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Antidepresivos

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  • 1. Antidepresivos Dr. Javier De La Hera Dra. Ana Siso
  • 2. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS Los trastornos afectivos afecta alrededor del 15 % de la población en el transcurso de la vida. La OMS estima que la depresión será la segunda causa principal de morbilidad para el 2015. Los trastornos afectivos incluyen también el trastorno bipolar, la ciclotimia y los trastornos afectivos orgánicos. La depresión mayor es la enfermedad que causa MAYOR SUFRIMIENTO HUMANO SUPERANDO INCLUSO AL CÁNCER SEGÚN LA OMS. Farmacos Antidepresivos
  • 3. La depresión mayor debe ser distinguida de la tristeza como reacción normal a una situación. Características de la Depresión Mayor Farmacos Antidepresivos 1) Humor depresivo (o irritabilidad en niños y adolescentes), 2) Marcada disminución del interés o placer 3) Perdida o ganancia de peso 4) Insomnio o hipersomnia 5) Agitación o retardo psicomotor 6) Fatiga o pérdida de energía 7) Sentimiento de minusvalía o culpa 8) Disminución de la habilidad para pensar o concentrarse 9) Pensamientos recurrentes de muerte
  • 4. La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos
    • Trastornos neurológicos :
    • Epilepsia
    • Demencias
    • Enfermedad de Huntington
    • Esclerosis Múltiple
    • Neoplasias
    • Enfermedad de Parkinson
    • ACVA
    • Traumas
    • Migrañas
    • Infecciones
    2) Procesos Infecciosos e Inflamatorios : SIDA Mononucleosis Artritis Reumatoidea Tuberculosis
  • 5. La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos 3) Trastornos endocrinos : Hipo- o Hipertiroidismo Enfermedad de Cushing Enfermedad de Addisson Hipopituitarismo Hipoparatiroidismo 4) Neoplasias : Cáncer de la Cabeza de Páncreas Cáncer Diseminado
  • 6. La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos
    • 5) Fármacos :
          • AINES
          • Opioides
          • Antibióticos/Antimicrobianos (Ampicilina, Sulfonamidas, Metronidazol, Tetraciclinas)
          • Antihipertensivos (Alfametildopa, Clonidina)
          • Antineoplásicos (Vincristina, Bleomicina)
          • Neurofármacos (Bromocriptina, Baclofen, Levodopa, Neurolepticos, Sedativos/Hipnóticos),
          • Esteroides (Corticoesteroides, Anticonceptivos Orales)
          • Antagonistas Beta-adrenérgicos (Propranolol, Pindolol,etc)
  • 7. Alteraciones Neuroquímicas de la Depresión
    • Hiperactividad beta-adrenergica
    • Hipoactividad de los receptores 5HT1a
    • Hipoactividad dopaminergica
    • Hipoactividad alfa-adrenergica
    • Hiperactividad de los receptores 5HT2
  • 8. ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS Estructura química
  • 9. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS Clasificación química 1) TRICICLICOS AMINAS TERCIARIAS (grupo amino unido a tres carbonos): AMITRIPTILINA (tryptanol ® ) CLOMIPRAMINA (anafranil ® ) DOXEPIN (sinequan ® ) IMIPRAMINA (tofranil ® ) TRIMIPRAMINA (surmontil ® ) 2) TRICICLICOS AMINAS SECUNDARIAS (grupo amino unido a dos carbonos): AMOXAPINA (asedin ® ) DESIPRAMINA (norpramin ® ) MAPROTILINA (ludiomil ® ) NORTRIPTILINA (pamelor ® ) PROTRIPTILINA (vivactil ® )
  • 10. ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS Clasificación química 3.1.) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION SEROTONINA: FLUOXETINA (prozac ® ) ESCITALOPRAM (lexapro) FLUVOXAMINE (luvox ® ) CITALOPRAM (seropram) PAROXETINA (paxil ® ) SERTRALINA (zoloft ® ) 3.3.) INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACION DE 5HT Y NOREPINEFRINA: VENLAFAXINA (effexor ® ) MINALCIPRAM DULOXETINA (cymbalta ® ) 3.2.) ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS: BUPROPION (wellbutrin ® ) NEFAZODONE (serzone ® ) TRAZODONE (trittico ® ) MIANSERINA (athimil ® ) AMINEPTINA (provector ® ) MIRTAZEPINA (remeron ® ) 3) ANTIDEPRESIVOS NO TRICICLICOS (nueva generación de ADC):
