Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus


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Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus

  1. 1. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitusAuthorsDavid K McCulloch, MDR Paul Robertson, MDSection EditorDavid M Nathan, MDDeputy EditorJean E Mulder, MDDisclosuresAll topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process iscomplete.Literature review current through: Feb 2012. | This topic last updated: oct 20, 2011.INTRODUCTION — Type 2 diabetes mellitus is characterized by hyperglycemia, insulin resistance,and relative impairment in insulin secretion. It is a common disorder with a prevalence that risesmarkedly with increasing degrees of obesity (figure 1) [1]. The prevalence of type 2 diabetes hasrisen alarmingly in the past decade [2], in large part linked to the trends in obesity and sedentarylifestyle [3].PATHOPHYSIOLOGY — Understanding the pathogenesis of type 2 diabetes is complicated byseveral factors [4]. Patients present with a combination of varying degrees of insulin resistance andrelative insulin deficiency, and it is likely that both contribute to type 2 diabetes [5-7]. Furthermore,each of the clinical features can arise through genetic or environmental influences, making it difficultto determine the exact cause in an individual patient. Moreover, hyperglycemia itself can impairpancreatic beta cell function and exacerbate insulin resistance, leading to a vicious cycle ofhyperglycemia causing a worsening metabolic state [8].Type 2 diabetes is often accompanied by other conditions, including hypertension, high serum low-density-lipoprotein (LDL) cholesterol concentrations, and low serum high-density-lipoprotein (HDL)cholesterol concentrations that, like type 2 diabetes, increase cardiovascular risk. This constellationof clinical conditions is referred to as the metabolic syndrome [9]. Hyperinsulinemia occurring inresponse to insulin resistance may play an important role in the genesis of these abnormalities.Increased free fatty acid levels, inflammatory cytokines from fat, and oxidative factors, have all beenimplicated in the pathogenesis of metabolic syndrome, type 2 diabetes, and their cardiovascularcomplications. (See "The metabolic syndrome (insulin resistance syndrome or syndrome X)".)Impaired insulin secretion and insulin resistance — The relative importance of impaired insulinrelease and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes has been evaluated in severalstudies [10-12]. As an example, in a prospective study of over 6500 British civil servants withoutdiabetes at baseline, 505 subjects were diagnosed with diabetes during 9.7 years (median) offollow-up [13]. In those who developed diabetes compared with those who did not, there was amarked decrease in insulin sensitivity during the five years prior to diagnosis. Beta cell function(insulin secretion) increased three to four years prior to diagnosis and then decreased untildiagnosis. In addition, a seven-year prospective study of 714 non-diabetic Mexican-Americanssuggested that decreased insulin secretion and insulin resistance were independent risk factors fortype 2 diabetes [11]. Among Pima Indians, in whom the frequency of diabetes is very high, thetransition from normal glucose tolerance to impaired glucose tolerance to diabetes is characterizedby concomitant decreases in insulin-stimulated glucose disposal and glucose-stimulated insulinsecretion [12].
  2. 2. Insulin secretion — Insulin secretion by beta cells requires glucose transport into the cell, which isat least in part mediated by the glucose transporter 2 (GLUT-2). A mouse model with a geneticalteration affecting GLUT-2 expression produced mice with glucose intolerance; similar changes inGLUT-2 could be induced in normal mice fed a high-fat diet [14] and suggests a possiblemechanism for the link between high-fat diet and the development of diabetes [15].Impaired insulin secretion has also been demonstrated to occur in mice lacking Abca1, a cellularcholesterol transporter [16]. Mice with inactivation of Abca1 in beta cells have defective insulinsecretion, impaired glucose tolerance, but normal insulin sensitivity.Insulin resistance — Insulin resistance may be the best predictor of type 2 diabetes [5,6]. The vastmajority of patients appear to have a genetic risk for type 2 diabetes. (See Geneticsusceptibility below.) It is possible, for example, that insulin resistance becomes more severe withincreasing age and weight, thereby unmasking a concurrent defect in insulin secretion insusceptible subjects to cause impaired glucose tolerance and eventually overt hyperglycemia. Innormal-weight nondiabetic subjects at high risk for type 2 diabetes, both fasting and post-glucosehyperinsulinemia predict future weight gain, which in turn predisposes to hyperglycemia [17,18].Hyperglycemia itself may contribute to further progression by a toxic effect on beta cells, possibly bydecreasing insulin gene expression [19].Insulin resistance may, at least in part, be related to substances secreted by adipocytes("adipokines" including leptin adiponectin, tumor necrosis factor alpha, and resistin) (see Factorsreleased from adipose tissue below).The importance of genetic factors in the pathogenesis of type 2 diabetes is suggested by theobservation that lean, normoglycemic offspring of parents with type 2 diabetes have reducednonoxidative glucose metabolism associated with reduced muscle glycogen synthesis [20]. Thus,insulin resistance is present years before the onset of hyperglycemia. An increase in intracellularlipid content in muscle has been identified in these insulin-resistant offspring, suggesting thatdysregulation of fatty acid metabolism may mediate the insulin resistance in these individuals. Inone study, this dysregulation appeared to be due to an inherited defect in mitochondrial function[21].The importance of the combination of genetic and environmental factors is suggested by anotherstudy of nondiabetic offspring of two parents with type 2 diabetes [6]. Their insulin sensitivity wassimilar to that of normal subjects with no first-degree relatives with type 2 diabetes at near idealbody weight; with increasing degrees of obesity, however, the progressive decrease in insulinsensitivity was much more pronounced in those with a family history of type 2 diabetes (figure 2) [6].Impaired insulin processing — Insulin production in normal subjects involves cleavage of insulinfrom proinsulin; 10 to 15 percent of secreted insulin is proinsulin and its conversion intermediates.In contrast, the proportion of immunoreactive insulin that is proinsulin in type 2 diabetes isincreased considerably in the basal state (>40 percent) [22]. The difference between normal anddiabetic subjects becomes even more pronounced after stimulation with arginine or glucagon [23].The increase in proinsulin secretion persists after matching for degree of obesity, suggesting that itrepresents beta cell dysfunction, and not merely the response to the increased secretory demandimposed by the insulin resistance of obesity [23]. These findings suggest that the processing ofproinsulin to insulin in the beta cells is impaired in type 2 diabetes, or that there is insufficient timefor granules to mature properly so that they release more proinsulin.Role of islet amyloid polypeptide — Islet amyloid polypeptide (amylin) is stored in insulinsecretory granules in the pancreatic beta cells. It is cosecreted with insulin, resulting in serum
  3. 3. concentrations about one tenth those of insulin, and is present in increased amounts in thepancreas of many patients with type 2 diabetes [24]. First-phase serum insulin and amylinconcentrations are lower in patients with impaired glucose tolerance compared with patients withnormal glucose tolerance, and the concentrations are very low in patients with type 2 diabetes [25].High concentrations of amylin decrease glucose uptake and inhibit endogenous insulin secretion,suggesting that amylin may be directly involved in the pathogenesis of type 2 diabetes [26].However, administration of physiologic amounts of amylin has no acute effect on insulin secretion orinsulin action in humans [27]. On the other hand, the administration of an amylin antagonist to ratsresults in a fall in blood glucose and an increase in insulin secretion, suggesting that amylin maytonically inhibit insulin secretion [28].Thus, it remains unclear whether amylin has a causative role in type 2 diabetes or is merely presentin increased amounts as a consequence of the defect in insulin secretion [29]. There is no apparentassociation between the amylin gene and type 2 diabetes [30].Pramlintide is a synthetic analog of human amylin that slows gastric emptying, reduces postprandialrises in blood glucose concentrations, and improves A1C concentrations in patients with type 1 andtype 2 diabetes when given subcutaneously. (See "Amylin analogs for the treatment of diabetesmellitus".)GENETIC SUSCEPTIBILITY — Type 2 diabetes most likely represents a complex interactionamong many genes and environmental factors. Monogenic causes of type 2 diabetes representonly a small fraction of cases and commonly inherited polymorphisms individually contribute onlysmall degrees of risk for, or protection from, diabetes (figure 3). Most of the genetic risk for type 2diabetes results from complex polygenic risk factors.Observations which demonstrate a genetic influence on the development of type 2 diabetes include: The prevalence of type 2 diabetes varies remarkably between ethnic groups living in the same environment [31]. Type 2 diabetes is two to six times more prevalent in African Americans, Native Americans, Pima Indians, and Hispanic Americans in the United States than in whites [32,33]. Thirty-nine percent of patients with type 2 diabetes have at least one parent with the disease [34]. Among monozygotic twin pairs with one affected twin, approximately 90 percent of unaffected twins eventually develop the disease [35]. First-degree relatives of patients with type 2 diabetes frequently have impaired nonoxidative glucose metabolism (indicative of insulin resistance) long before they develop type 2 diabetes [36]. In addition, they may have beta cell dysfunction, as evidenced by decreases in insulin and amylin release in response to glucose stimulation [37]. The lifetime risk for a first-degree relative of a patient with type 2 diabetes is 5 to 10 times higher than that of age- and weight-matched subjects without a family history of diabetes [31].Even among groups with increased genetic risk for diabetes, however, environmental factors play amajor role in the development of diabetes. As an example, the prevalence of diabetes among PimaIndians in Mexico is less than one-fifth that in US Pima Indians (6.9 versus 38 percent) [38].The search for plausible candidate genes has focused upon genes coding for proteins that might beinvolved in pancreatic development, insulin synthesis, secretion, or action (table 1) [6].
