires, Argentina(especial para SIIC) La visualización de los tumores por ultrasonido enriquece y complementa el examen físico y el interrogatorio médico. En el trabajo seexplican las ventajas de utilizar ultrasonido junto con la evaluación clínica como método de abordaje para una rápida orientación diagnóstica. Se debe tener en cuenta la importancia que tienen el entrenamiento, la formación científica y la pericia del médico que realiza la ecografía por ser un procedimiento dependiente del operador. Se deben realizar los estudios con equipamiento de tecnología actualizada, como los transductores de alta frecuencia y Doppler color que captan flujos de bajas velocidades.El trabajo en equipo entre el médico de cabecera y los especialistas en ultrasonido posibilita al clínico arribar tempranamente al diagnóstico,con el consiguiente beneficio para el paciente. Esto permite adelantar el comienzo del tratamiento sobre la base de las certezas diagnósticas obtenidas.El artículo descrito busca advertir las diferentes causas que pueden originar la presencia de dichos tumores, que deben ser tenidas en cuentapor el profesional tratante. En él se presenta una síntesis detallada de clasificación de los procesos y las distintas etiologías en forma de guía rápida de consulta. Con esta herramienta el médico dispone de una secuencia lógica de pensamiento para evaluar los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta. Ante la palpación de una tumoración y a partir de los datos obtenidos en el interrogatorio existe una amplia gama de diagnósticos posibles.En este punto, la ecografía aparece como un método complementario que aporta importante cantidad de información precisa. Prácticamente podemos considerar el ultrasonido como una “palpación visual”, que con el conocimiento específico del lenguaje ecográfico pone de manifiesto las características de las imágenes, tales como si la lesión se encuentra bien delimitada, si es invasiva en forma parcial o total, sus dimensiones, consistencia, forma, textura y densidad. El artículo explica cómo de acuerdo con la ecogenicidad se interpreta la densidad de una imagen, que puede variar desde el líquido, en caso de un quiste, hasta una gran ecogenicidad en presencia de calcificaciones sólidas, pasando por densidades mixtas (líquido-sólido). Es importante tener en cuenta que la información que aporta el ultrasonido es de morfología y consistencia pero no histológica, que corresponde a la anatomía patológica. Cada enfermedad tiene características propias que el ultrasonido pone de manifiesto. Se presenta un análisis detallado de los distintosprocesos tumorales con los atributos característicos de las imágenes (bordes, relación con los tejidos adyacentes, flujos vasculares, etc.) con los que es posible diferenciar los procesos benignos de los malignos.Asimismo, se explica cómo la modificación de la imagen a través del tiempo permite interpretar si se trata de un tumor o un seudotumor. En el trabajo se desarrolla también la importancia de realizar el seguimiento de distintos cuadros, como los procesos traumáticos o infecciosos. En el caso de los hematomas o procesos traumáticos es importante realizar controles periódicos para monitorear la evolución hacia la resolución o hacia una complicación. El ultrasonido permite evaluar la transformación de un flemón en absceso ayudando a determinar el momento adecuado de la punción aspirativa y eventualmente su guía ecográfica. Asimismo la guía de punción puede utilizarse para instilar medicación. El trabajo explica también cómo evaluar la morfología para orientar la pesquisa y discriminar entre posibles etiologías y su evolución. Por ejemplo, en la región cervical la presencia de una tumefacción que a la palpación se presenta como una masa tumoral uninodular o polinodular, impone la necesidad de realizar el examen por ultrasonido para “ver” si la lesión se origina en un núcleo linfático, en las glándulas salivales parótida o submaxilar o en un quiste congénito. Cuando la masa proviene de un núcleo linfático es fundamental evaluar la morfología para orientar la pesquisa de un proceso neoplásico o infeccioso. Asimismo, se analiza la utilización de la ecografía Doppler como herramienta para determinar la presencia o ausencia de flujos vasculares, tanto en el interior de la formación como en la periferia. Las características del flujo, como la velocidad, su localización y distribución,
  • orientan hacia la presencia de un proceso inflamatorio, una neoformación o una anomalía vascular, entre otros. Entre las anomalías vasculares existen patrones específicos de las imágenes de acuerdo con el origen venoso, arterial o mixto. En los procesos infecciosos y tumorales se destaca la distribución y localización de la vascularización como uno de los elementos diagnósticos. Es fundamental que el especialista en ultrasonido conozca las limitaciones del método poniendo énfasis en la interacción del equipo médico interdisciplinario. El aporte de este trabajo es presentar en forma de guía práctica las características de la imagen ecográfica para obtener diagnósticos con mayor precisión y rapidez. Referencias bibliográficas No aplica Otros artículos de Lidia BlumenthalBlumenthal L. Massas maxilo-cervicais na infância e adolescência. En :Tratado de ultra-sonografia (comp. Fernandes Garcia R, Naves do Amaral W), Ed. Contato Comunicação, Brasil, pp. 27-36, 2008.Blumenthal L, Gentile L, Guagnini M, et al. Ultrasonografía en dermatología pediátrica. Revista Hosp. de Niños de Buenos Aires 12:306-310, 2004. Para comunicarse con Lidia Blumenthal mencionar a SIIC como referencia: lidiablu@gmail.com Autor invitado Descripción aprobada 3 de agosto, 2012 19 de septiembre, 2012 Reedición siicsalud 13 de diciembre, 2012 Acerca del trabajo completo TUMORES DE PARTES BLANDAS. APORTE DEL ULTRASONIDO PARA SU DIAGNOSTICO Título original en castellano TUMORES DE PARTES BLANDAS. APORTE DE ULTRASONIDO PARA SU DIAGNOSTICO. Autor Lidia Blumenthal1
  • 1 Medica, Hospital de Niños "ricardo Gutierrez" de Buenos Aires, Medica Acceso al texto original completo (full text)http://revistapediatria.com.ar/wp-content/uploads/2012/03/con377-78-83.Blumenthal.pdf Acceso al resumen/abstract original No aplica El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • Entrevistas a expertos REPERCUSIONES DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA EN LA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOSEntrevista exclusiva a Gecioni Loch-NeckelCurso de Pós-Graduação em FarmáciaFlorianopolis BrasilSe expone la relevancia de la barrera hematoencefálica en relación con la administración de fármacos, en especial en circunstancias especiales en laque la llegada de drogas al sistema nervioso central adquiere importancia particular. La Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) tuvo el agrado de entrevistar al Dr. Gecioni Loch-Neckel , en referencia al artículo “La Barrera Hematoencefálica y la Administración de Medicamentos en el Sistema Nervioso Central editado en la Revista de Neurología 51(3):165-174 Ago, 2010 Preguntas formuladas por los médicos que integran la agencia Sistema de Noticias Científicas (aSNC), brazo periodístico de SIIC. Florianopolis Brasil (especial para SIIC):A barreira hematoencefálica (BHE) é uma barreira estrutural, bioquímica e de transporte, altamente especializada, que consiste de vasos formados por células endoteliais, unidas por junções oclusivas e circundadas por pés terminais de astrócitos. A BHE impede, seletivamente, a passagem de determinadas substâncias para o espaço cerebral. Muitos fármacos, úteis no tratamento de distúrbios sistêmicos, são ineficazes em distúrbios idênticos no sistema nervoso central (SNC), devido à sua incapacidade de cruzar a barreira: neuropeptídeos, proteínas e agentes quimioterápicos são exemplos importantes no arsenal terapêutico, onde a dificuldade reside na transposição desta barreira. La BHE adquiere gran importancia tanto en circunstancias fisiológicas normales como en contextos patológicos. ¿Cuáles son las principales características anatómicas y estructurales de la BHE?No SNC estão presentes capilares sanguíneos que são estruturalmente diferentes dos capilares de outros tecidos; estas diferenças estruturais resultamem um obstáculo à permeabilidade entre o sangue dentro dos capilares sanguíneos e o líquido extracelular no tecido cerebral: este obstáculo é a BHE.A BHE é formada por células endoteliais capilares, embora outros tipos celulares como pericitos, astrócitos e células neuronais também desempenham um papel importante na diferenciação e manutenção da função da BHE. As células endoteliais dos capilares cerebrais possuem junções oclusivas, apresentam atividade pinocítica muito baixa e são compostas por duas membranas plasmáticas em série, formando um endotélio contínuo. Sãotambém recobertas por uma membrana basal e matriz extracelular, além de pericitos e pés terminais de células gliais (astrócitos) que cobrem mais de 90% da superfície celular endotelial e de neurônios que medeiam sua permeabilidade. Além disso, as células endoteliais têm uma carga de superfície negativa que repulsa compostos carregados negativamente. Estas células também possuem muitas mitocôndrias, enzimas e vários sistemas seletivos para transporte ativo de nutrientes e outras substâncias para dentro e fora do cérebro. As junções oclusivas e aderentes formam o complexo de integração entre as células endoteliais adjacentes. As células endoteliais da BHE são normalmente conectadas a um complexo juncional localizado naparte mais apical da membrana plasmática das células adjacentes, produzido pela interação de várias proteínas transmembranas que se projetam para fora ligadas por proteínas citoplasmáticas a um citoesqueleto constituído principalmente por actina, formando um selo entre as células endoteliais. En términos sinópticos, ¿cuáles son sus principales funciones? Todos os animais com um sistema nervoso complexo, requerem uma BHE. A BHE permite a formação de um exclusivo fluído extracelular para dentrodo sistema nervoso central, onde a composição pode, como consequência, ser precisamente controlada. Para atender eficientemente a demanda deste tecido nervoso com alta atividade metabólica, é necessária uma rede complexa de vasos. Desta maneira, as funções da BHE se resumem em dois principais aspectos: 1) Regular a entrada de substâncias e moléculas presentes no sangue para o interior do parênquima cerebral e 2) assegurar ofornecimento de nutrientes através dos sistemas de transporte específicos, preservando a homeostase iônica. Além disso, as funções da BHE vão além de barreira dinâmica física. Ela também age como uma barreira imunológica, pois impede a difusão de macromoléculas, como imunoglobulinas, complemento e inibe a passagem de células do sistema imunológico. Sua funcionalidade é afetada por processos fisiológicos e patológicos, que conseqüentemente podem também afetar o transporte paracelular e transcelular de fármacos. Atualmente, a BHE é vista como um órgãodinamicamente regulado, influenciado por hormônios locais (exemplos: citocinas, quimiocinas) e periféricos (exemplos: cortisol, adrenalina), além das células como pericitos, neurônios e astrócitos que influenciam suas propriedades. Las alteraciones de la BHE adquieren gran relevancia en ciertas afecciones. ¿En qué enfermedades se altera la permeabilidad de esta barrera? Em condições saudáveis, a BHE não somente regula a entrada de fármacos e compostos endógenos no cérebro, mas também a infiltração celular é menor, comparada aos órgãos periféricos. A camada celular endotelial normal proporciona uma superfície tromboresistente que impede a adesão deplaquetas e leucócitos ou a ativação do sistema de coagulação. Entretanto, quando ocorre uma inflamação, há uma intensa migração leucocitária para o cérebro, por exemplo, na esclerose múltipla ou encefalite. A função da BHE pode mudar drasticamente durante várias doenças do SNC, como doenças de Alzheimer ou de Parkinson e durante a hipertensão ou convulsões. Ademais, mudanças na função da BHE têm sido descritas em várias desordens neurológicas, além das doenças infecciosas, neoplásicas e neurodegenerativas, não somente como um dos últimos eventos, mas supostamente envolvidas nas etapas iniciais da progressão de algumas doenças. Quando há a presença de neuropatologias, dois principais eventosestão associados a estas enfermidades: a) o aumento da permeabilidade, ou seja, há difusão passiva de substâncias presentes no sangue através das junções oclusivas da BHE, associado a formação de edemas e b) intensa infiltração celular através da BHE.
  • Como consecuencia de sus propiedades físicas y químicas, ¿qué fármacos atraviesan con mayor facilidad la BHE en condiciones normales? Embora as células presentes na microvasculatura do cérebro contribuam, as propriedades de permeabilidade da BHE são controladas somente pelas células capilares endoteliais. Para um fármaco permear passivamente através do endotélio cerebral, certos requisitos devem ser alcançados, um dos mais importantes é a hidrofobicidade da molécula. Muitos trabalhos mostram uma relação linear entre a permeabilidade da BHE e a lipofilicidade do composto. Entretanto, para as moléculas lipofílicas entrarem passivamente no cérebro seu peso molecular necessita estar abaixo de 600 Da. Além disto, previsões sobre a permeabilidade também incluem o potencial da molécula em se ligar a íons de hidrogênio. Assim, a substituição dos grupos ligantes de hidrogênio por grupos que não têm afinidade por ligações em hidrogênio, aumenta a lipofilicidade da molécula. Entretanto, estes dois fatores poderiam reduzir o tempo de permanência no plasma devido à rápida eliminação das moléculas altamente lipofílicas, além da difícil solubilização destas substâncias nos fluídos corporais. Consequentemente, o aumento na lipossolubilidade do fármaco poderia prejudicar, mais que aumentar sua liberação ao cérebro. Deste modo, praticamente todos os fármacos utilizados atualmente, para tratar desordens do cérebro são substâncias com baixo peso molecular e lipossolúveis. En cambio, ¿cuáles incrementan su pasaje a través de ella en presencia de inflamación? Na presença de neuroinflamação há a secreção de vários mediadores cruciais para o desenvolvimento da resposta inflamatória, tais como TNF-?, interleucinas 1 e 6. Estas citocinas são responsáveis por mediar a liberação de outras citocinas no SNC e que podem influenciar o transporte de compostos no cérebro, afetando a função da BHE. E nestas condições a passagem através da BHE de fármacos é facilitada, como para alguns antibióticos que normalmente não atravessariam a barreira. ¿Qué mecanismos intervienen en el transporte de fármacos a través de la BHE? Há vários mecanismos de transporte envolvidos na captação de fármacos pelo cérebro através da BHE, e incluem o transporte passivo e transporte ativo (transporte mediado por carreadores, receptores, por adsorção e o transporte ativo de efluxo): Transporte Passivo ou simples difusão de moléculas lipofílicas - regula a permeação das moléculas obedecidos os critérios da liposolubilidade e peso molecular menor que 600 Da para a entrada livremente através do endotélio cerebral;Transporte ativo ¿ mediado por carreadores - são transportadores restritos a membrana e transportam moléculas relativamente pequenas através da membrana celular endotelial, utilizados para facilitar a passagem de nutrientes, tais como a glicose, aminoácidos e bases purínicas ao cérebro; Transporte ativo ¿ mediado por receptores ¿ este transporte é responsável por transportar grandes moléculas como proteínas, bem como pequenaspartículas. Entre os receptores identificados na BHE, estão os receptores de insulina, transferrina, fatores de crescimento como insulina (IGF), leptina e receptores para lipoproteína de baixa densidade; Transporte ativo ¿ mediado pela adsorção - ocorre como resultado de uma interação eletrostática entre os sítios aniônicos da BHE e as moléculas catiônicas como protamina, polilisina, albumina glicosilada, histona e avidina; Transporte ativo de efluxo - restringem a captação de certos fármacos e moléculas para o interior do cérebro. Estes sistemas são conhecidos como transporte de efluxo e incluem a glicoproteína P (P-gp) e proteínas associadas à resistência a multifármacos (MRPs). Muitas MRPs são expressas nos microvasos do cérebro, incluindo a proteína resistente ao câncer de mama (BCRP) e membros da família do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OAT), que regula principalmente o efluxo de compostos aniônicos. ¿Se considera que la BHE intacta impide el paso de los microorganismos hacia el SNC?Sim, na presença da BHE íntegra, muitos microorganismos são excluídos do cérebro. Somente alguns patógenos conseguem atravessar a BHE pela via transcelular, paracelular e assim causar infecções no SNC. Estudos em humanos e em modelos animais relacionam a magnitude da bacteremia ao desenvolvimento de meningites e têm demonstrado que a interação do microorganismo com o receptor das células endoteliais da BHE são passos importantes na patogênese das meningites. Já a entrada no SNC de alguns vírus se dá através de nervos olfatórios ou medula espinhal, embora apenetração do HIV pode ser realizada através de monócitos infectados, enquanto que os fungos parecem ser internalizados pelas células endoteliais da microvasculatura cerebral. De acuerdo con la información disponible, ¿puede afirmarse que las enfermedades neoplásicas del SNC alteran la permeabilidad de la BHE de la misma forma que lo hacen las infecciones? Vários investigadores têm explorado a integridade da BHE nos tumores primários e metastáticos do SNC. Nestes trabalhos, alterações das células endoteliais cerebrais tem sido descritas e demonstradas suas diferenças em relação aquelas células presentes na vasculatura sanguínea de cérebros sem tumores. As alterações estão presentes na estrutura das junções oclusivas e aumento do espaço perivascular. Além disso, nos vasos sanguíneosdos tumores, há a presença de fenestrações e aumento da atividade de vacúolos pinocíticos. A expressão de transportadores também está modificada nas células endoteliais que formam a vasculatura ao redor dos tumores cerebrais. Diferentes trabalhos tem demonstrado a redução dos transportadores de efluxos, tais como MRPs e P-gp. Desta maneira, a BHE está menos seletiva nos tumores cerebrais comparada com a vasculaturacerebral normal. Entretanto, o acúmulo de fármacos em tumores cerebrais é limitado mesmo na presença da BHE danificada, devido a alta pressão do fluído intersticial, que reduz a difusão de fármacos no tecido tumoral e aumenta a perda difusional para o tecido cerebral circundante externo.A la luz de los actuales conocimientos, ¿qué efectos ejerce la terapia con corticoides sobre la permeabilidad de la BHE a los antibióticos durante el tratamiento de una meningoencefalitis bacteriana aguda? Corticosteróides são usados algumas vezes para diminuir o dano inflamatório em infecções, mas podem restaurar a integridade da BHE, diminuindo assim a liberação de antibióticos e dificultando a eliminação dos patógenos do SNC. Devido a estes efeitos, o uso de corticosteróides é controverso. Embora alguns trabalhos publicados entre as décadas de 1960 e 1990, eles se mostraram ser insuficientes para validar a prática da utilização decorticosteróides no tratamento de meningites bacterianas. No entanto, nos países desenvolvidos o uso de corticosteróides é utilizado como tratamentopadrão na meningite bacteriana aguda em crianças e em um estudo realizado na Europa, mostrou ser eficiente também em adultos para o tratamento desta doença, embora não haja recomendações formais para seu uso.
  • ¿Existen diferencias de importancia clínica en relación con la función de la BHE en poblaciones especiales, como los niños o los ancianos? Há poucos dados sobre a permeabilidade da BHE na população pediátrica. A comparação da maturação da BHE com outras espécies não é possível,pois é bastante variável assim como ocorre diferentes estágios de desenvolvimento do cérebro nos modelos animais empregados, tornando a inviávela extrapolação para humanos. Entretanto, é frequentemente citado que há uma maior penetração de substâncias através da BHE em recém-nascidos. A recomendação geral é que para crianças até os 4 meses de idade se deve proceder com cuidado na administração de medicamentos que possam provocar dano ao SNC. Acima de 4 meses, as dosagens podem ser consideradas como para os adultos, com relação a penetração no SNC. No quetange as alterações neurológicas que ocorrem na senescência, estas podem estar relacionadas a perfusão capilar cerebral diminuída e/ou integridade da BHE alterada. Diferentes trabalhos demonstraram a vulnerabilidade do cérebro a uma variedade de agressões ou traumatismos em idosos, que podem refletir a perda da função de barreira física da BHE. Alterações histológicas observadas incluem perda de células endoteliais capilares,diminuição dos sistemas de transporte de substâncias como a colina, por exemplo. De qualquer modo, os trabalhos são inconclusivos em demonstrar alterações na permeabilidade da BHE a compostos hidrossolúveis e de alto peso molecular na ausência de doenças neurológicas. Assim, como na população pediátrica, é recomendado cuidado nas dosagens de medicamentos que possam provocar dano ao SNC.Se reconoce que la penetración a través de la BHE de los antirretrovirales utilizados para la terapia de la infección por VIH es reducida.Como consecuencia, el SNC puede constituir un potencial reservorio para la replicación viral. ¿Se dispone de estrategias para optimizar la penetración de los antivirales en estos enfermos? Enquanto a terapia sistêmica para o tratamento do VIH tem sido eficiente e níveis terapêuticos destes fármacos são alcançados no líquor, o SNC podeainda permanecer inacessível para estes compostos. Devido as características de alto peso molecular e serem hidrossolúveis, os inibidores de protease não conseguem atingir quantidades farmacologicamente significantes no cérebro. Além disso, estes fármacos são substratos para pg-P e proteínas MRPs. Desta maneira, algumas estratégias, tais como a utilização de substratos de pg-P (por exemplo, verapamil, ciclosporina A e diltiazem) podem saturar competitivamente os transportadores de efluxo e aumentariam as concentrações de retrovirais no SNC. A liberação vetorizada é também umaalternativa para contornar a fraca penetração de retrovirais pela BHE. A utilização da nanotecnologia, empregando lipossomas, nanopartículas lipídicasou poliméricas ou ainda a utilização de polímeros conjugados aos retrovirais constitui-se uma alternativa viável para o transporte destes fármacos para o SNC. ¿Quais seriam as estratégias para a liberação de fármacos no cérebro para contornar a BHE?Diversos agentes terapêuticos hidrofílicos, tais como antibióticos, agentes antitumorais ou neuropeptídeos não atravessam a BHE após a administração sistêmica. Algumas estratégias tem sido utilizadas para elevar as concentrações de substâncias ativas no SNC como a modificação química de fármacos (esterificação ou amidação com grupos hidróxi-, amino- ou ácidos carboxílicos), abertura transitória do endotélio capilar cerebral (agentesosmóticos como manitol e moléculas vasoativas como leucotrieno C4, bradicinina, serotonina e histamina), uso de vias alternativas para administração (por exemplo, intracerebral com implantes), utilização de inibidores da glicoproteína P (administrados com antitumorais) ou o uso de sistemas coloidais, como nanopartículas. ¿De que maneira o emprego de nanopartículas poderia contornar as dificuldades do tratamento de doenças do SNC, devido a BHE? Nanopartículas incluem nanoesferas e nanocápsulas e podem ser obtidas a partir de materias biodegradáveis e biocompatíveis, como polímeros e lipídeos, caracterizadas pelo tamanho que varia de 10 a 1000 nm. Apesar do seu tamanho nanométrico, quantidades relativamente grandes de fármacos ou de substâncias ativas podem ser incorporadas nestas estruturas, possibilitando a liberação no SNC. Para a vetorização de fármacos no cérebro, a superfície das nanopartículas pode ser modificada, como a ligação a grupos funcionais facilitando a passagem através dos transportadores específicos da BHE. Isso possibilitaria aumentar a concentração de fármaco no SNC e redução de efeitos colaterais. A utilização destes sistemas coloidais também permite mascarar as características físico-químicas dos fármacos, protegê-los contra a inativação enzimática, além de melhorar a biodisponibilidade.¿Cree que la educación ofrecida en los cursos de fisiología y farmacología en las grandes universidades aporta la información suficiente para comprender la importancia práctica de las alteraciones de la BHE? Acredito que nas disciplinas de fisiologia ou mesmo farmacologia das diferentes graduações da área da saúde, o tema não é abordado de maneira satisfatória. Em geral, nas disciplinas de fisiologia é apenas citada a existência da BHE e sua constituição, enquanto que nas aulas de farmacologia asabordagens se referem somente a questão dos fármacos que a permeiam. Consequentemente, o conhecimento dos acadêmicos não inclui um enfoque aprofundado na sua constituição celular e sua importância na manutenção da homeostasia do SNC, tampouco nas alterações da BHE em diferentes patologias. ¿Cuáles son sus principales conclusiones para la práctica cotidiana? É importante os profissionais estarem sempre atualizados, procurando basear suas decisões em trabalhos e estudos relevantes. A BHE é responsávelpela homeostasia cerebral, mas também impede o tratamento adequado de algumas patologias. Desta maneira é preciso avaliar adequadamente quaismedicamentos serão empregados quando há algum dano nesta barreira. Também são necessários esforços mais substanciais da comunidade científica para a pesquisa de novos fármacos e alternativas viáveis para o tratamento de doenças no SNC.