  • 11. 1) IRREVERSIBLES INHIBIDORES DE LA MAO 2) REVERSIBLES (selectivos para MAO-A) A) MOCLOBEMINA (aurorix ® ) B) BROFAROMINA 1.2.) NO HIDRAZINICOS: A) TRANILCIPROMINA (no selectivo) B) PARGILINA (no selectivo) C) CLORGILINA (selectivo para MAO-A) D) DEPRENILO (selectivo para MAO-B) 1.1.) HIDRAZINICOS: A) IPRONIAZIDA (no selectivo) B) FENELCINA (no selectivo) C) ISOCARBOXACIDA (no selectivo)
  • 12. INHIBIDORES DE LA MAO Estructura Química
  • 13. Funcionamiento Normal de la Sinapsis Catecolaminérgica 5HT-1A 5HT-2 5HT 5HT Bomba de Recaptacion β α 1 NE NE α 2 Terminal Pre-Sinaptico Terminal Post-Sinaptico Degradacion MAO-A
  • 14. Efecto de los Antidepresivos sobre la Sinapsis Catecolaminérgica 5HT1A 5HT2 5HT 5HT Bomba de Recaptacion β α 1 NE NE α 2 Antidepresivos ciclicos Antidepresivos ciclicos Terminal Pre-Sinaptico Terminal Post-Sinaptico MAO-A Inhibidores de la MAO
  • 15. Efectos Farmacológicos de los Antidepresivos
    • Efectos neuroquímicos:
    • Inhiben tanto la recaptación de serotonina como de norepinefrina:
      • aminas terciarias (Ej. Clomipramina) e ISRSs inhiben mas serotonina
      • aminas secundarias (Ej. Desipramina) inhiben mas norepinefrina
    • Algunos antidepresivos atípicos tienen mecanismos distintos:
      • Nefazodone y Trazodone [y su metabolito común activo m-cloro-fenil piperazina (mCPP)]
        • Inhiben débilmente de la recaptación de 5HT
        • Son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios pre-sinápticos 5HT1
        • Aumentan la liberación de 5HT
        • Agonistas parciales de receptores 5HT post-sinápticos
        • Antagonistas de los receptores 5HT2
  • 16. Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos
    • Efectos neuroquímicos:
    • Mianserina : antagonista 5HT1c, 5HT2 , 5HT3 y alfa2-adrenérgico.
    • Bupropion es un inhibidor leve de la recaptación de dopamina.
    • Triciclicos Aminas Secundarias y Terciarias:
    • Antagonizan competitivamente los receptores:
    • Histamina H1 y H2
    • Colinérgicos muscarínicos
    • α 1-Adrenérgicos
    • Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio
  • 17. Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos
    • Otros efectos neuroquímicos diversos:
    • Aumentan la actividad de la proteína cinasa dependiente de AMP cíclico que fosforila el citoesqueleto
    • Disminuyen los efectos mediados por glucocorticoides en el SNC.
    • Aumentan la neurogénesis hipocámpica.
    • Aumenta la transcripción de ciertos genes que son regulados por AMP cíclico (llamados genes regulados por CREB)
    • Aumenta los niveles del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF – brain derived neurotropic factor), que esta reducido en deprimidos
  • 18. Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos
    • Efectos sobre el sistema nervioso central :
    • En personas normales:
            • somnolencia
            • sensación de " cabeza ligera "
            • leve caída de la presión arterial
            • ciertos efectos anticolinérgicos (Ej. boca seca, visión borrosa)
            • sensación de cansancio
            • dificultad de pensar y concentrarse
    • En personas deprimidas:
            • Elevación del humor, después de 2-3 semanas
    • Inicialmente:
            • Desaparición de la sensación de fatiga
            • Aumento de la energía antes de que aumente el humor y desaparezcan los pensamientos de culpa, minusvalía, de muerte.
            • Durante este período de transición vigilar al paciente porque aumenta el riesgo de suicidio.
  • 19. Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos
    • Efectos sobre el sueño:
    • Disminución del número de despertares.
    • Aumento del sueño no-MOR profundo (FASE 4).
    • Aumento de la latencia de sueño MOR a mas de 90 min.
    • Efectos sedativos, facilitando la inducción del sueño, especialmente las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina) trazodona y mirtazapina.
