Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus
Upcoming SlideShare
Loading in...5

Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus






Total Views
Views on SlideShare
Embed Views



0 Embeds 0

No embeds



Upload Details

Uploaded via as Microsoft Word

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
Post Comment
Edit your comment

Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus Document Transcript

  • Pathogenesis of type 1 diabetes mellitusAuthorsGeorge S Eisenbarth, MD, PhDDavid K McCulloch, MDSection EditorDavid M Nathan, MDDeputy EditorJean E Mulder, MDDisclosuresAll topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process iscomplete.Literature review current through: Feb 2012. | This topic last updated: nov 22, 2010.INTRODUCTION — Type 1A diabetes mellitus results from autoimmune destruction of the insulin-producing beta cells in the islets of Langerhans [1]. This process occurs in genetically susceptiblesubjects, is probably triggered by one or more environmental agents, and usually progresses overmany months or years during which the subject is asymptomatic and euglycemic. Thus, geneticmarkers for type 1A diabetes are present from birth, immune markers are detectable after the onsetof the autoimmune process, and metabolic markers can be detected with sensitive tests onceenough ß-cell damage has occurred, but before the onset of symptomatic hyperglycemia [2]. Thislong latent period is a reflection of the large number of functioning beta cells that must be lostbefore hyperglycemia occurs (figure 1). Type 1B diabetes mellitus refers to non-autoimmune isletdestruction (Type 1B diabetes). (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabeticsyndromes".)The pathogenesis of type 1A diabetes is quite different from that of type 2 diabetes mellitus, inwhich both decreased insulin release (not on an autoimmune basis) and insulin resistance play animportant role. Genome wide association studies indicate that type 1 and type 2 diabetes geneticloci do not overlap, although inflammation (eg, interleukin-1 mediated) may play a role in islet betacell loss in both types [3]. (See "Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus".)The pathogenesis of type 1 diabetes mellitus will be reviewed here. The diagnosis andmanagement of type 1 diabetes are discussed separately. (See "Epidemiology, presentation, anddiagnosis of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents" and "Prevention of type 1diabetes mellitus" and "Management of type 1 diabetes mellitus in children andadolescents" and "Associated autoimmune diseases in children and adolescents with type 1diabetes mellitus".)GENETIC SUSCEPTIBILITY — Polymorphisms of multiple genes are reported to influence the riskof type 1A diabetes (including, HLA-DQalpha, HLA-DQbeta, HLA-DR, preproinsulin, the PTPN22gene, CTLA-4, interferon-induced helicase, IL2 receptor (CD25), a lectin-like gene (KIA0035),ERBB3e, and undefined gene at 12q) [4-10]. A meta-analysis of data from genome-wideassociation studies confirmed the above associations and identified four additional risk loci(BACH2, PRKCQ, CTSH, C1QTNF6) associated with an increased risk of type 1 diabetes [11].In addition, some loci conferring shared risk for celiac disease (RGS1, IL18RAP, CCR5, TAGAP,SH2B3, PTPN2) have been identified [12]. Most loci have small effects, and the variants studied arecommon. The CCR5 association is of interest in that a 32-base pair insertion deletion in achemokine receptor, CCR5, results in a loss of function, and when homozygous, a twofold decreasein risk of type 1 diabetes. (See MHC genes below and Non-MHC genes below and Associationwith other autoimmune diseases below.)
  • Genes in both the major histocompatibility complex (MHC) and elsewhere in the genome influencerisk, but only HLA alleles have a large effect, followed by insulin gene polymorphisms andPTPNN22. The associations of other loci are of a magnitude that do not contribute to prediction ofdisease but may implicate important pathways, such as CCR5.It is estimated that 48 percent of the familial aggregation can now be ascribed to known loci, andthe major histocompatibility complex contributes 41 percent [6]. As an example, siblings with thehighest risk HLA DR and DQ alleles (eg DR3/DR4 heterozygotes), who inherit both HLA regionsidentical by descent to their diabetic sibling, may have a risk of developing anti-islet autoimmunityas high as 80 percent and a similar long-term risk of diabetes [13].The lifelong risk of type 1 diabetes is markedly increased in close relatives of a patient with type 1diabetes, averaging about 6 percent in offspring, 5 percent in siblings, and 50 percent in identicaltwins (versus 0.4 percent in subjects with no family history) [1,14,15]. A monozygotic twin of apatient with type 1 diabetes has a higher risk of diabetes than a dizygotic twin, and the risk in adizygotic twin sibling is similar to that in non-twin siblings [14].MHC genes — The major susceptibility genes for type 1 diabetes (called IDDM1 for the MHC locus)are in the HLA region on chromosome 6p [16,17]. This region contains genes that code for MHCclass