  • NUEVOS CASOS DE MASAS UTERINAS ACCESORIAS Y CAVITADAS (ACUM): UNA CAUSA IMPORTANTE DE DISMENORREA GRAVE Y DOLOR PELVIANO RECURRENTE EN MUJERES JOVENES Se describen nuevos casos de masas o nódulos uterinos accesorios y cavitados, una anomalía mülleriana observada en mujeres con útero por otro lado normal, ya descrita por los mismos autores en el Green Journal (Obstetrics and Gynecology) 2010, y que es causa de dismenorrea Grave y de dolor pelviano recurrente en mujeres jóvenes. *Pedro Acien describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo NUEVOS CASOS DE MASAS UTERINAS ACCESORIAS Y CAVITADAS (ACUM): UNA CAUSA IMPORTANTE DE DISMENORREA GRAVE Y DOLOR PELVIANO RECURRENTE EN MUJERES JOVENES, Human Reproduction, 27(3):683-694 Mar, 2012 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación*University Hospital off San Juan and Department/area of Obstetrics and Gynecology, "Miguel Hernandez" University. Campus of San Juan. Alicante, Alicante, España Descripción de la investigación Alicante, España(especial para SIIC) En una publicación previa (1) hemos sugerido que la mayoría de los casos publicados como cavidades uterinas accesorias no-comunicantes o como adenomiomas quísticos juveniles o aislados, así como algunos casos de masas uterus-like, eran realmente la misma patología, es decir, masas uterinas accesorias y cavitadas con endometrio funcional (ACUM). Luego, también hemos sugerido que los ACUMs representan una nueva variedad de anomalía mülleriana, posiblemente relacionados con una disfunción del gubernaculum femenino (2,3). Los ACUMs han sido generalmente observados en mujeres con útero por otro lado normal y normalmente únicos. Además, son problemáticos desde el punto de vista del diagnóstico diferencial, que naturalmente incluye a los cuernos uterinos rudimentarios accesorios y cavitados, tales como aquellos encontrados en otras malformaciones uterinas (útero bicorne y atresias segmentarias), y también a la adenomiosis con áreas degeneradas o quísticas, a los leiomiomas degenerados y a la dismenorrea esencial o primaria. Los criterios que se siguieron para catalogar un caso como ACUM fueron: 1) presencia de masa uterina accesoria aislada; 2) útero normal en lo que respecta a la cavidad endometrial, y también las trompas de Fallopio y ovarios; 3) caso operado con excisión de la masa y disponer del estudio histopatológico; 4) cavidad accesoria tapizada por epitelio endometrial con glándulas y estroma; 5) contenido achocolatado; y 6) ausencia de adenomiosis en el resto del útero, pero si que podría haber pequeños focos de adenomiosis en el miometrio adyacente a la cavidad accesoria. Son diagnosticados normalmente, pero no exclusivamente, en mujeres antes de los 30 años y nulíparas. En la publicación del Hum Reprod 2012, hemos aportado 4 casos nuevos de ACUM, todos ellos operados en nuestro Hospital en el 2011: El caso 1 corresponde a mujer de 36 años, inmigrante de origen sudamericano y con dos partos previos, en la que practicamos a su requerimiento histerectomía. El caso 2, nuligrávida de 20 años, tiene gran interés al mostrar la RMN sugerencia de trompa de fallopio accesoria bajo el ACUM que luego fue confirmada en el estudio histopatológico. El caso 3, nuligrávida de 18 años, había acudido repetidamente a los servicios de urgencia de diferentes hospitales, y El caso 4, nuligrávida de 19 años tiene de especial interés que tenía dos ACUMs en la misma zona del útero, bajo trompa y ligamento redondo izquierdo. Revisamos la literatura posterior a la publicación de 2010 y se han incluido otros 15 casos adicionales que han sido publicados como adenomioma quístico juvenil, la mayoría por parte de autores japoneses. Un caso adicional de Persson et al (4) podría presentar ACUM asociado a malformación uterina compleja y es analizado. En todos los casos de ACUM, los síntomas principales fueron severa dismenorrea y dolor pélvico que aumentaba con las menstruaciones en
  • mujeres jóvenes, incluso tomando contraceptivos orales y con poca respuesta a los analgésicos habituales. La sospecha clínica y la ecografía transvaginal o transrectal sugieren claramente el diagnóstico, bastante evidente con la RMN. La histerosalpingografia permite excluir malformaciones de la cavidad endometrial uterina La mejor conducta terapéutica es la exéresis o tumorectomía de la masa accesoria uterina que puede ser realizada por via laparoscópica, aunque nosotros preferimos la laparotomía para mejor enucleación del tumor, especialmente cuando está localizado dentro del miometrio en el canto uterino, bajo la trompa y ligamento redondo. Comentamos que los 4 casos nuestros operados en 2011 y los 15 publicados como adenomioma quístico juvenil observados con posterioridad a la revisón de 2010 suman más casos que todos los previamente publicados. Por tanto, no parece que esta patología sea tan rara; y si los ACUMs fuesen apropiadamente diagnosticados y tratados, se evitaría el sufrimiento itinerante de algunas jóvenes con severa dismenorrea. Sin embargo, el apropiado diagnóstico y tratamiento quirúrgico requiere del adecuado conocimiento por parte del médico de la naturaleza de esta patología y de su localización sistemática en la cara anterior derecha o izquierda del útero, bajo la inserción de los ligamentos redondos, a veces más hacia debajo de la trompa. Takeuchi et al (5) han reportado 9 casos de adenomioma quístico juvenil (que nosotros consideramos ACUM) haciendo particular énfasis en la relevancia de la enucleación laparoscópica y en la patogénesis incierta de esta patología, aunque ya hemos señalado que los ACUMs podrían ser causados por ectopia o por duplicación y persistencia de tejido ductal mülleriano en el área crítica de la inserción del ligamento redondo al útero, quizá relacionado con una disfunción del gubernaculum femenino (2). En conclusión, el ACUM es una patología probablemente menos rara de lo previamente creido y que precisa de su sospecha clínica para el diagnóstico. La ecografía transvaginal y la RMN facilitan el diagnóstico, y el tratamiento quirúrgico precoz que incluye la adecuada exéresis de la masa por vía laparoscópica o laparotómica, siempre accediendo por la cara anterior derecha o izquierda del útero, puede prevenir el recurrente sufrimiento de estas jóvenes mujeres. La patogénesis es controvertida pero en nuestra opinión el ACUM es un nuevo tipo de anomalía mülleriana que probablemente se relaciona con una disfunción del gubernaculum femenino. Referencias bibliográficas 1.Acién P, Acién M, Fernández F, Mayol MJ, Aranda I. The cavitated accessory uterine mass. A Mullerian anomaly in women with an otherwise normal uterus.Obstet Gynecol 2010;116:1101-9. 2.Acién P, Sánchez del Campo F, Mayol MJ, Acién M. The female gubernaculum: role in the embryology and development of the genital tract and in the possible genesis of malformations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 159:426-32. 3.Acién P, Acién MI. The history of female genital tract malformation classifications and proposal of an updated system. Hum Reprod Update 2011;17:693-705. 4.Persson J, Bossmar T, Teleman P.Robot-assisted laparoscopic surgery for a rudimentary uterine horn with two non-communicating cavities. 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Interleukin-6 and other soluble factors in peritoneal fluid and endometriomas and their relation to pain and aromatase expression. J Reprod Immunol. 2010 Mar;84(2):199-205. 10. Acién P, Acién M, Sánchez-Ferrer ML. Müllerian anomalies "without a classification": from the didelphys-unicollis uterus to the bicervical uterus with or without septate vagina. Fertil Steril. 2009 Jun;91(6):2369-75. Para comunicarse con Pedro Acien mencionar a SIIC como referencia: acien@umh.es
  • Autor invitado Descripción aprobada 19 de abril, 2012 6 de junio, 2012 Reedición siicsalud 7 de diciembre, 2012 Acerca del trabajo completo NUEVOS CASOS DE MASAS UTERINAS ACCESORIAS Y CAVITADAS (ACUM): UNA CAUSA IMPORTANTE DE DISMENORREA GRAVE Y DOLOR PELVIANO RECURRENTE EN MUJERES JOVENES Título original en castellanoNUEVOS CASOS DE MASAS UTERINAS ACCESORIAS Y CAVITADAS (ACUM): UNA CAUSA IMPORTANTE DE SEVERA DISMENORREA Y DOLOR PELVICO RECURRENTE EN MUJERES JOVENES Autores Pedro Acien1, Agueda Bataller2, Fatima Fernandez3, Maribel Acien4, Juan M. Rodriguez5, Maria-Jose Mayol61 Medico, University Hospital off San Juan and Department/area of Obstetrics and Gynecology, "Miguel Hernandez" University. Campus of San Juan. Alicante, Catedratico-jefe de Servicio 2 Medico, La Misma, Medico Residente 3 Médico, La Misma, Facultativo Especialista 4 Médico, La Misma, Profesor Asociado y Facultativo Especial 5 Médico, La Misma, Facultativo Especialista 6 Médica, La Misma, Profesor y Jefe de Anatomia Patologica Acceso a la fuente original Human Reproduction http://humrep.oupjournals.org/ El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS CORTICOIDES INTRANASALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA RINITIS ALERGICA (especial para SIIC © Derechos reservados) Los corticoides intranasales representan la terapia farmacológica de primera línea para la rinitis alérgica estacional y perenne en la población adulta ypediátrica. Numerosos trabajos clínicos han confirmado que, cuando se los utiliza en las dosis recomendadas, los corticoides intranasales son eficaces y seguros. Autor: Duygu Keskin Columnista Experto de SIIC Institución: Memorial Hospital Artículos publicados por Duygu Keskin Coautores Ibrahim Sayin* Cemal Cingi** Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Research and Training Hospital, Estambul, Turquía* University of Osmangazi, Eskisehir, Turquía** Recepción del artículo Aprobación Primera edición 22 de agosto, 2012 15 de octubre, 2012 6 de diciembre, 2012 Resumen La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad crónica del tracto respiratorio superior cuya prevalencia ha aumentado en las últimas décadas; en la actualidad afecta entre el 5% y 40% de la población general en muchos países desarrollados. Aunque no se asocia con morbilidad grave o mortalidad, en un número considerable de enfermos la RA afecta sustancialmente la calidad de vida. El tratamiento eficaz incluye el tratamiento de la RA y de las comorbilidades. Los corticoides intranasales (CIN) se utilizan para el tratamiento de la RA desde principios de la década de 1970. En la actualidad, los CIN se consideran los agentes más eficaces y la terapia de primera línea para aliviar los síntomas de la RA. Diversos estudios han demostrado que los CIN y, en especial, los preparados más nuevos, son fármacos seguros, asociados con efectos adversos graves mínimos o nulos. En este trabajo se realizó una actualización de la terapia con CIN. Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos del Mundo> Especialidades Principal:Alergia, Otorrinolaringología Relacionadas:Administración Hospitalaria, Anatomía Patológica, Atención Primaria, Bioquímica, Diagnóstico por Laboratorio, Educación Médica, Endocrinología y Metabolismo, Epidemiología, Farmacología, Genética Humana, Medicina Farmacéutica, Inmunología, Medicina Familiar, Medicina Interna, Neumonología, Oftalmología, Pediatría, Salud Pública Enviar correspondencia a: Cemal Cingi, Department of Otorhinolaryngology, University of Osmangazi, Sumer Mah. Kar Sokak 10/3, 26020, Eskisehir, Turquía, E-mail: ccingi@ogu.edu.tr An Update on Intranasal Corticoid Therapy Abstract Allergic rhinitis (AR) is a chronic upper respiratory disease, which has increased in prevalence over the last few decades and currently affects nearly 5-40% of the general population in many developed countries. Although it is not associated with severe morbidity and mortality, allergic rhinitis has
  • a major effect on the quality of life in a large number of patients. An effective approach requires treatment of AR and its comorbidities. Intranasalcorticosteroids (INS) have been used for the treatment of rhinitis since the early 1970s. Intranasal corticosteroids are now considered the mosteffective and first line therapy for the nasal symptoms of allergic rhinitis. Many studies have shown that INS, particularly the newer preparations aresafe medications with minimal to no serious side effects. This report presents an update on intranasal corticoid therapy. Key wordsintranasal corticoids Artículo completo EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS CORTICOIDES INTRANASALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA RINITIS ALERGICA (especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad de alta prevalencia, caracterizada por prurito nasal, estornudos, rinorrea acuosa y obstrucción nasal. La RA afecta aproximadamente el 5% a 40% de la población general en muchos países desarrollados y la frecuencia está en aumento.1,2 La prevalencia de la RA varía sustancialmente de un país a otro. La frecuencia de RA diagnosticada por el profesional es del 16.9% en Italia, 28.5% en Bélgica, 26% en el Reino Unido y 20.1% en Turquía.3,4 La RA por lo general es subestimada (por el enfermo) o no reconocida (por el profesional), motivos por los cuales la prevalencia es muy variable. En un estudio que aplicó un cuestionario, la prevalencia de RA referida por los enfermos fue de 29.6%.5 La RA ejerce consecuencias considerables sobre el rendimiento laboral y escolar y sobre la calidad de vida. Por lo tanto, es necesario el tratamiento eficaz de la RA y las comorbilidades, entre ellas, el asma y la sinusitis.2 Los corticoides intranasales (CIN) han sido utilizados en el tratamiento de la rinitis desde principios de la década del 70. En la actualidad se los considera los agentes más eficaces y la terapia de primera línea para los síntomas nasales de la RA. Según las guías ARIA, la utilización como profilaxis o terapéutica de los CIN puede controlar la mayoría de los síntomas nasales de la RA; estas guías recomiendan los CIN como tratamiento de primera línea para la RA moderada a grave.1 Mecanismo de acción y farmacología de los CIN Los CIN inhiben muchos procesos inflamatorios de las reacciones de hipersensibilidad. Los corticoides actúan principalmente mediante la regulación de la síntesis proteica al unirse a los receptores intracelulares de los glucocorticoides y modular la expresión de genes involucrados en la respuesta inflamatoria.6 Los corticoides inhiben la activación de los linfocitos T, evitan el aumento de las interleuquinas (IL) correspondientes al patrón colaborador Th2, tales como IL-4, IL-5 e IL-13, e inhiben la infiltración eosinofílica, la supervivencia de los eosinófilos y la producción de IL-2. Estos fármacos también disminuyen el número de macrófagos tisulares y suprimen la liberación de IL-1, factor de necrosis tumoral alfa y factor estimulante de colonias de granulocitos.7,8 En el contexto del tratamiento de la RA, los corticoides bloquean la síntesis y la liberación de citoquinas y quimioquinas de los linfocitos T, las células epiteliales, los eosinófilos y las células cebadas, de forma tal que inhiben la infiltración local de las células inflamatorias y disminuyen la producción de los mediadores de la reacción precoz y tardía.8 Los corticoides tópicos, administrados en dosis únicas, suprimen la reacción de fase tardía, en tanto que las dosis repetidas se asocian con la supresión de las respuestas precoz y tardía.9 El primer corticoide tópico utilizado fue la dexametasona en gotas nasales. Aunque este preparado es muy eficaz, la absorción sistémica es alta, motivo por el cual se asocia con efectos adversos, similares a los que se observan con los corticoides administrados por vía sistémica, que limitan su utilización.10 Los CIN más nuevos tienen un perfil farmacodinámico y farmacocinético completamente diferente, con actividad local y riesgo mínimo de efectos adversos sistémicos. Actualmente, se dispone de 8 CIN aprobados para el tratamiento de la RA: dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y acetonida de triamcinolona.8 La ciclesonida, el CIN más nuevo, es una prodroga que se metaboliza en la mucosa nasal a la forma activa, desisobutiril ciclesonida.12 El objetivo de la terapia con CIN es alcanzar las concentraciones adecuadas en los receptores en la mucosa nasal y limitar la cantidad de fármaco que pasa a la circulación sistémica. Potencia tópica La potencia tópica de los corticoides habitualmente se determina con la prueba de McKenzie, que valora la intensidad de la actividad vasoconstrictora cutánea. Mediante este método se constató el siguiente orden de potencia: propionato de fluticasona > furoato de mometasona > budesonida > flunisolida > acetonida de triamcinolona.5,10,11 La vasoconstricción no se correlaciona en forma directa con la eficacia antiinflamatoria, pero refleja los efectos relativos de los diferentes agentes en la mucosa nasal. Otro marcador de la potencia tópica es la afinidad de unión por los receptores para los glucocorticoides. La alta afinidad de los agentes por los receptores se asocia con concentraciones elevadas del fármaco en la mucosa nasal. Se ha observado que la afinidad de unión a los receptores, en orden de mayor a menor, es: furoato de mometasona, propionato de fluticasona, budesonida, acetonida de triamcinolona y dexametasona.15 Solubilidad en lípidos Los agentes altamente lipofílicos son captados más rápidamente en la mucosa nasal, se retienen más en el tejido nasal y presentan mayor capacidad para interactuar con los receptores para los glucocorticoides.13
  • La liposolubilidad de los CIN es inferior para la flunisolida, seguida en orden creciente por acetonida de triamcinolona, budesonida, dipropionatode beclometasona, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.13 Se ha referido que la liposolubilidad del propionato de fluticasona es 3veces superior a la del dipropionato de beclometasona, 300 veces más alta que la de la budesonida y al menos 1 000 veces superior a la de laflunisolida y la acetonida de triamcinolona.16Biodisponibilidad sistémicaEl factor principal que determina la biodisponibilidad sistémica de los CIN es la cantidad del fármaco que se absorbe directamente desde lamucosa nasal y que no sufre inactivación de primer paso hepático. La porción del fármaco que se deglute es absorbida por el tractogastrointestinal e inactivada por el primer paso de metabolismo hepático.17 Luego de la administración oral, los agentes más nuevos –propionatode fluticasona, furoato de mometasona y ciclesonida– tienen menor biodisponibilidad sistémica respeto de los primeros agentes (menos del 2%,0.1% y 0.1%, respectivamente) y se considera que pasan escasamente a la circulación sistémica como consecuencia de su alta lipofilicidad.11 Labiodisponibilidad sistémica para los CIN más antiguos es la siguiente: 40% a 50% para acetonida de triamcinolona, 50% para la flunisolida, 30%a 40% para la budesonida y 40% a 50% para el dipropionato de beclometasona.11 (Tabla 1).EficaciaLos CIN representan el tratamiento disponible más eficaz para controlar los síntomas de la RA.1 Diversos estudios clínicos confirmaron lasuperioridad de los CIN respecto de los antihistamínicos de segunda generación en términos de los puntajes de congestión nasal y de síntomasnasales totales.18,19 Igualmente, son superiores a los antagonistas de los leucotrienos al considerar el alivio sintomático.20 En comparación con elantihistamínico loratadina, la triamcinolona y la fluticasona mejoraron más los síntomas de la rinitis.18, 19 Llegamos a las mismas conclusiones:los CIN son más rentables que los antagonistas de los receptores H1 de segunda generación.19 La información en conjunto no sugiere beneficiosimportantes con la combinación de antihistamínicos y CIN en la RA estacional. La terapia combinada con antihistamínicos y CIN estácontemplada en las guías ARIA, para la RA persistente, moderada a grave, que no se controla con CIN.1 A pesar de las diferencias en laspropiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de los diversos CIN, no se observaron diferencias clínicas en la eficacia entre los distintosagentes.13 En otros estudios se registró eficacia similar para el propionato de fluticasona y el furoato de mometasona en el alivio de los síntomasalérgicos;21 se encontró la misma eficacia con la solución acuosa de acetonida de triamcinolona y propionato de fluticasona en la reducción delpuntaje total de síntomas nasales.22Seguridad
  • Si bien se considera que el tratamiento de la RA con CIN se asocia con efectos adversos graves nulos o mínimos, el mayor uso de estos fármacosy la utilización por períodos prolongados en la población pediátrica y en los sujetos de edad avanzada han motivado preocupación en relación conel perfil de seguridad. Diversos trabajos investigaron los efectos de los CIN sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA), el crecimiento y elmetabolismo óseo y los cambios oculares.Efectos sobre el eje HHAUn efecto adverso infrecuente de los corticoides es la retroalimentación negativa sobre el eje HHA. La funcionalidad del eje puede evaluarse enforma basal (concentración plasmática matutina de cortisol, excreción de cortisol libre en orina de 24 horas y concentraciones plasmáticas decortisol integrado de 24 horas) y con pruebas dinámicas (prueba del factor de liberación de corticotrofina, hipoglucemia inducida por insulina yprueba de metapirona).23 Los estudios clínicos que analizaron los efectos de los CIN sobre el índice de función basal (mediante la determinaciónde los niveles de cortisol) no revelaron efectos significativos con el dipropionato de beclometasona en dosis de 200 µg a 800 µg por día,acetonida de triamcinolona en dosis de 220 µg por día, propionato de fluticasona en dosis de 200 µg/día y furoato de mometasona, en dosis de200 µg diarios.24Diversos estudios mostraron que los CIN ejercen efectos mínimos sobre el eje HHA cuando son administrados en una única dosis por la mañanay que no se asocian con efectos adversos graves sobre el ritmo circadiano del eje HHA en pacientes adultos o pediátricos. La administración deuna dosis diaria por la mañana es muy importante en los niños prepuberales, en quienes la secreción de la hormona de crecimiento es pulsátil ynocturna; el inicio de los pulsos coincide con el descenso normal de los niveles plasmáticos de cortisol, por la noche.17 La beclometasona (endosis de 200 µg, 400 µg y 800 µg por día), administrada por la mañana y por la tarde ocasionó una disminución de la excreción de cortisol.25 Enun estudio que valoró la actividad sistémica mediante la determinación del cortisol libre en orina de 24 horas y los niveles plasmáticos de cortisolpor la mañana, en pacientes de más de 12 años con RA perenne, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre los gruposasignados a ciclesonida y placebo.12Asimismo, los trabajos que estudiaron los efectos de los CIN sobre la función dinámica (mediante la estimulación adrenocorticotrófica) nomostraron cambios significativos con 336 µg por día de dipropionato de beclometasona, 200 µg y 400 µg dos veces por día de propionato defluticasona, 220 µg y 400 µg por día de acetonida de triamcinolona, 200 µg por día de budesonida y 200 µg por día de furoato demometasona.24,25Efectos sobre el crecimiento y el metabolismo óseoEs bien sabido que los corticoides por vía sistémica se asocian con efectos negativos sobre el crecimiento. Varios estudios en niños analizaron losefectos de los CIN sobre el crecimiento. En una investigación controlada con placebo, en niños de 6 a 9 años seguidos durante un año, eltratamiento con dipropionato de beclometasona (en dosis de 168 µg dos veces por día; NT: dato confuso, no modificado por los autores en lasugerencia de la revisión, controlado con la cita) se asoció con una reducción leve pero estadísticamente significativa de la velocidad decrecimiento.26Sin embargo, otros estudios con CIN no mostraron disminuciones en el crecimiento en la talla. En un estudio en niños de 3 a 9 años, el furoatode mometasona (100 a 200 µg/día) no se asoció con reducción de la velocidad de crecimiento.27 El propionato de fluticasona en solución acuosa(200 µg/día, una vez por día) no afectó el crecimiento de niños prepuberales, respecto del placebo. 28 En otra investigación se evaluaron losefectos de la acetonida de triamcinolona en dosis de 110 µg y del propionato de fluticasona en dosis de 220 µg sobre la velocidad del crecimientode las extremidades inferiores, mediante knemometría, y no se registró supresión del crecimiento.29La osteocalcina es un marcador bioquímico que ha sido utilizado para conocer los efectos de los CIN sobre el crecimiento. En un estudio no seencontraron diferencias significativas en los niveles de la osteocalcina entre los enfermos tratados con CIN o placebo. 24 En otro estudio no seregistraron cambios en la concentración sérica de la osteocalcina, la hormona paratiroidea y la fosfatasa alcalina total en los niños tratados condipropionato de beclometasona.30 Los hallazgos en conjunto indicaron que los CIN, administrados en las dosis recomendadas, no se asocian contrastornos del crecimiento. Sin embargo, se requieren más estudios a largo plazo para conocer cuáles son los agentes que inducen cambiossignificativos en el crecimiento y para determinar los posibles efectos aditivos cuando se utilizan simultáneamente corticoides por vía inhalatoriay oral.13,17Efectos ocularesNo existen indicios categóricos de que los CIN, en las dosis recomendadas, se asocien con cataratas o glaucoma. La ciclesonida se comparó conplacebo en pacientes de 12 años o más, con RA perenne. No se registraron diferencias clínicamente significativas entre los grupos en ninguno delos parámetros evaluados: presión intraocular, cataratas corticales, cataratas posteriores subcapsulares y opalescencias nucleares.12,31 En unainvestigación, la utilización prolongada de budesonida y dipropionato de beclometasona no aumentó el riesgo de hipertensión ocular o decataratas posteriores subcapsulares.32Efectos adversos localesLa epistaxis, el ardor, la sequedad, la irritación epitelial y las costras nasales son los efectos adversos tópicos más comunes asociados con el usode CIN, con una frecuencia aproximada del 5% a 10%.13,17 En una revisión clínica de 4 500 enfermos no se encontraron indicios de supresión deleje HHA en niños o adultos. Los efectos adversos más comunes fueron la epistaxis, la cefalea y la faringitis.33En un estudio de 4 semanas, a doble y ciego y controlado con placebo, en niños de 2 a 5 años, la frecuencia de epistaxis fue del 5.1% entre losenfermos que recibieron acetonida de triamcinolona y del 5% en el grupo placebo. La tos y la cefalea también fueron más frecuentes respectodel grupo placebo.34Se han referido unos pocos casos de perforaciones del tabique nasal en asociación con el uso de CIN.35 Para minimizar el riesgo de perforaciónseptal es importante enseñar a los enfermos la técnica apropiada de administración, que consiste en apartar el aerosol del tabique nasal, hacia lapared lateral de la nariz.36 No se encontraron indicios de atrofia o metaplasia de la mucosa nasal en asociación con el tratamiento con furoato de
  • mometasona y propionato de fluticasona.37,38 Las mejoras en los aditivos y el uso correcto de los dispositivos de aplicación de los aerosoles nasales reducen la incidencia de efectos adversos locales.36 Consideraciones clínicas Aunque antes se asumía que el inicio del efecto tenía lugar días o semanas después de comenzado el tratamiento con CIN, en la actualidad es sabido que la mayoría de estos agentes actúa en horas. Con la mayoría de los CIN más nuevos se registró mejoría sintomática entre 1 y 2 días luego del inicio de la terapia.13 Los estudios clínicos mostraron que el furoato de mometasona mejora significativamente los puntajes de los síntomas nasales, respecto del placebo, 7 horas después de la aplicación de una dosis de 200 µg en sujetos con RA estacional39 y que la ciclesonida mejora los puntajes de síntomas nasales totales en comparación con el placebo, 12 horas después de la aplicación.40 Además de las consideraciones acerca de la eficacia y la seguridad, los enfermos pueden mostrar preferencia por algún CIN en particular, un fenómeno que influye en la adhesión a la terapia. El gusto y el olor de la medicación, la facilidad de uso y la comodidad son aspectos importantes a considerar al momento de prescribir CIN.41 Las preferencias individuales pueden ayudar al profesional a la hora de elegir el mejor agente para cada paciente. Los médicos deben disipar los temores de los enfermos, enseñar a los pacientes y familiares el uso correcto de los CIN y poner énfasis en la seguridad de estos fármacos, con el objetivo de mejorar el cumplimiento de los tratamientos. 42 Conclusiones Los CIN se consideran las drogas más eficaces y la terapia farmacológica de primera línea para la RA estacional y perenne en la población adulta y pediátrica. Los 35 años de experiencia y los múltiples trabajos clínicos han confirmado que, en las dosis recomendadas, los CIN son bien tolerados y sumamente eficaces; los efectos adversos son escasos y benignos. Los CIN más nuevos se asocian con efectos adversos sistémicos y locales insignificantes. Se necesitan investigaciones a largo plazo sobre la seguridad sistémica y local de los CIN para determinar si la terapia se asocia con efectos adversos clínicamente graves. Bibliografía del artículo1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. 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  • EL VALOR COMPLEMENTARIO DEL COEFICIENTE DE DIFUSION APARENTE Y DEL VOLUMEN SANGUINEO CEREBRAL EN LA GRADACION PREQUIRURGICA DE LOS TUMORES DE ESTIRPE GLIAL La difusión por resonancia magnética, con el cálculo de los valores de ADC mínimo, clasifica mejor que la resonancia magnética de perfusión los gliomas de alto y bajo grado. Si se combinan los valores de ADC mínimo y rCBV máximo se incrementa la precisión diagnóstica de la resonancia magnética en la gradación prequirúrgica de los gliomas. *Amaya Hilario describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo EL VALOR COMPLEMENTARIO DEL COEFICIENTE DE DIFUSION APARENTE Y DEL VOLUMEN SANGUINEO CEREBRAL EN LA GRADACION PREQUIRURGICA DE LOS TUMORES DE ESTIRPE GLIAL, American Journal of Neuroradiology, 33(4):701-707 Abr, 2012 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España Descripción de la investigaciónMadrid, España(especial para SIIC)Los tumores de estirpe glial son las neoplasias más frecuentes del sistema nervioso central en la edad adulta.1,2 Las secuencias avanzadasde resonancia magnética proporcionan información fisiológica que completa la información anatómica obtenida a partir de la resonanciamagnética convencional.3-6 La difusión por resonancia magnética refleja la celularidad tumoral;7 a mayor grado tumoral, mayor celularidad ymenor coeficiente de difusión aparente (ADC). La secuencia de resonancia magnética de perfusión expresa la vascularización y laangiogénesis tumoral;3-6 el aumento de la vascularización se correlaciona con un aumento del volumen sanguíneo cerebral (CBV) y con unmayor grado tumoral. El volumen sanguíneo cerebral se normaliza con la sustancia blanca contralateral normal, obteniéndose el volumensanguíneo cerebral relativo (rCBV).El objetivo de nuestro trabajo fue determinar la precisión diagnóstica de la combinación de los valores de rCBV y ADC en la gradaciónprequirúrgica de los gliomas difusos.Durante el período comprendido entre diciembre de 2006 y noviembre de 2010, revisamos retrospectivamente los pacientes con diagnósticohistológico de glioma difuso a los que se les había realizado una resonancia magnética en nuestro hospital.Las muestras del tumor obtenidas por resección quirúrgica o biopsia estereotáxica fueron examinadas por dos neuropatólogos con ampliaexperiencia, quienes clasificaron los tumores en gliomas de bajo grado (grado II) y alto grado (III y IV), de acuerdo con la clasificación detumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud de 2007.8En el estudio de resonancia magnética de perfusión se empleó la técnica de imagen de susceptibilidad magnética ponderada en T2*, y losvalores de CBV se normalizaron con la sustancia blanca contralateral normal (rCBV). En el mapa de colores se determinaron mediante lacolocación de tres regiones de interés, las áreas de rCBV máximo.En el estudio de difusión por resonancia magnética empleamos una secuencia single-shot spin-echo echo-planar y calculamos los mapas deADC. Mediante la colocación de cinco regiones de interés en el interior del tumor se determinaron los valores de ADC mínimo.En nuestro grupo de pacientes había 162 gliomas difusos, 19.8% de bajo grado y 80.2% de alto grado. Se incluyeron en total 119astrocitomas, 27 oligodendrogliomas y 16 oligoastrocitomas.Los valores de rCBV fueron significativamente diferentes (p < 0.001) entre los gliomas de alto grado y bajo grado. Si consideramos losgrados II, III y IV de forma separada, los valores de rCBV fueron significativamente diferentes entre los grados II y IV (p < 0.001) y III y IV(p < 0.001), pero no entre los gliomas de grados II y III (p = 0.157). Esto se debe a que los grados III se caracterizan por la presencia demitosis y no de proliferación microvascular.
