IVABRADINA utilidad clínica
Aurícula izquierda Haz de  His Fibras de Purkinje Auricula derecha Ventrículo izquierdo Nodo auriculo ventricular Nodo sin...
Edgardo Kaplinsky  Células marcapasos – Nodo sinusal Potencial de acción – Canales iónicos The intrinsic rhythmicity of th...
Nodo Sinusal: Potencial de Acción. Corriente I f  – Despolarización diastólica Edgardo Kaplinsky  “ I f  determina la pend...
Ivabradina: Inhibici ó n  especifica I f  en las células marcapasos – Nodo sinusal Edgardo Kaplinsky  Cerrado Abierto Inhi...
Inhibidor selectivo  de la corriente I f Edgardo Kaplinsky  0 mV -40 mV -70 mV “ Reducción de la pendiente de despolarizac...
Edgardo Kaplinsky  Preserva la conducción auriculo-ventricular 2 Inhibición I f  selectiva y específica Preserva la  contr...
Edgardo Kaplinsky   -20 Re poso Pico del ejercicio Ivabradin a Placebo placebo n = 68 ivabradina 2.5 mg bid n= 64 ivabradi...
Edgardo Kaplinsky   Eficacia dosis dependiente Cambios en la prueba de esfuerzo Duración total del ejercicio Tiempo: 1-mm ...
Reducción FC a largo plazo Edgardo Kaplinsky  55 60 65 70 75 M0 M1 M3 M6 M9 M12 5 mg 7.5 mg FC (lpm) (n=386) Data on file....
Ivabradina: áreas de utilidad clínica Edgardo Kaplinsky   CARDIOPATIA ISQUEMICA Evidencia   INSUFICIENCIA CARDIACA Emer...
<ul><li>“ There is a strong disorder in the breast. The seat of it, and sense of strangling and anxiety with which it is a...
Angina de esfuerzo <ul><li>Limitación insuficiente del flujo coronario para condicionar isquemia en reposo, que si lo es c...
Angina: clasificación funcional (CCS)   <ul><li>Clase  I </li></ul><ul><li>Clase  II </li></ul><ul><li>Clase  III </li></u...
Epidemiologia de la angina crónica  <ul><li>PREVALENCIA ALTA :  2-4% de la población 1 </li></ul><ul><li>PREVALENCIA CRECI...
27,9 29,9 60,9 78,6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Nitratos de acción prolongada Antagonista del calcio β-bloqueantes > 1 an...
Epidemiologia de la angina crónica  26%  es la prevalencia global de angina a 1 año post ACTP 1 . 1. Holubkov R, et al. NH...
<ul><li>Alteración de la función sexual de los pacientes con enfermedad coronaria crónica: hasta el 65% (ensayo COBRA) 1 <...
Tratamiento Médico Revascularización   -  Intervencionismo - Quirúrgico <ul><li>Imposibilidad de revascularización complet...
Andrews TC et al. Circulation.1993 ;88: 90-100. 0 4 8 12 16 20 % Probabilidad de desarrollar isquemia < 60 60-69   70-79  ...
Ref : Palatini P. Eur Heart J supplements 1999 (Suppl B):B3-B9 EFICACIA ANTIANGINOSA   Angina de pecho:  Objetivo  terapéu...
Angina de pecho:  Objetivo  terapéutico Doble producto = FC  x TAS  DEMANDA MIOCÁRDICA de OXIGENO Frecuencia cardiaca Pres...
Tratamiento Anti-isquémico <ul><li>Beta Bloqueantes </li></ul><ul><li>Antagonistas Cálcicos </li></ul><ul><li>Nitratos </l...
Los betabloqueantes son antagonistas competitivos y específicos de los efectos betadrenérgicos de las catecolaminas (adren...
Betabloqueantes: selectividad
Drugs for the Heart © 2007 Elsevier Betabloqueantes: efectos anti-isquémicos
<ul><li>TIBET (Total Ischemic Burden European Trial) </li></ul><ul><li>APSIS (The Angina Prognosis Study In Stockholm) </l...
<ul><li>Asma/EPOC </li></ul><ul><li>Hipotensión (<100 mm Hg) </li></ul><ul><li>Bradicardia (FC basal < 50 lx´) </li></ul><...
Causas de menor dosis del betabloqueante Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 Betabloqueantes: efectos secundarios B...
Abandono de betabloqueantes Los BB se abandonan con mayor frecuencia que otros fármacos Gislason GH, et al. Eur Heart J. 2...
Antagonístas Cálcicos: principales agentes  <ul><li>No-dihidropiridínicos </li></ul><ul><li>Dihidropiridínicos  </li></ul>...
Antagonistas cálcicos: efectos antiisquémicos Drugs for the Heart © 2007 Elsevier
Calcioantagonistas: mecanismo de acción Dihidropiridínicos  Disminuyen la demanda de   O 2 <ul><li>Todos: </li></ul><ul><l...
Limitaciones de los antianginosos tradicionales <ul><li>Bradicardia- Bloqueo AV </li></ul><ul><li>Insuficiencia cardíaca <...
Escasa evidencia de eficacia anti-isquémica con Diltiazem
Diltiazem no controla bien la FC ni la isquemia 0 Placebo Propranolol Diltiazem 4 3 2 1 Stone PH, Circulation. 1990;82:196...
Pocos beneficios de la asociación BB + ACA Resultados Combinaciones Estudio Sin beneficio adicional de la terapia combinad...
<ul><li>Reducen la sintomatología y son antianginosos recomendados tras IAM en pacientes sin insuficiencia cardiaca: </li>...
Nitratos  <ul><li>Venodilatación:  precarga </li></ul><ul><li>Vasodilatación arterial:  postcarga  </li></ul><ul><li>Vasod...
<ul><li>Agudo (s.l.)  Ninguna  Cefalea / sincope </li></ul><ul><li>Crónico (v.o TTS)  Intolerancia   Cefalea </li></ul><ul...
Guías europeas de angina estable 2006 NITRATOS: “No beneficios pronósticos”
Pharmacotherapy for Chronic Stable Angina (class I) <ul><li>1. Aspirin in the absence of contraindications A  </li></ul><u...