II molecules expressed on the cell surface of antigen-presenting cells such as macrophages.These MHC molecules consist of alpha and beta chains that form a peptide-binding groove in whichantigens involved in the pathogenesis of type 1 diabetes are bound. MHC binding of antigen allowsit to be presented to antigen receptors on T cells, which are the main effector cells of the destructiveautoimmune process (figure 2). (See "Major histocompatibility complex (MHC) structure andfunction".)The ability of these class II molecules to present antigens is dependent in part upon the amino-acidcomposition of their alpha and beta chains. Substitutions at one or two critical positions canmarkedly increase or decrease binding of relevant autoantigens and therefore the susceptibility totype 1 diabetes [18,19]. In particular, more than 90 percent of patients with type 1 diabetes carryeither HLA-DR3,DQB1*0201 (also referred to as DR3-DQ2) or -DR4,DQB1*0302 (also referred toas DR4-DQ8), versus 40 percent of controls with either haplotype; furthermore, about 30 percent ofpatients have both haplotypes (DR3/4 heterozygotes), which confers the greatest susceptibility [17].The prevalence of this high-risk genotype is remarkably high in some populations. As an example,8.9 percent of healthy white teenagers in Washington state have theDR4,DQB1*0302/DR3,DQB1*0201 genotype and 2.4 percent of the general population of Denver,Colorado. Approximately 5 percent of children with this genotype develop type 1A diabetes versusapproximately 0.3 percent of children overall [19,20]. A subset of DR4 alleles, such as DRB1*0403and DPB1*0402, decrease the risk of development of diabetes, even with the high risk DQB1*0302allele [21,22].In addition, the HLA allele DQB1*0602 confers protection against the development of type 1diabetes. This allele is present in approximately 20 percent of the general US population, but only 1percent of children developing type 1A diabetes. One prospective study evaluated 72 relatives withislet-cell antibodies (ICA), 75 percent of whom carried the high-risk alleles DQB1*0302 and/or *0201[23]. Diabetes developed in 28 of the 64 subjects who did not have the DQB1*0602 allele versusnone of the eight with it. No other common DQ allele provides such dramatic protection.The prevalence of these genes varies with ethnicity, and explains to a large degree why type 1diabetes is relatively common in Scandinavia and Sardinia, but uncommon in China (figure 3). 2
  • Non-MHC genes — Although important, the MHC susceptibility genes are not sufficient to inducetype 1 diabetes, suggesting polygenic inheritance in most cases [16]. An important component ofthe susceptibility to type 1 diabetes resides in certain non-MHC genes that have an effect only inthe presence of the appropriate MHC alleles.In particular, polymorphisms of a promoter of the insulin gene and an amino acid change of alymphocyte-specific tyrosine phosphatase (termed lyp, PTPN22) are associated with the risk of type1 diabetes in multiple populations [24-27]. A repeat sequence in the 5 region of the insulin gene isassociated with greater insulin expression in the thymus and it is hypothesized that this contributesto decreasing the development of diabetes [28]. The polymorphism of the PTP gene influences Tcell receptor signaling, and the same polymorphism is a major risk factor for multiple autoimmunedisorders [29,30].A polymorphism in the cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 gene was shown to beassociated with the risk of type 1 diabetes in a meta-analysis of 33 studies involving over 5000patients [31].Additional evidence for the role of non-MHC genes comes from studies in NOD mice (non obesediabetic mice, a major model of type 1A diabetes). These mice develop spontaneous autoimmunediabetes with striking similarities to type 1 diabetes in humans [32]. Autoimmune infiltration of theislets of Langerhans (insulitis) begins at about 50 days of age and clinical diabetes appears atabout 120 days.Interferon gamma-positive T cells (Th1 cells) appear to be an important mediator of the insulitis inNOD mice, and destruction of the islet cells can be slowed by the administration of anti-interferongamma antibodies. Interferon gamma-inducing factor (IGIF; also called interleukin-18) andinterleukin-12 are potent inducers of interferon gamma, and the progression of insulitis begins inparallel with increased release of these two cytokines [33].It was initially thought that, in contrast to Th1 cells, Th2 cells (which produce interleukin-4, -5, -10,and -13) protected against the onset and progression of type 1 diabetes. However, Th2 cells alsoare capable of inducing islet-cell destruction, and therefore the onset and progression of type 1diabetes are probably under the control of both Th1 and Th2 cells [34].A more generalizable concept is that type 1A diabetes is prevented by a balance betweenpathogenic and regulatory T lymphocytes [35]. A major subset of regulatory T lymphocytes have themarkers CD4 and CD25 on their surface and lack the IL7 receptor, and are dependent fordevelopment upon a transcription factor termed foxP3. Mutations of foxP3 lead