  • Los valores de ADC mínimo fueron significativamente diferentes entre los gliomas de alto grado y de bajo grado (p < 0.001). Considerando los grados II, III y IV de forma aislada, la diferencia fue estadísticamente significativa entre los tres grados tumorales (p < 0.001). De acuerdo con las curvas ROC de eficacia diagnóstica, el valor umbral de 1.74 para el rCBV presenta una sensibilidad del 100% en la caracterización de los gliomas de alto grado. Para el ADC mínimo, el valor umbral de 1.185 x 10-3 mm2/s muestra una sensibilidad del 97.6% y una especificidad del 53.1% en la discriminación de gliomas de alto y bajo grado. El área bajo la curva ROC fue 0.72 para el rCBV máximo y 0.75 para el ADC mínimo. La combinación de los valores de rCBV máximo y ADC mínimo incrementa el área bajo la curva a 0.83. De acuerdo con nuestra revisión de la literatura, éste es el primer trabajo que estudia en una gran serie de pacientes la combinación de las secuencias de resonancia magnética de perfusión y difusión en la gradación prequirúrgica de los gliomas. A partir de nuestros datos podemos concluir que la secuencia de difusión, con el cálculo de los valores de ADC mínimo, clasifica mejor que la resonancia magnética de perfusión los gliomas en alto y bajo grado. Teniendo en cuenta el área bajo la curva ROC, si se combinan los valores de ADC mínimo y rCBV máximo se incrementa la precisión diagnóstica de la resonancia magnética en la gradación prequirúrgica de los gliomas. Referencias bibliográficas Bibliografía 1. Warmuth C, Günther M, Zimmer C. Quantification of blood flow in brain tumors: comparison of arterial spin labeling and dynamic susceptibility- weighted contrast-enhanced MR imaging. Radiology 228:523–32, 2003.2. Hakyemez B, Erdogan C, Ercan I, et al. High-grade and low-grade gliomas: differentiation by using perfusion MR imaging. Clin Radiol 60:493–502, 2005. 3. Hirai T, Murakami R, Nakamura H, et al. Prognostic value of perfusion MR imaging of high-grade astrocytomas: long-term follow-up study. AJNR Am J Neuroradiol 29:1505–10, 2008. 4. Bulakbasi N, Kocaoglu M, Farzaliyev A, et al. Assessment of diagnostic accuracy of perfusion MR imaging in primary and metastatic solitary malignant brain tumors. AJNR Am J Neuroradiol 26:2187–99, 2005. 5. Rollin N, Guyotat J, Streichenberger N, et al. Clinical relevance of diffusion and perfusion magnetic resonance in assessing intra-axial brain tumors. Neuroradiology 48:150–59, 2006. 6. Sadeghi N, D‟Haene N, Decaestecker C, et al. Apparent diffusion coefficient and cerebral blood volume in brain gliomas: relation to tumor cell density and tumor microvessel density based on stereotactic biopsies. AJNR Am J Neuroradiol 29:476–82, 2008. 7. Cha S. Update on brain tumor imaging: from anatomy to physiology. AJNR Am J Neuroradiol 27:475–87, 2006. 8. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al, eds. WHO classification of tumours of the central nervous system. 4th ed. Lyon, Francia, IARC Press, 2007. Otros artículos de Amaya Hilario Hilario A, Ramos A, Millan JM, Salvador E, Gómez PA, Cicuendez M, Diez-Lobato R, Lagares A. Severe traumatic head injury: prognostic value of brain stem injuries detected at MRI (originally published online on May 10, 2012 as 10.3174/ajnr.A3092.Hilario A, Ramos A, Pérez-Núñez A, Salvador E, Millan JM, Lagares A, Sepúlveda JM, González-León P, Hernández-Lain A, Ricoy JR. The added value of apparent diffusion coefficient to cerebral blood volume in the preoperative grading of diffuse gliomas. AJNR Am J Neuroradiol 33:701-07, 2012 (originally published online on December 29, 2011 as 10.3174/ajnr.A2846. Cicuendez M, Paredes I, Munarriz PM, Hilario A, Cabello A, Lagares A. Primary melanoma of the cauda equina: Case report and review of the literature. Neurocirugia (Astur) 23(3):112-5, 2012.Hilario A, Borruel S, Plá A, Sánchez A, García C, Chico M, Roldán J. Manejo conservador de las lesiones esplénicas: experiencia en 136 pacientes con traumatismo esplénico cerrado. Radiología 52(5):442-49, 2010.Fernández-Ruiz M, Villarejo A, Martínez de Aragón A, Hilario A. Trombosis de senos venosos cerebrales asociada a enfermedad de Crohn y déficit de proteína C. Rev Esp Enferm Dig 102(9):568-70, 2010.Hilario A, Gallego C, Miralles M, Medina C, Rasero M, Del Pozo G, Coca D. Trombosis venosa renal neonatal: diagnóstico precoz con ecografía Doppler y secuelas a largo plazo. Radiología 51(6):583-90, 2009. Sierra-Hidalgo F, Penas-Prado M, Martín-Gil L, Herreros-Rodríguez J, Hilario-Barrio A, Ruiz-Morales J. Infartos cerebrales y carcinomatosis leptomeníngea. Rev Neurol 49(3):156, 2009.
  • Para comunicarse con Amaya Hilario mencionar a SIIC como referencia: amayahilario@yahoo.es Autora invitada Descripción aprobada 3 de agosto, 2012 23 de agosto, 2012 Reedición siicsalud 28 de noviembre, 2012 Acerca del trabajo completoEL VALOR COMPLEMENTARIO DEL COEFICIENTE DE DIFUSION APARENTE Y DEL VOLUMEN SANGUINEO CEREBRAL EN LA GRADACION PREQUIRURGICA DE LOS TUMORES DE ESTIRPE GLIAL Título original en castellano EL VALOR COMPLEMENTARIO DEL COEFICIENTE DE DIFUSIÓN APARENTE Y DEL VOLUMEN SANGUÍNEO CEREBRAL EN LA GRADACIÓN PREQUIRÚRGICA DE LOS TUMORES DE ESTIRPE GLIAL Autores Amaya Hilario1, Ana Ramos2, Angel Perez-Nuñez3, Elena Salvador4, Jose Maria Millan5, Juan Manuel Sepulveda6, Jose Ramon Ricoy7, Aurelio Hernandez-Lain8, Alfonso Lagares9 1 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Medico Adjunto 2 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Medico Adjunto 3 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Medico Adjunto 4 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Medico Adjunto 5 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Medico Adjunto 6 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Medico Adjunto 7 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Jefe de Seccion 8 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Medico Adjunto 9 Medico, Hospital Universitario 12 de Octubre, Medico Adjunto Acceso a la fuente original American Journal of Neuroradiology http://www.ajnr.org Acceso al texto original completo (full text) http://dx.doi.org/10.3174/ajnr.A2846 Acceso al resumen/abstract original http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22207304
  • El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • ANALISIS ESTADISTICO DE LA EVOLUCION DE LESIONES ESTOMATOLOGICAS EN PACIENTES VIH/SIDA ANTES DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD Y DESPUES DE ESTA (especial para SIIC © Derechos reservados)Se presenta un estudio observacional retrospectivo estadístico sobre las manifestaciones orales relacionadas con la infección por el VIH. La mayoría de las manifestaciones estomatológicas fueron disminuyendo a lo largo del tiempo, especialmente después de la implementación de la terapia antirretroviral. Autor: Zulema Casariego Columnista Experta de SIIC Institución: Hospital de Agudos Juan A.Fernández Artículos publicados por Zulema Casariego Recepción del artículo Aprobación 14 de junio, 2012 1 de agosto, 2012 Primera edición Segunda edición, ampliada y corregida 26 de septiembre, 2012 6 de noviembre, 2012 Resumen Presentamos un estudio observacional retrospectivo estadístico sobre las manifestaciones orales relacionadas con la infección por el virus de la inmunodeficiencia, en 3 962 pacientes, pertenecientes al Servicio de Infectología de un Hospital de Agudos de la ciudad de Buenos Aires, Argentina. Los criterios de observación se establecieron de acuerdo con normativas internacionales; fueron llevados a cabo por una misma estomatóloga en el Servicio de Odontología durante 252 meses, y se dividió para el estudio en dos períodos: 1988-1995/1996-2011, teniendo en cuenta el período anterior a la aplicación del tratamiento antirretroviral de gran rendimiento (TARGA) y el posterior a dicha intervención, con una carga horaria de 1.5 h/paciente. Las lesiones consideradas fueron: candidiasis eritematosa (CE), candidiasis pseudomembranosa (CPS), queilitis angular (queilitis angular, tipo candidiasis hiperplásica), leucoplasia vellosa (LV), gingivitis ulceronecrotizante aguda (GUNA), ulceraciones aftosas recurrentes (RAU), papilomavirus humano (HPV), herpesvirus humano (HSV), sarcoma de Kaposi (SK), linfoma no Hodgkin (LNH ) y otras de muy baja prevalencia (histoplasmosis, secundarismo sifilítico, xerostomía y periodontitis ulceronecrotizante). Se utilizaron las siguientes pruebas estadísticas: 2 y comparación de dos proporciones según programa Epidat 4.0. Los resultados mostraron que la mayoría de las manifestaciones estomatológicas asociadas con la infección por el VIH fueron disminuyendo a lo largo del tiempo, especialmente después de la implementación de la TARGA. RAU, HPV, HSV y sífilis tuvieron valores aumentados, estadísticamente significativos. Tanto el SK como el LNH siguen presentando un patrón de individualidad, ya que las distintas publicaciones muestran valores muy dispares. Palabras clave cumplimiento, prospectivo, tratamiento antirretroviral de gran actividad, TARGA Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos del Mundo> Especialidades Principal:Infectología, Odontología Relacionadas:Anatomía Patológica, Cirugía, Dermatología, Educación Médica, Infectología, Medicina Familiar, Medicina Interna Enviar correspondencia a: Zulema Casariego, Hospital de Agudos Juan A.Fernández Servicio de Infectología, Cerviño 3356, 1425, Buenos Aires, Argentina, E-mail: zulemacasariego@gmail.com
  • ANALYSIS BY STATISTIC METHOD OF ORAL MANIFESTATION ASSOCIATED TO HIV-AIDS PATIENTS BEFORE AND AFTER HIGH ACTIVE ANTIRETROVIRAL THERAPY (HAART) ON ACUTE INFECTIONS HOSPITAL, BUENOS AIRES AbstractWe present an observance retrospective statistic study about oral manifestation related immunodeficiency virus infection on 3 962 patientspertaining at Infectology Service of Acute Infections Hospital, Buenos Aires, Argentine. Obervation´s criteria were made according InternationalGuide and performed by the same specialist on Stomatology at the Dental Department during 252 months, divided in two periods of time: 1988-1995/1996-2011, before and after HAART application with a charge of time 1.5 h/patient . Considered lesions were: erythematous candidiasis (EC),pseudomembranous candidiasis (PSC), angular quelitis ( hyperplasic candidiasis type) (AQ), hairy leucoplakia (HL), acute necrotizing ulcer gingivitis(ANUG), recurrent afthous ulcers (RAU), human papilloma virus (HPV), human simple virus HSV, non-Hodking lymphoma (NHL) and "others" with avery low prevalence (histoplasmosis, secondary syphilis, xerostomy and ulcer necrotizing periodontitis). Stastistic tests used: ?and comparison oftwo proportion, Epidat 4.0 program. Results showed that most of oral manifestation HIV associated are going down trough specially after HAARTapplication. RAU, HPV, HSV and syphilis sowed higher significant statistic values. SK and LNH presents and individual patron according differentpublication with unequal results.Key wordsobservance, prospective, high active antiretroviral therapy, HAART Artículo completo ANALISIS ESTADISTICO DE LA EVOLUCION DE LESIONES ESTOMATOLOGICAS EN PACIENTES VIH/SIDA ANTES DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD Y DESPUES DE ESTA (especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción En junio de 2001 se cumplieron 30 años desde la primer noticia referente al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), el 5 de junio de 1981, sobre un grupo de casos de neumonía por Pneumocytis carinii (actualmente P. jirovecii) en hombres homosexuales previamente sanos.1 Dos años después, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fundó el Centro Colaborador para Manifestaciones Orales del Virus de la Inmunodeficiencia, a partir de la identificación del virus.2 En 1991 se publicó la clasificación y los criterios diagnósticos de las manifestaciones orales de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aprobados por las OMS,3 y su actualización, dos años más tarde.4 Es evidente que los estudios estomatológicos han acompañado casi desde el principio la evolución del sida, destacando en numerosos jornadas, simposios y congresos que las condiciones bucales que se relacionaban con la infección por el VIH se presentaban frecuentemente alteradas, y a veces eran diagnosticadas en forma deficiente y no recibían los tratamientos adecuados. La infección por VIH/sida es actualmente un problema relevante a nivel mundial. En estos 30 años de enfermedad y muerte, la epidemia ha costado 30 millones de vidas y casi 65 millones de infectados. La terapia antirretroviral denominada de gran rendimiento (TARGA), fue adoptada por primera vez en 1996 y alteró drásticamente la historia de esta pandemia. La TARGA ha demostrado su eficacia para disminuir la tasa de mortalidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes, ya que ha logrado llevar la carga viral a cifras indetectables y producir una elevación progresiva de la subpoblación de linfocitos CD4+. La mayoría de los estudios infectológicos y virológicos coinciden en que la TARGA produce una mejora de la inmunidad específica por aumento de los linfocitos CD4+ y CD8+ (de memoria CD45RO+ y naìve CD45RA+), activación celular y apoptosis. Día a día surgen nuevas investigaciones y nuevos preparados farmacológicos.5 Los servicios de salud bucal han contribuido desde el inicio con la investigación, el diagnóstico, la prevención y el tratamiento, mediante la publicación de numerosos trabajos científicos y la intervención en numerosos foros de discusión.6 La importancia de la salud bucal, los aspectos biológicos y clínicos de la infección por VIH y el control bucal eficaz de los pacientes fueron discutidos por representantes de 57 países, quienes confeccionaron la declaración de Phuket en Tailandia, en 2004. 7 Al iniciar la cuarta década de la epidemia, pareciera que ésta ha comenzado a revertirse. No obstante, las tasa de nuevos infectados está creciendo en ciertos países del oriente medio, Europa Oriental y Asia Central. En América Latina se han registrado epidemias concentradas de VIH, amenazadas por enfoques ineficientes y costos de tratamiento insostenibles por varios gobiernos. La variabilidad de los informes publicados de distintos países sobre el espectro clínico de las lesiones orales relacionadas con la infección por VIH, muestran, la mayoría, el impacto de la terapia antirretroviral. Por ello, nuestro objetivo en esta presentación es presentar el análisis de la evolución de las lesiones estomatológicas en pacientes VIH+/sida a lo largo de 23 años, diferenciados en dos períodos, 1988-1995/1996-2011, antes de la implementación de la TARGA y después de ésta, atendidos en un hospital de agudos de la ciudad de Buenos Aires, con la aplicación de métodos estadísticos. Pacientes y métodos La población en estudio contó con 3 962 pacientes VIH+/sida. Se realizó diagnóstico clínico, fotografías de las lesiones, análisis morfológico, inmunohistoquímica, PCR y, según el caso, estudios complementarios por imágenes, tratamiento y seguimiento de los pacientes con lesiones que afectaban la cavidad oral y las estructuras vecinas. Esta tarea fue llevada a cabo por la misma estomatóloga, quien utilizó la metodología y siguió las recomendaciones de las normativas para estudios epidemiológicos de manifestaciones orales en la infección por VIH, avalada por la OMS.6 Las lesiones estomatológicas incluidas en este estudio fueron aquellas aprobadas por consenso de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC):7 candidiasis eritematosa (CE), candidiasis pseudomembranosa (CPS), queilitis angular (tipo candidiasis hiperplásica, QA),
  • leucoplasia vellosa (LV), ulceración aftosa recidivante (RAU), gingivitis ulceronecrotizante aguda (GUNA), sarcoma de Kaposi (SK), papilomavirushumano (HPV), herpesvirus simple (HSV) y linfoma no Hodking (LNH). La histoplasmosis, el secundarismo sifilítico, la xerostomía y laperiodontitis ulceronecrotizante fueron agrupadas bajo la denominación de “otras”, debido a la poca prevalencia registrada. Este estudio fuerealizado en el Servicio de Infectología y en colaboración con el Servicio de Odontología, en un hospital municipal de agudos de la Ciudad deBuenos Aires, Argentina. El período considerado fue de 23 años: de febrero a diciembre de cada año y 10 meses en 2011, es decir, 252 meses.La atención estomatológica cubrió seis horas semanales, lo cual significó 1.5 h/paciente. Se aplicaron las siguientes pruebas estadísticas: (2 ycomparación de dos proporciones, con un intervalo de confianza del 95% (nivel de significación 0.05). Se utilizó el programa Epidat 4.0, quecuenta con el apoyo de la Organización Panamericana de la Salud.8 No se incluyeron variantes como edad, sexo o causa de la infección.ResultadosLa prevalencia de candidiasis, tanto en su forma pseudomembranosa como eritematosa o hiperplásica presentó diferencias significativas perocon una progresiva disminución hacia el final del segundo período. Las lesiones GUNA y el SK no tuvieron una diferencia estadísticamentesignificativa en los dos períodos analizados; es decir, se mantuvieron en similar proporción durante estos 23 años. Se destaca la mayorprevalencia de RAU y su aumento progresico hasta el último registro. En lo que respecta a las lesiones por HPV, HSV y secundarismo sifilítico(éste dentro del ítem “otras”), se observan registros más elevados de infección en forma ascendente hacia el final del estudio. Las demáslesiones, a partir de la implementación de la TARGA, demostraron una prevalencia en disminución hasta el último año.En la Tabla 1 se muestran los diferentes porcentajes de cada lesión estomatológica en particular. En cuanto a las tres virosis más características,virus de Epstein-Bar (VEB), HPV y HSV, las lesiones correspondientes a cada uno de ellos fueron: LV para el primero, verrugas y condilomaspara el segundo y estomatitis herpética para el último. La LV tuvo una prevalencia, en el primer período, del 13.5% y del 9.6% en el segundo.En el primer período, la prevalencia de HPV fue del 2.1%, mientras que en el segundo duplicaba su valor, con 4.5%; en cuanto al HSV, laprevalencia fue del 1% en el primer período y del 3.3% (triplica el valor) en el segundo. La prueba de (2 muestra las diferenciasestadísticamente significativas de cada lesión. Se destacan las lesiones que no tuvieron diferencias estadísticamente significativa: GUNA (p =0.2655) y SK (p = 0.2404).Se adjuntan fotografías de lesiones orales correspondientes a pacientes de nuestra población. La Figura 1 muestra las lesiones en cada períodoexpresado en porcentajes, mediante un gráfico de barras.