  4. 4. Pancreatic development and beta cell function — Genome wide association analysis has playedan important role in identifying several new diabetes susceptibility loci. Some of these loci are ingenes involved in pancreatic development and insulin synthesis. As an example, a genome wideassociation study to find genetic loci associated with type 2 diabetes in a French populationconfirmed the known association with the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2)(see Transcription factor genes below) and identified four new loci associated with an increasedrisk of type 2 diabetes [39]. These loci (SLC30A8, HHEX/IDE, and KCNJ11) are involved in betacell development and insulin synthesis and appear to contribute substantially to type 2 diabetesrisk. The population attributable risk for the four new loci plus TCF7L2 was 70 percent. The resultsof the original genome wide association study were quickly confirmed by four independent studiesin diverse populations [40-43].A meta-analysis of three genome wide association studies found six new loci associated withdiabetes [44]. Some of the loci (NOTCH 2, JAZF1) may be involved in pancreatic beta cell growthand development.In subsequent genome wide association studies, the following findings were noted: A new susceptibility locus in the KCNQ1 gene was noted in Japanese individuals [45]. The association was subsequently confirmed in samples from Singaporean and Danish populations [46]. The KCNQ1 gene encodes the alpha subunit of the slowly acting component of the outward-rectifying potassium channel (KvLQT1). Mutations in KCNQ1 are responsible for a subset of long-QT interval syndromes. (See "Genetics of congenital and acquired long QT syndrome", section on LQT type 1.) KCNQ1 is also expressed in pancreatic islet cells and KCNQ1 risk alleles disrupt beta cell function. Twelve new loci were noted in individuals of European descent, including a second independent signal at the KCNQ1 locus [47]. The identified loci affected both beta cell function and insulin action. Common variants in WFS1, a gene involved in beta cell survival, were associated with susceptibility to type 2 diabetes. Mutations in this gene also cause a rare syndrome, called Wolfram syndrome, characterized by diabetes insipidus, non-autoimmune diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes", section on Wolfram syndrome.)Insulin releaseTranscription factor genes — One gene variant, representing single nucleotide polymorphisms atone of two loci (rs7903146 and rs12255372) in the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2), wasfound to significantly increase risk for type 2 diabetes in a case control study of a population inIceland [48]. It was also shown to increase diabetic risk in two other populations, including in theUnited States (US) where the gene variant is widely prevalent: 38 percent of the US cohort studiedwere heterozygous and 7 percent homozygous for the variant allele. Compared with non-carriers,the relative risk for type 2 diabetes was 1.45 for heterozygotes and 2.41 for homozygotes. Thepopulation attributable risk for diabetes for this gene is estimated at 21 percent.Subsequent analysis for this variant gene in samples from participants (n = 3548) in the DiabetesPrevention Program (DPP trial) found that homozygotes for the variant TCF7L2 gene were morelikely to progress from impaired glucose tolerance to diabetes over three years than those withoutthe variant gene (HR 1.55; CI 1.2 to 2) [49]. The impact was strongest in the placebo DPP groupwhere the incidence of diabetes per 100 person-years for the homozygous variant genotype atrs7903146, compared with heterozygous and nonvariant genotypes, was 18.5, 10.7, and 10.8,
  5. 5. respectively. This variant genotype predisposing to type 2 diabetes is associated with decreasedinsulin secretion from the beta cell in response to oral and intravenous glucose [50].MODY2 and MODY4 — MODY is a rare cause of type 2 diabetes which has autosomal dominanttransmission and features of both impaired insulin secretion and insulin resistance. One form,MODY2, appears to be due to mutations in the glucokinase gene on chromosome 7 [51]. Markers inthis region have been linked to type 2 diabetes in American blacks [52] and some other ethnicgroups, but not in whites [53]. Glucokinase, which phosphorylates glucose to glucose-6-phosphate,probably acts as the glucose sensor within pancreatic beta cells, and therefore, glucokinase defectslikely result in decreased insulin secretion. (See "Classification of diabetes mellitus and geneticdiabetic syndromes", section on Maturity onset diabetes of the young.)Another form of MODY (MODY4) is associated with mutations in insulin promoter factor-1 (IPF-1/PDX-1), a pancreatic beta cell transcription factor [54]. These mutations result in decreasedinsulin secretion in response to glucose due to reduced binding of the protein to the insulin genepromoter [54,55] and perhaps by altering fibroblast growth factor signaling in beta cells [56]. Lesssevere mutations in IPF-1/PDX-1 may predispose to late onset type 2 diabetes [55,57].(See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes", section on Maturity onsetdiabetes of the young.)Other genes — Several other genes that might affect insulin secretion, including the insulin geneand the genes for amylin and glucose transporters, have not been found to have any relationship totype 2 diabetes [6,30]. On the other hand, a polymorphism in the human alpha adrenergic receptorgene (ADRA2A) was associated with reduced insulin secretion [58,59]. In addition, a mutation inmitochondrial DNA has been associated with a rare subtype of type 2 diabetes that has been calledmaternally inherited diabetes and deafness; insulin secretion is impaired via an uncertainmechanism in this disorder. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabeticsyndromes", section on Genetic defects in mitochondrial DNA.)Insulin action — Insulin exerts its effects by first binding to a specific insulin receptor that ispresent on many cells throughout the body. The insulin receptor is a large transmembrane proteincomposed of two extracellular alpha subunits and two transmembrane and intracellular betasubunits that have intrinsic tyrosine kinase activity. When insulin binds to the extracellular portion ofthe receptor, the tyrosine kinase is activated, initiating a sequence of intracellular responsesmediated in part by insulin receptor substrates [60,61].Several genetic syndromes of severe insulin resistance have been identified, many of which areassociated with point mutations of the insulin-receptor gene [60]. These patients have markedhyperinsulinemia and sometimes other abnormalities, such as acanthosis nigricans andhyperandrogenism. However, as noted above, impaired glucose tolerance or overt diabetes onlyoccurs in humans or in animals if compensatory increases in insulin secretion are inadequate[60,62,63].None of the syndromes associated with an insulin receptor defect plays an important role in thecommon forms of type 2 diabetes [6]. Thus, the decrease in insulin responsiveness in type 2diabetes is probably due to a postreceptor defect, presumably affecting one of the intracellularenzymes involved in glucose metabolism. In animals, for example, the gene for glycogen synthase(which promotes the conversion of glucose-6-phosphate to glycogen) (figure 4) is involved in thesusceptibility to diet-induced hyperglycemia [64].This observation may be relevant to humans, because impaired glycogen synthesis is responsiblefor the early insulin resistance in nondiabetic first-degree relatives of patients with type 2 diabetes
  6. 6. [5,36], and an association has been noted between a polymorphism of the glycogen synthase geneand the presence of diabetes in a subgroup of patients with a strong family history of type 2diabetes, hypertension, and marked insulin resistance [65]. However, a relationship between type 2diabetes and the promoter or coding regions of the glycogen synthase gene has not beenconfirmed [6,66]. Furthermore, there is evidence that impaired insulin-stimulated glucose transportis responsible for the reduced muscle glycogen synthesis in patients with this disorder [67].Other genes that may affect susceptibility to type 2 diabetes are the genes for insulin-receptorsubstrates, the beta-3-adrenergic receptor, and peroxisome-proliferator-activated receptor gamma-2. Insulin-receptor substrates are a common substrate for insulin receptor tyrosine kinases. Disruption of the IRS-2 gene in mice results in insulin resistance in the liver and skeletal muscle and hyperglycemia because of an inadequate compensatory increase in insulin secretion [68]. In another mouse study, upregulation of IRS-2 in pancreatic beta cells could prevent the onset of diabetes caused by IRS-2 disruption or diet-induced obesity [69]. Other tissue-specific IRS-2 knockout mouse models suggest that IRS-2 signaling may play an important role in hypothalamic regulation of leptin, peripheral insulin sensitivity, and possibly, regeneration of beta cells [70,71]. (See "Physiology of leptin" and "Structure and function of the insulin receptor".) In contrast, disruption of the IRS-1 gene does not result in diabetes because the insulin resistance is mild, and therefore less of an increase in insulin secretion is needed to overcome it. The beta-3-adrenergic receptor regulates lipolysis in visceral fat (the possible human component of brown fat in animals) and increases thermogenesis in this tissue. Initial observations in humans suggest that a mutation in the gene for the beta-3-adrenergic receptor is associated with a low metabolic rate, high risk of obesity, and the early onset of type 2 diabetes [72,73]. Peroxisome-proliferator-activated receptor (PPAR) gamma 2 is a transcription factor that has a key role in adipocyte differentiation. Polymorphisms in this gene may contribute to the variability in body mass index and insulin sensitivity in the general population [74]. The common Pro12Ala polymorphism of PPAR gamma has been associated with a modestly decreased risk for type 2 diabetes [75]. PPAR gamma is also the receptor for the thiazolidinediones, which lower the blood glucose in type 2 diabetes by increasing insulin sensitivity. (See "Thiazolidinediones in the treatment of diabetes mellitus".) It is possible that impaired action and secretion of insulin in type 2 diabetes share a common pathogenesis. In mice, a gain of function mutation in the Foxo1 gene (which encodes a transcription factor) targeted to the liver and pancreatic beta cells resulted in diabetes (due to an increase in hepatic glucose production and impaired beta cell compensation) [76]. Calpain-10 locus on chromosome 2A (called NIDDM1) may confer major susceptibility to type 2 diabetes in Mexican-Americans [77]. It may also play a role in other populations [78,79], but its contribution appears less than in Mexican-Americans [78,80]. The involved gene encodes calpain-10, a cysteine protease [78]. At least three polymorphisms within this gene can act in concert with a gene on chromosome 15 to increase the predisposition to the development of type 2 diabetes [78]. How this occurs is not clear, but decreased insulin responsiveness plays at least a
  7. 7. contributory role [80]. HIV protease inhibitors also are associated with the development of diabetes, suggesting that other proteases may be involved in diabetes susceptibility. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes".)Hepatocyte nuclear factors — Three of the recognized forms of what was formerly called maturityonset diabetes of the young (MODY1, MODY3, and MODY5) are due to mutations in the genes forhepatocyte nuclear factors 4-alpha, 1-alpha, and 1-beta, respectively, indicating that genes notdirectly related to insulin can be responsible for the development of diabetes [81,82]. Genes in theMODY1 region of chromosome 20, and the MODY3 region of chromosome 12 also contribute to thedevelopment of type 2 diabetes in whites [83,84]. (See "Classification of diabetes mellitus andgenetic diabetic syndromes", section on Maturity onset diabetes of the young.)Animal models — Additional insights into the genetic influences on the development of type 2diabetes and on the requirement for both insulin resistance and a relative decrease in insulinsecretion are provided by the phenotypes of double transgenic animals [85,86]: Double knockout mice homozygous for null alleles of genes for beta-cell glucokinase (which would impair insulin secretion) and IRS-1 (which would impair insulin responsiveness) have overt diabetes [85]. By comparison, single knockout mice lacking either one of these genes do not have diabetes. In another model, 40 percent of mice doubly heterozygous for null alleles of the insulin receptor and insulin receptor substrate-1 genes develop diabetes (with marked hyperinsulinemia and beta cell hyperplasia) at the age of four to six months [86]. In contrast, mice heterozygous for only one of these null alleles do not develop diabetes.These findings and the animal and human studies cited previously indicate that insulin resistancealone is insufficient to cause diabetes in humans [60,62,63]. This requirement for multipleabnormalities in the expression and interaction of genes controlling insulin secretion and action mayexplain the non-Mendelian inheritance and the variable penetrance of type 2 diabetes.ROLE OF DIET, OBESITY, AND INFLAMMATION — The prevalence of impaired glucosetolerance and type 2 diabetes has increased dramatically in the US population in the past twodecades [2]. The most striking features in these groups and of most patients who develop type 2diabetes are increased weight gain and decreased physical activity, each of which increases therisk of diabetes (figure 5) [3]. (See "Health hazards associated with obesity in adults", section onDiabetes mellitus.)Obesity, for example, causes peripheral resistance to insulin-mediated glucose uptake[9,87,88] and may also decrease the sensitivity of the beta-cells to glucose [88]. These defects arelargely reversed by weight loss, leading to a fall in blood glucose concentrations toward normal.(See "Nutritional considerations in type 2 diabetes mellitus".) Although not as effective as weightloss, an exercise regimen also may improve glucose tolerance and prevent the development ofovert diabetes. (See "Prediction and prevention of type 2 diabetes mellitus", section on Exercise.)The mechanism by which obesity induces insulin resistance is poorly understood. The pattern of fatdistribution and perhaps a genetic abnormality in the beta-3-adrenergic receptor, as describedabove, appear to contribute. The c-Jun amino-terminal kinase (JNK) pathway may be an importantmediator of the relationship between obesity and insulin resistance as JNK activity is increased inobesity, an effect that can interfere with insulin action. In animal models of obesity, absence ofJNK1 results in decreased adiposity and enhanced insulin sensitivity [89].