  • 20. Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos
    • Acciones autonómicas (tricíclicos) :
    • Efectos anticolinérgicos por bloqueo de los receptores muscarínicos:
      • retención urinaria
      • constipación
      • boca seca
      • visión borrosa
        • Las aminas terciarias (especialmente amitriptilina) son los más anticolinergicos, mientras que la nueva generación de antidepresivos tienen poco o carecen de ellos.
  • 21. Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos
    • Acciones cardiovasculares (tricíclicos) :
    • Hipotensión ortostática (a dosis terapeuticas) producida por antagonismo de los receptores α 1 -adrenérgicos:
    • Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarínico y aumento de la liberación de NE de las fibras simpáticas
    • Ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre el músculo cardíaco (en parte por bloqueo de canales de sodio)
    • Alteraciones en E.C.G. :
      • aplanamiento de la onda T
      • bloqueo A-V
  • 22.  
  • 23. Inhibicion de Recaptacion 5HT NE Efecto Anticolinergico Sedacion Hipotension Ortostatica Convulsion Anormalidades en conduccion Farmaco
  • 24. FARMACOCINETICA - ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 2) Son drogas lipofílicas y atraviesan la barrera hemato-encefálica
    • Absorción :
    • Oral – buena
    • Vías I.M. e I.V., especialmente la clomipramina y amiptritilina
    • 40 % a nivel intestinal
    3) Volumen de distribución : Muy alto, 10-50 lt/kg 10-50 veces mayor que el agua corporal, Indica alta afinidad tisular y acumulación en los tejidos.
  • 25. FARMACOCINETICA - ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 4) Concentraciones plasmáticas terapéuticas : Triciclicos: 50-250 ng/ml 5) Vidas medias :
  • 26. FARMACOCINÉTICA - ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS 5) Degradación:
  • 27. INHIBIDORES DE LA MAO
    • 2) Máxima inhibición de la MAO :
      • 5-10 días
      • inhibidores irreversibles
      • actividad enzimática se recupera por síntesis de novo en 1-2 semanas
    1) Absorción : Oral y buena. 4) Metabolismo : Acetilación Hepática 3) Vida media plasmática : variable 6 - 12 horas
  • 28. Tolerancia y abstinencia
    • No debe suspenderse abruptamente la administración de antidepresivos, ya que puede producir un " síndrome de abstinencia " :
            • escalofríos
            • malestar
            • dolores musculares
            • coriza
    Alguna tolerancia a los efectos sedativo s y autonómicos tienden a desarrollarse con el uso de la imipramina Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas
  • 29. Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos 2) Disminución de la memoria y confusión: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina mejora esta situación 1) Conversión de depresión a manía: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva. El paciente bipolar oscila entre una depresión y una manía (especialmente, venlafaxina) 4) Erección peniana (trazodone) 3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina)
  • 30. Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos 5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tónicas : especialmente el bupropion, maprotilina , amoxapina. Deben darse con precaución en los niños. 6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminución de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente fluoxetina. 7) Retraso o ausencia orgásmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculación en el hombre. Hacer diagnostico diferencial con disfunción sexual previa
  • 31. Intoxicación Aguda con Antidepresivos Cíclicos
    • Fase de excitación:
            • Agitación
            • Convulsiones tonico-clónicas
            • Distonías
    • Con antidepresivos muy anticolinérgicos:
            • Midriasis
            • Piel Enrojecida
            • Mucosas Secas
            • Taquicardia
            • Retención Urinaria
            • Ausencia de Ruidos Intestinales
  • 32. Intoxicación Aguda con Antidepresivos Cíclicos
    • Medidas :
    • Lavado gástrico
            • Fisostigmina (antagoniza efectos anticolinérgicos)
            • Fenitoina
            • Diazepam (para convulsiones)
            • Lidocaína (para las arritmias)
    Fase de coma : Depresión Respiratoria Hipoxia Disminución de los Reflejos Hipotermia Hipotensión
  • 33. Efectos Tóxicos de los inhibidores de la MAO 2) Neuropatía periférica al inducir deficit de piridoxina (vitamina B6)
    • Excesiva estimulación central:
            • temblor
            • insomnio
            • hiperhidrosis
            • agitación
  • 34. 3) Potenciación de sus efectos sedativos : Alcohol y otros sedativos 2) Inhibición de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos mediante : - Inducción de su metabolismo hepático por: barbitúricos, muchos anticonvulsivantes, fumar cigarrillos. Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos
    • 1) Potenciación de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos :
    • Desplazamiento de su unión a la albúmina por drogas: Fenitoina
    • Salicilados
    • Fenotiazinas
    • Inhibición de su metabolismo hepático por:
            • Neurolépticos
            • Esteroides (incluyendo contraceptivos orales)
            • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (menos sertralina)
  • 35.