  • DiscusiónLasterapias de combinación (cócteles triples de fármacos, TARGA) han sido y son muy eficaces desde su implementación y pueden reducir lacarga viral de los pacientes a niveles por debajo de cifras detectables, con la consiguiente interrupción de la evolución de la enfermedad,disminución de la mortalidad y mejora de la calidad de vida de los enfermos.9,10 Sin embargo, seguimos diagnosticando lesiones orales, algunasen su mínima expresión y otras que perduran en el tiempo o aumentan. Uno de los problemas por considerar con todos los regímenes ha sido yes la adhesión o cumplimiento terapéutico, ya que en aquellos pacientes que no siguen las indicaciones o abandonan la ingesta de losmedicamentos indicados se produce un crecimiento notorio de la carga viral y el descenso del recuento de linfocitos CD4+.11 Es en estosenfermos en quienes se manifiestan afecciones bucales que ya creíamos desaparecidas, como linfomas, SK o casos extremos de herpesvegetantes o recidivas de histoplasmosis y reactivación de parasitosis.12-17 Las variedades y los distintos serotipos que se pueden encontrar en elsida se ven influenciados por las características étnicas, el sexo, la edad, las conductas de riesgo, la localización geográfica, el estado nutricional,las características clínicas y el estado inmunitario y virológico de los participantes al entrar en una cohorte, así como las fases de laenfermedad.18 Asimismo, aun teniendo la Argentina acceso económico al tratamiento antiviral, según datos del Programa Nacional de SIDA delMinisterio de Salud, casi la mitad de las personas infectadas desconocen su condición y se presentan en forma tardía a la consulta.19 Conrespecto a la candidiasis bucal, antes de 1996 existen numerosísimas publicaciones con porcentajes de prevalencia que oscilaban desde el36%,20 al 31%.21 A partir de la implementación de la TARVGA, los porcentajes son dispares. En el estudio que presentamos, observamos,especialmente en el segundo período, una disminución lenta y progresiva de CE del 30% al 23%, de CPS del 26.8% al 19.8% y de QA (variedadhiperplásica) del 8.3% al 6.5%. Los trabajos registrados en la bibliografía informan que la CE sigue siendo la lesión oral más prevalente, seguidade la CPS, lo cual concuerda con los datos de nuestro estudio.22-24 Se ha demostrado que los inhibidores de la proteasa son eficaces en ladisminución de su frecuencia y recurrencia.25 Con referencia a la infección por HPV, se ha demostrado que es la más prevalente de lasinfecciones de transmisión sexual a nivel mundial. La infección por HPV en los pacientes coinfectados cobra trascendencia dado que cada día elnúmero de individuos que conviven con ambas infecciones va en aumento. Rescatamos publicaciones nacionales y extranjeras sobre lasrepercusiones de la infección de HPV en la mucosa bucal, en pacientes VIH reactivos.26-28 Con respecto a la prevalencia ascendente de RAU, esconsiderada actualmente una consecuencia de estrés prolongado, en el cual se moviliza los ejes córtico-límbico y CRH-ACTH-cortisol, y se inhibeel eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Ambos hechos producirían, a través de la vía de la noradrenalina, el daño tisular. Es evidente que lospacientes VIH+ cargan con un peso emocional importante por su condición de infectados, lo cual, agregado a las situaciones estresantes de laconflictiva sociedad actual, explican la cifras ascendentes de las RAU.29,30 En la primera década de 2000, varias publicaciones se referían a que laTARGA no ejercía impacto sobre las neoplasias definitorias de sida (NDS) (SK, LNH y cáncer de cuello de útero) y las no definitorias (NNDS),mientras que sí demostraba ser positiva para las infecciones oportunistas.31 Según diferentes autores, los factores individuales del paciente,como el inadecuado cumplimiento con las terapias y los factores farmacocinéticos, entre otros, estarían conformando una variabilidadinterindividual que incide en el éxito del tratamiento antirretroviral o la erradicación de ciertas infecciones oportunistas, inclusive las orales. Noolvidar las comunicaciones que atribuyen varias manifestaciones orales dentro del espectro clínico del síndrome de reconstitución inmune(SIR).32,33En cuanto a las publicaciones provenientes de Nigeria34,35 y de países como México,36 Brasil,37-39 Cuba40 y Colombia,41 la manifestaciónmás asociada con la infección por VIH es la candidiasis, mientras que se observa que los índices de RAU son comparativamente más bajos conrespecto a los nuestros y, en general, una menor prevalencia de LV.ConclusionesEn comparación con lo ocurrido a comienzos de la década previa a 1996 y con respecto a la aplicación de la TARGA y su relación con la presenciade lesiones orales en pacientes VIH/sida, podemos concluir que: las manifestaciones estomatológicas asociadas con la infección por VIH han idodisminuyendo a lo largo del tiempo, tal como se verifica en otros países, especialmente la candidiasis oral en todas sus variantes y la LV. Lostumores, como el SK y el LNH, siguen presentando un patrón de individualidad que no se relaciona con la terapia antirretroviral. Así como seelevaron los índices de transmisión del VIH, también vemos aumento en la incidencia y prevalencia de lesiones virales por HSV y HPV.Alteraciones psiconeuroinmunitarias podrían explicar los altos niveles ascendentes de RAU a lo largo del tiempo. La no adhesión al tratamientoocasiona cuadros bacterianos agresivos, como actinomicosis, recidivas de micosis profundas, como histoplasmosis, infecciones por HSVinusuales, como herpes vegetante, parasitosis, nuevas neoplasias malignas, etc., la mayoría con localización en la cavidad bucal y sus anexos,no incluidos en esta estadística. Creemos que es importante la presencia de profesionales especializados en estomatología oral en el equipo detratamiento de la infección por VIH/sida, con el objeto de hacer más completo el estudio y más confiables los resultados de este tipo deinvestigación.Bibliografía del artículo1. Center for Disease Control and Prevention. Kaposi´s sarcoma and Pneumocytis cariini pneumonia among homosexual men-New York City and California MMWR 30:305-308, 1981. 2. EEC Clearinghouse and oral problems related to HIV infection and WHO collaborating centre on oral manifestations on the humanimmunodeficiency virus. An update of the classification and diagnosis criteria of oral lesions in HIV infection. J Oral Pathol Med 20:97-100, 1991. 3. EEC Clearinghouse on Oral problems Related to HIV infection and WHO Collaborating Centre on Oral manifestations of the Immunodeficiency Virus. Classification and diagnostic criteria for oral lesions in HIV infection. J Oral Pathol Med 22:289-91, 1993. 4. 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  • LA REPRESENTACION NEUROBIOLOGICA DE LAS PALABRAS Y SUS SIGNIFICADOS EN EL CEREBRO (especial para SIIC © Derechos reservados)Recientemente empezamos a comprender cómo se representan las palabras en el cerebro. La información sugiere "asambleas" o redes de neuronas que se activan como un todo e interesan distintas zonas del cortex, dependiendo del significado. Se presenta una revisión de los últimos avances y de los trabajos de la Universitat Jaume I en colaboración con el MRC de Cambridge. Autor: Julio Gonzalez Álvarez Columnista Experto de SIIC Institución: Universitat Jaume I Artículos publicados por Julio Gonzalez Álvarez Recepción del artículo Aprobación 11 de noviembre, 2011 19 de julio, 2012 Primera edición Segunda edición, ampliada y corregida 8 de agosto, 2012 31 de octubre, 2012 Resumen Durante mucho tiempo, la principal fuente de información para entender cómo se organiza el lenguaje en el cerebro fueron los estudios neuropsicológicos. Sin embargo, las técnicas avanzadas de neuroimágenes y electrofisiología proporcionan nuevos datos sobre el procesamiento lingüístico en los cerebros intactos, mostrando que los procesos del lenguaje parecen estar mucho más ampliamente distribuidos de lo pensado hasta entonces. Este artículo revisa la información reciente sobre la organización neurobiológica de las palabras y sus significados. Los datos actuales sugieren que las palabras se extienden corticalmente como redes de neuronas con diferentes topografías corticales que reflejan su significado, o más exactamente, aspectos de su referencia. Por ejemplo, diferentes subcategorías de palabras de acción dan lugar a diferentes respuestas cerebrales. Así, encontramos que leer palabras relacionadas con el olor, tales como "canela", "ajo" o "jazmín", causa activación en el cortex olfativo primario; y la lectura de palabras relacionadas con el sabor, tales como "sal" o "miel" activa regiones cerebrales del gusto. Estos y otros datos indican que el significado de una palabra no está confinado a una región específica del cerebro; por el contrario, parece probable que las representaciones semánticas se encuentren distribuidas de un modo sistemático a través de todo el cerebro, incorporando información sensorial y motora. Palabras clave cartografía cerebral, cortex cerebral, imágenes por resonancia magnética, semántica, psicolingüística, lenguaje Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos de Iberoamérica> Especialidades Principal:Neurología Relacionadas:Anatomía Patológica, Educación Médica, Informática Biomédica Enviar correspondencia a: Julio González Álvarez, Facultad de CC. Humanas y Sociales. Universitat Jaume I, E-12071, Castellón de la Plana, España, E-mail: gonzalez@psb.uji.es Neurobiological Organization of Words and Their Meanings Abstract
  • For a long time neuropsychological research has been the major source of evidence for understanding how language is organized in the humanbrain. However, modern electrophysiological and neuroimaging techniques provide new data on language processing in the intact brain, showing thatlanguage-related processes seem to be much more widely distributed than previously assumed.This article reviews recent evidence about the neurobiological organization of words and their meanings. Current data suggest that words are laiddown cortically as neuron webs with different cortical topographies reflecting their meaning, or more precisely, aspects of their reference. Forexample, different subcategories of action words elicit differential brain responses. We found that reading odour-related words, such as cinnamon,garlic, or jasmine elicits activation in the primary olfactory cortex; and reading taste-related words, such as salt or honey activates gustatorybrain regions. These and other data indicate that word meaning is not confined to just meaning-specific brain regions; rather, it seems likely thatsemantic representations are distributed in a systematic way throughout the entire brain embodying sensorial and motor information. Key wordscerebral cartography, cerebral cortex, magnetic resonance imaging, semantics, psycholinguistics, language Artículo completo LA REPRESENTACION NEUROBIOLOGICA DE LAS PALABRAS Y SUS SIGNIFICADOS EN EL CEREBRO (especial para SIIC © Derechos reservados) Cualquier persona con una cultura media de bachillerato puede conocer tranquilamente unas cincuenta mil palabras de su idioma. 1,2 ¿Dónde guarda el cerebro esa ingente información? Y, lo que es más importante, ¿cómo? Dicho de otro modo, ¿de qué manera una palabra, con su significado, “flota” en el tejido nervioso del cortex? Durante mucho tiempo, los estudios neuropsicológicos de los pacientes con lesiones cerebrales constituyeron la mejor fuente de información para empezar a comprender cómo se organiza el lenguaje en el cerebro. Sin embargo, las modernas técnicas electrofisiológicas y de neuroimágenes nos han proporcionado nuevos y valiosos datos sobre el procesamiento lingüístico en el cerebro intacto. Han venido a confirmar algunas de las viejas hipótesis, pero no todas. La principal diferencia reseñable, de carácter general, es que los procesos relacionados con el lenguaje parecen estar mucho más distribuidos de lo planteado por los modelos clásicos. Palabras representadas por webs o redes neuronales Centrándonos ya en las palabras, la investigación neurocientífica sugiere que cada palabra estaría representada en nuestra corteza cerebral por una red o web de neuronas fuertemente interconectadas entre sí y que se activaría como un todo cada vez que activamos esa palabra en nuestra mente. Recobraría actualidad el añejo principio del canadiense Donald Hebb:3 "Dos neuronas, o sistemas de neuronas, que se activan repetidamente al mismo tiempo, tenderán a quedar „asociadas‟, de manera que la activación de una de ellas facilita la activación de la otra". Una consecuencia de este principio es que se formarían lo que Hebb denominó "asambleas de células" o amplios conjuntos de neuronas que tenderían a activarse a la vez y serían la base neurobiológica de gran parte de los procesos perceptivo-cognitivos y, entre ellos, las palabras del lenguaje. En aquel tiempo no se disponían de medios para verificar empíricamente esa hipótesis, hoy sí. Los datos sugieren que estas redes o webs presentarían patrones de activación basados en dos estados de actividad: ignición y reverberación: El concepto de ignición, propuesto inicialmente por Braitenberg,4 plantea que si, en un momento dado, una fracción sustancial de neuronas de una web son activadas, éstas comunican rápidamente sus impulsos nerviosos al resto de los miembros neuronales y toda la web en su conjunto se activa (se enciende) en décimas de segundo (típicamente, 200 milisegundos). Una vez encendida, la web mantendría su actividad neural durante varios segundos gracias a circuitos reverberantes en su interior. Esta idea conecta con los trabajos del grupo de Abeles5,6 sobre las denominadas synfire chains, o subgrupos de neuronas sincronizadas que comunican su actividad a otros subgrupos, formando circuitos en bucle reverberantes. Mientras la red reverbera y mantiene su actividad neural, la representación mental se halla cognitivamente activa. Y, dicho sea de paso, si una parte de la red queda bloqueada –por enfriamiento artificial en una experimentación con animales– toda la red en su conjunto cae y, paralelamente, la representación se desvanece de la mente (ver aquí los brillantes trabajos de Joaquín Fuster7,8 en UCLA, con registros de neuronas individuales en macacos mientras ejecutan tareas de recuerdo inmediato). Esto, que sería aplicable a muchos procesos perceptivos y de memoria, tanto en seres humanos como en animales, también parece serlo a las palabras en el caso de Homo sapiens. Nuestro planteamiento comparte el marco teórico defendido por Friedemann Pulvermüller del Medical Research Council de Cambridge, y otros autores. La idea central es que las palabras consisten en redes funcionales cuya distribución cortical viene determinada por el contenido de su significado. Esto excluye la idea de un centro del significado unificado. Durante la infancia, el balbuceo y la producción de las primeras palabras requieren actividad neural en las áreas que coordinan y controlan los movimientos articulatorios, ubicadas en el cortex motor inferior y en las zonas adyacentes –área de Broca. Al mismo tiempo, la articulación produce sonidos que activan la corteza primaria auditiva y las regiones próximas, entre ellas la llamada área de Wernicke (Figura 1). La existencia anatómica de haces de fibras robustos entre ambas zonas perisilvianas –en torno a la cisura de Silvio– proporciona el circuito necesario para la formación de complejos enlaces entre ambos dominios en el hemisferio dominante (izquierdo en la mayoría de la población). Gracias al principio de Hebb, la práctica continuada del balbuceo y su escucha simultánea crearía asociaciones complejas o neuroprogramas que estarían en la base de la representación fonológica de las futuras palabras.9,10 En consecuencia, las palabras vendrían representadas por webs o redes léxicas que incluyen (Figura 2): a) Neuronas en las áreas perisilvianas (forma fonológica). Es decir, las áreas clásicas del lenguaje.
  • b) Neuronas en otras zonas corticales distantes relacionadas con la información semántica de la palabra (punto que trataremos a continuación).Mientras que la parte a) de la web estaría fuertemente lateralizada en el hemisferio dominante, la parte b) sería bilateral. Hoy existen múltiplesevidencias en apoyo de esta hipótesis de las redes léxicas (para una revisión exhaustiva ver la ref. 11).La distribución cortical de la red depende del significado de la palabraLo que más nos interesa de todo esto es que las redes léxicas, o asambleas neuronales que representan a cada palabra, se distribuyen por elcortex de formas diferentes según los significados léxicos. En los últimos años se ha acumulado un importante volumen de informaciónexperimental que sugiere que las redes léxicas presentan una organización cortical cuya topografía va a depender en buena medida del tipo dereferente semántico. Veamos algunos ejemplos.Palabras visuales y palabras de acciónPara muchos de nosotros, el significado de nombres como "ballena", "tiburón", "cebra" y otros animales nos es conocido fundamentalmente através de experiencias visuales (fotografías, películas, contemplación en vivo, etcétera). Otras palabras, sin embargo, como "tenedor", "martillo"o "tijeras" se refieren a objetos que usamos con cierta frecuencia y de los que disponemos experiencias motoras de acción. Las técnicas deneuroimágenes funcionales muestran que al leer palabras del primer tipo activamos, además de las áreas del lenguaje, zonas corticalesencargadas del procesamiento visual (posteriores), mientras que si leemos palabras del segundo tipo se activan áreas anteriores motoras opromotoras.9,12,13 Asimismo, la lectura de nombres de colores activa zonas posteriores relacionadas con el procesamiento del color.14,15
  • Verbos de acciónIncluso se han verificado predicciones más refinadas. Los trabajos de Friedmann Pulvermüller y sus colaboradores demuestran que al leer unverbo de acción como “to pick” (coger), “to grab” (agarrar), “to draw” (dibujar), etcétera, se activan, por supuesto, las áreas corticales dellenguaje alrededor de la cisura de Silvio izquierda –área perisilviana, pero, además, y esto es lo chocante, se activan también las zonas motorasque representan a la mano. Los verbos como “to kiss” (besar), “to chew” (mascar), “to blow” (soplar), etcétera, activan las áreas del rostro ylos labios; y verbos como “to kick” (patear), “to walk” (andar) o “to run” (correr), las áreas de la pierna y el pie.16-18 Resultados semejantes sehan obtenido en distintos trabajos empleando diversas técnicas con los mismos verbos de acción. 19-21 Además, los experimentos conmagnetoencefalografía –técnica que ofrece una alta resolución temporal– enseñan que esta activación de las zonas motoras tiene lugar en unplazo de tiempo muy breve (< 200 ms), lo que nos indica que estamos ante procesos automáticos típicos del significado léxico y no deimaginería mental más tardía.15 Es decir, esto plantea que la información sobre las partes del cuerpo está imbricada dentro de la representaciónneural del verbo de acción. Más en general, parece que la información motora y somatosensorial del referente está entretejida con lainformación fonológica de la palabra y forma parte de su significado.Palabras olfativas y gustativas Dentro de este marco conceptual, colaboramos desde la Universitat Jaume I con Friedemann Pulvermüllermediante un estudio de imágenes por resonancia magnética funcional (IRMF) y nos planteamos explorar una nueva modalidad sensorial.22Nuestra hipótesis de partida era que la lectura de palabras cuyos significados poseen fuertes connotaciones olfativas implicaría la activación,entre otras regiones, de áreas cerebrales involucradas en el procesamiento de olores reales. Era un planteamiento inédito con esta clase deestímulos. Para ello construimos dos listas de palabras: una formada por términos asociados con olor y otra formada por términos neutros eneste aspecto. Se trataba de comparar las activaciones cerebrales durante la lectura de unas y otras.Para seleccionar los estímulos, un grupo de estudiantes otorgaron puntajes (de 1 a 7) a un gran número de nombres y adjetivos según susasociaciones olfativas. Basándonos en ellas, seleccionamos una lista de 60 palabras olfativas ("ajo", "canela", "cloaca", "flor", "colonia","sobaco", etc.) con una puntuación alta (promedio 6.0). La lista incluía tanto palabras de valencia positiva como negativa. Por otra parte,seleccionamos una lista de control de 60 palabras neutras ("nube", "gafas", "pinza", "aguja", "tambor", "letra", etc.) cuyos puntajes habían sidomuy bajos (promedio 1.2). Ambas listas eran equivalentes en longitud (número de letras), frecuencia léxica y otras variables psicolingüísticassusceptibles de incidir en los resultados.En el experimento participaron 23 personas de ambos sexos. La tarea consistió en la lectura pasiva y silenciosa de los estímulos presentadossobre una pantalla en el interior de un Scanner Siemens Avanto de 1.5 teslas (ERESA, Hospital General de Castellón) mientras se registraba laactividad hemodinámica cerebral. La bibliografía científica indica que en la percepción de olores reales intervienen circuitos neurales que incluyenestructuras como el cortex piriforme, la amígdala y el cortex orbitofrontal. La comparación de los registros magnéticos permitió identificaraquellas áreas que se activaban de forma específica ante las palabras olfativas, pero no ante las palabras neutras de control (Figura 3).Encontramos activaciones diferenciales precisamente en el cortex piriforme bilateral y en la amígdala derecha, entre otras áreas.En otro trabajo cooperativo muy reciente,23 extendimos la investigación a las palabras con connotaciones semánticas gustativas. Siguiendo enesencia el mismo procedimiento anterior, utilizamos un conjunto de 50 palabras gustativas (“sal”, “miel”, “uva”, etc.) frente a 50 palabras decontrol (“pinza”, “barca”, “cactus”, etc.). Las activaciones registradas mediante IRMF en un grupo de 59 participantes demostraron que lasprimeras palabras, al contrario que las segundas, daban valores significativamente superiores en la ínsula anterior, el opérculo anterior y el girolateral orbitofrontal, estructuras todas ellas involucradas en el procesamiento de los sabores reales.
  • También recientemente, otro grupo24 ha obtenido resultados equiparables en palabras con connotaciones auditivas, tales como “teléfono”, cuya lectura, según los autores, dio lugar a la ignición de asambleas celulares que abarcaban áreas del lóbulo temporal, comúnmente encargadas de la percepción de los sonidos. Conclusiones ¿Qué nos dicen todos estos datos? En principio, parecen señalar que los significados léxicos no se hallan confinados en regiones locales y específicas del cerebro supuestamente especializadas en su procesamiento –un candidato clásico fue la llamada área de Wernicke, sino que más bien, las representaciones neurales de las palabras emergen ampliamente distribuidas a lo largo y ancho de la corteza cerebral. La segunda conclusión es que la topografía cortical de estas representaciones resulta, al menos en las palabras concretas, altamente dependiente de la naturaleza del referente semántico. Siempre hemos pensado en los significados como algo abstracto, amodal, desligado del terreno (ground) de las sensaciones y las acciones motoras. Pero lo que el cerebro nos indica es que incorpora y entreteje esta información de bajo nivel en la construcción de los elevados significados. Una información que en última instancia es corporal, tiene que ver con nuestras sensaciones y movimientos. Cuando aprendemos las palabras, además de los circuitos responsables de su forma fonológica y articulatoria, activamos en estrecha vecindad temporal otras áreas encargadas de la información sensorial y motora procedente de nuestras experiencias con el objeto referenciado. Esta coactivación casi simultánea llevaría, por el principio de Hebb, a la creación de redes léxicas o asambleas neuronales que incorporan estos componentes sensomotores, como parte del significado, junto a los componentes fonológicos y articulatorios de la palabra. Imagine que la primera vez que escuchó y aprendió la palabra “taza” –quizá de su madre, se quemó con el chocolate caliente. Probablemente para usted, y esto es especulativo, el significado de “taza” incorpora algunas –no necesariamente todas– de las estructuras que procesan la sensación de calor (ejemplo modificado de Damasio). Este enfoque de los significados léxicos anclados en información corporal se encuentra en plena sintonía con algunos de los enfoques actuales que están ganando más terreno en la caracterización de los procesos cognitivo-perceptivos, tales como el de las Zonas de Convergencia y Divergencia de Antonio Damasio,25 el marco del embodiment cognitivo26 o el de la grounded cognition.27 Evidentemente, nos queda un largo camino para llegar a entender cabalmente cómo maneja el cerebro los significados, pero es seguro que estos primeros pasos apuntan en la buena dirección. Bibliografía del artículo1. Denes G. Talking heads. The Neuroscience of Language. 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  • PROBLEMAS Y PERSPECTIVAS DE LA ASOCIACION ENTRE MICROFLORA Y CANCER COLORRECTAL (especial para SIIC © Derechos reservados)La relación entre la microflora y el cáncer colorrectal es motivo de debate. Se presenta una revisión de los principales contenidos en esta área, con la inclusión de los potenciales problemas y las perspectivas futuras. Se discute un modelo problable en el cual la interacción entre la microflora y el hospedero representa un factor de control sobre las alteraciones proliferativas de la mucosa colorrectal. Autor: Cristiano Pagnini Columnista Experto de SIIC Institución: Universita di Roma "La Sapienza" Artículos publicados por Cristiano Pagnini Recepción del artículo Aprobación 30 de noviembre, 2011 30 de junio, 2012 Primera edición Segunda edición, ampliada y corregida 26 de septiembre, 2012 30 de octubre, 2012 Resumen El intestino humano alberga un ecosistema complejo constituido por más de 500 especies bacterianas distintas, con determinadas características genéticas y metabólicas, generalmente denominado “microbiota”. La composición cuantitativa y cualitativa de la flora intestinal y su interacción conla mucosa intestinal se ha asociado en forma variable con condiciones fisiológicas y patológicas. En este contexto, las relaciones entre la microbiota y el cáncer de colon son controvertidas. Se analizarán y discutirán los principales temas en este campo de investigación, los posibles problemas y las perspectivas futuras. Se propone un modelo hipotético en el que el equilibrio de la microflora del hospedero representa un factor importante para el control de los trastornos proliferativos de la mucosa colónica, sobre la base de datos recientemente publicados. El estudio del papel de la microbiota en la aparición del cáncer de colon puede representar un enfoque novedoso y fascinante de esta neoplasia maligna frecuente y compleja. Palabras clave microbiota intestinal, cáncer colorrectal, vigilancia oncológica Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos del Mundo> Especialidades Principal:Anatomía Patológica, Gastroenterología Relacionadas:Cirugía, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología, Infectología, Medicina Interna, Oncología Enviar correspondencia a: Pagnini Cristiano, University of Rome "la Sapienza", S. Amdrea Hospital Via di Grottarossa 1035, 00189, Roma, Italia, E-mail: cristiano.pagnini@uniroma1.it Microbiota and colorectal cancer: problems and perspectives AbstractThe human intestine harbours a complex ecosystem consisting of more than 500 different bacterial species, with specific genetic and metabolicfeatures, generally referred to as microbiota. The quantitative and qualitative composition of gut flora, and the interaction with the intestinalmucosa, has been variably associated with physiologic and pathologic conditions. In this setting, the relations between microbiota and colon cancerremain controversial. The main topics of this field of research, including potential problems and future perspectives, will be analysed and discussed.According to recently published data, a hypothetical model, in which host-microflora balance represent an important factor for control of colonic
  • mucosal disproliferative disorders, will be proposed. The study of the role of the microbiota in colon cancer development may be a novel andintriguing approach to this frequent and challenging malignancy.Key wordsmicrobiota, colorectal cancer, oncologic surveillance Artículo completo PROBLEMAS Y PERSPECTIVAS DE LA ASOCIACION ENTRE MICROFLORA Y CANCER COLORRECTAL (especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción El estudio del ecosistema instalado en el intestino humano, generalmente denominado “microbiota”, ha atraído mucho la atención en las últimas décadas. Los motivos de esto incluyen especialmente la aparición de nuevas técnicas independientes de cultivo para la evaluación bacteriana y la mejora de los conocimientos acerca de los mecanismos moleculares de las interacciones entre las bacterias y el hospedero. Según lo conocido hasta ahora, la flora comensal que habita el intestino humano está constituida por una amplia variedad de distintas especies bacterianas (más de 500) que colonizan todo el intestino en concentraciones variables, desde 102 UFC/ml en el estómago hasta 1012 UFC/g en el colon proximal).1 Esta gran cantidad de microorganismos debería considerarse como una especie de órgano en sí mismo, con una función crítica en la defensa contra los patógenos, el desarrollo y la regulación del sistema inmunitario, la digestión y utilización de moléculas no absorbibles, y el trofismo de la mucosa intestinal.2 La alteración temporal o permanente de la microbiota y del equilibrio entre el hospedero y la microflora se asoció con distintas situaciones patológicas, como la colitis infecciosa, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedades atópicas, síndrome del intestino irritable, diabetes, obesidad.3 El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidad relacionada con cáncer, y se le atribuyen alrededor de 650 000 muertes por año a nivel mundial en los países occidentales.4 La aparición de los tumores malignos en la mayoría de los casos se corresponde con la secuencia clásica de adenoma-carcinoma, en la cual una lesión displásica benigna (adenoma) acumula progresivamente mutaciones moleculares a lo largo de un período variable de tiempo y se transforma en un cáncer.5 Así como otros tipos de cáncer, la malignidad parece ser el producto de múltiples factores concurrentes que pueden afectar la fase temprana (iniciación) o tardía (progresión) de la enfermedad neoplásica. Entre estos factores, el microambiente intestinal recientemente atrajo mucha atención, especialmente la flora intestinal. La relación entre la microbiota y el CCR: un tema aún no resuelto Desde hace tiempo existe la sospecha de una relación entre la microflora y el cáncer de colon, principalmente por la observación de una asociación entre la dieta y el riesgo de aparición de cáncer. Estudios epidemiológicos analizaron la posible diferencia cuantitativa de la microflora en una población con distinto riesgo de CCR.6 Debido a las dificultades técnicas para evaluar la flora intestinal, el campo de investigación de la relación flora-CCR sólo fue impulsado recientemente, con la introducción de las técnicas moleculares antes mencionadas. No obstante, aún faltan pruebas de una relación entre la flora comensal y el CCR, y los investigadores de esta área específica aún enfrentan problemas sin resolver. En primer lugar, la complejidad y la duración del proceso carcinogénico, en el que participan diversas vías y donde la fase premaligna puede preceder en décadas la aparición del CCR, dificultan notablemente la investigación in vivo y la realización de estudios clínicos. En segundo lugar, la heterogeneidad de la microbiota intestinal, que comprende cientos de especies bacterianas distintas con características genéticas y metabólicas particulares, impide establecer un efecto global de la microflora sobre el proceso carcinogénico. Por estos motivos es que la mayoría de los datos disponibles provienen de experimentos in vitro, en los que los criterios de valoración son el efecto de bacterias específicas sobre factores potencialmente carcinogénicos (por ej.: la producción y eliminación de moléculas carcinogénicas intraluminales, el equilibrio entre la apoptosis y la proliferación, la estimulación del sistema inmunitario). En consecuencia, los datos son bastante conflictivos y difíciles de comparar o de utilizar en contextos clínicos. A partir de indicios del papel procarcinogénico de la flora intestinal, provenientes de determinados modelos experimentales (por ej.: ratones carentes de IL-10, ratones APC), algunos estudios delinearon una posible relación entre bacterias específicas y la aparición de CCR.7 De acuerdo con esta línea de investigación, algunas bacterias entéricas podrían favorecer la aparición de enfermedades neoplásicas mediante un doble mecanismo. Primero, la estimulación de las vías relacionadas con el TLR deriva en una inflamación crónica de la mucosa que a su vez aumenta el riesgo de aparición de cáncer, de manera similar a lo observado en los cánceres asociados con la EII. Segundo, las bacterias pueden producir toxinas con un efecto procarcinogénico directo, o enzimas que podrían activar procarcinógenos intraluminales (por ej.: beta-glucuronidasa, beta-glucosidasa, nitrorreductasa, azorreductasa). En este contexto, una microbiota fisiológicamente equilibrada limitaría la prevalencia de estas especies bacterianas “peligrosas” y así, disminuiría el riesgo de enfermedades displásicas, mediante efectos “negativos” sobre las bacterias procarcinogénicas. Desde otra perspectiva, informes publicados recientemente destacan cada vez más la importancia del papel “positivo” de la microflora en el control de procesos epiteliales intrínsecos, como la regulación de la proliferación y apoptosis y la diferenciación celular.8 En línea con estos hallazgos, nuestro grupo demostró en un modelo con roedores que las bacterias comensales y probióticas inducen genes proapoptóticos y estimulan la apoptosis mucosa. De hecho, los ratones con una depleción sustancial de bacterias comensales provocada mediante un tratamiento antibiótico cuádruple mostraron una disminución de células apoptóticas mucosas en el examen histológico específico (por ej.: el estudio TUNEL), y las especies mucosas del colon de los ratones incubadas con extractos de materia fecal y bacterias probióticas mostraron un aumento en la expresión de los genes proapoptóticos (por ej.: caspasa 3 y 9), en relación con las incubadas sin productos bacterianos.9 El efecto proapoptótico de la flora comensal podría relacionarse con moléculas producidas directamente
  • por las bacterias, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC),10 o estar mediado por la estimulación específica del sistema inmunitario(actividad citotóxica, estimulación del factor de necrosis tumoral).11,12 Así, resulta que la microflora intestinal participaría en forma relevante dela “vigilancia oncológica” ejercida por el organismo en contra de la aparición de malignidad en el colon, con un papel fundamental en elmantenimiento de la homeostasis mucosa y la prevención de la proliferación de células displásicas.En consecuencia, una alteración local del equilibrio entre la mucosa y la microflora intestinal podría ser un factor para la proliferación de célulasdisplásicas, por la pérdida del efecto protector de las bacterias sobre la proliferación celular. La mucosa intestinal podría influir fisiológicamentesobre la microbiota local mediante la producción de moléculas antibacterianas, como mucinas y defensinas. Resulta interesante la observaciónde que parece existir una producción aumentada de defensinas en pacientes con CCR,13 y se propuso la mayor detección de estas moléculas enla corriente sanguínea como un posible biomarcador de malignidad en el colon.14,15 Recientemente, demostramos un incremento en la expresióny producción de defensinas alfa en la mucosa colónica con pólipos adenomatosos, en comparación con la mucosa normal, lo que se asoció conuna actividad antibacteriana aumentada y una reducción de la adhesión mucosa de la flora bacteriana. 16 Al considerar el efecto regulador de laflora comensal sobre la proliferación mucosa, una alteración del equilibrio fisiológico entre las bacterias y el hospedero sería especialmenterelevante en las etapas tempranas de la aparición de una neoplasia maligna, representada por la fase premaligna de la enfermedad. De hecho,la pérdida de la regulación local puede provocar una proliferación de la lesión displásica y, en consecuencia, una mayor probabilidad detransformación maligna.Microflora y CCR: la propuesta de un modelo hipotéticoComo se debatió más arriba, las pruebas de que la microflora influye sobre la aparición de enfermedades proliferativas colónicas aún sonescasas. De acuerdo con datos recientes y estudios personales, podría proponerse un modelo hipotético de la relación entre la microbiota y elhospedero y la aparición del CCR, como se ilustra en la Figura 1. En línea con este modelo, en condiciones fisiológicas, el equilibrio fisiológicoentre microflora y hospedero contribuye a mantener la homeostasis mucosa y evita la proliferación alterada (Figura 1A). Las bacteriascomensales producen moléculas con un efecto regulador negativo sobre la proliferación de las células epiteliales (por ej.: SCFA), y ejercen unaestimulación sobre el sistema inmunitario innato (producción de factor de necrosis tumoral, actividad citotóxica), que a su vez regula laproliferación mucosa, promueve la apoptosis celular y remueve las células displásicas. Sobre la base de esta importante función fisiológica demantener la salud de la mucosa y evitar las enfermedades proliferativas, la microbiota podría considerarse parte de la “vigilancia oncológica”ejercida por el organismo para evitar la aparición de enfermedades potencialmente malignas en el colon. La mucosa intestinal contribuye almantenimiento del equilibrio mediante la producción de moléculas antibacterianas (como defensinas y mucinas) que modulan la concentración ycomposición de la flora local, para conservar el efecto beneficioso de ésta.