  8. 8. Many studies have focused on the role of inflammation as a common mediator linking obesity toboth the pathogenesis of diabetes and atherosclerosis [90,91]. The incidence of type 2 diabetes hasbeen correlated with increased levels of markers of inflammation, including C reactive protein, IL-6,plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), tumor necrosis factor (TNF)-alpha, and white cell count[92-95]. Adipokines, factors released from adipose tissue, stimulate inflammatory activity whichcorrelates with insulin resistance as demonstrated in mouse models (see below). Intensive lifestyleinterventions have been shown to decrease markers of inflammation [96]. Anti-inflammatoryproperties of medications including thiazolidinediones and statins [97] may contribute therapeuticbenefit beyond their activity to lower glucose and cholesterol levels respectively. Among patientswith rheumatoid arthritis or psoriasis, use of anti-inflammatory disease-modifying antirheumaticdrugs, such as TNF inhibitors andhydroxychloroquine, is associated with a lower incidence ofdiabetes than other agents [98].Free fatty acids — Plasma FFA concentrations are high in obese patients. A high plasma FFAconcentration is a risk factor for type 2 diabetes (relative risk 2.3) [99], may inhibit insulin secretionand can inhibit insulin-stimulated glucose uptake in patients with type 2 diabetes [100].Pattern of fat distribution — Upper body or male-type obesity has a much greater association withinsulin resistance and impaired glucose tolerance than lower body or female-type obesity (figure 6).(See "Prediction and prevention of type 2 diabetes mellitus" and "Health hazards associated withobesity in adults", section on Diabetes mellitus.)Factors released from adipose tissueLeptin — Leptin is produced by adipocytes and is secreted in proportion to adipocyte mass. Itsignals the hypothalamus about the quantity of stored fat. Studies in humans and animals haveshown that leptin deficiency and leptin resistance are associated with obesity and insulin resistance.(See "Physiology of leptin".)In addition to its hypothalamic actions, leptin also has biologic actions in peripheral tissues, such asthe pancreas [101,102]. In a preliminary study of a pancreas-specific leptin receptor knock out (KO)mouse model, the absence of leptin signaling was associated with improved glucose tolerance inKO mice compared with control mice, when the mice were fed a standard diet [102]. Theadministration of a high-fat diet resulted in weight gain and insulin resistance in both KO and controlmice. The control mice developed islet cell hyperplasia to compensate for insulin resistance.However, deterioration in the acute insulin response to glucose and poor islet cell growth were seenin the KO mice. These results suggest conflicting roles for leptin, depending upon diet and presenceof insulin resistance. Additional studies are required to determine if leptin is important for theregulation of beta cell mass/function, and whether abnormal leptin receptor signaling in islet cellsplays a role in the pathogenesis of obesity-related type 2 diabetes.Adiponectin — Adiponectin, an adipocyte-derived cytokine, reduces levels of blood free fatty acidsand has been associated with improved lipid profiles, better glycemic control, and reducedinflammation in diabetic patients [103]. Adiponectin has also been inversely associated with risk fordiabetes in the non-diabetic population [104].A number of observations suggest that deficiency of adiponectin, an adipocyte-derived hormone,plays a role in the development of insulin resistance and subsequent type 2 diabetes [105]: Lower adiponectin levels are more closely related to the degree of insulin resistance and hyperinsulinemia than to the degree of adiposity and glucose intolerance [106].
  9. 9. In a study of subjects with insulin resistance, administration of thiazolidinediones, which has been shown to decrease the development of diabetes, increased serum adiponectin concentrations without affecting body weight [107]. Adiponectin is down-regulated in obesity [108]. In obese or lipoatrophic mice, adiponectin administration decreases the degree of insulin resistance associated with these conditions [109]. In adiponectin-knockout mice, plasma and adipocyte concentrations of TNFa increased, resulting in severe diet-induced insulin resistance [110]. Two adiponectin receptors have been cloned: AdipoR1 and AdipoR2, which are expressed primarily in skeletal muscle and the liver, respectively [111].Adiponectin, and adiponectin receptors, may become an important target in the management ofdiabetes. Two studies have suggested that dietary cereal fiber and reduced glycemic load canincrease adiponectin in diabetic men [112] and women [113].In addition to its strong association with type 2 diabetes risk, preliminary data suggest thatadiponectin may be moderately associated with cardiovascular morbidity and mortality. Highadiponectin concentrations are associated with a favorable cardiovascular risk profile [114-116].However, the relationship is more complex. High adiponectin concentrations have also beenassociated with increased all-cause and cardiovascular mortality [117,118]. The discrepancy maybe related to the patient population studied (men versus women, older versus younger, prevalentcardiovascular disease). In addition, adiponectin may not directly affect cardiovascular risk, but maybe a marker of other risks. Additional studies are needed to clarify the relationship betweenadiponectin and cardiovascular disease.Tumor necrosis factor-alpha — Studies in genetically obese animals suggest that increasedrelease of TNF-alpha (TNFa) from adipose tissue may play a major role in the impairment in insulinaction [119-122]. This suggestion is based on the following observations: administration of anti-TNFa antibody led to marked improvement in glucose utilization in obese rats [119], and obesemice genetically lacking TNFa have more normal insulin sensitivity [120]. In another study, weightreduction in obese animals was associated with both improved insulin activity and decreased TNFagene expression [121].A fatty acid-binding protein in adipocytes, aP2, may provide the link by which FFA in obesity leadsto increased expression of TNFa in obesity. Targeted mutations in the gene for this protein areassociated with obesity, but not insulin resistance or increased TNFa expression [122]. In addition,activation of Toll-like receptor 4 (TLR4) by nutritional fatty acids has been reported to increaseTNFa and IL-6 [123]. Thus, there may be more than one mechanism by which obesity inducesinsulin resistance.The applicability of these findings to humans is uncertain. A preliminary study found a strongcorrelation between the degree of obesity, hyperinsulinemia, and TNFa mRNA in adipose tissue. Inaddition, in a study of a homogeneous Native Canadian population, plasma TNFa concentrationswere positively correlated with insulin resistance [124].Chemokine molecules — Chemokines (chemotactic proinflammatory cytokines) are a family of lowmolecular weight proteins that are potent chemoattractants of leukocytes and may modulate theformation of reactive oxygen species and cytokines. Chemokines specific for neutrophils, calledCXC chemokines, are distinguished from other chemokines by a protein motif in which the first twocysteines are separated by one amino acid. CXC chemokines are produced by many different cell
  10. 10. types, including endothelial cells, platelets, neutrophils, T lymphocytes, and monocytes.(See "Determinants of neutrophil movement", section on Chemoattractants.)The chemokine molecule CXCL5 (CXC ligand 5) is expressed at high levels in the macrophagefraction of white adipose tissue [125]. When it binds to the chemokine receptor CXCR2, it reducesinsulin-stimulated glucose uptake in muscle, suggesting a potential role of CXCL5 in mediatinginsulin resistance. In support of this hypothesis are the observations that serum levels of CXCL5 arehigher in obese compared with normal weight individuals and in insulin-resistant obese comparedwith noninsulin-resistant obese individuals [125]. CXCL5 concentrations decrease with weight loss.In addition, inhibition of CXCL5 via administration of a neutralizing antibody or a selective CXCR2antagonist in two mice models of insulin resistance resulted in an improvement in insulin sensitivity[125]. Thus, CXCL5 may be another link between obesity, inflammation, and insulin resistance.Plasminogen activator inhibitor — Plasminogen activator inhibitor 1, an inhibitor of fibrinolysis, isanother protein related to adipocytes. It is also secreted from endothelial cells, mononuclear cells,hepatocytes, and fibroblasts and has been associated with an increased risk for cardiovasculardisease. A five-year prospective study of 2356 adults aged 70 to 79 years identified 143 new casesof diabetes [126]. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 were an independentpredictor of onset of diabetes (odds ratio [OR] 1.35; 95% CI 1.01-1.81) after controlling forcomponents of the metabolic syndrome (body mass index, visceral fat, lipids, hypertension, andfasting glucose); other adipocytokines, including adiponectin, tumor necrosis factor alpha, andleptin, did not independently predict diabetes.Resistin — In diet-induced or genetic obesity in mice, adipocytes secrete a signaling moleculenamed resistin. Administration of resistin decreases while neutralization of resistin increases insulin-mediated glucose uptake by adipocytes [127]. Hypothalamic administration of resistin alsoenhances glucose production, independent of changes in glucoregulatory hormones [128]. Thus,resistin may be a hormone that links obesity to diabetes.Retinol-binding protein 4 — Retinol-binding protein 4 (RBP4), another protein released fromadipocytes, correlates with the degree of insulin resistance in patients with obesity, impairedglucose tolerance, or type 2 diabetes, as well as in non-obese subjects with [129] or without [130] astrong family history of type 2 diabetes. Exercise training reduced RBP4 levels in patients whoseinsulin resistance improved with exercise. In a mouse model, mice lacking adipocyte glucosetransporter 4 (GLUT4) had increased levels of RBP4 and RBP4 was shown to cause insulinresistance in mouse muscle and liver [131]. An inverse relationship between GLUT4 in adipocytesand serum RBP4 was demonstrated in the human study, as well [129]. Whether RBP4 in humanscauses, or is correlated with, insulin resistance has not been determined.Other factorsInterleukin-1 beta — Another cytokine, interleukin-1 beta, a recognized inhibitor of glucose-induced insulin secretion, has been reported to undergo increased synthesis by the islet(presumably the beta cell itself) under conditions of high glucose concentrations [132]. This raisesthe possibility of a negative downward spiral: chronic exposure to hyperglycemia leading to highconcentrations of interleukin-1-beta within the islet, which in turn worsens beta cell function.Interleukin -1 receptor antagonists, which decrease the activity of interleukin-1 beta, may thereforeimprove beta cell function and glycemic control. (See "Management of persistent hyperglycemia intype 2 diabetes mellitus".)