M0 PE 25 mg od Placebo Atenolol 50 mg od (n=307) ivabradina 5 mg bid (n=315) ivabradina 5 mg bid (n=317) ivabradina 50 mg ...
Efectiva  reducción de la frecuencia cardiaca Edgardo Kaplinsky  0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Ivabradina 5 mg Ivabradina 7...
Significativo aumento de la capacidad de esfuerzo Edgardo Kaplinsky     DTE (seg.) Incremento en la duración total del ej...
0 2 4 6 8 10 12 Atenolol 100 mg 7,5 mg Incremento en la DTE por cada latido de reducción de la frecuencia cardiaca   (desp...
Eficacia anti-anginosa Edgardo Kaplinsky  0 1 2 3 4 a tenolol 100 mg 7.5 mg Reducción de la frecuencia de crisis de angina...
Eficacia anti-isquémica vs beta-bloqueantes Edgardo Kaplinsky  Límites Equivalencia -  35 sec + 35 sec 0 atenolol 100 mg  ...
Placebo Amlodipino 10 mg od  (n=404) ivabradina 7.5 mg bid  (n=400) ivabradina 10 mg bid (n=391) 3 meses  Run-out  14 d í ...
Eficacia anti-isquémica vs antagonistas del calcio Edgardo Kaplinsky  Data on file. Presented at ESC. 2004. Ruzyllo W, For...
aumenta la capacidad de esfuerzo Edgardo Kaplinsky  Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25:Abstract 878...
Edgardo Kaplinsky   Aumento en la duración total del ejercicio (3 meses de tratamiento) 390 410 430 450 Amlodipino 10 mg  ...
Si FC > 50 lpm Se aumentó la dosis en el 90% de los casos Solo 1,1% de los pacientes abandonó por bradicardia Ivabradina e...
Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548 Procoralan + atenolol Placebo + atenolol 0 10 20 30 40 50 60 Duració...
Ivabradina: Beneficios Pronósticos <ul><li>Estudio doble-ciego, controlado vs. placebo (781 centros, 33 países)…seguimient...
Sub-análisis de pacientes con Angina 1.507 aleatorizados con angina 734 Procoralan 773 placebo  773 analizados 734 analiza...
Reducción de eventos CV en  pacientes con angina Conjunto de mortalidad CV e infarto de miocardio o fallo cardiaco fatal y...
Reducción de infarto no fatal en pacientes con angina Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 Reducción de eventos CV e...
SEGURIDAD CLÍNICA Edgardo Kaplinsky   ® ®
<ul><li>2  a  4%  con  5  y  7.5 mg bid </li></ul><ul><li>B rad i cardia  severa  (<40  l pm): </li></ul><ul><ul><li>Ningu...
Edgardo Kaplinsky   Isoformas  HCN   Actividad farmacológica Bloqueo selectivo de los canales HCN   Reducción exclusiva FC...
<ul><li>Aparecen en el 10-15% de los pacientes (dosis dependiente). </li></ul><ul><li>De estos: </li></ul><ul><ul><li>Fosf...
Seguridad Cardiaca   Efectos adversos graves Edgardo Kaplinsky  0.7 0.5 0.6 I.M.  (%) 1.7 5.5 5 Brad i cardia (%) 1.2 0.5 ...
Edgardo Kaplinsky   INDICACION <ul><ul><ul><li>Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes ...
Edgardo Kaplinsky   Guías Angina Estable ESC 2006
Conclusión Edgardo Kaplinsky  Nueva alternativa para el tratamiento de los pacientes con angina estable <ul><li>Modo de ac...
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Ivabradina, utilidad clínica de la reducción de la frecuencia cardiaca

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Aspectos generales de Ivabradina y su uso en la clínica. Rol de la reducción de la frecuencia cardíaca

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  • El cronotroprismo del corazón es controlado por el sistema nervioso autónomo mediante la inervación de una región específica llamada nodo sinusal. El nodo sinusal está situado en la aurícula derecha. Como puede ver, el potencial de acción que se genera en el nodo sinusal se transmite a los ventrículos y desencadena la contracción ventricular. El nodo sinusal es por tanto el marcapasos del corazón y cualquier acción a nivel del nodo sinusal afecta a la frecuencia cardiaca.
  • La corriente I f es el principal determinante de la pendiente de despolarización diastólica y cualquier alteración de la corriente I f afecta directamente a la frecuencia del potencial de acción. De hecho, esto es lo que se observa cuando se administra Procoralan ® .
  • El canal f es un canal mixto de entrada de sodio y potasio. El canal f se activa durante la despolarización diastólica, fase en la que se encuentra abierto. Por el contrario, el canal f se cierra en el pico del potencial de acción. Procoralan ® se une específicamente a los canales f. Como puede ver, Procoralan ® bloquea la entrada de Sodio en la célula inhibiendo así la corriente I f .
  • La inhibición de la corriente I f disminuye la pendiente de despolarización diastólica. De esta forma Procoralan ® reduce la frecuencia cardiaca.
  • La selectividad de Procoralan ® por los canales f permite reducir la frecuencia cardiaca sin alterar otros parámetros miocárdicos como la contractilidad miocárdica, el tiempo de conducción, el tiempo de repolarización y la presión sanguinea. Esto hace de Procoralan ® un fármaco muy prometedor para el tratamiento de la angina estable y otras enfermedades cardiovasculares.
  • Se demostró una reducción de la frecuencia cardiaca dosis dependiente tanto en reposo como en ejercicio.
  • Se observó una mejoría dosis dependiente en todos los parámetros medidos en la prueba de esfuerzo: duración total del ejercicio, tiempo hasta el descenso de 1 mm del segmento ST y tiempo hasta el inicio de la angina limitante.
  • Procoralan ® mantiene la reducción de la frecuencia cardiaca a largo plazo. Como se muestra en este estudio realizado en 386 pacientes con angina estable, Procoralan ® disminuye rápidamente la frecuencia cardiaca y mantiene esa reducción durante doce meses. Procoralan ® está libre de cualquier efecto de taquifilaxia o tolerancia adquirida.