  • En el caso de la proliferación de células displásicas (pólipos adenomatosos), se exacerba la producción de moléculas antibacterianas y la floracomensal se altera sustancialmente (Figura 1B). La concentración local de bacterias disminuye, y probablemente se producen cambioscuantitativos en las concentraciones de determinadas especies. En consecuencia, el efecto regulador sobre la proliferación mucosa y el estímuloproapoptótico ejercido en condiciones fisiológicas por la microbiota disminuye notablemente, con lo que las células displásicas encontrarían pocosimpedimentos para su proliferación. Por ende, los adenomas del colon podrían incrementar su tamaño y finalmente presentar transformaciónmaligna.Conclusiones y perspectivas futurasEl progreso de los conocimientos en el campo del estudio de la microbiota modificó profundamente nuestro concepto acerca de las bacteriascomensales alojadas en nuestro intestino. De hecho, esas bacterias ya no son consideradas como simples espectadores, sino como actoresimportantes en el mantenimiento fisiológico de la salud. Las relaciones entre la microbiota y el CCR están lejos de comprenderse cabalmente,pero se están efectuando investigaciones exhaustivas en esta área, que favorecen la disponibilidad de datos promisorios. Las bacteriascomensales parecen desempeñar un papel importante en el mantenimiento de las condiciones fisiológicas de la mucosa intestinal y en laprevención de los trastornos proliferativos (“vigilancia oncológica”). Hemos propuesto un posible modelo hipotético para la relación entre la floraintestinal y la mucosa del hospedero, en la salud y en presencia de enfermedades proliferativas. Nuevos estudios acerca de la posible relaciónentre la alteración de la microflora y la aparición del CCR mejorarían nuestros conocimientos y nos ofrecerían una nueva perspectiva parareconsiderar las estrategias clínicas para el diagnóstico temprano y el tratamiento de los pacientes. Por ejemplo, la identificación de “blancos”bacterianos especialmente importantes para la homeostasis mucosa, o la caracterización de rasgos específicos de la mucosa intestinal delhospedero (por ej.: producción exacerbada de defensinas) asociados con trastornos proliferativos, permitiría la selección de pacientes con mayorriesgo de CCR. Es más, una evaluación extensa de los cambios cuantitativos en la microflora local de los adenomas puede aportar bases parauna suplementación bacteriana terapéutica específica dirigida a restaurar la composición fisiológica de la flora intestinal alterada, e idealmenteinterferir en la progresión de la enfermedad. Hasta el momento, es deseable que el impulso recibido por la investigación de la microbiotaobservado en las últimas décadas comprenda definitivamente el campo de las interacciones entre la flora y el CCR, para lograr un aumentoexponencial de evidencia y que los descubrimientos puedan ser aplicados en la práctica habitual. Bibliografía del artículo1. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet 361:512-9, 2003. 2. Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology 136:65-80, 2009. 3. Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev 90:859-904, 2010. 4. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:106-30, 2006. 5. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61:759-67, 1990. 6. Moore WE, Moore LH. Intestinal floras of populations that have a high risk of colon cancer. 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  • UM PADRÃO DE ASSOCIAÇÃO ENTRE FORMAS CLÍNICAS DE VITÍLIGO E VARIÁVEIS RELACIONADAS À DOENÇA EM UMA POPULAÇÃO BRASILEIRA A classificação clínica do vitíligo usualmente segue protocolos que consideram apenas a distribuição e o número das lesões. A adição a estes protocolos de informações relativas a variáveis como idade de manifestação da doença, histórico familiar de vitíligo e ocorrência tanto de co-morbidades auto-imunes quanto de fenômeno de Koebner pode adicionar valor informativo às iniciativas de classificação clínica da doença. *Marcelo Távora Mira describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajoUM PADRÃO DE ASSOCIAÇÃO ENTRE FORMAS CLÍNICAS DE VITÍLIGO E VARIÁVEIS RELACIONADAS À DOENÇA EM UMA POPULAÇÃO BRASILEIRA, Journal of Dermatological Science, 65(1):63-67 Ene, 2012 Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC. Institución principal de la investigación *Pontifícia Universidade Católica Do Paraná, Curitiba, Brasil Descripción de la investigación Curitiba, Brasil(especial para SIIC) Curitiba, Brasil (especial para SIIC) El vitíligo es una enfermedad crónica adquirida que se caracteriza por la ausencia de melanocitos en la capa basal de la epidermis y por lo tanto, por el surgimiento de manchas en las cuales el pigmento de melanina de la piel natural está completamente ausente.1 Se estima que la enfermedad afecta a aproximadamente el 1% de la población, con posibles diferencias entre los distintos grupos étnicos.2 Por ser una enfermedad que produce cambios importantes en la apariencia de los individuos afectados, su principal efecto es psicológico, y dependiendo de la ubicación y el número de lesiones, puede resultar en una profunda angustia emocional en los pacientes, con un fuerte impacto negativo en su calidad de vida.3 El vitíligo se manifiesta clínicamente de diferentes maneras, respecto al número, ubicación, extensión y el patrón de distribución de las lesiones, lo que sugiere la existencia de distintas causas.4 De hecho, se han propuesto varia teorías para explicar el origen de la enfermedad, tales como que se trata de una enfermedad autoinmunitaria (actualmente, ampliamente aceptada),5 o como resultado de la deficiencia en la adherencia de los melanocitos a la capa basal de la piel, entre otras.6 En un intento de sistematizar las formas de manifestación de la enfermedad se han propuesto varios sistemas de clasificación, la mayoría de ellos basados únicamente en el número y distribución de las lesiones. Estos protocolos de clasificación no tienen valor en el pronóstico del paciente, ni tampoco consideran las diversas causas y distintas clases clínicas de la enfermedad.7 El objetivo de este estudio fue investigar los patrones de asociación entre las tres principales formas clínicas de vitíligo y las variables comúnmente asociadas con la enfermedad, con el fin de avanzar en la comprensión de la naturaleza exacta de sus diferentes manifestaciones clínicas. Además, hemos tratado de identificar factores que tienen valor pronóstico en la progresión del vitíligo, en los casos cuyo diagnostico fue realizado en la fase inicial de la enfermedad. Para lograr estos objetivos, se realizó un estudio transversal que incluyó una muestra de población de los residentes en el sur de Brasil. En total, fueron incluidos 586 individuos no relacionados (es decir, sin relación parental), afectados por el vitíligo. Todos los pacientes fueron evaluados por un médico especialista con amplia experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Se obtuvieron y describieron los datos demográficos y clínicos. A continuación, se utilizaron varias estrategias para el análisis de muestras de la población, a partir de casos y controles, con el fin de probar la asociación entre los tres tipos más comunes de vitíligo vulgar (segmentaria y acrofacial) y las siguientes variables: edad de inicio , antecedentes familiares de vitíligo, la aparición del fenómeno de Koebner (PK) y la presencia de comorbilidades autoinmunitarias en el núcleo familiar en la persona afectada: es decir, en sus padres o hermanos y hermanas. Las personas afectadas por el vitíligo segmentario tenían una edad media de inicio menor (16 años) en comparación con los afectados por las formas vulgares (23.9 años) y acrofacial (29 años) (p < 0.001). También se observó asociación entre las formas clínicas de la enfermedad y otras variables. Nuestras observaciones no son inéditas, y corroboran la mayoría de los informes científicos anteriores. Por lo
  • tanto, consideramos que nuestra contribución más importante ha sido la interpretación de los datos, no aisladamente, sino que en combinación: es decir, al presentarse los resultados de la asociación en una sola figura, en forma de odds ratio (OR) para las tres variables - la presencia del fenómeno de Koebner, antecedentes familiares de vitíligo y familiar coocurrencia de enfermedades autoinmunitarias- es evidente que hay un patrón de distribución uniforme de todas estas variables en los tres tipos clínicos de la enfermedad. A través de este modelo se ha concebido un gradiente de posibilidad de aparición para cada una de las tres variables, que fue alta, media y baja para los tipos de vitíligo vulgar, acrofacial y segmentario, respectivamente (p < 0.001 para la distribución total). En un contexto clínico, nuestras observaciones apoyan la idea de que las formas clínicas de vitíligo pueden más bien resultar de las entidades causales distintas. Por otra parte, nuestros resultados pueden aportar valor pronóstico con respecto a la progresión de la enfermedad, cuando se diagnostica a tiempo. Son necesarios estudios prospectivos con poblaciones más grandes para confirmar tal hipótesis. Finalmente, el uso de las variables clínicas estudiadas en este trabajo para ajustar la definición de las formas clínicas de vitíligo, puede tener un impacto positivo en las iniciativas de investigación para entender la base molecular de la patogénesis de la enfermedad, tales como estudios de factores de riesgo genéticos de susceptibilidad al vitíligo. Referencias bibliográficas 1. Le Poole IC, van den Wijngaard RM, Westerhof W, Dutrieux RP, Das PK. Presence or absence of melanocytes in vitiligo lesions: an immunohistochemical investigation. J Invest Dermatol. 1993 Jun;100(6):816-22. 2. Taieb A, Picardo M. Clinical practice. Vitiligo. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):160-9.3. Ahmed I, Ahmed S, Nasreen S. 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A pattern of association between clinical form of vitiligo and disease-related variables in a Brazilian population. Journal of Dermatological Science, v. 65, p. 63-67, 2012. 2. Lázaro, F.P.; Werneck, R.I.; Mackert, C.C.O.; Cobat, A.; Prevedello, F.; Pimentel, R.; Macedo, G.; Eleutério, M.; Vilar, G.; Abel, L.; Xavier, M.; Alcaïs, A.;Mira, M.T. A Major Gene Controls Leprosy Susceptibility in a Hyperendemic Isolated Population from North of Brazil. The Journal of Infectious Diseases, v. 201, p. 1598-1605, 2010.3. Silva de Castro, C.S.; Nascimento, L.M.; Walker, G.; Werneck, R.I.; Nogoceke, E.; Mira, M.T. Genetic Variants of the DDR1 Gene Are Associated with Vitiligo in Two Independent Brazilian Population Samples. Journal of Investigative Dermatology, AOP, 2010. 4. Talhari, C.; Mira, M.T.; Massone, C.; Braga, A.; Chrusciak-Talhari, A.; Santos, M.N.; Orsi, A.T.; Matsuo, C.; Rabelo, R.; Nogueira, L.; Ferreira, L.C.L.;Ribeiro-Rodrigues, R.; Talhari, S. Leprosy and HIV/AIDS co-infection a clinical, pathological, immunological and therapeutical study of a cohort from a Brazilian referral center for infectious diseases. The Journal of Infectious Diseases, v. 202, p. 345-354, 2010. 5. Talhari, C.; Matsuo, C.; Chrusciak-Talhari, A.; Ferreira, L.C.L.; Mira, M.T; Talhari, S. Variations in Leprosy Manifestations among HIV-Positive Patients, Manaus, Brazil. Emerging Infectious Diseases, v. 15, p. 673-674, 2009.6. Alcais, A.; Alter, A.; Antoni, G.; Orlova, M.; Thuc, N.V.; Singh, M.; Vanderborght, P.R.; Katoch, K.; Mira, M.T.; Huong, N.T.; Ba, N.N.; Moraes, M.O.; Mehra, N.; Schurr, E.; Abel, L. Stepwise replication identifies a low-producing lymphotoxin-a allele as a major risk factor for early-onset leprosy. Nature Genetics, v. AOP, p. 1-6, 2007. 7. Ranke, B.; Alter, A.; Mira, M.T.; Thuc, N.V.; Thai, V.H.; Huong, N.T.; Ba, N.N.; Khoa, P.X.; Schurr, E.; Abel, L.; Alcais, A. Genome wide linkage analysis of the granulomatous mitsuda reaction implicates chromosomal regions 2q35 and 17q21. The Journal of Infectious Diseases, v. 196, p. 1248-1252, 2007. 8. MIRA, M.T . Genetic host resistance and susceptibility to leprosy. Microbes and Infection. Elsevier, Paris, v. 8, n. (4), p. 1124-1131, 2006.9. Mira, M.T.; Alcais, A.; Thuc, N.V.; Moraes, M.O.; Sarno, E.; Montpetit, A.; Verner, A.; Hudson, T.J.; Abel, L.; Schurr, E. Susceptibility to leprosy is associated with PARK2 and PACRG. Nature (London), v. 427, n. 6975, p. 636-640, 2004. 10. Mira, M.T.; Alcais, A.; Thuc, N.V.; Thai, V.H.; Huong, N.T.; Ba, N.N.; Verner, A.; Hudson, T.J.; Abel, L.; Schurr, E. Chromosome 6q25 is linked to susceptibility to leprosy in a Vietnamese population. Nature Genetics, v. 33, p. 412-415, 2003. Para comunicarse con Marcelo Távora Mira mencionar a SIIC como referencia: m.mira@pucpr.br
  • Descripción aprobada 21 de mayo, 2012 Autor invitado 16 de febrero, 2012 Reedición siicsalud 26 de octubre, 2012 Acerca del trabajo completoUM PADRÃO DE ASSOCIAÇÃO ENTRE FORMAS CLÍNICAS DE VITÍLIGO E VARIÁVEIS RELACIONADAS À DOENÇA EM UMA POPULAÇÃO BRASILEIRA Título original en castellanoUM PADRÃO DE ASSOCIAÇÃO ENTRE FORMAS CLÍNICAS DE VITILIGO E VARIÁVEIS RELACIONADAS À DOENÇA EM UMA POPULAÇÃO BRASILEIRA Autores Marcelo Távora Mira1, Caio Cesar Silva De Castro2 1 Cientista, Escola De Medicina Programa De Pós-graduação Em Ciências Da Saúde, Pontifícia Universidade Católica Do Paraná, Professor Titular 2 Médico, Departamento de Dermatologia, Hospital Santa Casa de Misericórdia de Curitiba, Médico Acceso a la fuente original Journal of Dermatological Science http://www.harcourt-international.com/journals/jods/ Acceso al texto original completo (full text) sciencedirect.com/science/article/pii/S0923181111002866 Acceso al resumen/abstract original ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=A%20Pattern%20of%20Association%20Between%20Clinical%20FoRm%20of%20Vitiligo%20and%20Disease- Related%20Variables%20in%20a%20Brazilian%20Population El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud Principal 1 Principal 2 El artículo se conecta secundariamente con las especialidades
  • Efectos de la ATM electroacupuntura DE RATAS Puntos electroacupuntura IG4, IG11, E36 y E44 causado antinociceptivo y anti- inflamatoria en la artritis aguda inducida por zymosan en la articulación temporomandibular rata. La investigación de los posibles mecanismos moleculares para la obtención de tales efectos será importante para la aceptación de la acupuntura como un tratamiento efectivo para la disfunción temporomandibular. * Delane Viana Gondim Gondim ellos SIIC para describir aspectos relevantes de SU TRABAJO electroacupuntura EFECTOS DE LA INTERACCIÓN DE RATAS temporomandibular, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology , 90 (4) :395-405 Abr, 2012 Esta revista, Clasificada por SIIC Data Bases, integra el bibliográfico de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC . Institución principal la Investigación * Universidad Federal de Ceará, Fortaleza, Brasil Descripción de la InvestigaciónFortaleza, Brasil (especialmente para SIIC)electroacupuntura (EA) estimula los puntos de acupuntura mediante la aplicación de estímulos eléctricos que pasan a través de agujas deacupuntura, elucidar las respuestas neuroendocrinas través de la activación de la central y sistema nervioso periférico (Berman et al., 2004).El presente estudio investigó la artritis EA antinociceptivo y anti-inflamatorio de la articulación temporomandibular (ATM) de las ratas. Talartritis fue inducida por la administración de zymosan, un polisacárido de la pared celular de la levadura Saccharomyces cerevisiae (Fiori y DiCarlo, 1958). La artritis inducida por zymosan está mediada por la activación del sistema inmune innato (Schorlemmer et al., 1977) yproduce inflamación aguda intensa, con la proliferación de leucocitos y linfocitos y la producción de anticuerpos (Frasnelli et al, 2005).Este estudio fue aprobado por Comité de Ética de Investigación Animal de la Universidad Federal de Ceará, con número de protocolo027/2010 y utilizado ratas Wistar macho (180-220 g). EA baja frecuencia (10 Hz, 30 min) se usó en los puntos de acupuntura IG4, IG11,E36 y E44 (bilateral) o simulada puntos después de 2 h o 1 h antes de la administración de zymosan intra-articular (2 mg). La mecánicahipernocicepción se evaluó mediante el dispositivo electrónico von Frey después de la inyección de zymosan. Los ratones se sacrificaron 6horas después de la administración del agente pro-inflamatoria (Chaves et al. Mayo de 2011) y la región de la ATM se retiró para el análisishistopatológico, la actividad de mieloperoxidasa, la observación de la permeabilidad vascular y la inmunohistoquímica verificación de TNF-α yel ciclo de enzimas -oxigenasa-2 (COX-2) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).Nuestros resultados muestran que EA utiliza como pre-tratamiento y post-tratamiento como efecto antinociceptivo fue observado por elaumento del umbral nociceptivo de los animales registrados por Von Frey aparato. El efecto anti-inflamatorio se observó utilizando elrecuento de células y análisis de la actividad de mieloperoxidasa de líquido sinovial. Histopatología región de la ATM, el tratamiento con EAtambién fue eficaz para reducir el edema y los infiltrados celulares en la membrana sinovial y los tejidos periarticulares.Autores (Sato et al., 1986) demostraron que el edema causado por la inyección intra-articular de zymosan comienza 15 min. después de laadministración de la misma y que parece ser dependiente de los mastocitos durante la primera hora. Otros autores (Ribeiro et al., 2000)demostraron que zymosan edema inducido es significativa durante la primera hora y se amplifica durante las horas tercero y cuarto.Takeshita et al. (2003) demosntraram que la migración de neutrófilos observado después de la inyección zymosan depende de ladesgranulación de mastocitos y la liberación de histamina y de la permeabilidad vascular leucotrienos.Na análisis, EA fue eficaz en lareducción de la extravasación de azul de Evans en la articulación temporomandibular y periarticular Sólo cuando se utiliza como untratamiento previo, es decir, EA reduce la extravasación del colorante cuando se utiliza anteriormente inducción de la artritis inducida porzymosan, lo que nos llevó a sugerir que EA podría estabilizar la pared de los mastocitos inhibiendo la liberación de histamina por estos lascélulas y la migración de los neutrófilos a la cavidad de la articulación.Para obtener estos efectos, es necesario que la EA es utilizado por la estimulación de los acupuntos, es necesario para la localización precisade los mismos. Los animales tratados con EA en simulacro de puntos utilizados estimulación eléctrica en diferentes localizaciones de estospuntos en una región donde no hay puntos de acupuntura relacionados con acupuntura mapas anatómicos. Estos animales también
  • mostraron respuesta antinociceptiva, pero este método de acupuntura fue menos eficaz que la EA en los puntos de acupuntura. Los autores sugieren que la reducción del dolor no depende de la región donde se realizó el estímulo acupuntural, según lo recomendado por la literatura clásica china (Goddard y col . 2002). Sin embargo, también de acuerdo con otros estudios experimentales (Oh et al, 2006;. Gondim et al, 2010), nuestros resultados sugieren que la acupuntura simulada analgesia existe, pero no se mantiene a lo largo de los tempo.Nós también observados que la acupuntura simulada no actuó en los parámetros inflamatorios, así como también observado por otros autores (da Silva et al., 2011) Nuestros resultados también demuestran que el TNF-α, la COX-2 y iNOS juega un papel clave en el dolor inflamatorio y la ATM EA acupuntos en ejerce IG4, IG11, E36 y E44 efecto analgésico en este proceso, debido a su capacidad para reducir la producción de TNF-α y la expresión de COX-2 y iNOS en las células sinoviales. Es importante destacar que, antes de estos resultados, el tratamiento con EA podría ser indicado para pacientes con dolor de articulaciones asociado con artropatías inflamatorias, y que este tratamiento podría ser útil en el control de las exacerbaciones agudas de inflamación crónica en los pacientes de artritis. Bibliografía BM Berman, Lao, L., Langenberg P, Lee WL, Gilpin AM, Hochberg, MC 2004. Eficacia de la terapia de acupuntura adyuvante en la osteoartritis de la rodilla: un ensayo aleatorizado y controlado. Ann Intern Med 141: 901-910. Di Carlo, FJ, Fiore, JV 1958. En la composición de zymosan. Ciencia. 127: 756-757. Frasnelli, ME, Tarussio, D., Chobaz Peclat, V., Busso, N. Así, A. De 2005. TLR2 modula la inflamación en la artritis inducida porzymosan en ratones. Arthritis Res Ther. 7: R370-R378. Schorlemmer, HU, Bitter-Suermann, D., Allison, AC 1977. La activación del complemento porla vía alternativa y la secreción de los macrófagos de la enzima en la patogénesis de la inflamación crónica. Inmunología. 32: 929-940. Sato, T., Ino, Y., Koshiyama, Y., Motoyoshi, A., Oda, M., Iwaki, M. 1986. Efectos inhibitorios de un inhibidor de la proteasa nueva sintético, FUT-175, en el edemade la pata en ratas y zymosan inducida por la activación del complemento in vitro. Jpn J Pharmacol. 42: 587-589. Chaves, HV Ribeiro, RA, De Souza, AMB, Silva, AAR, Gomes AS, Vale, ML et al. 2011. Modelo experimental de artritis inducida por zymosan en la articulación temporomandibular rata: papel del óxido nítrico y los neutrófilos. J Biomed Biotechnol. 2011: 707.985. Ribeiro, RA, Vale, ML, Thomazzi, SM, Paschoalato, AB, Poole, S. Ferreira, SH 2000. La participación de los macrófagos residentes y los mastocitos en la respuesta nociceptiva retorciéndose inducida por zymosan y ácido acético en ratones. Eur J Pharmacol. 387:111-118. Takeshita, K., Sakai, K., Bacon, KB, Gantner, F. 2003. Papel crítico de receptor H4 de histamina en la producción de leucotrieno B4 y mastocitos dependiente de reclutamiento de neutrófilos inducida por zymosan in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 307:1072-1078. Goddard, G., Karibe, H., McNeill, C., Villafuerte, E. 2002. La acupuntura y la acupuntura simulada Reducir el dolor muscular en Pacientes dolor miofascial. Orofac J Pain. 16:71-76. Gondim, DV, Carvalho, KM, Vale, ML 2010. Dolor comportamiento de la electroacupuntura en el ensayo de pasta de dientes de conejo. Braz J Oral Sci. 9: 415-420. Gondim, DV, Carvalho, KM, Vale, ML 2010. Dolor comportamiento de la electroacupuntura en el ensayo de pasta de dientes de conejo. Braz J Oral Sci. Oh, JH, Bai, SJ, Cho, ZH, Han, HC, Min, SS, Shim, I. et al. De 2006. Efectos analgésicos de la acupuntura y la electroacupuntura enun modelo animal de dolor artrítico. Int J Neurosci. 116:1139-1156. Smith, MD, Guginski, G., Werner, MF, Baggio, CH, Marcon, R., Santos, AR 2011. La participación de la interleucina-10 en el efecto antiinflamatorio de Sanyinjiao (SP6) Acupuntura en un modelo murino de peritonitis. Evid Based Complement Med Alternativa 2011:217946 9: 415-420. Cladodios Otros Delane Viana Gondim Gondim Gondim, D. v; Carvalho, KM; Valley, comportamiento MLPain a la electroacupuntura en la pulpa de los dientes de conejo. Revista Brasileña de Ciencias Orales, versículo 9, n. 4, p.415-420, 2010 Gondim, DV, Araújo, JCB, Cavalcante, ALC; HAVT, A.; Quetz, JS; Brito, GA; Ribeiro, RA, Vale, CB1 y CB2 ML Contribuir a antinociceptivo y anti- efectos inflamatorios de la electroacupuntura en la artritis experimental en ratas de la articulación temporomandibular. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, en prensa, 2012 Autor invitado Descripción aprobada 16 julio, 2012 18 de julio 2012 Reedición SIIC Salud 25 septiembre, 2012
  • Acerca del Trabajo completa Efectos de la ATM electroacupuntura DE RATAS Título original en castellanoantinociceptiva y antiinflamatoria ARTRITIS EN EL JUICIO DE electroacupuntura TEMPOROMANDIBULAR ARTUCULAÇÃO DE RATAS Autor 1 Delane Viana Gondim Gondim Un dentista, Universidade Federal do Ceará, Profesor Adjunto en la Universidad Feder Acceso a la fuente original de Canadian Journal of Physiology and Pharmacology http://pubs.nrc-cnrc.gc.ca/cgi-bin/rp/rp2_desc_e?cjpp El article relaciona estrictamente estafadores especialidades de las vegas siicsalud Principal 1 Principal 2 El article conecta secundariamente estafadores especialidades de las vegas
  • OPTIMIZACION DEL TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CANCER DE TIROIDES (especial para SIIC © Derechos reservados)Se necesita comprender con precisión la patología tumoral del cáncer de tiroides y su comportamiento biológico, para aprovechar estos parámetros en una terapia rentable con utilización adecuada de recursos. La apreciación del significado de los factores pronósticos y la estratificación por grupos de riesgo es esencial para el enfoque actual de la enfermedad. Autor: Jatin P Shah Columnista Experto de SIIC Institución: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Artículos publicados por Jatin P Shah Recepción del artículo Aprobación 4 de noviembre, 2011 17 de mayo, 2012 Primera edición Segunda edición, ampliada y corregida 20 de julio, 2012 11 de septiembre, 2012 Resumen Se describe una creciente incidencia de carcinoma de tiroides en todo el mundo, pero la mayor parte de estos casos corresponde a cánceres de bajo riesgo. Se necesita comprender con precisión la patología tumoral y su comportamiento biológico, para aprovechar estos parámetros en una terapia rentable con utilización adecuada de recursos. La apreciación de la importancia y el significado de los factores pronósticos y la estratificación por grupos de riesgo es esencial para el enfoque actual del carcinoma tiroideo. Se requiere discreción para la selección del tratamiento quirúrgico y la indicación de terapias adyuvantes, así como para las estrategias de vigilancia. Palabras clave cáncer de tiroides, tiroidectomía, factores pronósticos Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos del Mundo> Especialidades Principal:Endocrinología y Metabolismo, Medicina Interna, Oncología Relacionadas:Anatomía Patológica, Atención Primaria, Cirugía, Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología, Medicina Interna, Medicina Nuclear, Oncología Enviar correspondencia a: Jatin P Shah, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY., 10065, New York, EE.UU., E-mail: shahj@mskcc.org Exploiting biology in selecting treatment for differentiated cancer of the thyroid gland AbstractThere is a rising incidence of thyroid carcinoma worldwide but a majority of these are favorable low risk cancers. We need to understand accuratepathological interpretation of the nature of the tumor and its biological behavior and exploit it to deliver cost-effective treatment and for properresource utilization. Appreciation of the importance and significance of prognostic factors and risk group stratification is crucial to contemporarymanagement of thyroid carcinoma. Discretion needs to be employed in selection of surgical treatment and use of adjuvant therapy as well assurveillance strategies.