  11. 11. Uncoupling protein 2 — Uncoupling protein 2 (UCP2) is an inhibitor of insulin secretion [133].Ob/ob mice are extremely obese, insulin-resistant, and diabetic, with increased levels of UCP2 inpancreatic islet cells. When UCP2 knockout mice were crossed with ob/ob mice to produce ob/obmice, the obesity and insulin resistance did not change, but the degree of hyperglycemia decreasedas a result of increased insulin secretion [134].Animal studies suggest a possible additional genetic association between obesity and diabetes.Leptin, a hormone released from adipocytes, modulates body weight by regulating food intake andenergy expenditure. (See "Pathogenesis of obesity".)Obestatin — Obestatin, a hormone that was isolated from rat stomach, is encoded by the ghrelingene, and opposes the effects of ghrelin on food intake. (See"Ghrelin".) Treatment of rats withobestatin suppresses food intake, inhibits jejunal contraction, and decreases weight gain [135].Circulating obestatin concentrations are decreased in individuals with diabetes and impairedglucose tolerance compared with normal glucose tolerance [136]. In addition, expression of theobestatin receptor in adipose tissue is down-regulated in obesity-associated type 2 diabetes, butnot in normoglycemic obese subjects, suggesting that obestatin may play a role in glucoseregulation and development of type 2 diabetes, independent of obesity [137].ROLE OF INTRAUTERINE DEVELOPMENTLow birth weight — The presence of insulin resistance in obesity and type 2 diabetes led to thetheory of the "thrifty" genotype, in which insulin resistance might improve survival during states ofcaloric deprivation but would lead to diabetes in states of caloric excess or even adequacy.However, other observations have suggested a different hypothesis: the thrifty genotype might beinduced by malnutrition during fetal and early life. In particular, intrauterine growth restrictionleading to low birth weight may be associated with an increased risk in adulthood of insulinresistance, glucose intolerance, type 2 diabetes, dyslipidemia, and hypertension [138-145].(See "Possible role of low birth weight in the pathogenesis of essential hypertension".)The inverse relationship between birth weight and diabetes mellitus was illustrated in an analysisfrom the Nurses Health Study of over 69,000 women [146]. The relative risk of type 2 diabetescompared with a reference group by ascending birth weight categories decreased progressivelyfrom 1.8 for a birth weight less than 2.3 kg to 0.8 for a birth weight greater than 4.5 kg. Adjustmentfor ethnicity, childhood socioeconomic status, and adult lifestyle factors did not substantially alterthis association. A meta-analysis of 30 studies, including the Nurses Health Study, confirmed theinverse association between birth weight and type 2 diabetes (adjusted odds ratio of diabetes 0.80,95% CI 0.72-0.89 for each one kg increase in birth weight) [147].Thus, thinness at birth and in adult life have opposing effects on insulin resistance, such thatsubjects who were underweight at birth but who become overweight in middle age have the mostsevere insulin resistance and the greatest risk for type 2 diabetes (figure 7) [138]. Even amonginfants with a normal birth weight (≥3.5 kg), those who had slow growth in length in the first threemonths after birth were more likely to develop diabetes later in life, suggesting that the criticalperiod for pancreatic beta cell development extends beyond the intrauterine period [143].High birth weight — Higher birth weight (>4.0 kg) may also be associated with an increased risk ofdiabetes [148]. A meta-analysis of 14 studies (involving 132,180 individuals) of birth weight andsubsequent risk of type 2 diabetes demonstrated a U-shaped relationship between birth weight anddiabetes risk [149]. High birth weight was associated with increased risk of diabetes in later life tothe same extent as low birth weight (odds ratios 1.36 versus 1.47).
  12. 12. The association between high birth weight and risk of type 2 diabetes may be related to maternalhyperglycemia during pregnancy. Prenatal exposure to hyperglycemia may increase the risk of type2 diabetes, independent of genetic predisposition. This was demonstrated in a study of 31nondiabetic adults, 15 of whom were exposed to a diabetic environment in utero (mothers with type1 diabetes) and 15 who had not been exposed, but whose fathers had type 1 diabetes (controls).The exposed subjects had an increased risk of impaired glucose tolerance (5 of 15 versus 0 of 16),and a defective insulin secretory response when compared with control subjects [150]. (See "Infantof a diabetic mother".)Prematurity — Children born prematurely, whether they were appropriate or small for gestationalage, may also be at increased risk for type 2 diabetes and other diseases of adulthood associatedwith insulin resistance. This was illustrated in a study of 50 healthy children ages 4 to 10 years whohad been born prematurely (<32 weeks gestation; 38 with a birth weight that was appropriate forgestational age and 12 who were small for gestational age) and 22 control subjects (≥37 weeksgestation with a normal birth weight) [151]. A similar reduction in insulin sensitivity (as measured bypaired insulin and glucose values on an intravenous glucose tolerance tests) was seen in bothgroups of children born prematurely (normal or small for gestational age) when compared to thecontrol group. In another study, the reduction in insulin sensitivity associated with preterm birthpersisted into adulthood [152].DRUG-INDUCED HYPERGLYCEMIA — A large number of drugs can impair glucose tolerance;they act by decreasing insulin secretion, increasing hepatic glucose production, or causingresistance to the action of insulin (table 2). Included in this list are glucocorticoids, oralcontraceptives, several classes of antihypertensive drugs such as beta blockers, thiazide diuretics,nicotinic acid, statins, protease inhibitors used for the treatment of HIV infection, gonadotropinreleasing hormone agonists used for the treatment of prostatecancer, tacrolimus and cyclosporine used primarily to prevent transplant rejection, and some of theatypical antipsychotic agents [153]. (See "Major side effects of systemic glucocorticoids" and "Majorside effects of inhaled glucocorticoids", section on Effects on glucose and lipidmetabolism and "Risks and side effects associated with estrogen-progestincontraceptives" and "Lipid lowering with drugs other than statins and fibrates" and "Statins: Actions,side effects, and administration", section on Diabetes mellitus and "Lipodystrophic syndromes",section on Lipodystrophy associated with HIV therapy and "Managing the side effects of androgendeprivation therapy" and "Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus", sectionon Metabolic abnormalities.)Thiazide diuretics — Treatment with thiazide diuretics is associated with an increase in fastingplasma glucose (FPG) and risk of developing type 2 diabetes [154,155]. However, a substantialincrease in FPG is unusual, even in patients with type 2 diabetes, with the currently recommendedregimen of low-dose thiazide therapy (eg, 12.5 to a maximum of 25 mg of hydrochlorothiazide)(figure 8) [156-158]. Concurrent hypokalemia appears to play an important role, as evidenced by asmall study showing no change in glucose tolerance if urinary losses are replaced by potassiumsupplements [159]. Subsequent analyses of larger trials confirmed the association betweenhypokalemia and a higher probability of developing type 2 diabetes [160,161]. As an example, inthe Systolic Hypertension in Elderly Program trial, the risk of diabetes with use of a thiazide(chlorthalidone) was significantly attenuated when adjusted for changes in serum potassium [160].Each 0.5 meq/L decrease in serum potassium was associated with a 45 percent higher risk of newdiabetes. The putative mechanism for this association is a failure of potassium channels to close inresponse to rising plasma glucose concentrations, with a resultant decrease in insulin secretion.(See "Treatment of hypertension in patients with diabetes mellitus".)
  13. 13. Antipsychotics — In patients with preexisting diabetes, the initiation of atypical or typicalantipsychotic agents has been associated with worsening hyperglycemia [162]. In addition, some ofthe atypical antipsychotic agents, in particular, clozapine and olanzapine, have been associatedwith weight gain, obesity, hypertriglyceridemia, and development of diabetes mellitus [163-165].The mechanism(s) by which they cause the metabolic syndrome have not been defined. AnAmerican Diabetes Association consensus panel concluded that dataon risperidone and quetiapine show an increased risk for weight gain, but conflicting data ondiabetes and dyslipidemia risk [166]. The panel also concluded that patientstaking ziprasidone and aripiprazole are not at increased risk for developing diabetes ordyslipidemia.INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, “TheBasics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, th that the 5 to 6 grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient mighthave about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview andwho prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, th thmore sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10 to 12 grade readinglevel and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with somemedical jargon.Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print ore-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety ofsubjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.) Basics topics (see "Patient information: Type 2 diabetes (The Basics)") Beyond the Basics topics (see "Patient information: Diabetes mellitus type 2: Overview (Beyond the Basics)")SUMMARY Type 2 diabetes mellitus is caused by a combination of varying degrees of insulin resistance and relative insulin deficiency. Its occurrence most likely represents a complex interaction among many genes and environmental factors, which are different among different populations and individuals. (See Pathophysiology above.) The search for plausible candidate genes has focused upon genes coding for proteins that might be involved in pancreatic development, insulin synthesis, secretion, or action. (See Genetic susceptibility above.) The most striking environmental risk factors in most patients who develop type 2 diabetes are increased weight gain and decreased physical activity, each of which increases the risk of diabetes. (See Role of diet, obesity, and inflammation above.) The mechanism by which obesity induces insulin resistance is poorly understood. Inflammation may be the common mediator linking obesity to the pathogenesis of diabetes. (See Role of diet, obesity, and inflammation above.) A large number of drugs can impair glucose tolerance. They act by decreasing insulin secretion, increasing hepatic glucose production, or causing resistance to the action of insulin (table 2). (See Drug-induced hyperglycemia above.) Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.