  • En resumen, Procoralan ® única y exclusivamente reduce la frecuencia cardiaca, lo que significa que preserva la función cardiaca global sin afectar a: la contractilidad miocárdica el tiempo de repolarización ventricular el tiempo de conducción AV
  • El estudio Andrews En las ordenadas se ve la probabilidad de desarrollar isquemia seg ú n la FC basal, frente a un incremento de la FC. A mayor FC basal, mayor probabilidad de desarrollar isquemia frente a un incremento de la FC. Estudio realizado con monitorizaci ó n ambulatoria en pacientes con enfermedad coronaria estable. Estudio doble ciego, aleatorizado y cruzado, con propranolol, diltiazem, nifedipina y placebo. En el estudio se analizaron las variables de predicci ó n de desarrollo de episodio de isquemia. Conclusiones: la mayor í a de los episodios de isquemia est á n asociados a un periodo previo de incremento de la FC. En la gr á fica se puede observar como existe una relaci ó n clara entre la FC basal y el porcentaje de episodios de isquemia en estos pacientes, es decir cuanto mayor es la FC basal antes se llegar á a traspasar el umbral isqu é mico y a sufrir por tanto un episodio de isquemia
  • Mecanismo de acción Los BB son antagonistas competitivos y específicos de los efectos betaadrenérgicos de las catecolaminas y por tanto producen los efectos opuestos a los que producen la adrenalina y noradrenalina a nivel orgánico.
  • Los Ca-antagonistas reducen la demanda miocárdica de oxígeno al reducir las resistencias vasculares periféricas. Los calcio-antagonistas no DHP (Verapamilo y Diltiazem) además de reducir la FC, poseen un efecto inotrópico negativo que también contribuye a reducir la demanda del Oxígeno. En cuanto al aporte de oxígeno, éste se ve aumentado al mejorar el flujo coronario por disminución de las resistencias también a este nivel.
  • In a clinical study examining the effects of various heart rate-reducing drugs to treat stable angina, those agents producing more sustained heart rate reduction appeared to be more effective. When propranolol was compared with diltiazem, which has a lesser heart rate lowering effect, propranolol was more effective in relieving anginal symptoms and myocardial ischemic episodes.
  • 4
  • TRATAMIENTOS ANTIANGINOSOS CALCIO-ANTAGONISTAS Los Ca-antagonistas no han demostrado ningún beneficio en prevención secundaria. Las guías se basan en el aceptado beneficio que se obtiene de la reducción de la frecuencia cardiaca y en algunos estudios en postinfarto para recomendar los Ca-antagonistas no DHP (verapamilo y diltiazem) en sustitución del betabloqueante en intolerantes para la mejora del pronóstico. Los calcio-antagonistas han demostrado reducir las crisis de angina y mejorar el tiempo de ejercicio hasta la aparición de angina. Sin embargo, como hemos visto antes, gracias a sus resultados en morbimortalidad, los beta-bloqueantes son recomendados como terapia de inicio y los calcio-antagonistas (que no han demostrado disminución de morbimortalidad) se recomiendan para los pacientes que presentan contraindicación a beta-bloqueantes o cuando presentan problemas de tolerancia. Los calcio-antagonistas son también frecuentemente utilizados en asociación a beta-bloqueantes (excepto diltiazem y verapamilo, ya que existe contraindicación de uso conjunto). Se utilizan como antianginosos en segunda intención si bien su reputación en la cardiología no es igualable a los beta-bloqueantes.
  • En el estudio INITIATIVE (IN ternat I onal T r IA l on the T reatment of angina with IV abradin E vs atenolol ) se incluyeron 939 pacientes con enfermedad arterial coronaria.
  • Este estudio demostró que Procoralan ® 7,5 mg, dos veces al día, disminuye la Frecuencia Cardiaca, en la misma medida que atenolol 100 mg. Las medidas se tomaron en el valle de actividad del fármaco después de cuatro meses de tratamiento.
  • Como puede ver, Procoralan ® 7,5 mg, dos veces al día, ya desde el primer mes de tratamiento, aumenta de forma significativa la capacidad total de esfuerzo en 64 segundos. Esta eficacia sigue aumentando progresivamente hasta alcanzar los 87 segundos después de cuatro meses de tratamiento, siendo siempre mayor que la de atenolol.
  • Es interesante resaltar que Procoralan ® proporciona mayor eficacia anti-isquémica que atenolol cuando calculamos la eficacia por cada latido de frecuencia cardiaca que se disminuye. Tal y como ilustra la gráfica, mientras que la disminución de 1 latido de frecuencia cardiaca con atenolol produce un incremento del ejercicio total de 5.6 segundos, Procoralan ® lo incrementa 2 veces más, alcanzando los 10.1 segundos de aumento por latido disminuido. Esta diferencia puede explicarse por la ausencia de efecto inotropo negativo con Procoralan ® que sí que existe con los beta-bloqueantes. DTE: duraci ón total del ejercicio.
  • Además de la eficacia en las pruebas de esfuerzo, Procoralan ® también ha demostrado eficacia anti-anginosa reduciendo el número de crisis de angina. Como puede ver, Procoralan ® es tan eficaz como atenolol 100 mg en la reducción de las crisis de angina.
  • Esta gráfica muestra cómo Procoralan ® 7.5 mg, 2 veces al día, mejora todos los parámetros ergométricos medidos durante la prueba de esfuerzo. Procoralan ® aumenta tanto el tiempo en alcanzar 1mm de descenso del segmento ST, como la duración total del ejercicio y el tiempo de aparición de la angina limitante. Se puede observar además una tendencia a favor de Procoralan ® frente a atenolol para todos los parámetros considerados. Este estudio, fundamental en el programa de desarrollo de Procoralan ® , demuestra su eficacia anti-isquémica y anti-anginosa, comparable a la de los beta-bloqueantes.
  • Se ha valorado también la eficacia de Procoralan ® frente a amlodipino en un estudio en el que se incluyeron 1195 pacientes con angina estable.
  • La variable principal del estudio fue la duración total del ejercicio (DTE). Como muestra la gráfica, Procoralan ® 7,5 mg, dos veces al día, aumentó la DTE. Por lo tanto Procoralan ® ha demostrado ser tan eficaz como amlodipino en monoterapia para el tratamiento de pacientes con angina estable.