    • 5) Síndrome Serotoninérgico
      • Por combinación de farmacos:
      • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clomipramina y triptofano (precursor de la serotonina)
      • +
      • Antidepresivos tricíclicos
      • Inhibidores de la MAO
      • Analgésicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina -Demerol ®)
      • Consiste en: acatisia contracturas musculares y mioclonus
    • escalofríos temblor
    • sudoración erección peniana
    • convulsiones coma
    • 4) Potenciación de sus efectos anticolinérgico mediante :
        • Antiparkinsonianos (trihexifenidil –Artane ® -, biperiden -Akineton ® -)
        • Neurolepticos (tioridazina -Melaril ® -, clozapina) con fuerte actividad anticolinérgica
    Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos
  • 36.
    • 6) Combinación de antidepresivos tricíclicos y inhibidores de la MAO :
      • No mayor eficacia antidepresiva comprobada
      • Pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma
    • 7) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensión arterial :
      • Estimulantes centrales (anfetaminas, cocaína)
      • Simpatomiméticos
            • Medicamentos para el resfriado común:
    • Sudafec ®
    • Contac ®
    • Dimetapp ®
    Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos
  • 37.
    • 8) Combinación de inhibidores no selectivos de la MAO con:
    • Alimentos que contienen Tiramina
            • queso
            • yogurt
            • vino
            • cerveza
            • aguacate
            • sardinas
            • hígado
            • pasitas
            • chocolate
            • café
            • salsa de soya
    Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos
  • 38. α 1 NE NE Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Degradacion Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos α 1 α 1 Vaso Sanguineo Higado MAO-A Tiramina MAO-B Intestino delgado
  • 39. α 1 NE NE Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Degradacion Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos α 1 α 1 Vaso Sanguineo Higado MAO-A Tiramina MAO-B Intestino delgado Inhibidores Selectivos de MAO-A Tiramina
  • 40. α 1 NE NE Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Degradacion Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos α 1 α 1 Vaso Sanguineo Higado MAO-A Tiramina MAO-B Intestino delgado Inhibidores NO Selectivos de MAO Tiramina Crisis Hipertensiva
  • 41.
    • El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y niños, especialmente en la depresión mayor
    • TRASTORNOS DEL SUE Ň O:
    • 1) Insomnio (trazodone - Trittico ® ; trimipramina - Surmontil ® )
    • 2) Narcolepsia con cataleplegia (imipramina)
    • DOLORES CRÓNICOS:
    • Dolores neuropaticos: por diabetes, compresión o traumatismos
    • Cefaleas: Migraña
    • Dolores crónicos musculares: Fibromialgia
    Usos terapéuticos de los antidepresivos OTROS USOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS CICLICOS
  • 42.
    • TRASTORNOS PSICOSOMÁTICOS DIVERSOS:
    • Ulcera péptica:
    • (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores de histamina H2)
    • 2) Colon Irritable:
    • (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores muscarínicos)
    • 3) Dermatitis alérgicas con prurito:
    • (doxepin, trimipramina, anitriptilina y maprotilina, por ser potentes antagonistas de los receptores de histamina H1)
    Usos terapéuticos de los antidepresivos
  • 43.
    • El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y niños, especialmente en la depresión mayor
    Usos terapéuticos de los antidepresivos TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DIVERSOS: 1) Dependencia a la cocaína (desipramina) 2) Enuresis en niños (imipramina) 3) Trastornos de déficit de atención e hiperactividad (desipramina, imipramina, nortriptilina) 4) Prevención de ataques de pánico con agorofobia (inhibidores de la MAO como fenelcina, e imipramina, paroxetina, sertralina) 5) Trastornos obsesivos-compulsivos (clomipramina y fluoxetina) 6) Trastornos de estrés post-traumático (sertralina) 7) Anorexia y bulimia nerviosa (fluoxetina)
  • 44. DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA Breve descripción de la manía: A) Humor elevado, expansivo, o irritable. B) Durante el período de alteración del humor al menos 3 de los siguientes síntomas: 1) Autoestima elevada o grandiosidad 2) Mas hablador que antes 3) Vuelo de ideas 4) Distractibilidad 5) Reducida necesidad de sueño 6) Agitación psicomotora 7) Excesiva participación en actividades de placer que pueden tener consecuencias peligrosas C) Trastorno en el funcionamiento ocupacional y social D) Sin alucinaciones 2 semanas antes o después del síndrome. Existe otras formas de presentación, por ejemplo, la enfermedad bipolar donde el individuo oscila entre episodios de manía y depresión.