  14. 14. En español.Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2AutoresDavid K. McCulloch, MDR Paul Robertson, MDEditor de la SecciónDavid M Nathan, MDEditor AdjuntoJean E Mulder, MDRevelacionesTodos los temas se actualizan en la medida que aparezca nueva evidencia disponible y nuestroproceso de revisión se ha completado.Revisión de la literatura actual a través de: febrero 2012. | Este tema fue actualizada el 20 deoctubre 2011.INTRODUCCIÓN - diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a lainsulina, y la deficiencia relativa en la secreción de insulina. Es un trastorno frecuente con unaprevalencia que aumenta marcadamente con grados crecientes de la obesidad (figura 1) [1]. Laprevalencia de diabetes tipo 2 ha aumentado de manera alarmante en la última década [2], en granparte vinculada a las tendencias de la obesidad y el sedentarismo [3].FISIOPATOLOGÍA - Comprender la patogenia de la diabetes tipo 2 es complicado por variosfactores [4]. Los pacientes se presentan con una combinación de diversos grados de resistencia ala insulina y la deficiencia relativa de insulina, y es probable que tanto contribuyen a la diabetes tipo2 [5-7]. Además, cada una de las características clínicas pueden surgir a través de las influenciasgenéticas o ambientales, lo que hace difícil determinar la causa exacta de un pacienteindividual. Por otra parte, la hiperglucemia en sí mismo puede afectar la función de las células betadel páncreas y exacerban la resistencia a la insulina, que conduce a un círculo vicioso de lahiperglucemia provoca un estado metabólico empeora [8].La diabetes tipo 2 suele ir acompañada de otras afecciones como la hipertensión, alta de suerolipoproteína de baja densidad (LDL), las concentraciones de colesterol y bajas concentracionesséricas de alta densidad (HDL) las concentraciones de colesterol que, al igual que la diabetes tipo2, aumentan el riesgo cardiovascular. Esta constelación de condiciones clínicas se conoce como elsíndrome metabólico [9]. La hiperinsulinemia se producen en respuesta a la resistencia a lainsulina puede jugar un papel importante en la génesis de estas anormalidades. El aumento de losniveles de ácidos grasos libres, citoquinas inflamatorias de la grasa y los factores oxidativos, hansido implicados en la patogénesis del síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y sus complicacionescardiovasculares. (Ver "El síndrome metabólico (síndrome de resistencia a la insulina o síndromeX)".)La secreción de insulina y resistencia a la insulina - La importancia relativa de la liberación deinsulina y resistencia a la insulina en la patogénesis de la diabetes tipo 2 ha sido evaluada envarios estudios [10-12]. A modo de ejemplo, en un estudio prospectivo de más de 6.500funcionarios públicos británicos sin diabetes al inicio del estudio, 505 sujetos fueron diagnosticados
  15. 15. con diabetes durante 9,7 años (mediana) de seguimiento [13]. En aquellos que desarrollarondiabetes en comparación con quienes no lo hicieron, hubo una marcada disminución en lasensibilidad a la insulina durante los cinco años anteriores al diagnóstico. Función de las célulasbeta (la secreción de insulina) se incrementó de tres a cuatro años antes del diagnóstico, y luegodescendió hasta el diagnóstico. Además, un estudio prospectivo de siete años de 714 nodiabéticos estadounidenses de origen mexicano sugiere que disminución de la secreción deinsulina y resistencia a la insulina fueron factores independientes de riesgo para diabetes tipo 2[11]. Entre los indios Pima, en el cual la frecuencia de la diabetes es muy alta, la transición de latolerancia a la glucosa normal a la intolerancia a la glucosa a la diabetes se caracteriza por unadisminución concomitante de la insulina estimula la eliminación de la glucosa y la glucosaestimulada por la secreción de insulina [12].La secreción de insulina - La secreción de insulina por las células beta requiere el transporte deglucosa en la célula, que es al menos en parte mediada por el transportador de glucosa 2 (GLUT-2). Un modelo de ratón con una alteración genética que afecta a la expresión de GLUT-2 losratones producidos con intolerancia a la glucosa, cambios similares en GLUT-2 puede ser inducidaen ratones normales alimentados con una dieta alta en grasas [14], y sugiere un posiblemecanismo para la relación entre el alto dieta rica en grasas y el desarrollo de la diabetes [15].Alteración de la secreción de insulina también se ha demostrado que ocurre en los ratones quecarecen de ABCA1, un transportador del colesterol celular [16]. Los ratones con inactivación deABCA1 en las células beta tienen defectuosa la secreción de insulina, intolerancia a la glucosa,pero la sensibilidad a la insulina normal.Resistencia a la insulina - resistencia a la insulina puede ser el mejor predictor de diabetes tipo 2[5,6]. La gran mayoría de los pacientes parecen tener un riesgo genético de diabetes tipo 2. (Véase"Genética susceptibilidad" a continuación.) Es posible, por ejemplo, que la resistencia a la insulinase vuelve más grave con aumento de la edad y peso, con lo que desenmascarar un defectoconcurrente en la secreción de insulina en sujetos susceptibles de causar intolerancia a la glucosay la hiperglucemia eventualmente abierta. En peso normal los sujetos no diabéticos con alto riesgode diabetes tipo 2, tanto la hiperinsulinemia en ayunas y después de la glucosa de predecir elaumento de peso, que a su vez predispone a la hiperglucemia [17,18]. La hiperglucemia puedecontribuir a una mayor progresión por un efecto tóxico sobre las células beta, posiblemente pordisminución de la expresión génica a la insulina [19].Resistencia a la insulina puede, al menos en parte, estar relacionada con sustancias secretadaspor los adipocitos ("adipoquinas" como la adiponectina leptina, factor de necrosis tumoral alfa y laresistina) (ver "Factores liberados del tejido adiposo" más adelante).La importancia de los factores genéticos en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es sugerida por laobservación de que los hijos lean, normoglucémicos de los padres con diabetes tipo 2 hanreducido metabolismo de la glucosa no oxidativo asociado a la síntesis de glucógeno muscularreducida [20]. Por lo tanto, resistencia a la insulina está presente años antes de la aparición de lahiperglucemia. Un aumento en el contenido intracelular de lípidos en el músculo se ha identificadoen estas crías resistentes a la insulina, lo que sugiere que la desregulación del metabolismo delácido graso puede mediar en la resistencia a la insulina en estos individuos. En un estudio, estadesregulación parece ser debido a un defecto hereditario en la función mitocondrial [21].La importancia de la combinación de factores genéticos y ambientales que se sugiere en otroestudio de la descendencia de dos padres no diabéticos con diabetes tipo 2 [6].Su sensibilidad a lainsulina era similar a la de sujetos normales que no tienen familiares de primer grado con diabetestipo 2 con un peso cerca del cuerpo ideal, con grados crecientes de obesidad, sin embargo, ladisminución progresiva de la sensibilidad a la insulina fue mucho más pronunciada en aquellos conantecedentes familiares de diabetes tipo 2 (figura 2) [6].Deterioro de procesamiento insulina - La producción de insulina en sujetos normales implica la
  16. 16. escisión de la insulina a partir de proinsulina, 10 a 15 por ciento de la insulina segregada esproinsulina y sus intermedios de conversión. En contraste, la proporción de insulinainmunorreactiva que es proinsulina en diabetes de tipo 2 se incrementa considerablemente en elestado basal (> 40 por ciento) [22]. La diferencia entre sujetos normales y diabéticos llega a seraún más pronunciada después de la estimulación con arginina o de glucagón [23]. El aumento enla secreción de proinsulina persiste después de las coincidencias en los grados de obesidad, loque sugiere que representa la disfunción de las células beta, y no sólo la respuesta a la demandade secreción mayor impuesta por la resistencia a la insulina de la obesidad [23]. Estos hallazgossugieren que el procesamiento de la proinsulina a la insulina en las células beta se encuentraalterada en la diabetes tipo 2, o que no hay tiempo suficiente para los gránulos de maduraradecuadamente para que liberen más proinsulina.El papel de amiloide polipéptido islote - amiloide polipéptido (amilina) se almacena en los gránulossecretores de insulina en las células beta pancreáticas. Se cosecreted con insulina, resultando enconcentraciones séricas aproximadamente un décimo los de la insulina, y está presente encantidades mayores en el páncreas de muchos pacientes con diabetes de tipo 2 [24]. Primera fasede la insulina en suero y las concentraciones de amilina son más bajos en pacientes conintolerancia a la glucosa en comparación con los pacientes con tolerancia normal a la glucosa y lasconcentraciones son muy bajas en pacientes con diabetes tipo 2 [25].Las altas concentraciones de glucosa en la absorción de la amilina disminución e inhiben lasecreción de insulina endógena, lo que sugiere que la amilina podrán estar directamenteimplicados en la patogénesis de la diabetes tipo 2 [26]. Sin embargo, la administración decantidades fisiológicas de la amilina no tiene ningún efecto agudo sobre la secreción de insulina ola acción de la insulina en los seres humanos [27]. Por otro lado, la administración de unantagonista de la amilina a las ratas en una caída de la glucosa en sangre y un aumento en lasecreción de insulina, lo que sugiere que la amilina tónicamente puede inhibir la secreción deinsulina [28].Por lo tanto, no queda claro si la amilina tiene un papel causativo en la diabetes tipo 2 o esmeramente presente en cantidades mayores, como consecuencia del defecto en la secreción deinsulina [29]. No existe una relación aparente entre el gen de la amilina y la diabetes tipo 2 [30].Pramlintida es un análogo sintético de la amilina humana que retrasa el vaciado gástrico, reducesubidas postprandiales en las concentraciones de glucosa en la sangre, y mejora lasconcentraciones de HbA1c en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 cuando se administra por víasubcutánea. (Véase "análogos de amilina en el tratamiento de la diabetes mellitus".)Susceptibilidad genética - La diabetes tipo 2 representa probablemente una compleja interacciónentre varios genes y factores ambientales. Causas monogénicas de diabetes tipo 2 representansólo una pequeña fracción de los casos y los polimorfismos comunes heredados de formaindividual contribuyen grados sólo pequeñas de riesgo o protección contra la diabetes (figura 3). Lamayor parte del riesgo genético de diabetes tipo 2, los resultados de los complejos factores deriesgo poligénicos.Las observaciones que muestran una influencia genética en el desarrollo de diabetes tipo 2incluyen:• La prevalencia de la diabetes tipo 2 varía notablemente entre los grupos étnicos que viven en elmismo ambiente [31]. La diabetes tipo 2 es de dos a seis veces más frecuente en losafroamericanos, los nativos americanos, los indios Pima y los hispanos en los Estados Unidos queen los blancos [32,33].• Treinta y nueve por ciento de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen por lo menos un progenitorcon la enfermedad [34].• Entre las parejas de gemelos monocigóticos con uno de los gemelos afectados,aproximadamente el 90 por ciento de los gemelos no afectados con el tiempo desarrollan la