  • Más aún, el incremento en el tiempo de aparición del descenso de 1 mm del segmento ST favorece a Procoralan ® 7.5 mg, 2 veces al día, respecto a amlodipino 10 mg, una vez al día.
  • De la misma forma favorece a Procoralan ® el incremento en la duración total del ejercicio. Aumentando la capacidad de esfuerzo del paciente.
  • Si la FC era igual o mayor a 50 lpm, se incrementaba la dosis a 7,5mg. Esto demuestra la importancia de un estricto control de la FC para conseguir la mayor eficacia. También se demuestra la seguridad con que puede hacerse, ya que se incrementó la dosis en el 90% de los casos con excelente tolerabilidad.
  • Estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Pacientes con angina estable en tratamiento con Atenolol 50mg u otros BB a dosis equivalentes. En estos pacientes ya tratados, cuya FC era de 67 lpm, Procoralan consigue una reducción de la FC de 9 latidos por minuto, hasta 58 lpm y mejora de forma significativa todos los parámetros de la prueba de esfuerzo.
  • Veamos ahora el perfil de seguridad clínica de Procoralan ® y los resultados obtenidos en los más de 5.000 pacientes incluidos en el programa de desarrollo clínico.
  • La bradicardia sinusal es el efecto farmacológico esperado de Procoralan ® ; sin embargo, ha supuesto un efecto adverso sólo en un 2-4% de los pacientes tratados con las dosis de 5 y 7,5 mg. Las bradicardias menores de 40 lpm documentadas en ECGs se vieron en el 0,5% de los pacientes tratados con Procoralan ® 7,5 mg. Y en ningún caso en aquellos tratados con Procoralan ® 5 mg. Menos del 1% abandonó el tratamiento por bradicardia. Estos bajos porcentajes se explican por el claro efecto plateau dosis respuesta observado con Procoralan ® . Puesto q ue la actividad marcapasos está regulada por varios canales iónicos , un 100% de inhibición I f produce sólo un 30% de bajada de frecuencia cardiaca. Además la bajada de la frecuencia cardiaca con Procoralan ® , depende de la FC basal. Así en un paciente con FC basal de 100 lpm, la FC baja 20 lpm, mientras que si la FC basal es de 60 lpm baja sólo 5 lpm.
  • El único efecto secundario observado con Procoralan ® son los síntomas visuales. Se trata de un efecto secundario esperado debido a la propia actividad farmacológica del producto. Existe una corriente en la retina (corriente I h ) muy similar a la corriente I f del nodo sinusal puesto los canales f y h son isoformas de una misma familia HCN. Procoralan ® produce inhibición I f y reducción de la FC en el 100% de los pacientes y síntomas visuales (inhibición I h ) sólo en el 10-15% de los pacientes.
  • Estos síntomas visuales que aparecen en el 10-15% de los pacientes son dosis dependientes y en la ma yor parte de los casos (9%) se manifiestan como fosfenos (puntos de mayor intensidad luminosa en el campo visual). Son bien tolerados provocando el abandono del tratamiento en menos de 1% de los pacientes. Son transitorios y reversibles: duran pocos segundos o minutos y suelen aparecen en los dos primeros meses de tratamiento, desapareciendo en ocasiones durante el tratamiento y siempre al suspender el tratamiento. Suele n desencadenarse por cambios de la luz a la oscuridad. Los resultados de los electroretinogramas realizados revelan que no hay ningún problema de seguridad.
  • Respecto a la seguridad cardiaca global no se observan diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento estudiados (ivabradina, atenolol, amlodipino). Excepto en el caso de la bradicardia que fue lógicamente menos frecuente en el grupo amlodipino.
  • En Octubre de 2005 la Agencia Europea del Medicamento aprobó la indicación de Procoralan ® que figura en esta diapositiva.
  • Las gu í as de la Sociedad Europea de Cardiología publicadas en 2006 recomiendan ya el uso de Procoralan ® en esta indicación.
  • En conclusión, - Procoralan ® es el primer inhibidor selectivo y específico de la corriente iónica I f. - Procoralan ® es el primer anti-isquémico que actúa exclusivamente reduciendo la frecuencia cardiaca. - Procoralan ® ha demostrado su eficacia anti-isquémica y anti-anginosa. - Procoralan ® ha demostrado un buen perfil de seguridad preservando la contractilidad miocárdica y el tiempo de conducción. De esta forma Procoralan ® , a la dosis inicial de 5 mg, 2 veces al día, que debe incrementarse a 7.5 mg, 2 veces al día, hasta alcanzar la FC óptima, supone una nueva alternativa en el tratamiento de pacientes con angina estable. Laboratorios Servier continúa el desarrollo de Procoralan ® en otras indicaciones con un ambicioso programa de ensayos clínicos en curso.