  • Key wordsthyroid cancer, thyroidectomy, prognosis factors Artículo completo OPTIMIZACION DEL TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CANCER DE TIROIDES (especial para SIIC © Derechos reservados) Incidencia La incidencia de cáncer de tiroides se ha incrementado en todo el mundo. En Estados Unidos, durante los últimos 30 años se ha informado un aumento del 300%. A pesar de ese acentuado incremento en la incidencia de pacientes con diagnóstico de cáncer de tiroides, la mortalidad asociada con la enfermedad se mantiene estable. En los datos del programa SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) se indica que el carcinoma papilar es la neoplasia con mayor aumento de casos entre los tumores de cabeza y cuello en Estados Unidos.1-4 La mayoría de estos cánceres se describen en mujeres jóvenes. Por fortuna, la mayor parte de estos pacientes se presentan con enfermedad subclínica (carcinomas micropapilares). En muchos casos se trata de incidentalomas, diagnosticados en el examen ecográfico de rutina de la glándula tiroides, otros estudios por imágenes del cuello efectuados por otros motivos en lo cuales se descubre una masa tiroidea, o un examen físico de rutina. La mayoría de estos tumores son carcinomas papilares; en el 87% de estos enfermos, las lesiones de reciente diagnóstico tienen un diámetro menor de 2 cm y, en la mitad de los casos, son menores de 1 cm.5 Si no son descubiertos en forma accidental, muchos de estos tumores permanecen clínicamente ocultos a lo largo de la vida del paciente. Estos tumores con curables en forma casi sistemática y, en consecuencia, no generan repercusiones relevantes sobre la mortalidad atribuida a los carcinomas tiroideos. Comportamiento biológico La presencia de focos microscópicos multifocales de carcinoma tiroideo diferenciado (CDT) es común y la mayor parte de los casos se describen en pacientes jóvenes con carcinoma papilar. Esta multiplicidad intraglandular del carcinoma papilar no empeora el pronóstico. 6 De igual forma, las micrometástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales son frecuentes en los carcinomas papilares de sujetos jóvenes. Esta diseminación a los ganglios regionales tampoco genera repercusiones adversas sobre el pronóstico.6-7 Así, suele denominarse al carcinoma papilar tiroideo como “neoplasia única”, ya que la diseminación microscópica del tumor primitivo con focos multicéntricos en la glándula tiroides y las micrometástasis en los ganglios linfáticos regionales son frecuentes y precoces en la evolución de la enfermedad, aunque no se vinculan con significación clínica relevante o repercusiones negativas en el pronóstico. Si se comprende la progresión biológica del CDT, su comportamiento clínico y el abordaje quirúrgico resultan relativamente simples. El CDT se origina en las células foliculares y puede diferenciarse como carcinoma papilar o folicular. Una gran mayoría de estas neoplasias, después del tratamiento inicial, permanecen controladas y se curan sin recurrencia o diseminación. Sin embargo, una pequeña proporción de pacientes evolucionan con progresión a formas menos diferenciadas de carcinoma y se presentan como la variante de células altas del carcinoma papilar o el carcinoma insular. En las condiciones apropiadas, esta progresión tumoral puede continuar hacia formas poco diferenciadas o indiferenciadas de carcinoma. Este modelo de progresión tumoral puede incluso dar lugar al carcinoma anaplásico (Figura 1).
  • La información acerca de la progresión desde un carcinoma bien diferenciado a un carcinoma anaplásico ha sido fundamentada por 2observaciones: 1) En los múltiples cortes histopatológicos del tumor primitivo de un paciente con carcinoma poco diferenciado suelen describirseáreas con patrón papilar o folicular bien diferenciados. Este hallazgo significa que el tumor se inició como un cáncer bien diferenciado y progresóa una variante poco diferenciada.8-10 2) En la revisión de las muestras seriadas de histopatología de los individuos con múltiples recurrencias sedemostraron cambios metaplásicos progresivos desde un carcinoma inicial bien diferenciado a formas progresivamente menos diferenciadas encada una de las recurrencias. Muchos de estos enfermos tenderán a presentar cáncer recurrente poco diferenciado, con mayor riesgo demortalidad.11 Afortunadamente, alrededor del 80% de los pacientes tienen un carcinoma bien diferenciado en su presentación inicial, conexcelente pronóstico; cerca del 15% de los enfermos presentan una variedad menos diferenciada o un carcinoma escasamente diferenciado, yaproximadamente entre el 1% y el 2% de los pacientes tienen un carcinoma anaplásico. La mortalidad específica en los enfermos con CDT esinferior al 2%.12 La mortalidad en pacientes con carcinoma anaplásico es superior al 95%, mientras que en el grupo intermedio de sujetos concarcinomas moderadamente diferenciados o escasamente diferenciados oscila entre el 15% y el 35%. En función del modelo de progresión desdeun carcinoma papilar bien diferenciado hasta un carcinoma anaplásico, la mortalidad comienza a incrementarse. La diferenciación tumoral escada vez menor y, por lo tanto, los marcadores de diferenciación tumoral y los parámetros inmunohistoquímicos como la tiroglobulina y el factortiroideo de transcripción tipo 1 (TTF-1) se hacen menos útiles. De hecho, la tiroglobulina y el TTF-1 son negativos en los pacientes con carcinomaescasamente diferenciado o carcinoma anaplásico. Por otra parte, dado que la diferenciación se hace menos destacada en el marco de laprogresión tumoral, la división celular se acelera, por lo cual el tumor incrementa su actividad metabólica. Este comportamiento biológico puedeaprovecharse en el tratamiento de los pacientes; los sujetos con CDT pueden identificarse por la avidez por el yodo radiactivo en las pruebas decaptación y, en consecuencia, la terapia con este producto puede indicarse para el tratamiento de la enfermedad residual o recurrente. Sinembargo, a medida que el tumor tiende a una menor diferenciación, la avidez por el yodo se reduce, la actividad metabólica se incrementa y lautilización de yodo radiactivo con fines diagnósticos o terapéuticos es cada vez menos útil. En el contexto de la mayor actividad metabólica deltumor, la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18-fluoro-desoxi-glucosa se considera una herramienta importante para el diagnósticodel tumor primario y su diseminación metastásica. Los parámetros habituales de pronóstico (tamaño tumoral, histología y edad) también formanparte del modelo de progresión del tumor. Las neoplasias menos diferenciadas son en general de mayor tamaño y suelen diagnosticarse enpacientes ancianos; como contrapartida, los carcinomas micropapilares bien diferenciados se describen en general en individuos jóvenes.Práctica clínica habitualEl paradigma de la terapia del CDT en muchas instituciones es la tiroidectomía subtotal o casi total, sucedida de la ablación y el tratamiento conyodo radiactivo. Las normativas publicadas por la British Thyroid Association (BTA) proponen la tiroidectomía total o casi total para el carcinomapapilar mayor de 1 cm.13 Además, las recomendaciones de la BTA sugieren la disección electiva del compartimiento ganglionar central en todoslos pacientes. No se ha demostrado nunca que este procedimiento se asocie con repercusiones favorables en el pronóstico, al tiempo queincrementaría el riesgo de hipoparatiroidismo. De igual forma, las normativas de la American Thyroid Association recomiendan la tiroidectomíatotal o casi total para los tumores mayores de 1.5 cm de localización intratiroidea.14 Por lo tanto, en ambas recomendaciones se acepta lalobectomía ipsilateral para los tumores primarios de 1 a 1.5 cm. De todos modos, no existen datos definitivos en la bibliografía que fundamentenestas recomendaciones en función del tamaño tumoral. Creemos que, en lugar del tamaño, la presencia de extensión extratiroidea es un factorpredictivo más grave y definitivo para la historia natural del carcinoma papilar, en forma independiente de las dimensiones. Los pacientes con unCDT primario con extensión extratiroidea presentan un riesgo significativamente superior de recurrencia local (2% contra 0%), regional (12%contra 3%) y a distancia (7% contra 2%), así como de mortalidad específica para la enfermedad (5% contra 1%), en comparación con losenfermos con tumores primarios de localización intratiroidea.El control periódico mediante ecografía y determinación de la tiroglobulina se utilizan para el seguimiento clínico durante el resto de la vida. Laimplementación de esta estrategia en todos los pacientes con CDT provoca una utilización extraordinariamente excesiva de recursos para uncáncer relativamente inocuo. Se requiere discreción para aprovechar el comportamiento biológico de este cáncer para el uso apropiado de losrecursos y una asistencia rentable.La magnitud de la cirugía y la ablación posquirúrgica con yodo radiactivo no han demostrado repercusión alguna sobre el pronóstico en distintosestudios con numerosos participantes.15-16 En un trabajo de Hundahl y colaboradores con 53 856 pacientes con CDT de la National CancerDatabase del American College of Surgeons, se informó una supervivencia del 100% a los 5 años para los enfermos con CDT en estadio I y II, enforma independiente del procedimiento quirúrgico realizado. En un gran estudio de la Mayo Clinic realizado por Hay y colaboradores,17 laablación con yodo radiactivo no se asoció con repercusiones sobre el pronóstico eventual de los pacientes con CDT de bajo riesgo. En un recientetrabajo de nuestro propio servicio, se ha demostrado nuevamente que la tiroidectomía total no se vincula con ventajas en términos de lasupervivencia y la recurrencia, en comparación con la lobectomía tiroidea en sujetos con cánceres unifocales limitados a la glándula tiroides. Así,una acentuada mayoría de los pacientes con CDT de bajo riesgo son sometidos a una cirugía o una terapia adyuvante que resultan excesivas, sinrepercusiones favorables para el pronóstico eventual de la enfermedad.Factores pronósticos y estratificación del riesgoSe señalado en forma sistemática que los factores pronósticos en el CDT son de vital importancia para la elección de la terapia y la evaluacióndel pronóstico. En datos de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer, de distintos estudios estadounidenses con grancantidad de pacientes y de ensayos escandinavos, se demostró que los parámetros pronósticos independientes del CDT son relativamentefrecuentes.6,18,19 Estas variables pronósticas resultaron uniformes en el análisis multivariado de cada una de las respectivas bases de datos. Losparámetros incluyen la edad, el sexo, el tamaño del tumor primario, la extensión extratiroidea, la histología y las metástasis a distancia. Se tratadel único cáncer en los seres humanos en el cual la edad del paciente se mantiene como un parámetro pronóstico independiente en el análisis
  • multivariado. El tamaño tumoral y la extensión extratiroidea son otras variables relevantes asociadas con el pronóstico y, de hecho, la extensiónextratiroidea es un factor predictivo destacado del posterior comportamiento tumoral. En los pacientes que se presentan con un tumor primarioasociado con compromiso extratiroideo se observa un incremento significativo del riesgo de recurrencia local y de metástasis regionales y adistancia. Como se señaló con anterioridad, la histología escasamente diferenciada es un factor destacado con repercusiones negativas sobre elpronóstico. Los pacientes adultos con metástasis a distancia tienen una supervivencia de sólo el 50% a largo plazo, en comparación con más deldoble en aquellos individuos sin signos de metástasis en la presentación inicial. Es tan acentuada la repercusión de la edad sobre el pronósticoque, durante un seguimiento de 20 años para los pacientes tratados en nuestra institución, ningún enfermo menor de 45 años con metástasis almomento de la presentación ha fallecido como consecuencia de la enfermedad.La utilización de estos parámetros pronósticos independientes para la estratificación en grupos de riesgo resulta clínicamente relevante para laselección del tratamiento.20 Los pacientes de bajo riesgo son jóvenes (menores de 45 años), con un diámetro tumoral menor de 4 cm sinextensión extratiroidea, con histología con buena diferenciación y sin signos de metástasis a distancia. Los enfermos en el grupo de alto riesgotienen mayor edad (por encima de 45 años), con tumores de mayores dimensiones y extensión extratiroidea, histología con escasadiferenciación o presencia de metástasis a distancia al momento del diagnóstico inicial. El grupo de riesgo intermedio consiste en sujetos jóvenescon tumores primarios agresivos o pacientes de mayor edad con tumores primarios de pronóstico favorable. La mortalidad específica para laenfermedad en el grupo de bajo riesgo es casi nula, mientras que la tasa de letalidad en el grupo de alto riesgo es cercana al 10%. De la mismaforma, el fracaso terapéutico con recurrencias se describe en menos del 5% en los pacientes del grupo de bajo riesgo, en comparación con másdel 15% entre los individuos de alto riesgo. Afortunadamente, los fracasos terapéuticos en el grupo de bajo riesgo ocurren con metástasisregionales que son tratables y curables.21 Por el contrario, en el grupo de alto riesgo, el fracaso terapéutico se expresa en la mayoría de lospacientes con recurrencias locales, metástasis a distancia o ambas, con menor probabilidad de curación y mayor mortalidad asociada con laenfermedad.Elección del tratamientoLa estratificación en grupos de riesgo para la elección de la terapia quirúrgica inicial es muy importante. Los pacientes del grupo de bajo riesgocon tumores intraglandulares unifocales con un lóbulo tiroideo contralateral normal tienen una elevada probabilidad de curación mediante unalobectomía tiroidea simple ipsilateral extracapsular. Como se mencionó con anterioridad, la extensión extratiroidea resulta más importante que eltamaño. Así, en un paciente de bajo riesgo, cualquier tumor completamente intratiroideo limitado a un solo lóbulo, en forma independiente deltamaño y con un lóbulo opuesto normal, puede ser bien tratado tanto con una lobectomía tiroidea ipsilateral extracapsular como con unatiroidectomía total. En estos pacientes no se observan beneficios adicionales con la tiroidectomía total o la ablación con yodo radiactivo. En unanálisis pareado de enfermos en quienes se efectuó una lobectomía en comparación con aquellos en quienes se realizó una tiroidectomía total,se demostró que la supervivencia a largo plazo en ambos grupos era comparable, así como se informaron similares índices de recurrencia local yde metástasis regionales o a distancia, de modo independiente de la extensión de la resección quirúrgica inicial.22 En el análisis multivariado deuna cohorte de pacientes de bajo riesgo tratados entre 1986 y 2008 en nuestra institución, también se observó que la extensión de la cirugía yla administración de yodo radiactivo no afectaban las tasas de supervivencia y recurrencia. Por lo tanto, la lobectomía tiroidea ipsilateralextracapsular es una terapia apropiada para los pacientes de bajo riesgo con un tumor intraglandular unifocal con lóbulo contralateral normal.Esta intervención quirúrgica inicial es curativa para la gran mayoría de los enfermos de bajo riesgo.Por otra parte, los sujetos con tumores más agresivos con extensión extratiroidea o escasamente diferenciados en la histología requieren de unacirugía apropiada y de mayor magnitud. Se indica la tiroidectomía total en pacientes con enfermedad difusa de ambos lóbulos, presencia denódulos en el lóbulo tiroideo contralateral en forma independiente de su histología, metástasis ganglionares cervicales masivas en pacientes querequerirán terapia con yodo radiactivo y, por supuesto, en sujetos con metástasis a distancia para facilitar el tratamiento con yodo radiactivo.Cuando se lleva a cabo la tiroidectomía total, se debe realizar con técnica extracapsular sin dejar restos de tejido tiroideo en forma deliberada.En este contexto, las populares técnicas de tiroidectomía subtotal y tiroidectomía casi total no deben efectuarse si la cirugía se realiza condiagnóstico o sospecha de cáncer. La real cirugía oncológica para un enfermo que requiere una resección bilobar consiste en la tiroidectomíatotal extracapsular completa.En los pacientes que se presentan con extensión extratiroidea importante y compromiso de la laringe, la tráquea, el esófago o el nervio laríngeorecurrente, se necesita más que una tiroidectomía total para lograr la resección completa de la enfermedad. En consecuencia, pueden requerirsecirugías extensas con resección de segmentos de la laringe, la tráquea, el esófago y el nervio recurrente laríngeo para cumplir el objetivo de laexéresis completa del tumor. De hecho, en los pacientes jóvenes en quienes se realiza una resección tumoral masiva completa de estascaracterísticas se observa un excelente pronóstico a largo plazo, comparable al de aquellos sujetos sin extensión extratiroidea del tumorprimario.23 Estos resultados fueron confirmados en un reciente análisis de los pacientes menores de 45 años con extensión extratiroidea o sinella que fueron asistidos en nuestra institución, en el cual no se reconocieron casos de mortalidad en ninguno de los grupos durante elseguimiento. La exéresis completa de la masa tumoral se asocia con un pronóstico decididamente mejor en comparación con aquellos pacientesen los cuales permanece masa tumoral residual.24Metástasis en los ganglios cervicalesSe han definido los patrones de metástasis ganglionares regionales para los CDT. Los ganglios peritiroideos del compartimiento central y losubicados en el mediastino superior y el surco traqueoesofágico constituyen la primera estación ganglionar de la mayoría de los pacientes concáncer de tiroides. La posterior diseminación metastásica a los ganglios yugulares inferiores y superiores sucede de un modo predecible yprogresivo. Las metástasis microscópicas u ocultas pueden estar presentes en hasta el 50% al 60% de los pacientes con carcinoma papilar y unapalpación cervical clínicamente negativa (N0).25,26 Pese a la elevada incidencia de micrometástasis ocultas en los ganglios cervicales regionales,
  • las subsecuentes metástasis clínicas se observan en menos del 15% de los enfermos. La supervivencia después de la disección cervicalterapéutica es tan adecuada como la de los pacientes en quienes se realiza este procedimiento de forma electiva. Por lo tanto, en ausencia demetástasis ganglionares reconocidas por palpación clínica o radiología, no se recomienda la exéresis electiva de los ganglios cervicales. Noobstante, si durante la realización de la tiroidectomía se reconocen adenopatías en el compartimiento central del cuello, es posible confirmar lapresencia de metástasis mediante la evaluación histológica por congelación de una lesión sospechosa y, a continuación, proceder a la extirpaciónsistemática de los ganglios de este compartimiento. En este contexto, no se recomienda la disección lateral del cuello. Cuando se han confirmadometástasis ganglionares cervicales por el examen clínico o los estudios por imágenes, se recomienda la exéresis sistemática de los gangliosregionales mediante disección cervical modificada. No se recomienda la remoción de las adenopatías de apariencia macroscópica patológica(berry picking), dado que el procedimiento puede dar lugar a múltiples recurrencia de metástasis ganglionares, con necesidad de cirugíasrepetidas e incremento de la morbilidad.Las metástasis ganglionares regionales en los pacientes jóvenes no se asocian con repercusiones sobre el pronóstico a largo plazo. Estosenfermos, con metástasis ganglionares regionales o sin ellas, se caracterizan por una supervivencia a largo plazo cercana al 100%. Comocontrapartida, la presencia de metástasis ganglionares regionales en sujetos de mayor edad se vincula con un peor pronóstico.7 En la recienteexperiencia de nuestra institución, los individuos de más de 45 años tienen una tasa de supervivencia específica del 93% a 5 años en presenciade metástasis ganglionares, en comparación con una tasa del 98% para el estadio N0.Terapia adyuvante posoperatoriaMuchos expertos proponen la ablación sistemática después de la tiroidectomía total, con el fundamento de la destrucción del tejido tiroideoremanente y la posibilidad de efectuar un seguimiento con determinaciones seriadas de los niveles de tiroglobulina. Se ha definido que laablación del tejido tiroideo remanente no tiene repercusiones sobre el pronóstico de los pacientes de bajo riesgo.17 Sin embargo, cuando se haefectuado una tiroidectomía real extracapsular y los niveles de tiroglobulina son inferiores a 1 ng/ml a las 6 semanas del procedimiento, noresulta sencillo justificar la indicación posoperatoria de yodo radiactivo. En consecuencia, no prescribimos esta ablación salvo en aquellospacientes en los cuales la tiroglobulina permanezca elevada después de una tiroidectomía total. Tras la ablación con yodo radiactivo, en generales difícil alcanzar niveles circulantes nulos de tiroglobulina. Sin embargo, una determinación por debajo de 1 ng/ml se considera aceptable paradeclarar al paciente “libre de cáncer”. Se emplea la dosimetría del yodo radiactivo para definir la dosis correcta para ser administrada.Seguimiento a largo plazo y vigilanciaLos pacientes de bajo riesgo con CDT se mantienen bajo vigilancia clínica, inicialmente con intervalos de 6 meses y luego con controles anuales.Además del examen físico, se efectúan determinaciones de la tiroglobulina en cada uno de estos controles. Las fluctuaciones menores en losvalores de esta molécula son de escasa relevancia clínica; no obstante, la elevación significativa de los valores de tiroglobulina motiva lanecesidad de una evaluación más profunda para descartar un recurrencia de la enfermedad. La ecografía del lecho tiroideo y la región lateral delcuello se realiza en forma anual durante los primeros 5 años. La mayoría de los pacientes con riesgo de enfermedad recurrente en el lechotiroideo o la región lateral del cuello presentan recurrencias dentro de los primeros 3 a 5 años. La realización de determinaciones anuales de losniveles de tiroglobulina en los posteriores controles es suficiente para el seguimiento a largo plazo de los pacientes con cáncer de tiroides debajo riesgo.En aquellos sujetos que se consideran de alto riesgo, se requiere una vigilancia más estricta e incluso pueden necesitar una PET, además de lasecografías y las determinaciones de tiroglobulina. Los enfermos con carcinoma escasamente diferenciado tienen una menor probabilidad depresentar neoplasias con avidez por el yodo; en consecuencia, no parecen candidatos a la detección de recurrencias por marcación con yodoradiactivo o determinación de los niveles de tiroglobulina. En estos pacientes podría verificarse una recurrencia mediante PET, ya sea en el cuelloo en otras áreas. La heterogeneidad tumoral es frecuente en el cáncer de tiroides y algunos pacientes pueden presentar tanto enfermedaddetectable por PET en otras áreas del organismo como metástasis ávidas de yodo. Las variantes más agresivas del cáncer de tiroides secaracterizan por positividad en la PET, mientras que el componente más diferenciado de las metástasis se visualiza en el rastreo con yodoradiactivo. Por lo tanto, esos enfermos pueden presentar resultados positivos tanto en la PET como el rastreo con yodo. De todos modos, engeneral, los CDT tienen avidez por el yodo, mientras que la positividad en la PET se incrementa en presencia de tumores menos diferenciados.Las metástasis identificadas mediante PET pueden requerir una intervención quirúrgica o bien radioterapia externa. Las recurrencias o lasmetástasis con avidez por el yodo se tratan con yodo radiactivo. La vigilancia excesiva de los pacientes de bajo riesgo con técnicas ultrasensiblesde determinación de tiroglobulina y uso repetido de la ecografía puede resultar problemática en algunos enfermos. Las variaciones menores delos valores de tiroglobulina motivan la necesidad de una ecografía, en la cual pueden demostrarse ganglios linfáticos pequeños (menores de 1cm) en el compartimiento cervical central. Este hallazgo desencadena la necesidad de una biopsia por punción y aspiración con aguja fina, en lacual puede demostrarse una metástasis ganglionar de carcinoma papilar. Estas lesiones tienen baja repercusión sobre el pronóstico, pero seconvierte en una causa principal de angustia, aprehensión y preocupación para el paciente, quien puede obsesionarse con el temor a unarecurrencia y solicitar una intervención quirúrgica. El descubrimiento de estas pequeñas metástasis de carcinoma papilar en los ganglioslinfáticos regionales pueden ocurrir en más de una oportunidad; cada nueva intervención quirúrgica se asocia con un mayor riesgo por laposibilidad de lesión de las glándulas paratiroides y del nervio laríngeo recurrente. De este modo, se requieren restricciones para ladeterminación ultrasensible de tiroglobulina y la repetición de las ecografías en los pacientes de bajo riesgo. En general, no proponemos labiopsia con aspiración con aguja fina de los ganglios linfáticos menores de 1 cm de diámetro. Proponemos el seguimiento con ecografías seriadasy consideramos la aspiración con aguja fina sólo si el diámetro del ganglio identificado es mayor de 1 cm o si en un ganglio de menoresdimensiones se verifica crecimiento en las distintas ecografías.