  17. 17. enfermedad [35].• Los parientes en primer grado de pacientes con diabetes tipo 2 con frecuencia han deterioradometabolismo de la glucosa no oxidativo (indicativo de resistencia a la insulina) de largo antes deque desarrollen diabetes tipo 2 [36]. Además, pueden tener disfunción de las células beta, como lodemuestra la disminución de la insulina y la liberación de amilina en respuesta a la estimulación dela glucosa [37].• El riesgo de por vida por un familiar de primer grado de un paciente con diabetes tipo 2 es de 5 a10 veces mayor que el de la edad y el peso de los sujetos de sin antecedentes familiares dediabetes [31].Incluso entre los grupos con mayor riesgo genético de diabetes, sin embargo, los factoresambientales juegan un papel importante en el desarrollo de la diabetes. A modo de ejemplo, laprevalencia de diabetes entre los indios Pima en México es menos de una quinta parte que enEE.UU. los indios Pima (6,9 frente al 38 por ciento) [38].La búsqueda de genes candidatos plausibles se ha centrado en los genes que codifican para lasproteínas que podrían estar involucradas en el desarrollo de páncreas, la síntesis de insulina, lasecreción o acción (tabla 1) [6].El desarrollo del páncreas y la función de células beta - el análisis de asociación amplia delgenoma ha jugado un papel importante en la identificación de varios loci nuevos susceptibilidad ala diabetes. Algunos de estos loci están en genes implicados en el desarrollo de páncreas y lasíntesis de la insulina. A modo de ejemplo, un estudio de asociación amplia del genoma paraencontrar loci genéticos asociados con la diabetes tipo 2 en una población francesa confirmó laconocida relación con el factor de transcripción 7-al igual que dos genes (TCF7L2) (ver los genesdel factor de transcripción de abajo) y se identificaron cuatro nuevos loci asociados con un mayorriesgo de diabetes tipo 2 [39]. Estos loci (SLC30A8, HHEX / IDE, y KCNJ11) están involucrados enel desarrollo de las células beta y la síntesis de la insulina y parece contribuir sustancialmente alriesgo de tipo 2 diabetes. El riesgo atribuible poblacional para los cuatro nuevos loci más TCF7L2fue del 70 por ciento. Los resultados del genoma original de estudio de asociación amplia se hanconfirmado rápidamente por cuatro estudios independientes en diversas poblaciones [40-43].Un meta-análisis de tres estudios de asociación amplia del genoma encontraron seis nuevos lociasociados con la diabetes [44]. Algunos de los loci (muesca 2, JAZF1) puede estar implicada en elcrecimiento de células beta pancreáticas y el desarrollo.En posteriores estudios de asociación amplia del genoma, los siguientes hallazgos se observaron:• Un nuevo locus de susceptibilidad en el gen KCNQ1 se observó en individuos japoneses [45]. Laasociación fue confirmada posteriormente en las muestras de Singapur y las poblaciones danesas[46]. El gen KCNQ1 codifica la subunidad alfa del componente que actúa lentamente hacia afueradel canal rectificador de potasio (KvLQT1). Las mutaciones en KCNQ1 son responsables de unsubconjunto de los síndromes de intervalo QT largo. (Ver "La genética del síndrome de largo QTcongénita o adquirida", sección "LQT tipo 1".) KCNQ1 se expresa también en células de los islotespancreáticos y KCNQ1 alelos de riesgo alteran la función celular beta. Doce nuevos loci seobservaron en las personas de ascendencia europea, incluyendo una segunda señalindependiente en el lugar KCNQ1 [47]. Los loci identificados afectado tanto a la función celular betay acción de la insulina.• Las variantes comunes en WFS1, un gen implicado en la supervivencia de las células beta, seasocia con la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. Las mutaciones en este gen también puedencausar un síndrome poco frecuente, llamada síndrome de Wolfram, que se caracteriza por ladiabetes insípida, no autoinmunes diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera. (Véase "Clasificaciónde la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección "síndrome de Wolfram .)La liberación de insulinaLos genes del factor de transcripción - Una variante del gen, lo que representa polimorfismos de
  18. 18. nucleótido único en uno de los dos loci (rs7903146 y rs12255372) en el factor de transcripción 7-aligual que dos genes (TCF7L2), se encontró a aumentar significativamente el riesgo de diabetestipo 2 en un estudio de casos y controles de una población de Islandia [48]. También se demostróaumentar el riesgo de diabetes en dos poblaciones, incluyendo en los Estados Unidos (EE.UU.),donde la variante del gen está muy extendido: el 38 por ciento de la cohorte de EE.UU. estudiadasfueron heterocigotos y homocigotos 7 por ciento para el alelo variante. En comparación con los noportadores, el riesgo relativo de diabetes tipo 2 fue de 1,45 para los heterocigotos y homocigotospara 2.41. El riesgo atribuible poblacional de la diabetes para este gen se estima en un 21 porciento.Tras el análisis de esta variante del gen en las muestras de los participantes (n = 3548) en elPrograma de Prevención de la Diabetes (DPP juicio) encontraron que los homocigotos para lavariante del gen TCF7L2 tenían más probabilidades de pasar de la tolerancia a la glucosa a ladiabetes en tres años que aquellos sin el variante del gen (HR 1,55, IC 1,2 a 2) [49]. El impacto fuemayor en el grupo placebo, DPP, donde la incidencia de la diabetes por cada 100 personas-añopara el genotipo homocigoto variante rs7903146 en el, en comparación con los genotiposheterocigotos y no variable, fue de 18,5, 10,7 y 10,8, respectivamente. Este genotipo variante quepredispone a la diabetes tipo 2 se asocia con disminución de la secreción de insulina de la célulabeta en respuesta a la glucosa oral e intravenosa [50].MODY2 y MODY4 - MODY es una causa poco frecuente de la diabetes tipo 2 que cuenta contransmisión autosómica dominante y las características de la secreción de insulina y resistencia ala insulina. Una forma, MODY2, parece ser debido a mutaciones en el gen en el cromosoma 7glucoquinasa [51]. Los marcadores de esta región se han vinculado a la diabetes tipo 2 en losnegros americanos [52] y algunos otros grupos étnicos, pero no en los blancos [53]. Glucoquinasa,que fosforila la glucosa en glucosa-6-fosfato, probablemente actúa como el sensor de glucosadentro de las células beta pancreáticas, y el resultado por lo tanto, la glucoquinasa defectosprobable en la secreción de insulina disminuye. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus ysíndromes genéticos diabéticos", sección sobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)Otra forma de MODY (MODY4) se asocia con mutaciones en el promotor de la insulina factor-1(IPF-1/PDX-1), una versión beta de células pancreáticas factor de transcripción [54]. Estasmutaciones dan lugar a la secreción de insulina disminuye en respuesta a la glucosa debido a lareducción de la unión de la proteína al promotor del gen de la insulina [54,55] y quizás por el factorde alteración de crecimiento de fibroblastos de señalización en las células beta [56]. Mutacionesmenos severas en IPF-1/PDX-1 puede predisponer a la aparición tardía de tipo 2 diabetes[55,57]. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", secciónsobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)Otros genes - Varios otros genes que podrían afectar a la secreción de insulina, incluyendo el gende la insulina y los genes de la amilina y los transportadores de glucosa, no se ha encontrado quetienen alguna relación con la diabetes tipo 2 [6,30].Por otro lado, un polimorfismo en el gen delreceptor alfa adrenérgico humano (ADRA2A) se asoció con la secreción de insulina reducida[58,59]. Además, una mutación en el ADN mitocondrial se ha asociado con un raro subtipo dediabetes tipo 2 que ha sido conocida como diabetes de herencia materna y sordera; la secreciónde insulina se ve afectada a través de un mecanismo de seguro en este trastorno. (Véase"Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección "Los defectosgenéticos en el ADN mitocondrial".)Acción de la insulina - La insulina ejerce sus efectos al unirse primero a un receptor de la insulinaespecífica que está presente en muchas células del cuerpo. El receptor de la insulina es unaproteína transmembrana grande compuesta de dos subunidades alfa extracelulares ytransmembrana dos y subunidades beta intracelulares que tienen actividad intrínseca de tirosinaquinasa. Cuando la insulina se une a la porción extracelular del receptor, la tirosina quinasa se
  19. 19. activa, iniciando una secuencia de respuestas intracelulares mediada en parte por sustratos delreceptor de insulina [60,61].Varios síndromes genéticos de resistencia grave a la insulina han sido identificados, muchos de loscuales están asociados a mutaciones puntuales del gen de la insulina-receptor [60]. Estospacientes han marcado la hiperinsulinemia y, a veces otras anormalidades, como acantosisnigricans e hiperandrogenismo. Sin embargo, como se señaló anteriormente, la tolerancia alteradaa la glucosa o diabetes manifiesta sólo se produce en los seres humanos o en animales, si losaumentos compensatorios en la secreción de insulina son inadecuados [60,62,63].Ninguno de los síndromes asociados con un defecto del receptor de la insulina juega un papelimportante en las formas comunes de la diabetes tipo 2 [6]. Así, la disminución de la capacidad derespuesta a la insulina en la diabetes tipo 2 es probablemente debido a un defecto posreceptor,presumiblemente afectando una de las enzimas intracelulares implicadas en el metabolismo de laglucosa. En los animales, por ejemplo, el gen de la sintetasa del glicógeno (que promueve laconversión de glucosa-6-fosfato en glucógeno) (figura 4) está implicado en la susceptibilidad a lainducida por la dieta hiperglucemia [64].Esta observación puede ser relevante para los humanos, porque la síntesis de glucógenoalteración es responsable de la resistencia a la insulina temprana en no diabéticos de primer gradode pacientes con diabetes tipo 2 [5,36], y una asociación se ha observado entre un polimorfismo dela glucógeno sintasa gen y la presencia de diabetes en un subgrupo de pacientes con un fuertehistorial familiar de diabetes tipo 2, hipertensión y resistencia a la insulina marcada [65]. Sinembargo, una relación entre la diabetes tipo 2 y el promotor o regiones codificantes del gen de lasintasa de glucógeno no se ha confirmado [6,66]. Además, no hay evidencia de que deterioradatransporte de glucosa estimulada por insulina es responsable de la síntesis de glucógeno muscularreducida en pacientes con esta enfermedad [67].Otros genes que pueden afectar a la susceptibilidad a la diabetes tipo 2 son los genes de lossustratos del receptor de la insulina, la de los receptores beta-3-adrenérgicos, y peroxisoma-proliferador activado del receptor gamma-2.