  • Ivabradina, utilidad clínica de la reducción de la frecuencia cardiaca

    1. 1. IVABRADINA utilidad clínica
    2. 2. Aurícula izquierda Haz de His Fibras de Purkinje Auricula derecha Ventrículo izquierdo Nodo auriculo ventricular Nodo sinusal (marcapasos) Ventrículo derecho El marcapasos inicia y distribuye el impulso eléctrico. Mecanismo de acción
    3. 3. Edgardo Kaplinsky Células marcapasos – Nodo sinusal Potencial de acción – Canales iónicos The intrinsic rhythmicity of the sinoatrial node is thought to be controlled by three time- and voltage-dependent membrane currents: inward L-type Ca 2+  current (I Ca ), outward K +  current (I K ), and nonspecific cation “funny” current (I f ). Adv Physiol Educ  2011 ; 35 (1 ): 22-27
    4. 4. Nodo Sinusal: Potencial de Acción. Corriente I f – Despolarización diastólica Edgardo Kaplinsky “ I f determina la pendiente de despolarización diastólica y la frecuencia del potencial de acción” 0 mV -40 mV -70 mV I f
    5. 5. Ivabradina: Inhibici ó n especifica I f en las células marcapasos – Nodo sinusal Edgardo Kaplinsky Cerrado Abierto Inhibido Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002;120:1-13. Ivabradina Medio extracelular Na + K + Medio intracelular 
    6. 6. Inhibidor selectivo de la corriente I f Edgardo Kaplinsky 0 mV -40 mV -70 mV “ Reducción de la pendiente de despolarización diastólica en las células marcapasos del nodo sinusal” ivabradina RR Reducción exclusiva de la Frecuencia Cardiaca
    7. 7. Edgardo Kaplinsky Preserva la conducción auriculo-ventricular 2 Inhibición I f selectiva y específica Preserva la contractilidad miocárdica 1 1. Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995. 2. Vilaine JP et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696. Preserva el flujo y la presión sanguinea Inhibición I f : reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca (actividad sinusal)
    8. 8. Edgardo Kaplinsky -20 Re poso Pico del ejercicio Ivabradin a Placebo placebo n = 68 ivabradina 2.5 mg bid n= 64 ivabradina 5 mg bid n= 59 ivabradina 10 mg bid n = 65 * * * -30 -10 0 10 * * * placebo n= 68 ivabradina 2.5 mg bid n= 64 ivabradina 5 mg bid n = 59 ivabradina 10 mg bid n = 65 -30 -20 -10 0 10  (D14 - D0) ( l pm) P < 0.001 P< 0.001 Borer et al, Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo Eficacia dosis dependiente Reducción de la Frecuencia Cardiaca
    9. 9. Edgardo Kaplinsky Eficacia dosis dependiente Cambios en la prueba de esfuerzo Duración total del ejercicio Tiempo: 1-mm ST Angina limitante ∆ (D14 – D0) (s) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P=0.055 P=0.016 P=0.049 * * * pl 2.5 5 10 pl 2.5 2.5 pl 5 5 10 10 Placebo ivabradina (mg bid) Borer et al. Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo
    10. 10. Reducción FC a largo plazo Edgardo Kaplinsky 55 60 65 70 75 M0 M1 M3 M6 M9 M12 5 mg 7.5 mg FC (lpm) (n=386) Data on file. Presented at ESC 2004. Lopez-Bescos L, Filipova S., Martos R. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 876. IVABRADINA
    11. 11. Ivabradina: áreas de utilidad clínica Edgardo Kaplinsky  CARDIOPATIA ISQUEMICA Evidencia   INSUFICIENCIA CARDIACA Emergente TAQUICARDIA INAPROPIADAS Evidencia
    12. 12. <ul><li>“ There is a strong disorder in the breast. The seat of it, and sense of strangling and anxiety with which it is attended, may make it not improperly be called angina pectoris.… Those who are afflicted with it, are seized, while they are walking with a painful and most disagreeable sensation in the breast, which seems as if it would take their life away, if it were to increase or to continue”. </li></ul>Heberden. Medical Transaction, Royal College of Physicians of London. 1772;2:59-67. “ Angina Pectoris”
    13. 13. Angina de esfuerzo <ul><li>Limitación insuficiente del flujo coronario para condicionar isquemia en reposo, que si lo es cuando la demanda aumenta (esfuerzo) </li></ul>Un desequilibrio entre demanda y aporte lleva a la Isquemia Miocárdica Aporte al miocardio Demanda del miocardio
    14. 14. Angina: clasificación funcional (CCS) <ul><li>Clase I </li></ul><ul><li>Clase II </li></ul><ul><li>Clase III </li></ul><ul><li>Clase IV </li></ul>Angina solo c/ esfuerzo extremo (deporte ) Angina a esfuerzo moderado (caminar 1-2 calles / subir escaleras) Angina a pequeño esfuerzo (caminar < 1 calle) Angina con minima actividad (ducharse)
    15. 15. Epidemiologia de la angina crónica <ul><li>PREVALENCIA ALTA : 2-4% de la población 1 </li></ul><ul><li>PREVALENCIA CRECIENTE 1 : </li></ul><ul><ul><li>La prevalencia está creciendo por: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Descenso de la mortalidad cardiovascular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Envejecimiento de la población </li></ul></ul></ul><ul><li>COMPLEJIDAD DE PACIENTES CON ANGINA ESTABLE 1 </li></ul><ul><ul><li>Mayor edad </li></ul></ul><ul><ul><li>Pacientes no revacularizables </li></ul></ul><ul><ul><li>Mayor comorbilidad </li></ul></ul>1. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.
    16. 16. 27,9 29,9 60,9 78,6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Nitratos de acción prolongada Antagonista del calcio β-bloqueantes > 1 antianginoso Pacientes % La mayoría de los pacientes requirieron más de un antianginoso Persistencia de la angina a pesar del intervencionismo percutáneo Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833. Epidemiologia de la angina crónica
    17. 17. Epidemiologia de la angina crónica 26% es la prevalencia global de angina a 1 año post ACTP 1 . 1. Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833. 10% al 20% de los pacientes (by-pass vs ACTP/ stent ) continuaron con angina al año post-revascularización óptima en enfermedad de 3 vasos 2 2. Serruys PW, et al. for the ARTS Study Group. N Engl J Med. 2001;344:1117-1124 .