  • 45. Las drogas comúnmente usadas para el tratamiento de la manía y de la enfermedad bipolar (en fase manía) 2) Anticonvulsivantes Carbamazepina Acido Valproico 1) Sales de Litio 4) Benzodiazepinas sedativas Lorazepam Clonazepam 3) Neurolepticos: Olanzapina (Zyprexa ®)
  • 46. 1) Disminuye la despolarización y la liberación de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los terminales nerviosos. Mecanismo de Acción: 3) Altera la recaptación y almacenaje pre-sináptico para aumentar la inactivación de las monoaminas. 2) Aumenta la liberación de serotonina del hipocampo. 4) Bloquea la desfoforilización del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como resultado disminuye la formación fosfatidil-inositol trifosfato (IP3) . Esto interfiere con los receptores acoplados a fosfolipasa C para inducir producción inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la proteína cinasa C (PKC) y diacilglicerol (DAG) y aumentar los niveles intracelulares de calcio . SALES DE LITIO
  • 47. Farmacocinética - Sales de Litio
    • 3) Indice Terapéutico Bajo = 2 – 3
    • Concentraciones plasmáticas tóxicas en tratamientos crónicos: sobre 1,5 mEq/Lt
        • Las oscilaciones plasmáticas diarias: 2 o 3 veces
    2) Concentraciones Plasmáticas Terapéuticas : 0,75-1,25 mEq/Lt Medidas usualmente 10-12 horas después de la última dosis.
    • No se une a proteínas plasmáticas
    • Pasa lentamente barrera hematoencefálica
    • L.C.R.: 40-50 % de los niveles plasmáticos
    • Absorción :
    • Oral, con picos plasmaticos máximos 2-4 hrs
  • 48. Farmacocinética - Sales de Litio Presentación : Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos higroscópicas Sales de cloruro de litio son menos irritantes al tracto G.I. 5) Vida media : 20-24 hrs
    • 6) Eliminación :
          • Por filtración renal
          • 80 % es reabsorbido principalmente el túbulo proximal.
          • Depleción de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de líquidos, induce retención de litio y favorece su toxicidad
    4) Volumen de distribución : 0,7-0,9 Lt/Kg, similar al agua corporal
  • 49. Efectos Secundarios que ocurren a dosis terapéuticas 4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis) 5) Temblor fino 6) Edema pretibial 1) Nausea y vomito 2) Diarrea 3) Letárgia 7) Aumento de peso 8) Incremento de la sed (polidipsia) 9) Incremento del volumen de orina (poliuria)
  • 50. Efectos Secundarios que ocurren a dosis terapéuticas 10) Agrandamiento de la tiroides, por disminución ligera de T4 y un incremento de la TSH 11) Vértigo, confusión, coreoatetosis 12) Aumento de los polimorfonucleares 13) Aplanamiento de la onda T en el ECG 14) Dermatitis y vasculititis 15) Convulsiones aun en sujetos no epilépticos
  • 51. Efectos Tóxicos Agudos
            • vómito
            • diarrea profusa
            • temblor grueso
            • ataxia
            • coma
            • convulsiones
    Intoxicación Severa : náusea vómito dolor abdominal diarrea sedación temblor fino arritmias cardíacas hipotensión albuminuria Intoxicación Moderada :
  • 52. Interacciones del Litio con otros farmacos Antiinflamatorios no esteroideos: Indometacina y fenilbutazona Aumentan la reabsorción del Litio en el túbulo próximal, facilitando una intoxicación.
    • Diuréticos que aumentan la excreción de Litio
    • Diuréticos de asa (furosemida),
    • Diureticos osmóticos (manitol)
    • Acetazolamina
    Diuréticos tipo tiazidas: Aumenta la excreción de sodio, aumentando la reabsorción de litio, aumentando la probabilidad de intoxicación
  • 53. Usos terapéuticos Depresión resistente.
    • Su principal uso :
    • Pacientes bipolares estabilizados (conducta y metabólica-hidro-electrolíticamete)
    • No se recomienda para crisis agudas por sí solo. Debe acompañarse de un antipsicótico atípico.
    Trastorno esquizoafectivo Otros usos :
  • 54. Gracias

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