• Los receptores de insulina sustratos son un sustrato común para las quinasas de tirosina delreceptor de insulina. La interrupción del gen IRS-2 en ratones resulta en resistencia a la insulina enel hígado y el músculo esquelético y la hiperglucemia, debido a un aumento compensatorio en lainadecuada secreción de insulina [68]. En otro estudio realizado con ratones, la regulación positivade IRS-2 en las células beta del páncreas podría prevenir la aparición de la diabetes causada porla interrupción del IRS-2 o la obesidad inducida por la dieta [69]. Otros tejidos específicos del IRS-2knockout modelos de ratones sugieren que el IRS-2 de señalización puede jugar un papelimportante en la regulación hipotalámica de la sensibilidad a la leptina, la insulina periférica, y,posiblemente, la regeneración de las células beta [70,71]. (Véase "Fisiología de la leptina" y"Estructura y función del receptor de insulina".)En contraste, la interrupción de la IRS-1 gen no da lugar a la diabetes ya que la resistencia a lainsulina es suave, y por tanto menos de un aumento en la secreción de insulina se necesita parasuperar.• El receptor beta-3-adrenérgico regula la lipólisis en grasa visceral (el componente humano posiblede grasa marrón en los animales) y aumenta la termogénesis en este tejido. Las primerasobservaciones en humanos sugieren que una mutación en el gen del receptor beta-3-adrenérgicose asocia con una baja tasa metabólica, con alto riesgo de la obesidad y la aparición temprana dela diabetes tipo 2 [72,73].• peroxisoma-receptor activado por proliferadores (PPAR) gamma 2 es un factor de transcripciónque tiene un papel clave en la diferenciación de los adipocitos. Los polimorfismos en este genpuede contribuir a la variabilidad en el índice de masa corporal y la sensibilidad a la insulina en la
  20. 20. población general [74]. El polimorfismo común Pro12Ala de los PPAR gamma se ha asociado conun riesgo ligeramente menor de diabetes tipo 2 [75]. PPAR gamma es también el receptor de lastiazolidinedionas, que baje la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2 mediante el aumento desensibilidad a la insulina. (Véase "tiazolidindionas en el tratamiento de la diabetes mellitus".)• Es posible que la acción de alteración de la secreción de insulina en la diabetes tipo 2 compartenuna patogenia común. En ratones, una ganancia de función de la mutación en el gen FoxO1 (quecodifica un factor de transcripción) dirigido hacia el hígado y las células beta pancreáticas resultóen la diabetes (debido a un aumento en la producción de glucosa hepática y la compensacióndeterioro de las células beta) [76].• La calpaína-10 locus en el cromosoma 2A (llamado NIDDM1) puede conferir mayorsusceptibilidad a la diabetes tipo 2 en los mexicano-americanos [77]. También puede jugar unpapel en otras poblaciones [78,79], pero su contribución parece ser menor que en los mexicano-americanos [78,80]. El gen implicado codifica la calpaína-10, una proteasa cisteína [78].Al menos tres polimorfismos en este gen puede actuar en concierto con un gen en el cromosoma15 para aumentar la predisposición al desarrollo de diabetes de tipo 2 [78].¿Cómo ocurre esto, noestá claro, pero la sensibilidad disminuida a la insulina juega al menos un papel de aportación[80]. Inhibidores de la proteasa del VIH también están asociados con el desarrollo de la diabetes, loque sugiere que otras proteasas pueden estar implicados en susceptibilidad a la diabetes. (Véase"Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos".)Hepatocitos factores nucleares, tres de las formas reconocidas de lo que antes se llamabadiabetes de la madurez inicio de los jóvenes (MODY1, MODY3 y MODY5) se deben a mutacionesen los genes de los factores nucleares del hepatocito 4-alfa, alfa-1, y 1 - beta, respectivamente, loque indica que los genes que no están directamente relacionadas con la insulina puede serresponsable del desarrollo de la diabetes [81,82]. Los genes de la región del cromosoma 20MODY1, y la región del cromosoma 12 MODY3 también contribuyen al desarrollo de diabetes tipo2 en los blancos [83,84].(Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticosdiabéticos", sección sobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)Los modelos animales - nueva comprensión de las influencias genéticas en el desarrollo dediabetes tipo 2 y en el requisito de resistencia a la insulina y una disminución relativa en lasecreción de insulina son proporcionados por los fenotipos de los animales transgénicos dobles[85,86]:• Los ratones doble knockout homocigotos para los alelos nulos de los genes de las células betaglucoquinasa (que puedan menoscabar la secreción de insulina) y el IRS-1 (que puedanmenoscabar la capacidad de respuesta a la insulina) tienen diabetes manifiesta [85]. Encomparación, los ratones knock-out individuales que carecen de cualquiera de estos genes notienen diabetes.• En otro modelo, el 40 por ciento de los ratones doble heterocigotos para los alelos nulos de losreceptores de insulina y el receptor de insulina sustrato 1-genes de desarrollar diabetes (conhiperinsulinemia marcada e hiperplasia de las células beta) a la edad de cuatro a seis meses[86]. En contraste, los ratones heterocigotos para sólo uno de estos alelos nulos no desarrollandiabetes.Estos hallazgos y los animales y estudios en humanos indican que la citada anteriormenteresistencia a la insulina por sí sola es insuficiente para causar la diabetes en los seres humanos[60,62,63]. Este requisito de múltiples anomalías en la expresión y la interacción de los genes quecontrolan la secreción de insulina y la acción puede explicar la herencia no mendeliana y lapenetrancia variable de diabetes tipo 2.PAPEL DE LA dieta, la obesidad y la inflamación - La prevalencia de intolerancia a la glucosa ydiabetes tipo 2 ha aumentado dramáticamente en la población de EE.UU. en las últimas dos
  21. 21. décadas [2]. Las características más notables de estos grupos y de la mayoría de los pacientesque desarrollan diabetes tipo 2 se incrementa la ganancia de peso y disminución de la actividadfísica, cada uno de ellos aumenta el riesgo de la diabetes (figura 5) [3]. (Consulte la sección"Riesgos para la salud asociados con la obesidad en los adultos", la sección sobre "DiabetesMellitus".)La obesidad, por ejemplo, hace que la resistencia periférica a la insulina mediada por la captaciónde glucosa [9,87,88], y también puede disminuir la sensibilidad de las células beta a la glucosa[88]. Estos defectos se invierte en gran medida por la pérdida de peso, que conduce a una caídaen las concentraciones de glucosa en sangre a lo normal. (Consulte la sección "Consideracionesnutricionales en la diabetes mellitus tipo 2".) Aunque no es tan efectiva como la pérdida de peso,un régimen de ejercicio también puede mejorar la tolerancia a la glucosa y prevenir el desarrollo dediabetes manifiesta. (Consulte la sección "Predicción y prevención de la diabetes mellitus tipo 2", lasección de "ejercicio".)El mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina es poco conocida.El patrón dedistribución de la grasa y quizás una anormalidad genética en el receptor beta-3-adrenérgico, comose ha descrito anteriormente, parecen contribuir. El c-Jun amino-terminal quinasa (JNK) y la víapuede ser un mediador importante de la relación entre la obesidad y resistencia a la insulina comola actividad de JNK es mayor en la obesidad, un efecto que puede interferir con la acción de lainsulina. En modelos animales de obesidad, la falta de JNK1 resultados en la adiposidad ydisminución de sensibilidad a la insulina mejora [89].Muchos estudios se han centrado en el papel de la inflamación como un mediador común que unea la obesidad tanto en la patogénesis de la diabetes y la aterosclerosis [90,91]. La incidencia de ladiabetes de tipo 2 se ha correlacionado con niveles aumentados de marcadores de la inflamación,incluyendo la proteína C reactiva, IL-6, el activador del plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1), factor denecrosis tumoral (TNF)-alfa, y el recuento de glóbulos blancos [92-95]. Adipoquinas, los factoresliberados por el tejido adiposo, estimulan la actividad inflamatoria, que se correlaciona con laresistencia a la insulina como se ha demostrado en modelos de ratón (ver más abajo). Lasintervenciones intensivas de estilo de vida han demostrado que disminuye los marcadores deinflamación [96]. Propiedades anti-inflamatorias de los medicamentos incluyendo tiazolidinedionasy las estatinas [97] puede contribuir beneficio terapéutico más allá de su actividad para bajar laglucosa y los niveles de colesterol, respectivamente. Entre los pacientes con artritis reumatoide o lapsoriasis, el uso de anti-inflamatorios modifican la enfermedad, los fármacos antirreumáticos, comoinhibidores del TNF andhydroxychloroquine, se asocia con una menor incidencia de diabetes quelos otros agentes [98].Los ácidos grasos libres - Las concentraciones plasmáticas de AGL son altos en los pacientesobesos. Una alta concentración plasmática de ácidos grasos libres es un factor de riesgo paradiabetes tipo 2 (riesgo relativo: 2,3) [99], puede inhibir la secreción de insulina y puede inhibir lainsulina estimula la captación de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 [100].Patrón de distribución de la grasa - Parte superior del cuerpo o la obesidad de tipo masculino tieneuna relación mucho mayor con la resistencia a la insulina y la tolerancia alterada a la glucosa quela parte inferior del cuerpo o de la obesidad de tipo femenino (figura 6). (Consulte la sección"Predicción y prevención de la diabetes mellitus tipo 2" y "Riesgos para la salud asociados con laobesidad en los adultos", la sección sobre "Diabetes Mellitus".)Factores liberados a partir de tejido adiposoLa leptina - La leptina es producida por los adipocitos y es secretada en proporción a la masa deadipocitos. Se le indica al hipotálamo sobre la cantidad de grasa almacenada.Estudios en humanosy animales han demostrado que la deficiencia de leptina y la resistencia a la leptina estánasociados con la obesidad y la resistencia a la insulina.(Consulte la sección "Fisiología de laleptina".)