    18. 18. <ul><li>Alteración de la función sexual de los pacientes con enfermedad coronaria crónica: hasta el 65% (ensayo COBRA) 1 </li></ul><ul><li>Aumento en la incidencia de síntomas depresivos 2 </li></ul><ul><li>Pérdida productividad en pacientes en edad laboral 3 </li></ul>Epidemiologia de la angina crónica Montorsi, et al. European Heart Journal; online publication, July 19, 2006. Rumsfeld JS et al. Am Heart J 2003;145:493-9. Pocock SJ et al. Circulation. 1996;94:135–142. La presencia de síntomas de angina afecta a todos los dominios de la calidad de vida Angina estable:
    19. 19. Tratamiento Médico Revascularización - Intervencionismo - Quirúrgico <ul><li>Imposibilidad de revascularización completa </li></ul><ul><li>Imposibilidad de optimizar el tratamiento médico </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Comorbilidad / Efectos secundarios </li></ul></ul></ul></ul></ul>Epidemiologia de la angina crónica
    20. 20. Andrews TC et al. Circulation.1993 ;88: 90-100. 0 4 8 12 16 20 % Probabilidad de desarrollar isquemia < 60 60-69 70-79 80-89 > 89 FC en reposo, bpm n= 50 pacientes con enfermedad coronaria estable La FC basal predice el riesgo de isquemia en pacientes con enfermedad coronaria
    21. 21. Ref : Palatini P. Eur Heart J supplements 1999 (Suppl B):B3-B9 EFICACIA ANTIANGINOSA Angina de pecho: Objetivo terapéutico  Demanda de oxígeno  Duración diástole  Perfusión coronaria  Aporte de oxígeno  Aporte/demanda oxígeno  Frecuencia Cardiaca
    22. 22. Angina de pecho: Objetivo terapéutico Doble producto = FC x TAS DEMANDA MIOCÁRDICA de OXIGENO Frecuencia cardiaca Presión arterial
    23. 23. Tratamiento Anti-isquémico <ul><li>Beta Bloqueantes </li></ul><ul><li>Antagonistas Cálcicos </li></ul><ul><li>Nitratos </li></ul><ul><li>Ivabradina </li></ul>
    24. 24. Los betabloqueantes son antagonistas competitivos y específicos de los efectos betadrenérgicos de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) Betabloqueantes: mecanismo de acción
    25. 25. Betabloqueantes: selectividad
    26. 26. Drugs for the Heart © 2007 Elsevier Betabloqueantes: efectos anti-isquémicos
    27. 27. <ul><li>TIBET (Total Ischemic Burden European Trial) </li></ul><ul><li>APSIS (The Angina Prognosis Study In Stockholm) </li></ul><ul><li>ASIST (Atenolol Silent Ischemia Trial) </li></ul><ul><li>TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) </li></ul><ul><li>IMAGE (International Multicenter Angina Exercise Study) </li></ul>Beta-Bloqueantes: evidencia clínica
    28. 28. <ul><li>Asma/EPOC </li></ul><ul><li>Hipotensión (<100 mm Hg) </li></ul><ul><li>Bradicardia (FC basal < 50 lx´) </li></ul><ul><li>Fatiga </li></ul><ul><li>Disfunción eréctil </li></ul><ul><li>Bloqueo AV / disfunción sinusal </li></ul><ul><li>Depresión </li></ul><ul><li>Diabetes mal controlada (ppal tipo1 ) </li></ul><ul><li>Síndrome de Raynaud </li></ul><ul><li>Arteriopatia severa mm.ii </li></ul><ul><li>Disfunción ventricular </li></ul><ul><li>Intolerancia al ejercicio </li></ul><ul><li>Pérdida del cabello </li></ul><ul><li>Pesadillas </li></ul><ul><li>Hipotiroidismo </li></ul><ul><li>Síndrome “rebote” </li></ul>Betabloqueantes: efectos secundarios
    29. 29. Causas de menor dosis del betabloqueante Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 Betabloqueantes: efectos secundarios Bradicardia 13% - 17% Fatiga 20% - 21% Hipotensión 20 - 23% Descompensación cardiaca 6 - 7% Mareos y vértigos 6% Disfunción sexual 4 – 7%
    30. 30. Abandono de betabloqueantes Los BB se abandonan con mayor frecuencia que otros fármacos Gislason GH, et al. Eur Heart J. 2006 n= 55.315 Betabloqueantes IECAS Estatinas
    31. 31. Antagonístas Cálcicos: principales agentes <ul><li>No-dihidropiridínicos </li></ul><ul><li>Dihidropiridínicos </li></ul><ul><li>Verapamil </li></ul><ul><li>Diltiazem </li></ul><ul><li>Nifedipino </li></ul><ul><li>Nicardipino </li></ul><ul><li>Amlodipino </li></ul><ul><li>Felodipino </li></ul><ul><li>Nisoldipino </li></ul><ul><li>Bepridil </li></ul>
    32. 32. Antagonistas cálcicos: efectos antiisquémicos Drugs for the Heart © 2007 Elsevier
    33. 33. Calcioantagonistas: mecanismo de acción Dihidropiridínicos Disminuyen la demanda de O 2 <ul><li>Todos: </li></ul><ul><li>Presión arterial </li></ul><ul><li>Verapamilo/diltiazem : </li></ul><ul><li>FC </li></ul><ul><li>Contractilidad </li></ul>Aumento de aporte de O 2 <ul><li>Vasodilatación de las arterias coronarias </li></ul>
    34. 34. Limitaciones de los antianginosos tradicionales <ul><li>Bradicardia- Bloqueo AV </li></ul><ul><li>Insuficiencia cardíaca </li></ul><ul><li>Disfunción ventricular izquierda </li></ul><ul><li>Estreñimiento </li></ul><ul><li>Edema </li></ul><ul><li>Hipotensión </li></ul><ul><li>Estenosis Aórtica- MHO </li></ul><ul><li>Angina inestable- IAM </li></ul>Antagonistas del Calcio: Limitaciones No- dihidropiridínicos dihidropiridínicos
    35. 35. Escasa evidencia de eficacia anti-isquémica con Diltiazem
    36. 36. Diltiazem no controla bien la FC ni la isquemia 0 Placebo Propranolol Diltiazem 4 3 2 1 Stone PH, Circulation. 1990;82:1962-1972. Frecuencia cardíaca media (lpm) Frecuencia diaria de episodios de isquemia (n) 50 60 70 80 90 x x x x x x x x x x (Time) Medianoche Mediodía Medianoche