  • Mortalidad por cáncer de tiroides En el análisis de la mortalidad específica para la enfermedad en pacientes con carcinoma de tiroides, se observa que el 2% de todas estas neoplasias son carcinomas anaplásicos, pero que se asocian con una tasa de letalidad del 85%. El 4% de los pacientes presentan carcinomas medulares, con una mortalidad del 25%. Los CDT en estadio IV corresponden a sólo el 1% de todos los cánceres de tiroides, con una tasa de mortalidad del 50%. Por lo tanto, la mayoría de los casos de mortalidad específica para la enfermedad en sujetos con carcinoma de tiroides se atribuyen a la letalidad por carcinoma anaplásico, carcinoma medular, carcinoma escasamente diferenciado y CDT en estadio IV localmente agresivo. La mortalidad en los pacientes de bajo riesgo es excepcional. En una serie de casos consecutivos de sujetos de bajo riesgo tratados en la Mayo Clinic, la mortalidad a los 10 años luego del tratamiento inicial fue nula.17 En una serie de 1 810 pacientes consecutivos tratados quirúrgicamente en nuestra institución, la tasa global de mortalidad específica para la enfermedad fue del 1.3%; la letalidad en los sujetos de bajo riesgo resultó nula. La mayoría de los pacientes que podrían morir de cáncer de tiroides pueden identificarse al momento del tratamiento inicial, por lo cual es posible indicar una intervención quirúrgica agresiva, una terapia adyuvante de mayor intensidad y una vigilancia más estrecha después del tratamiento. La comprensión del diagnóstico histológico y del comportamiento biológico del cáncer tiroideo permite la selección de una intervención quirúrgica apropiada, una utilización adecuada de recursos y una terapia rentable. Perspectivas futuras Necesitamos reorganizar nuestras prioridades en el enfoque de los pacientes con CDT. Se requiere reducir los esfuerzos dirigidos a identificar la presencia de enfermedad microscópica o de poca magnitud en individuos con carcinoma diferenciado, dado que estos hallazgos no se asocian con repercusiones sobre el pronóstico. La mayor parte de los pacientes tratados en la actualidad por un cáncer de tiroides pertenecen al grupo de bajo riesgo y podrían ser sometidos en forma innecesaria a cirugías agresivas y a la terapia adyuvante. Por otra parte, necesitamos incrementar nuestros esfuerzos e invertir recursos en investigación básica para identificar parámetros moleculares para el diagnóstico y el pronóstico de los individuos con alto riesgo de mortalidad por cáncer de tiroides. El reconocimiento de marcadores moleculares con fines pronósticos podría permitir la creación de nuevas estrategias terapéuticas para salvar la vida de los individuos con riesgo de mortalidad por cáncer de tiroides. Pese a los numerosos informes que describen distintos marcadores moleculares para el pronóstico, ninguno de estos parámetros cuenta con aplicaciones clínicas. Bibliografía del artículo1. Davies L, Welch HG. Epidemiology of head and neck cancer in the United States. Otolaryngol Head Neck Surg 135(3):451-7, 2006. 2. Chen AY, Jemal A, Ward AM. Increasing incidence of differentiated thyroid cancer in the United States, 1988-2005. Cancer 115(16):3801-7, 2009. 3. Enewold L, et al. Rising thyroid cancer incidence in the United States by demographic and tumor characteristics, 1980-2005. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18(3):784-91, 2009. 4. Mitchell I, et al. Trends in thyroid cancer demographics and surgical therapy in the United States. Surgery 142(6):823-8, 2007. 5. Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 295(18):2164-7, 2006. 6. Shah JP, et al. Prognostic factors in differentiated carcinoma of the thyroid gland. 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  • UTILIDAD DE LA ESPECTROSCOPIA DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR COMO BIOMARCADOR EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (especial para SIIC © Derechos reservados)Se hace una revision de la resonancia Magnetica espectroscopica como herramienta de deteccion de la enfermedad de Alzheimer en fases prodómicas. Se comentan las bases fisicas de esta tecnica y los estudios que se han hecho en la enfermedad de Alzeimer y el deterioro cognoscitivo leve, con los pros y los contras. Autor: Pedro J Modrego Columnista Experto de SIIC Institución: Hospital Universitario Miguel Servet. zaragoza. Spain Artículos publicados por Pedro J Modrego Recepción del artículo Aprobación 19 de noviembre, 2011 21 de mayo, 2012 Primera edición Segunda edición, ampliada y corregida 14 de junio, 2012 7 de septiembre, 2012 Resumen Los marcadores biológicos son cada vez más utilizados para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer (EA). A pesar de que algunosbiomarcadores son ampliamente empleados, como la volumetría del lóbulo temporal medial, la tomografía por emisión de positrones de amiloide y la detección de amiloide beta-42 en el líquido cefalorraquídeo, no existe un consenso claro sobre cuál es el mejor biomarcador a utilizar en cada fase de la enfermedad. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (ERMN) del cerebro es un marcador biológico menos conocido, pero que hademostrado ser útil en diversos estudios longitudinales y de corte transversal. Esta técnica evalúa los niveles de metabolitos que reflejan el grado de patología cerebral. El N-acetil aspartato (NAA, un marcador de densidad neuronal) disminuye y el mioinositol (un marcador de proliferación de la glía), aumenta a medida que avanza la enfermedad. La disminución de los niveles de NAA se ha detectado en las fases prodrómicas de la EA e,incluso, en los estadios presintomáticos, en portadores de mutaciones de la proteína tau y del amiloide. Los estudios longitudinales han demostrado una correlación entre los niveles de NAA y la progresión de la EA a pesar del tratamiento con inhibidores de la colinesterasa. A partir de los ensayos clínicos hemos aprendido que las terapias actuales tienen un efecto modesto sobre la progresión de la EA y que no tienen efectos neuroprotectores. Tal efecto modesto se refleja en las variaciones mínimas o nulas en los niveles de metabolitos que se han observado en los ensayos clínicos que utilizaron la ERMN como biomarcador. Palabras clave espectroscopia de resonancia magnética, enfermedad de Alzheimer Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos del Mundo> Especialidades Principal:Diagnóstico por Imágenes, Neurología Relacionadas:Educación Médica, Geriatría, Medicina Interna, Salud Mental, Salud Pública, Anatomía Patológica Enviar correspondencia a: Pedro Modrego, Department of Neurology. Hospital Miguel Servet, Avda Isabel la Catolica 1-3, 50009, Zaragoza, España, E-mail: med009626@saludalia.com Usefulness of Magnetic Resonance Spectroscopy as biomarker in Alzheimers disease
  • AbstractThe use of biomarkers is growing in the early detection of Alzheimer‟s disease. Although some biomarkers such as medial temporal lobe volumetry,amyloid PET, and Aß42 in CSF are being widely used, there is no clear consensus about the best biomarker to be used in each phase of the disease.Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) of the brain is less known as biomarker but has proven useful according to cross-sectional and longitudinalstudies. This technique measures metabolite levels that reflect the degree of pathology in the brain. N-acetyl aspartate (NAA), a marker of neuronaldensity, decreases and Myo-inositol, a marker of glial proliferation, increases as the disease progresses. Decreased NAA levels have been detected inthe prodromal phases of AD and even in presymptomatic stages in carriers of tau and amyloid protein mutations. Longitudinal studies havedemonstrated good correlation between NAA levels and progression of AD, even in spite of treatment with cholinesterase inhibitors. From clinicaltrials we have learned that the current therapies have a modest effect on AD progression and that they do not have neuroprotective effects. Thismodest effect is reflected in the modest or null changes in metabolite levels in clinical trials using MRS as biomarker.Key wordsMagnetic resonance spectroscopy, Alzheimers disease Artículo completo UTILIDAD DE LA ESPECTROSCOPIA DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR COMO BIOMARCADOR EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción Teniendo en cuenta que la enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno devastador y altamente prevalente en los países occidentales, el uso de biomarcadores para su diagnóstico precoz se ha ido incrementando en la última década. Hasta la fecha no existen biomarcadores lo suficientemente sensibles y rentables para evaluar en la población general de individuos ancianos durante las fases presintomáticas de la enfermedad, aunque esto podría cambiar de acuerdo con los avances en este campo. Sin embargo, se ha establecido que el uso de marcadores biológicos es útil para detectar los casos de deterioro cognitivo leve (DCL),1 sobre todo el tipo amnésico, que alcanza una prevalencia de alrededor del 6% en la población añosa.2 El DCL de tipo amnésico consiste en una alteración de la memoria relacionada con la edad avanzada, que no cumple con los criterios de demencia y que no interfiere con las actividades de la vida cotidiana. De todas formas, pueden coexistir otras insuficiencias cognitivas. Cuando hacemos referencia a alteraciones de la memoria en este contexto nos referimos a un puntaje promedio en las pruebas de memoria que se encuentra en 1.5 desviación estándar (DE) por debajo del valor normal para un individuo control de edad y nivel educativo similares.1 El riesgo de conversión a la demencia en pacientes con DCL varía, de acuerdo con la definición conceptual y con el período de seguimiento, entre los siguientes porcentajes: 12% por año durante 4 años en comparación con un 2.1% anual para los controles;1 40% al cabo de 2 años,3 34% en 4.5 años,4 53% en 3 años5 y 100%, entre los 5 y los 9.5 años.6,7 En los criterios de EA recientemente publicados, un comité de expertos determinó que se puede efectuar un diagnóstico precoz de EA en pacientes con DCL amnésico sobre la base de los criterios clínicos más la presencia de uno o dos biomarcadores.8 Estos profesionales tuvieron en cuenta dos tipos de marcadores biológicos: los marcadores de lesión neuronal (volumetría del hipocampo, proteína tau en líquido cefalorraquídeo [LCR], tasa de atrofia cerebral, tomografía por emisión de positrones [PET] con fluorodesoxiglucosa y tomografía computarizada por emisión de fotón simple [SPECT]) y los marcadores de depósito de amiloide (amiloide beta-42 en LCR y PET de amiloide). Se considera que un síndrome de DCL tiene altas probabilidades de representar EA cuando se detecta daño neuronal más depósito de biomarcadores amiloides. Cuando se encuentra sólo un tipo de biomarcadores, se considera que las probabilidades de presentar EA son intermedias. Otras técnicas de neuroimágenes, como la resonancia magnética (RM) de difusión, la RM de perfusión y la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (ERMN) son considerados marcadores menos validados.8 En esta revisión nos centramos en la ERMN como biomarcador de la EA precoz. Bases físicas de la ERMN La ERMN permite investigar las alteraciones bioquímicas en los tejidos vivos. La espectroscopia de uso más frecuente es la técnica que se origina de los núcleos de hidrógeno (protones 1H-ERMN). Esta técnica se basa en las diferencias que se obtienen en la resonancia cuando se aplica un campo magnético a partir de los núcleos de hidrógeno en función de los átomos circundantes (desplazamiento químico). Actualmente, los espectros pueden ser adquiridos con técnicas univóxel (UV) o multivóxel (MV).9 La técnica UV, en comparación con la técnica MV, tiene como ventajas: mejor localización espacial, mayor homogeneidad, mejor supresión del agua y mayor velocidad en la captura del espectro. Sin embargo, por cada toma sólo puede obtenerse un espectro. Por el contrario, la técnica MV permite obtener múltiples espectros simultáneos por toma y evaluar una mayor área cerebral, aunque brinda una resolución espectral menor. Hasta la fecha, la técnica UV sigue siendo superior a la técnica MV en términos de reproducibilidad.10, 11 Los vóxeles deben colocarse lejos de fuentes susceptibles de producir artefactos (aire, grasa, áreas necróticas, LCR, metal, zonas de calcificación y hueso). Para los procesos difusos suele utilizarse un vóxel de 2 x 2 x 2 cm. Para lesiones locales se puede reducir el volumen del vóxel.9 El principio básico subyacente a las técnicas de localización UV consiste en la utilización de tres pulsos selectivos de corte, mutuamente ortogonales, y en el diseño de una secuencia de pulsos que recoja sólo la señal de eco desde el punto en el espacio (vóxel) de intersección de los tres cortes (Figura 1). Existen dos modalidades de adquisición de espectros: PRESS (point resolved spectroscopy) y STEAM (stimulated echo acquisition mode). El modo PRESS se usa con más frecuencia que el modo STEAM, ya que aumenta el cociente señal/ruido y es menos sensible a los artefactos de movimiento.12 Cada metabolito evaluado revela una frecuencia de resonancia del hidrógeno diferente y aparece en un sitio diferente del espectro. Los metabolitos más comúnmente estudiados son: el N-acetil aspartato (NAA), como marcador neuronal y axonal; el mioinositol, como marcador de la glía; la colina, que refleja el recambio de la membrana celular; la
  • creatina, como marcador del metabolismo y valor de referencia interna, y el glutamato, como marcador del metabolismo de los aminoácidos. Laubicación de la señal del metabolito se identifica en el eje horizontal por su desplazamiento químico, medido en partes por millón (ppm). Cuandose consideran todos los factores apropiados, como el número de protones y los tiempos de relajación, puede convertirse la señal a laconcentración de metabolitos mediante la determinación del área bajo la curva. Dado que el agua es el principal componente de los seres vivos ysu concentración es mucho mayor que la de otros metabolitos, es necesario suprimir la señal de resonancia del hidrógeno del agua. Así seobtiene un trazado que muestra las amplitudes pico y las frecuencias. Cada espectro muestra los picos correspondientes a los diferentes valoresde metabolitos: mioinositol (mI): 3.56 y 4.06 ppm; compuestos de colina (Col): 3.23 ppm; creatina (Cr): 3.03 y 3.94 ppm; NAA: 2.02, 2.5 y 2.6ppm; glutamina y glutamato (Glut): 2.1 a 2.55 ppm y 3.8 ppm (ver Figura 2). El cociente entre los metabolitos y la Cr también es de gran valor,ya que contrarresta los errores sistemáticos de las mediciones.
  • Hasta ahora no hay consenso con respecto a los tiempos de eco (TE) más apropiados en la ERMN. Un TE corto (20 a 40 ms) nos permiteaumentar la relación señal/ruido y visualizar la mayor parte de los picos de metabolitos, pero presenta el inconveniente de que puede existir uncierto grado de superposición en los picos. Un TE intermedio (135 a 144 ms) invierte el pico del lactato y permite diferenciarlo mejor del pico delípidos. Un TE largo (270 a 288 ms) produce una peor relación señal/ruido, pero permite una mejor visualización de algunos picos (NAA, Col yCr), debido a que suprime la señal del resto de los metabolitos (mI, alanina, Glut).13, 14ERMN en la EA y el DCLExisten estudios transversales que tratan sobre la ERMN en la EA. Un ensayo con 206 sujetos sanos de edad avanzada y 121 pacientes con EAmostró una disminución en los cocientes NAA/Cr, así como un aumento de los cocientes mI/Cr y Col/Cr a nivel de la circunvolución cingularposterior izquierda en los pacientes con EA en comparación con los controles.15 Se detectaron alteraciones en muchas áreas corticales ysubcorticales, principalmente en el lóbulo temporal medial,16,17 y en otras áreas corticales, como las cortezas frontal,18, 19 parietal20,21 yoccipital.22-24 Algunos estudios sugieren que existe un continuum entre el envejecimiento normal, el DCL y la EA, en relación con los valores deNAA a nivel cerebral.25,26 La relación NAA/Cr que se calcula mediante la ERMN permite diferenciar los pacientes con DCL de aquellos con EA, conun 67% de sensibilidad y un 80% de especificidad.26 Los estudios longitudinales también confirman la utilidad de la ERMN como biomarcador. Enuna cohorte de 53 pacientes con DCL encontramos buenos valores predictivos con el vóxel de la ERMN situado en la región medial izquierda dellóbulo occipital, pero no en la corteza medioparietal ni en los hipocampos.27 Teóricamente, los valores obtenidos en el hipocampo deberían habersido mejores, pero esta área está sujeta a artefactos de técnica debido a la proximidad de aire y de estructuras óseas. Realizamos un estudiosimilar con una cohorte más amplia de 71 pacientes con DCL, pero en esta ocasión ubicamos el vóxel en la región medial izquierda del lóbulooccipital y en la corteza parietal posteromedial bilateral que incluía la circunvolución cingular posterior y el precuneo inferior. Si bien los valorespredictivos fueron mejores en la corteza parietal posteromedial (74% de sensibilidad y 83% de especificidad), ambas zonas pudieron utilizarsecomo blanco predictivo.28 Otros estudios longitudinales con períodos de seguimiento más cortos también arrojaron buenos valores predictivos enla corteza parietal posteromedial,29 el área paratrigonal izquierda30 y los hipocampos.31 Otros ensayos longitudinales obtuvieron resultadosvaliosos con la ERMN. En una gran cohorte de 151 pacientes con DCL (en su mayoría de tipo amnésico) seguidos durante 3 años, la ERMN fuepredictiva de conversión a la demencia de forma individual, pero la exactitud de la predicción mejoró cuando dicha técnica se utilizó encombinación con la volumetría del hipocampo y en presencia de infartos corticales.32 También son de interés los estudios longitudinales conmediciones repetidas, dado que demostraron que los niveles de NAA disminuyen paralelamente al deterioro cognitivo. En una pequeña cohortede pacientes con DCL (n = 15) y controles (n = 12), los cocientes NAA/Cr en el lóbulo parietal disminuyeron longitudinalmente más en lospacientes que se convirtieron a demencia que en los que no lo hicieron.33 En otra cohorte también se observó que los niveles de NAAdisminuyeron significativamente más en los 16 pacientes con DCL que se convirtieron a demencia que en los 16 que no lo hicieron.34 El valor dela ERMN como marcador biológico se evaluó ante mortem en un solo estudio con 54 pacientes con probabilidades de bajas a altas de presentarEA y que fueron sometidos a autopsia. La disminución de la relación NAA/Cr y el aumento del cociente mI/Cr a nivel de la circunvolución cingularposterior bilateral se correlacionaron con las etapas neuropatológicas más altas de la escala de Braak. 35 Además, el valor de la ERMN comobiomarcador quedó confirmado con el hecho de que los cambios en las proporciones de metabolitos se detectan años antes de la aparición clínicade la EA en pacientes portadores de mutaciones en los genes de las presenilinas36 y de la proteína tau.37La ERMN como instrumento para seguir la evolución de la EAComo se mencionó anteriormente, los principales hallazgos de la ERMN en el cerebro de los sujetos con EA se reducen a la caída de los nivelesde NAA y al aumento de la concentración de mI. Un estudio longitudinal previo demostró que el cociente NAA/Cr disminuye considerablementeen los pacientes con DCL y EA, en paralelo con la progresión de la EA en la circunvolución cingular posterior, a pesar de que el 75% de lospacientes con EA utilizaba inhibidores de la colinesterasa. Las relación mI/Cr tendió a aumentar, pero no en forma significativa.Sorprendentemente, el cociente Col/Cr disminuyó en los pacientes con DCL estable en comparación con los controles y con los pacientes conDCL cuyo diagnóstico se convirtió a EA.38 Hay varios ensayos publicados que evalúan mediante ERMN el efecto de los fármacos en la evoluciónde la EA.39-46 En la Tabla 1 se presentan las principales características de estos ensayos y sus resultados. Como podemos ver, en general losmedicamentos produjeron variaciones pequeñas en los niveles y cocientes de metabolitos, que se correlacionaban con el efecto clínico de losfármacos en la progresión de la EA, que fue escaso o nulo. En un pequeño ensayo con xanomelina, un agonista muscarínico, la colina citosólicadisminuyó en la corteza parietal, en comparación con los controles.39 Los mismos autores trataron de confirmar los resultados en un trabajoadicional, pero sólo 8 pacientes completaron el estudio.40 Un ensayo aleatorizado incluyó 67 pacientes que fueron tratados con donepecilo oplacebo durante un año. En las semanas 12 y 18 se observó que los niveles de NAA se elevaron de forma transitoria en el grupo tratado condonepecilo, pero las diferencias no fueron significativas al finalizar el estudio, y las mejoras cognitivas se asociaron con los incrementos de losniveles corticales de NAA. Por el contrario, en el grupo placebo, la concentración de NAA tendió a permanecer cerca de los valores de referenciao a disminuir ligeramente.41
  • En otro ensayo controlado, la rivastigmina tendió a aumentar los niveles de NAA en varias áreas del cerebro luego de 4 meses de uso en 24pacientes con EA, con escasa mejora en las funciones cognitivas pero sin significación estadística en ambas variables, mientras que en el grupode comparación sin tratamiento, la concentración de NAA tendió a disminuir.42 Un pequeño ensayo no controlado con 17 pacientes tratados condonepecilo durante 4 meses demostró una correlación entre las funciones cognitivas y los cambios en los niveles de NAA en el lóbulo parietal.43En otro estudio con 15 pacientes con EA tratados con donepecilo, los niveles hipocampales derechos de NAA disminuyeron después de 4 mesesde tratamiento, sin cambios en las funciones cognitivas.44 Otro ensayo aleatorizado que comparó el uso de donepecilo con el de memantinadurante 6 meses no detectó diferencias significativas en las escalas clínicas ni en los niveles de metabolitos. Sin embargo, en la totalidad de lamuestra de 63 pacientes se pudieron correlacionar los cambios en la Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog) conlos cambios en la corteza parietal posteromedial.45 Por otra parte, en un pequeño ensayo a doble ciego con memantina, controlado con placebo,la falta de cambios en las proporciones de metabolitos se correlacionaron con la falta de efectos clínicos sobre la EA en comparación con loscontroles.46 En 2 de estos trabajos también podría interpretarse que el tamaño de la muestra que requiere un estudio de pacientes con EA paraobservar cambios relevantes en la ERMN es menor que la muestra necesaria para detectar sólo los cambios equivalentes en las escalas clínicascomo la ADAS-cog.42, 45 Un ensayo longitudinal que incluyó 42 pacientes con EA y 22 controles que se sometieron a 6 estudios de ERMN en unlapso de 2 años demostró que se produce una disminución progresiva del cociente NAA/Cr, independientemente del tratamiento con inhibidoresde la colinesterasa.47 El glutamato es otro neurotransmisor que puede evaluarse mediante ERMN. Se ha comprobado que en la EA existe unaumento de la excitotoxicidad glutamatérgica, pero varios informes transversales demostraron que los niveles de glutamato de los sujetos conEA son menores que los de los controles.48-51 En un pequeño ensayo abierto, el tratamiento con galantamina durante 4 meses mostró unatendencia a elevar los niveles de glutamato en el hipocampo.52Ventajas y desventajas de la ERMN para detectar la EA incipienteEsta técnica tiene algunas ventajas en comparación con otras técnicas de neuroimágenes. Es objetiva, ya que las mediciones de metabolitos se