  22. 22. Además de sus acciones del hipotálamo, la leptina también tiene acciones biológicas en los tejidosperiféricos, tales como el páncreas [101.102]. En un estudio preliminar de un páncreas-específicadel receptor de la leptina knock out (KO), modelo de ratón, la ausencia de señalización de la leptinase asocia con tolerancia a la glucosa en los ratones KO en comparación con los ratones de control,cuando los ratones fueron alimentados con una dieta estándar [102]. La administración de unadieta alta en grasas dio lugar a aumento de peso y resistencia a la insulina tanto en KO y losratones de control. Los ratones de control desarrollaron hiperplasia de las células de islotes paracompensar la resistencia a la insulina. Sin embargo, el deterioro de la respuesta aguda de insulinaa la glucosa y el crecimiento pobre células de los islotes se observaron en los ratones KO. Estosresultados sugieren roles conflictivos de la leptina, dependiendo de la dieta y la presencia deresistencia a la insulina. Se requieren estudios adicionales para determinar si la leptina esimportante para la regulación de la masa de células beta / función, y si la leptina receptor anormalde señalización en las células de los islotes tiene un papel en la patogénesis de la obesidadrelacionada con la diabetes tipo 2.La adiponectina - La adiponectina, una citoquina derivada de los adipocitos, reduce los nivelessanguíneos de ácidos grasos libres y se ha asociado con la mejora de los perfiles de lípidos, unmejor control glucémico y reduce la inflamación en los pacientes diabéticos [103]. La adiponectinatambién se ha asociado inversamente con el riesgo de diabetes en la población no diabética [104].Una serie de observaciones sugieren que la deficiencia de la adiponectina, una hormona derivadade los adipocitos, juega un papel en el desarrollo de resistencia a la insulina y el tipo 2 de diabetesposterior [105]:• Reducción de los niveles de adiponectina están más estrechamente relacionados con el grado deresistencia a la insulina y la hiperinsulinemia que con el grado de intolerancia a la adiposidad y laglucosa [106].• En un estudio de los sujetos con resistencia a la insulina, la administración de lastiazolidinedionas, que se ha demostrado para disminuir el desarrollo de la diabetes, el aumento delas concentraciones séricas de adiponectina, sin afectar el peso corporal [107].• La adiponectina es el regulado en la obesidad [108]. En los ratones obesos o lipoatrófico, laadministración de la adiponectina disminuye el grado de resistencia a la insulina asociada a estascondiciones [109].• En ratones knock-out adiponectina, de plasma y las concentraciones de TNF-adipocitos aumenta,dando lugar a una fuerte resistencia a la insulina inducida por la dieta [110].• Dos receptores de adiponectina se han clonado: AdipoR1 y AdipoR2, que se expresanprincipalmente en el músculo esquelético y el hígado, respectivamente [111].Los receptores de adiponectina, y la adiponectina, pueden ser un objetivo importante en el manejode la diabetes. Dos estudios han sugerido que la fibra dietética de cereales y la carga glucémicareducida puede aumentar la adiponectina en hombres diabéticos [112] y mujeres [113].Los receptores de adiponectina, y la adiponectina, pueden ser un objetivo importante en el manejode la diabetes. Dos estudios han sugerido que la fibra dietética de cereales y la carga glucémicareducida puede aumentar la adiponectina en hombres diabéticos [112] y mujeres [113].Además de su fuerte asociación con el riesgo de diabetes tipo 2, los datos preliminares sugierenque la adiponectina puede ser moderadamente asociada con una morbilidad y mortalidadcardiovascular. Las altas concentraciones de adiponectina se asocian con un perfil de riesgocardiovascular favorable [114-116]. Sin embargo, la relación es más compleja. Las altasconcentraciones de adiponectina también se han asociado con un aumento de todas las causas ymortalidad cardiovascular [117.118]. La discrepancia puede estar relacionada con la población depacientes estudiados (hombres contra las mujeres, los mayores en comparación con los másjóvenes, la enfermedad cardiovascular prevalente). Además, la adiponectina puede no afectar
  23. 23. directamente el riesgo cardiovascular, pero puede ser un marcador de otros riesgos. Se necesitanestudios adicionales para aclarar la relación entre la adiponectina y la enfermedad cardiovascular.Factor de necrosis tumoral-alfa - Los estudios en animales genéticamente obesos sugieren que elaumento de la liberación de TNF-alfa (TNF-a) del tejido adiposo puede jugar un papel importanteen el deterioro de la acción de la insulina [119-122]. Esta sugerencia se basa en las observacionessiguientes: la administración de anticuerpos anti-TNFa condujo a una marcada mejoría en lautilización de la glucosa en las ratas obesas [119], y los ratones obesos genéticamente quecarecen de TNFa tienen sensibilidad a la insulina más normal [120]. En otro estudio, la reducciónde peso en los animales obesos se asoció con la actividad de la insulina y la disminución de laexpresión del gen TNF-[121].Un ácido graso de la proteína de unión en los adipocitos, AP2, pueden proporcionar el vínculo porel cual la FFA en la obesidad conduce a una mayor expresión de TNFa en la obesidad. Mutacionespuntuales en el gen de esta proteína se asocian con la obesidad, resistencia a la insulina, pero no,o el aumento de expresión de TNFa [122]. Además, la activación de los receptores Toll-like 4(TLR4) por ácidos grasos nutricionales se ha informado a aumentar TNFa e IL-6 [123]. Por lo tanto,puede haber más de un mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina.La aplicabilidad de estos hallazgos en humanos es incierta. Un estudio preliminar encontró unafuerte correlación entre el grado de obesidad, hiperinsulinemia, y mRNA de TNFa en el tejidoadiposo. Además, en un estudio de una población homogénea canadiense nativo, lasconcentraciones plasmáticas de TNFa se correlacionaron positivamente con la resistencia a lainsulina [124].Moléculas de quimiocinas - quimioquinas (citoquinas proinflamatorias chemotactic) son una familiade proteínas de bajo peso molecular que son potentes quimiotácticos de los leucocitos y puedenmodular la formación de especies reactivas de oxígeno y citoquinas. Quimiocinas específicos paralos neutrófilos, llamadas quimiocinas CXC, se distinguen de otras quimiocinas por un motivoproteína en la que las dos primeras cisteínas están separadas por un aminoácido. CXCquimiocinas son producidas por diferentes tipos de células, incluyendo las células endoteliales,plaquetas, neutrófilos, linfocitos T y monocitos. (Consulte la sección "Factores determinantes delmovimiento de los neutrófilos", sección Quimioatrayentes.)La molécula de quimioquinas CXCL5 (CXC ligando 5) se expresa en altos niveles en la fracción delos macrófagos del tejido adiposo blanco [125]. Cuando se une al receptor de quimioquinasCXCR2, se reduce la insulina estimula la captación de glucosa en el músculo, lo que sugiere unposible papel de CXCL5 en la mediación de resistencia a la insulina. En apoyo de esta hipótesisson las observaciones que los niveles séricos de CXCL5 son más altos en los obesos encomparación con individuos de peso normal y en obesos resistentes a la insulina en comparacióncon los individuos no-insulino-resistente a la obesidad [125]. CXCL5 concentraciones disminuyencon la pérdida de peso.Además, la inhibición de CXCL5 través de la administración de un anticuerpo neutralizante o unantagonista selectivo CXCR2 en dos modelos de ratones de resistencia a la insulina dio comoresultado una mejora en la sensibilidad a la insulina [125]. Por lo tanto, CXCL5 puede ser otrovínculo entre la obesidad, la inflamación y resistencia a la insulina.Activador del plasminógeno inhibidor - 1 inhibidor del activador del plasminógeno, un inhibidor de lafibrinólisis, es otra proteína relacionada con los adipocitos. También es secretada por las célulasendoteliales, las células mononucleares, hepatocitos, fibroblastos y se ha asociado con un mayorriesgo de enfermedad cardiovascular. Un estudio prospectivo de cinco años de 2356 adultos de 70a 79 años identificaron 143 nuevos casos de diabetes [126]. Los niveles elevados de inhibidor delactivador del plasminógeno 1 fueron un predictor independiente de aparición de la diabetes (oddsratio [OR] 1,35, IC 95% 1.01-1.81) después de controlar por los componentes del síndromemetabólico (índice de masa corporal, la grasa visceral, lípidos, hipertensión, y glucosa en ayunas);
  24. 24. adipocitoquinas, incluyendo la adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa, y la leptina, no predijoindependientemente la diabetes.Resistina - En la obesidad inducida por la dieta o genética en ratones, los adipocitos secretan unamolécula de señalización llamada resistina. La administración de resistina disminuye, mientras quela neutralización de la resistina aumenta la insulina mediada por la captación de glucosa por losadipocitos [127]. Hipotálamo administración de resistina también aumenta la producción deglucosa, independientemente de los cambios en las hormonas glucoregulatory [128]. Así, laresistina puede ser una hormona que enlaza la obesidad a la diabetes.Proteína fijadora de retinol 4 - proteína fijadora de retinol 4 (RBP4), otra proteína liberada por losadipocitos, se correlaciona con el grado de resistencia a la insulina en pacientes con obesidad,intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, así como en los no obesos con [129] o sin [130] unfuerte historial familiar de diabetes tipo 2. El ejercicio físico reduce los niveles de RBP4 en lospacientes cuya resistencia a la insulina mejora con el ejercicio. En un modelo de ratón, los ratonesque carecen del transportador de glucosa del adipocito 4 (GLUT4) ha aumentado los niveles deRBP4 y de RBP4 se demostró que causaba resistencia a la insulina en el músculo y el hígado delratón [131].Una relación inversa entre el GLUT4 en los adipocitos y de RBP4 en suero se demostróen el estudio en seres humanos, así como [129]. Ya sea en RBP4 causas seres humanos, o secorrelaciona con, resistencia a la insulina no ha sido determinada.Otros factoresLa interleucina-1 beta - Otra citocina, la interleucina-1 beta, un inhibidor reconocido de glucosainducida por la secreción de insulina, se ha informado de someterse a aumento de la síntesis por elislote (presumiblemente la célula beta sí mismo) bajo condiciones de altas concentraciones deglucosa [132]. Esto aumenta la posibilidad de una espiral descendente negativo: la exposicióncrónica a la hiperglucemia que conduce a altas concentraciones de interleucina-1-beta en losislotes, que a su vez beta empeora la función celular. Interleucina -1 antagonistas de losreceptores, los cuales disminuyen la actividad de la interleucina-1 beta, por lo tanto, puede mejorarla función celular beta y control de la glucemia. (Consulte la sección "Manejo de la hiperglucemiapersistente en la diabetes mellitus tipo 2".)Proteína desacoplante 2 - proteína desacoplante 2 (UCP2) es un inhibidor de la secreción deinsulina [133]. Ratones ob / ob son extremadamente obesos, resistentes a la insulina y la diabetes,con mayores niveles de UCP2 en las células de los islotes pancreáticos. Cuando los ratonesknockout UCP2 se cruzaron con ratones ob / ob para producir ratones ob / ob, la obesidad y laresistencia a la insulina no cambió, pero el grado de hiperglucemia disminuye como resultado deaumento de la secreción de insulina [134].Los estudios en animales sugieren una posible asociación adicional genética entre la obesidad y ladiabetes. La leptina, una hormona liberada por los adipocitos, modula el peso corporal mediante laregulación de la ingesta de alimentos y el gasto energético.(Ver "Patogenia de la obesidad".)Obestatina - obestatina, una hormona que se aisló del estómago de la rata, está codificada por elgen de la grelina, y se opone a los efectos de la grelina en la ingesta de alimentos. (Consulte lasección "La grelina".) El tratamiento de ratas con obestatina suprime la ingesta de alimentos, inhibela contracción del yeyuno, y disminuye la ganancia de peso [135]. Concentraciones circulantes deobestatina están disminuidos en las personas con diabetes y tolerancia a la glucosa encomparación con tolerancia normal a la glucosa [136]. Además, la expresión del receptor deobestatina en el tejido adiposo es el regulado en la obesidad asociada con la diabetes tipo 2, perono en normoglucémicos sujetos obesos, lo que sugiere que obestatina puede jugar un papel en laregulación de la glucosa y el desarrollo de diabetes de tipo 2, independientemente de laobesidad [137].PAPEL DE LOS desarrollo intrauterinoBajo peso al nacer - La presencia de resistencia a la insulina en la obesidad y la diabetes tipo 2,