    37. 37. Pocos beneficios de la asociación BB + ACA Resultados Combinaciones Estudio Sin beneficio adicional de la terapia combinada Atenolol Nifedipina SR Combinación 608 pacientes TIBET Fox KM Eur Heart J. 1996;17:96-103. El beneficio de 2 fármacos es solo cuando un paciente no mejora con el primero Metoprolol Nifedipina SR Combinación 249 pacientes IMAGE Savonitto S J Am Coll Cardiol. 1996;27:311-316. Los parámetros de la prueba de esfuerzo no mejoran al sumar un segundo fármaco Amlodipina + Atenolol vs Diltiazem + Atenolol CESAR Knight C and Fox KM Am J Cardiol. 1998;81:133-136. Modesta mejoría de los parámetros de la prueba de esfuerzo (solo en el pico de actividad farmacológico) sin diferencia a las 6 horas β -bloqueantes Combinación Calcio antagonistas Klein W, Jackson G, and Tavazzi L Coron Artery Dis. 2002; 13:427-436. Meta-análisis (22 estudios)
    38. 38. <ul><li>Reducen la sintomatología y son antianginosos recomendados tras IAM en pacientes sin insuficiencia cardiaca: </li></ul><ul><ul><li>Pueden sustituir menos eficazmente al BB si el paciente presenta contraindicación o intolerancia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dihidropiridínicos pueden adicionarse al betabloqueante si la eficacia es insuficiente </li></ul></ul><ul><li>Los Ca-antagonistas no han demostrado ningún beneficio en reducción de morbi-mortalidad prevención secundaria </li></ul>Antagonístas Cálcicos
    39. 39. Nitratos <ul><li>Venodilatación: precarga </li></ul><ul><li>Vasodilatación arterial: postcarga </li></ul><ul><li>Vasodilatan el lecho coronario </li></ul><ul><li>Efectos antiplaquetarios y anti-trombóticos </li></ul>Acción prolongada (vo) Nitroglicerina DNI Nitroglicerina (formas retard) MNI Acción aguda (sl-iv) Precursores de Óxido Nítrico (Factor de Relaj. Endotelial)
    40. 40. <ul><li>Agudo (s.l.) Ninguna Cefalea / sincope </li></ul><ul><li>Crónico (v.o TTS) Intolerancia Cefalea </li></ul><ul><li> Hipotensión severa Tolerancia </li></ul><ul><li> Anemia grave Vasodilatación </li></ul><ul><li> Glaucoma Efecto rebote </li></ul><ul><li> MHO / Est. Aórtica Irritación piel </li></ul><ul><li> Sildenafilo o simil </li></ul>NITRATOS: limitaciones Tipo de empleo Contraindicación Ef. adverso
    41. 41. Guías europeas de angina estable 2006 NITRATOS: “No beneficios pronósticos”
    42. 42. Pharmacotherapy for Chronic Stable Angina (class I) <ul><li>1. Aspirin in the absence of contraindications A  </li></ul><ul><li>2. Beta-blockers as initial therapy in the absence of contraindications in patients with prior myocardial infarction or without prior myocardial infarction A,B </li></ul><ul><li>  3. ACE inhibitor in all patients with CAD who also have diabetes and/or LV systolic dysfunction A  </li></ul><ul><li>4. LDL-lowering therapy in patients with documented or suspected CAD and LDL cholesterol >130 mg/dl, with a target LDL of <100 mg/dl A </li></ul><ul><li>  5. Sublingual nitroglycerin or nitroglycerin spray for the immediate relief of angina B  </li></ul><ul><li>6 . Calcium antagonists † or long-acting nitrates as initial therapy for reduction of symptoms when beta blockers are contraindicated B </li></ul><ul><li>  7. Calcium antagonists † or long-acting nitrates in combination with beta blockers when initial treatment with beta blockers is not successful B  </li></ul><ul><li>8. Calcium antagonists † and long-acting nitrates as a substitute for beta blockers if initial treatment with beta blockers leads to unacceptable side effects </li></ul>ACC/AHA Guidelines
    43. 43. M0 PE 25 mg od Placebo Atenolol 50 mg od (n=307) ivabradina 5 mg bid (n=315) ivabradina 5 mg bid (n=317) ivabradina 50 mg od Atenolol 100 mg od ivabradina 7.5 mg bid ivabradina 10 mg bid M1 PE M4 PE Lavado 2-7 d í as Selecci ó n 7 d í as Run-out 14 d í as 1 mes 3 meses Preselecci ó n Prueba de esfuerzo PE: ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Estudio INITIATIVE (n=939) Ivabradina vs atenolol
    44. 44. Efectiva reducción de la frecuencia cardiaca Edgardo Kaplinsky 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Ivabradina 5 mg Ivabradina 7.5 mg atenolol 100 mg BASAL BASAL BASAL Frecuencia cardiaca (lpm) Reducción de la frecuencia cardiaca en el valle de actividad del fármaco -20% -18% -13% Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
    45. 45. Significativo aumento de la capacidad de esfuerzo Edgardo Kaplinsky  DTE (seg.) Incremento en la duración total del ejercicio (DTE) en el valle de actividad del fármaco 30 60 90 Ivabradina 5 mg Tiempo (mes) +64 seg. +87 seg. 0 atenolol 50 mg Ivabradina 7.5 mg atenolol 100 mg 1 2 3 4 Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
    46. 46. 0 2 4 6 8 10 12 Atenolol 100 mg 7,5 mg Incremento en la DTE por cada latido de reducción de la frecuencia cardiaca (después de 4 meses de tratamiento) 5.6 10.1 Cambios en DTE (seg.) Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
    47. 47. Eficacia anti-anginosa Edgardo Kaplinsky 0 1 2 3 4 a tenolol 100 mg 7.5 mg Reducción de la frecuencia de crisis de angina (Después de 4 meses de tratamiento) Bas a l Bas a l Crisis de Angina (nº/semana) Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
    48. 48. Eficacia anti-isquémica vs beta-bloqueantes Edgardo Kaplinsky Límites Equivalencia - 35 sec + 35 sec 0 atenolol 100 mg P <0.0001 P de no inferioridad P< 0.0001 P <0.0001 Tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST Duración Total del ejercicio Tiempo hasta angina limitante 7.5 mg Estudio INITIATIVE Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
    49. 49. Placebo Amlodipino 10 mg od (n=404) ivabradina 7.5 mg bid (n=400) ivabradina 10 mg bid (n=391) 3 meses Run-out 14 d í as Selecci ó n 7 d í as lavado 2-7 d í as M0 PE M1 PE M2 PE M3 PE Prueba de esfuerzo PE: Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract). (n=1195) Ivabradina vs amlodipino