  • hacen de manera automatizada, mientras que la volumetría de las estructuras del lóbulo temporal medial está sujeta a la variabilidad interindividual y a artefactos de la técnica.53 En términos de reproducibilidad, la ERMN alcanzó un coeficiente de correlación intraclase máximo, sobre todo en la corteza parietal posteromedial, con dos determinaciones repetidas.54 Además, los valores predictivos son similares a los obtenidos mediante volumetría en los dos grupos de pacientes con DCL más grandes estudiados: uno de ellos incluyó 389 pacientes 55 y determinó que la sensibilidad de la volumetría de la totalidad del cerebro era del 75%, con una especificidad del 68.8%, mientras que el otro estudio comprendió 139 pacientes56 con DCL que se sometieron a volumetría del hipocampo y del área entorrinal, con una sensibilidad del 66.7% y una especificidad del 80%. Por supuesto, hay algunas limitaciones a tener en cuenta con respecto a la ERMN. La ubicación del vóxel en el LCR o en áreas con aire puede dar lugar a falsas mediciones de metabolitos. Para obtener valores fiables se requiere la corrección de la atrofia y la presencia de LCR con el software adecuado, que no siempre es accesible. Alternativamente, el uso de proporciones sobre la Cr puede aplacar esta contrariedad. La homogeneidad del campo magnético debe revisarse con frecuencia para evitar obtener espectros de mala calidad. El tamaño del vóxel debe ser apropiado para la estructura examinada. En este sentido, un vóxel de 2 x 2 x 2 cm es demasiado grande para explorar el hipocampo, pero las áreas más pequeñas pueden analizarse con escáneres modernos. Para superar estas limitaciones, los escáneres clínicos 3T parecen ser prometedores, ya que puede discriminar entre la normalidad, el DCL y la EA en el hipocampo con vóxeles de pequeño tamaño, aunque el número de pacientes en los que se probó fue bajo.57, 58 Se ha publicado una presentación detallada de los avances metodológicos de la 1H-ERMN y su posterior cuantificación.59, 60 Hasta ahora, la ERMN ha demostrado ser útil en el DCL y la EA, pero no tenemos suficientes estudios que avalen su uso en las fases presintomáticas de la EA. Para este fin existen otros biomarcadores más conocidos, como el amiloide beta-42 en LCR y la PET de amiloide.61 Lo que llamamos DCL amnésico puede ser considerado como un pródromo de la EA o una condición de alto riesgo de conversión a EA, ya que la mayoría de los pacientes finalmente terminan sufriendo demencia. Hay 2 informes en los cuales se describe que, con el paso del tiempo, el 100% de los pacientes se había convertido a demencia al cabo de 10 años. 6,7 En un estudio retrospectivo vimos que los pacientes con EA precedida por DCL por más períodos de más de un año tenían menores niveles de NAA en varias regiones cerebrales y más síntomas depresivos que aquellos que no habían tenido pródromos evidentes de DCL.62 Por lo tanto, los estudios realizados en pacientes con DCL amnésico están sesgados, en el sentido de que muestran un exceso de tasas de conversión, por lo que debemos usar la expresión “conversión precoz a EA” en lugar de conversión a EA. En conclusión, la ERMN es una herramienta útil en la EA, no sólo para la detección precoz, sino también para el seguimiento de la evolución de la enfermedad con tratamiento farmacológico o sin él. Se necesitan otros estudios que comparen la utilidad de esta técnica con otros biomarcadores. Bibliografía del artículo1. 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  • INFORMACION ACERCA DEL DIAGNOSTICO AL PACIENTE ONCOLOGICO (especial para SIIC © Derechos reservados)Se describe la información proporcionada al paciente con cáncer, mediante un estudio sobre la revelación y calidad del diagnóstico oncológico, para lo que se utilizó una encuesta a facultativos que desempeñan su labor en 4 hospitales publicos de la red sanitaria del Principado de Asturias. Autor: Cernuda Rf Baldonedo Columnista Experto de SIIC Institución: Hospital Universitario Central de Asturias Artículos publicados por Cernuda Rf Baldonedo Recepción del artículo Aprobación 7 de diciembre, 2011 1 de junio, 2012 Primera edición Segunda edición, ampliada y corregida 23 de julio, 2012 6 de septiembre, 2012 Resumen Introducción: El proceso de información sobre el diagnóstico de cáncer está sujeto a diferencias geográficas o culturales y, en muchas ocasiones,esta acción está además determinada por las connotaciones negativas que conlleva la palabra "cáncer". Objetivo: Conocer la información oncológica proporcionada por facultativos hospitalarios del Principado de Asturias así como su opinión y autoevaluación en este proceso. Materiales y métodos: Se realizó un estudio descriptivo transversal en 46 facultativos de Oncología Médica, Cirugía General y Radioterapia de 4 hospitales públicos: Universitario Central de Asturias, Cabueñes, Jove y San Agustín. Resultados: El 65.2% de los médicos revela habitualmente el diagnóstico. Sólo 10 facultativos (21.7%) proporcionan al paciente toda la información completa de forma habitual aunque únicamente 2 (4.3%) emplean la palabra "cáncer". El 58.7% refiere conocer la ley 41/2002, pero sólo el 10.2% registra en la historia la información. Más de la mitad se autoevalúa con buena capacidad para comunicar malas noticias, y sólo 11 (23.9%) declaran formación al respecto. Conclusiones: Un porcentaje considerable defacultativos revelan el diagnóstico al paciente, aunque evitan proporcionar la información completa, utilizando excepcionalmente el término "cáncer". Poco más de la mitad conoce la ley 41/2002. Sólo 1 de cada 4 facultativos ha recibido formación sobre cómo dar malas noticias. Palabras clave Cáncer, Información, Comunicación, Conspiración del silencio Clasificación en siicsalud Artículos originales>Expertos del Mundo> Especialidades Principal:Medicina Familiar, Oncología Relacionadas:Anatomía Patológica, Atención Primaria, Bioética, Cirugía, Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Educación Médica, Gastroenterología, Geriatría, Medicina Interna, Neumonología, Pediatría, Salud Pública Enviar correspondencia a: Ricardo F Baldonedo Cernuda, Hospital Universitario Central de Asturias y Universidad de Oviedo (España), Cardenal Cienfuegos Nº 2 Esc 2 8º D, 33007, Oviedo, España, E-mail: baldonedo@telecable.es Information for the oncology patient in Asturias (Spain) AbstractIntroduction: The information process in the diagnosis of cancer depends on geographical or cultural differences, and in addition this action is often
  • determined by the negative connotations associated with the word "cancer".Objective: To assess the amount of information provided by hospital physicians in the Principality of Asturias (Spain) as well as their opinion andself-assessment in this process.Materials and methods: A descriptive cross-sectional study in 46 physicians of Medical Oncology, General Surgery and Radiotherapy in four AsturianHospitals (Hospital Universitario Central de Asturias, Hospital de Cabueñes, Hospital de Jove and Hospital San Agustín).Results: 65.2% usually provide the diagnosis. Only ten physicians (21.7%) habitually provide patients with all the information. The word "cancer" isexclusively used by two physicians (4.3%). Although 58.7% report knowledge of law 41/2002, just 10.2% record information in the history. Morethan half of physicians assess themselves as having good ability to break bad news, however only 11 (23.9%) have specific training.Conclusions: A significant percentage of clinicians provide the patient with the diagnosis without disclosing all the information. The word "cancer" isused exceptionally. Just above average know law 41/2002. Only 23.9% of physicians have received training in breaking bad news.Key wordsCancer, Information, Communication, Conspiracy of silence Artículo completo INFORMACION ACERCA DEL DIAGNOSTICO AL PACIENTE ONCOLOGICO (especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción A lo largo de la historia, la palabra “cáncer” ha sido vinculada con una fuerte connotación negativa cargada de sentimientos intensos y generalmente asociada con la muerte, por lo que transmitir a alguien el diagnóstico de cáncer es un tema controvertido entre los profesionales de la salud. Sin embargo, el hecho de informar acerca de su diagnóstico a un paciente oncológico no es algo cerrado e igual de país a país, de cultura a cultura, de un momento de la historia a otro y de persona a persona. En la actualidad, en los países mediterráneos todavía se tiende a ocultar el diagnóstico y no se utiliza la palabra cáncer por las sugerencias negativas que se le asocian, ya que estas sociedades siguen relacionando el cáncer en forma directa con enfermedad incurable y muerte, aunque palabras como “tumor” o “tumor maligno” son mejor aceptadas. En contraposición, en los países anglosajones no se comparte este tipo de cultura.1 En ocasiones se aducen varias razones para ocultar el diagnóstico de cáncer a los pacientes,2 aunque se puede afirmar también que la verdad es un poderoso agente terapéutico, aunque todavía necesitamos conocer de forma adecuada la medida justa para su correcta utilización. Además, no hay nada peor que el no saber, el miedo a lo desconocido, la ansiedad y los problemas que estos condicionantes ocasionan. Muchas veces el silencio o las evasivas del médico y de otros profesionales ante las preguntas del paciente tienen mucho significado para éste. La ausencia de información condicionará la llegada al paciente de otro tipo de información inadecuada, como son los comentarios de otros profesionales escuchados por casualidad, los cambios de tratamiento con la evolución de la enfermedad, las modificaciones en la conducta de las personas (incluso familiares y amigos) y los profesionales hacia el paciente, el deterioro físico, entre otras. La atención sanitaria en España está cubierta por los diferentes servicios de salud de las comunidades autónomas. En la comunidad del Principado de Asturias, la atención se extiende al 100% de la población; el servicio asturiano de salud atiende a una población de alrededor de 1 200 000 habitantes, y ofrece cobertura gratuita durante todo el proceso oncológico, desde el diagnóstico hasta la recuperación y rehabilitación del paciente, incluida la atención al domicilio en cuidados paliativos. Esta prestación sanitaria conlleva que el enfermo y su familia interactúen en diferentes servicios (cirugía, oncología, radioterapia, rehabilitación, etc.) con el personal facultativo, lo que implica que la información recibida sea una variable muy importante a tener en cuenta en todo el proceso terapéutico. En este trabajo nos proponemos conocer la situación real en cuanto a la información facilitada a los pacientes oncológicos por el personal médico, en los principales hospitales de la red sanitaria del Principado de Asturias que cuentan con servicios de oncología médica, quirúrgica y radioterápica, así como conocer la opinión de los profesionales y su autoevaluación con respecto al proceso de información. Materiales y métodos Estudio Estudio descriptivo transversal mediante encuesta a facultativos de servicios médicos (Oncología Médica, Radioterápica y Cirugía General) que tratan con pacientes oncológicos (cáncer colorrectal y de mama) en hospitales de la red sanitaria pública del Principado de Asturias. Los hospitales incluidos fueron: Hospital Universitario Central de Asturias (Oviedo), Hospital de Cabueñes (Gijón), Hospital San Agustín (Avilés) y Hospital de Jove (Gijón).
  • El estudio fue evaluado positivamente por el Comité Ético de Investigación Clínica Regional del Principado de Asturias.La recolección de datos se llevó a cabo entre los meses de septiembre y diciembre de 2010.Sujetos y métodosCriterios de inclusión de facultativos: pertenecer a la plantilla orgánica de los servicios descritos, aceptar voluntariamente participar y completartodos los ítems del cuestionario. De un total de 58 médicos de plantilla, 3 no aceptaron participar y 9 no completaron el cuestionario; por tanto,el estudio se realizó sobre 46 sujetos. Los datos fueron obtenidos mediante una entrevista personal, utilizando una encuesta autoaplicadadiseñada a tal efecto, con un tiempo de realización de entre 5 y 10 minutos. En la encuesta se tuvieron en cuenta las siguientes variables: -Edad y sexo. - Años de ejercicio profesional una vez completado el período de formación como médico interno residente (MIR): menos de unaño, de 1 a 5 años, de 6 a 10 años, más de 10 años. - Especialidad médica. - Frecuencia de la revelación en la práctica clínica deldiagnóstico/pronóstico de cáncer a los pacientes: siempre, casi siempre, a veces, nunca. - Opinión acerca de si el paciente debe estar informadode su situación clínica relacionada con el cáncer, incluyendo diagnóstico y pronóstico: siempre, casi siempre, a veces, nunca.- Experiencia de una situación en la que la familia conocía el diagnóstico o pronóstico en relación con una enfermedad oncológica y el paciente ladesconocía: muchas veces, algunas veces, pocas veces, nunca. - Vivencia de haber sido solicitado por la familia para que, en caso que elpaciente tuviera cáncer, no se le informara: muchas veces, algunas veces, pocas veces, nunca.- Situación en la que el facultativo conoce el diagnóstico de cáncer pero el paciente aún no.- Información que el médico daría al paciente: no brindaría información al paciente con relación a su diagnóstico, daría alguna información perono detallada, brindaría toda la información con relación a su diagnóstico, sólo daría la información que me pidiera el paciente.- En caso de que el paciente preguntara el diagnóstico: le revelaría el diagnóstico, no se lo revelaría.- Palabra utilizada por el médico para revelar el diagnóstico al paciente: cáncer, tumor, neoplasia, otra.- En caso de que un familiar le pidiera que le informara antes que al paciente: daría la información a la familia antes que al paciente, no daría lainformación a la familia antes que al paciente, no daría la información a la familia y le explicaría los motivos, otra.- Conocimiento del médico acerca de la legislación sobre la información que debe brindarse al paciente, de la ley 41/2002 Básica Reguladora dela Autonomía del Paciente y Derechos y Obligaciones en Materia de Información y Documentación Clínica: sí, no.- Frecuencia con que registra en la historia clínica el hecho de haber informado y tipo de información al paciente o a la familia: siempre, casisiempre, a veces, nunca.- Formación específica en “cómo dar malas noticias”: sí, no. - Autoevaluación de la capacidad para dar malas noticias: muy buena, buena,razonable, escasa, muy escasa.Análisis estadísticoLos resultados se volcaron a una base de datos utilizando el programa SPSS, versión 15.0 para Windows, V 15.0 (SPSS Inc. Chicago, Illinois,EE.UU.).La edad se expresó como media (M), desviación estándar (DE) y rango. El resto de las variables se expresaron de forma global, por porcentajeso de ambas formas.ResultadosLa media de edad fue de 45.1 ± 10.3 años (intervalo: 31-60). Treinta médicos (65.2%) fueron hombres y16 (34.8%), mujeres; 35 (76.1%)tenían una experiencia clínica superior a 10 años, mientras que 4 (8.7%) tenían una experiencia de entre 5 y 10 años y 7 (15.2%), de menos de5 años. Más de la mitad de los participantes eran cirujanos generales (29, 63.1%), mientras que 11 (23.9%) eran oncólogos médicos y sólo 6(13%) eran oncólogos radioterapeutas.Los resultados sobre la frecuencia de la revelación en la práctica clínica del diagnóstico/pronóstico de cáncer a los pacientes y la opinión sobre siel paciente debería estar informado de toda su situación clínica se muestran en la Tabla 1; se destaca que sólo 7 facultativos informaban siempredel diagnóstico oncológico a sus pacientes, mientras que 10 opinaban que debía informarse siempre de toda la situación clínica relacionada conel cáncer, incluidos el diagnóstico y el pronóstico.
  • Una mayoría (67.4%) refirió que muchas veces había experimentado la situación en la que la familia conocía el diagnóstico o el pronóstico de laenfermedad oncológica y el paciente la desconocía. La situación en la que la familia solicitó al facultativo que, en caso de tener cáncer, no leinformara al paciente, fue respondida como “muchas veces” por más de la mitad (54.3%) de los facultativos (Tabla 1). Respecto de la actitud yla opinión de los médicos acerca de la información sobre el diagnóstico brindada a los pacientes, el grado de información y la palabrahabitualmente utilizada para hacerlo se muestran en la Tabla 2, en la que se destaca que sólo 10 (21.7%) facilitaban generalmente toda lainformación, mientras que 38 (82.6%) respondieron que revelarían toda la información en caso que el paciente lo demandara.
  • La palabra cáncer solo fue utilizada por 2 médicos (4.3%) para referirse a la afección oncológica con los pacientes, y la mitad (50%) revelaría eldiagnóstico a la familia antes que al enfermo. Veintisiete (58.7%) facultativos refirieron conocer la ley 41/2002, mientras que 19 (41.3%) ladesconocían. Sólo 10 médicos (21.7%) registraban siempre en la historia clínica la información brindada a los pacientes.En cuanto a la formación, 11 (23.9%) médicos manifestaron tener una formación específica en cómo dar malas noticias, mientras que 35(76.1%) no la tenían. Respecto de los resultados de la autoevaluación sobre la capacidad para dar malas noticias, se destaca que el 52.2% delos facultativos se autoevaluó como con una capacidad muy buena o buena.DiscusiónBrindar información acerca del diagnóstico de cáncer no resulta fácil para los profesionales de la salud y constituye un dilema difícil de resolveren el que influyen las diferencias culturales, entre otros factores. Como observamos en la Tabla 1, existe una importante disparidad en lasrespuestas; así, mientras la mitad de los médicos participantes contestó que casi siempre revelaba el diagnóstico, sólo el 15.2% lo notificabasiempre y, por el contrario, el 34.8% sólo lo comunicaba a veces o nunca. En este sentido, se han descrito diferencias significativas en lapráctica habitual entre los EE.UU., los países del norte de Europa y los países latinos. Mientras en los EE.UU. el debate pasó hace unos años de“informar o no” a “cómo informar”, en Europa la cuestión va de un extremo a otro: en los países del norte, la mayoría de los médicos revela eldiagnóstico mediante una práctica estandarizada, mientras que en los países del sur y oriente la actitud es más paternalista y los pacientes confrecuencia son “protegidos” de esa información.1 En España, Estapé y col., en 19933 aportaron tasas de conocimiento explícito de la enfermedaddel 15% en pacientes hospitalizados, mientras que Centeno Cortés y col., en 1994,4 mostraron que el 68% de los enfermos en fase terminal nohabía sido informado de su diagnóstico, aunque la sospecha de padecer cáncer llegaba al 60%. Como se puede observar, estos porcentajes deconocimiento de la enfermedad hace 17 años son sensiblemente inferiores a la práctica manifestada por los médicos en nuestra encuesta.Respecto de la opinión relacionada a si informar de una forma completa el diagnóstico de cáncer a los pacientes, registramos resultadossimilares a los obtenidos acerca de la práctica de la información, y sólo 10 facultativos (15.2%) opinaron que debe informarse siempre. Larelación médico-paciente debería fundamentarse sobre una base de confianza, que permitiera al profesional explicar, en un lenguajecomprensible, lo que se está planteando para hacer frente a la enfermedad, con tiempo y espacio para que el paciente exponga sus dudas ypreocupaciones y poder aclararlas de forma adecuada. Si embargo, en caso de una enfermedad de mal pronóstico o terminal, esta relación nosuele llevarse a cabo de una forma tan clara, con lo que existen muchos motivos que los partidarios de la “no información” presentan parajustificar su decisión de no informar, con argumentos como que hacerlo sólo agregaría más ansiedad al paciente, hecho que podría evitarse(engaño benevolente); que muchos pacientes no comprenderían el objetivo ni las repercusiones de la información o que los enfermos conenfermedades graves, con clínica de deterioro, o ambas, incluso cuando manifiestan querer saber, ya que en realidad prefieren no hacerlo.5 Enun estudio de Arraras y col. de 1995,6 sobre 89 pacientes con cáncer avanzado, el 22% declaró conocer el diagnóstico completo, el 24% teníainformación parcial pero sabía que se trataba de cáncer y el resto refería un diagnóstico distinto. El conocimiento previo del diagnóstico por partede la familia antes que el propio paciente se describió mayoritariamente como habitual, con la excepción de 3 (6.5%) facultativos querespondieron que pocas veces o nunca los familiares conocen antes que el paciente el diagnóstico de cáncer. Además, es un hecho frecuente(54.3%) que las familias soliciten que no se informe al paciente de su enfermedad (Tabla 2). Históricamente, ocultar el diagnóstico al pacienteen relación con una enfermedad grave o terminal fue la norma en todas las sociedades,7 actitud que era compartida por los profesionales de lasalud y los familiares, con lo que existían en la práctica situaciones de “conspiración de silencio”, que todavía perduran, en menor medida en laactualidad. Esto constituye un acuerdo implícito o explícito, por parte de familiares, amigos y profesionales, de alterar la información que se lebrinda al paciente con el fin de ocultarle el diagnóstico, el pronóstico, la gravedad de la situación o todas estas situaciones.8,9 La conspiración desilencio se ha relacionado con la dificultad de los profesionales para dar malas noticias. 8 Por ejemplo, cuando un profesional le dice a un pacienteen fase terminal: “Podemos ir controlando la enfermedad. Ahora toca esperar y cuando se haya estabilizado nos plantearemos continuar con eltratamiento”, está actuando, además, con lo que se entiende como la “conspiración de la palabra”,11 con lo que ingresa en una dinámica deengaño difícilmente justificable desde el punto de vista moral. Asimismo, esta situación puede generar en el paciente la sensación deincomprensión y engaño, lo que puede conducir a un estado de depresión con la aparición de síntomas añadidos de miedo e ira e inducircondiciones que disminuyen el umbral de percepción del dolor y otros síntomas. Además, es importante tener presente en esta situación laimposibilidad del paciente para solucionar algunas aspectos vitales y asuntos que hubiera querido resolver.12,13El hecho de que más del 50% delas familias soliciten al médico la ocultación del diagnóstico al paciente coincide con los resultados de otras encuestas realizadas en España afamiliares de pacientes oncológicos, en las que el 60% al 70% no deseó que se le informe al paciente. Con esto se verifica que estas cifras derechazo diagnóstico son superiores a las obtenidas en la población que no se encuentra en la situación de tener un familiar afectado por unaenfermedad oncológica.14,15Otro aspecto relevante son las respuestas respecto del término utilizado para revelar el diagnóstico, en las que sólo 2facultativos (4.3%) emplean la palabra cáncer, mientras que la mayoría (87%) utiliza la palabra neoplasia o tumor. Como hemos señaladopreviamente, hacer referencia a cáncer o tumor maligno se asocia en nuestra cultura con una alta connotación negativa, con una enfermedadpenosa de larga duración, donde son frecuentes tanto los dolores físicos como los sufrimientos morales, con el agregado de las molestias y losefectos secundarios e indeseables de los distintos tratamientos, que acaban terminando con la vida del paciente. 1 Sin embargo, términos comotumoración o neoplasia son más imprecisos y parecen quitar gravedad al proceso, lo que abre una puerta de esperanza de restablecimiento. Enun estudio en nuestra comunidad realizado en 199616 se comprobó que sólo el 7.4% de los pacientes sabía que sufría cáncer, mientras que el59.2% decía tener un tumor, quiste, pólipo, verruga, etc., y el resto desconocía el diagnóstico. En otro estudio publicado en 1999, el 19% de lospacientes estaba informado de su diagnóstico de cáncer.17 Por último, debemos resaltar que 27 facultativos refirieron conocer la ley 41/2002,18 yque tan sólo 10 registraban siempre en la historia clínica la información brindada a los pacientes, norma señalada en el artículo 4.1 de dicha ley.En lo que respecta a la formación específica acerca de cómo dar malas noticias, sólo un tercio de los facultativos había recibido formación, encontraposición con la autoevaluación muy buena o buena en la capacidad para dar malas noticias manifestada por más de la mitad (52.2%) delos médicos encuestados. Estas circunstancias –escaso grado de conocimiento normativo y bajo porcentaje de facultativos con formación
  • específica acerca de cómo dar malas noticias– sugieren, en nuestra opinión, la necesidad de realizar un esfuerzo en fomentar y ampliar la formación sobre la información en este grupo estratégico de médicos que diariamente tratan con este tipo de pacientes y sus familias.Bibliografía del artículo1. Stiefel F, Senn HJ. Cancer diagnosis disclosure in a Spanish hospital: how do they discuss treatment options? Ann Oncol 3:422, 1992. 2. Baile W, Buckman R, Lenzi R, Glober G, Beale E, Kudelka A. SPIKES - A Six-Step Protocol for delivery Bad News: Application to the Patient with Cancer. The Oncologist 5:302-311, 2000. 3. Estapé J, Palombo H, Hernández E, Daniels M Estapé T, Grau JJ et al. Cancer diagnosis disclosure in a Spanish Hospital. Ann Oncol 3:451-454, 1993. 4. Centeno Cortés C, Núñez Olarte JM. Questioning diagnosis disclosure in terminal cancer patients: a prospective study evaluating patients responses. Palliat Med 8:39-44, 1994. 5. Beaucham TL, Childress JF. Princípios de Ética Biomédica. Masson 4ª ed. Barcelona 1999. 6. Arraras JI, Illaramendi JJ, Valerdi JJ, Wright SJ. Truth telling to the patient in advanced cancer: family information filtering and prospects for change. Psycho-oncology 4:191-196, 1995. 7. Field D, Copp G. Communication and awareness about dying in the 1990s. Palliat Med 13:459-468, 1999. 8. Arranz P, Barbero J, Barreto P, Bayés R. Intervención emocional en Cuidados Paliativos. Modelos y protocolos. Ariel. Barcelona; 2003. 9. Hallenbeck J, Arnold R. A Request for Nondisclosure: Don´t Tell Mother. J Clin Oncol 25:5030-5034, 2007. 10. Buckman R. Breaking Bad News: why it is so dificult? Br Med J 288:1597-9, 1984. 11. Oliver D. Ethical issues in palliative care - an overview. Palliat Med 7(suppl2):15-20, 1993. 12. Bruera E, Willey JS, Palmer JL, Rosales M. Treatment decisions for beast carcinoma: patient preferences and physician perceptions. Cancer 94:2076-80, 2002. 13. Barbero J. El derecho del paciente a la información: el arte de comunicar. An Sist Sanit Navar 29(suppl3): 19-27, 2006. 14. Senra Varela A, López A, López JJ, Quintela D. La opinión de los parientes de enfermos con cáncer sobre la comunicación del diagnóstico de cáncer. Neoplasia 12:19-22, 1995. 15. Centeno Cortés C, Núñez Olarte JM. Estudios sobre la comunicación del diagnóstico de cáncer en España. Med Clin (Barc) 110:744-750, 1998. 16. Cimas Hernando JE, Rodríguez-Gordaliza F, Férnandez-Díaz MC, López-Muñiz CN, Camblor A, Villanueva M. Revelación de la verdad a pacientes diagnosticados de cáncer. Aten Prim 24:285-288, 1996.17. Belderrain Belderrain P, García Busto B, Castañon Quiñones E. Atención sanitaria y comunicación con el enfermo oncológico en situación terminal y su familia en un área de salud. Aten Prim 24:285-288, 1999.18. Boletín Oficial del Estado. Ley 41/2002, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. BOE Nº 274, del 15 de noviembre de 2002. pp. 40126-40130.