    50. 50. Eficacia anti-isquémica vs antagonistas del calcio Edgardo Kaplinsky Data on file. Presented at ESC. 2004. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 878. Ivabradina vs amlodipino 425 430 435 440 445 450 Ivabradina 7.5mg Amlodipino 10mg P<0.001 de no inferioridad Incremento de la duración total del ejercicio (3 meses de tratamiento) n=1195 (s) DTE (s)
    51. 51. aumenta la capacidad de esfuerzo Edgardo Kaplinsky Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25:Abstract 878. Cambio en el tiempo hasta la depresión de 1-mm del segmento ST 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 amlodipino 10 mg 7.5 mg P<0.001 P de no inferioridad 44.9 39.7 Seg. Ivabradina Ivabradina vs amlodipino
    52. 52. Edgardo Kaplinsky Aumento en la duración total del ejercicio (3 meses de tratamiento) 390 410 430 450 Amlodipino 10 mg od s Basal 1 mes 2 mes 3 mes ivabradina 10 mg bid ivabradina 7.5 mg bid n=1195 Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract). Ivabradina vs amlodipino
    53. 53. Si FC > 50 lpm Se aumentó la dosis en el 90% de los casos Solo 1,1% de los pacientes abandonó por bradicardia Ivabradina en asociación a betabloqueantes Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548
    54. 54. Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548 Procoralan + atenolol Placebo + atenolol 0 10 20 30 40 50 60 Duración total del ejercicio Tiempo hasta angina limitante T hasta inicio de la angina Tiempo hasta 1 mm depresión del ST Cambio en los parámetros de la prueba de esfuerzo, (s) P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001 Mejora todos los parámetros de la PE durante 24hs Ivabradina en asociación a betabloqueantes
    55. 55. Ivabradina: Beneficios Pronósticos <ul><li>Estudio doble-ciego, controlado vs. placebo (781 centros, 33 países)…seguimiento 19 meses </li></ul><ul><li>10917 pacientes con enfermedad coronaria y disfuncion sistólica del VI (FE < 40%) </li></ul><ul><li>Aleatorizados a Ivabradina o placebo en pacientes ya tratados con la terapia preventiva óptima (incluyendo BB) </li></ul><ul><li>Endpoint primario combinado: </li></ul><ul><ul><li>Muerte CV / Hospitalización por IM no letal / Hospitalización por IC. </li></ul></ul>Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.
    56. 56. Sub-análisis de pacientes con Angina 1.507 aleatorizados con angina 734 Procoralan 773 placebo 773 analizados 734 analizados 12.138 monitorizados 10.917 aleatorizados Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45
    57. 57. Reducción de eventos CV en pacientes con angina Conjunto de mortalidad CV e infarto de miocardio o fallo cardiaco fatal y no fatal Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 N:734 N:773
    58. 58. Reducción de infarto no fatal en pacientes con angina Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 Reducción de eventos CV en pacientes con angina N:773 N:734
    59. 59. SEGURIDAD CLÍNICA Edgardo Kaplinsky ® ®
    60. 60. <ul><li>2 a 4% con 5 y 7.5 mg bid </li></ul><ul><li>B rad i cardia severa (<40 l pm): </li></ul><ul><ul><li>Ninguna con 5 mg bid </li></ul></ul><ul><ul><li>0.5% con ivabradina 7.5 mg bid vs 1.7% con atenolol </li></ul></ul><ul><li>Menos de 1% de abandonos </li></ul>Bradicardia sinusal Edgardo Kaplinsky Relación entre la reducción de la FC y la FC basal FC ( l pm) in bas al 30 45 60 75 0 Bas al D7 10 mg D14 15 mg D21 20 mg FC ( l pm) Efecto p lateau 0 10 --20 --30 40 FC  desde basal (lpm) 50 60 70 90 80 100 110 120 -10 -40 IVA 5 mg IVA 7.5 mg
    61. 61. Edgardo Kaplinsky Isoformas HCN Actividad farmacológica Bloqueo selectivo de los canales HCN Reducción exclusiva FC (100%) Inhibición corriente I f Canales I f Canales I h Retina Células nodo sinusal Síntomas visuales (10-15%) Síntomas visuales Inhibición corriente I h
    62. 62. <ul><li>Aparecen en el 10-15% de los pacientes (dosis dependiente). </li></ul><ul><li>De estos: </li></ul><ul><ul><li>Fosfenos: puntos luminosos (9%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Visión borrosa (1,5%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Otros (0,3%) </li></ul></ul><ul><li>Bien tolerados, transitorios y reversibles </li></ul><ul><li>Abandonos de tratamiento por síntomas visuales: <1% </li></ul><ul><li>Duración de los episodios: pocos segundos o minutos </li></ul><ul><li>Inicio: en los 2 primeros meses de tratamiento (90%) </li></ul><ul><li>Desencadenados por cambios de la luz a la oscuridad (64%) </li></ul><ul><li>Resultados de ERG: no problema de seguridad </li></ul>Síntomas visuales Edgardo Kaplinsky
    63. 63. Seguridad Cardiaca Efectos adversos graves Edgardo Kaplinsky 0.7 0.5 0.6 I.M. (%) 1.7 5.5 5 Brad i cardia (%) 1.2 0.5 1.7 Angina inestable (%) 1.5 1.8 2 A gravamiento de la a ngina (%) Amlodipino N = 404 Atenolol N = 435 ivabradina N = 2907
    64. 64. Edgardo Kaplinsky INDICACION <ul><ul><ul><li>Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, que presentan una contraindicación o intolerancia a los beta-bloqueantes. </li></ul></ul></ul>
    65. 65. Edgardo Kaplinsky Guías Angina Estable ESC 2006
    66. 66. Conclusión Edgardo Kaplinsky Nueva alternativa para el tratamiento de los pacientes con angina estable <ul><li>Modo de acción innovador, primer inhibidor I f </li></ul><ul><li>Exclusivamente reduce la frecuencia cardiaca </li></ul><ul><li>Eficacia anti-isquémica y anti-anginosa </li></ul><ul><li>demostradas </li></ul><ul><li>Perfil de seguridad que preserva la función </li></ul><ul><li>cardiaca </li></ul>Un futuro por delante. Gran programa de desarrollo en curso ®
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