to lethal neonatalautoimmunity, including type 1 diabetes in neonates. This condition though extremely rare (IPEXsyndrome: Immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) is important torecognize as bone marrow transplantation can reverse it [36]. (See "Overview of autoimmunity",section on Pathogenetic mechanisms.)AUTOIMMUNITY — Islet cell autoantibodies (ICAs) were first detected in serum from patients withautoimmune polyendocrine deficiency; they have subsequently been identified in 85 percent ofpatients with newly diagnosed type 1 diabetes and in prediabetic subjects [1]. Radioassays areavailable to detect autoantibodies which react with specific islet autoantigens. (See "Prediction oftype 1 diabetes mellitus".)Children with type 1 diabetes who do not have islet-cell or other autoantibodies at presentationhave a similar degree of metabolic decompensation as do children who have these antibodies, 3
  • although those with more of the different types of antibodies appear to have the most acceleratedislet destruction and a higher requirement for exogenous insulin during the second year of clinicaldisease [37]. A few patients from Japan without obvious evidence of islet autoimmunity have beendescribed in whom the onset of hyperglycemia was abrupt, A1C (glycosylated hemoglobin values)were normal, and serum pancreatic enzyme concentrations were high [38]. It is not clear whetherthese patients had an unusually abrupt onset of autoimmune type 1A diabetes or non-autoimmuneislet destruction (type 1B diabetes), though with studies indicating high risk HLA alleles in theseindividuals, rapid type 1A diabetes in the absence of islet autoantibodies is a possibility.Target autoantigens — An ongoing search has identified several autoantigens within thepancreatic ß-cells that may play important roles in the initiation or progression of autoimmune isletinjury (table 1) [1,39]. Studies on the NOD (non obese diabetic) mouse model indicate thatproinsulin/insulin itself is the likely primary target for the autoantibodies [40,41]. The autoimmuneresponse to proinsulin subsequently spreads to other autoantigens, such as islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic-subunit-related protein (IGRP), which is downstream of the immune responseto insulin [41]. Diabetes in the NOD mouse can be eliminated by changing a specific amino acid ofinsulin [40].Other important autoantigens are glutamic-acid decarboxylase (GAD), insulinoma-associatedprotein 2 (IA-2 and IA-2 beta), and the autoantigen ZnT8, a zinc transporter of islet beta cells [42-45]. (See "Prediction of type 1 diabetes mellitus", section on Immunologic markers.)Insulin — The early appearance of anti-insulin antibodies suggests that insulin is an importantautoantigen [46,47]. Direct confirmation of this hypothesis has come from studies in NOD mice.Pathogenic CD8+ T cell clone recognizes an epitope on the insulin B chain [48] and a major targetautoantigen for CD4 T cells of NOD mice is insulin peptide B chain amino acids 9 to 23 [40]. SimilarT-cell responses are found in peripheral lymphocytes obtained from patients with recent-onset type1 diabetes and from subjects at high risk for the disease have also been reported [49].Also consistent with the importance of insulin as an autoantigen is the demonstration that knockoutsof the insulin genes in NOD mice greatly influence progression to disease [50], and theadministration of insulin or its B chain during the prediabetic phase can prevent or delay diabetes insusceptible mice and perhaps in humans. (See"Prevention of type 1 diabetes mellitus", section onInsulin.)Insulin autoantibodies are often the first to appear in children followed from birth and progressing todiabetes, and are the highest in young children developing diabetes. Of note, once insulin isadministered subcutaneously, essentially all individuals develop insulin antibodies, and thus insulinautoantibody measurements after approximately two weeks of insulin injections cannot be used asa marker of immune mediated diabetes (type 1A) [47].Glutamic acid decarboxylase — Another important autoantigen against which antibodies aredetected is the enzyme glutamic acid decarboxylase (GAD), which is present in the islets as well asin the central nervous system and testes [42]. Antibodies to GAD (a 65-kD protein) are found inabout 70 percent of patients with type 1 diabetes at the time of diagnosis.Autoantibodies reacting with GAD (anti GAD65 antibodies) are prominent in humans with type 1diabetes. In contrast, the NOD mouse does not appear to express GAD autoantibodies [51] butdoes express insulin autoantibodies [52]. NOD mice rendered tolerant to GAD develop diabetes.This coupled with lack of GAD expression by mouse islets has cast doubt on its importance as a 4
  • pathogenic autoantigen in this model, although injections of GAD peptides slow progression todiabetes [53].Insulinoma-associated protein 2 — Another autoantigen is a neuroendocrine protein calledinsulinoma-associated protein 2 (IA-2), which is a protein tyrosine phosphatase [43,44]. In onestudy, antibodies to this antigen were found in the serum of 58 percent of patients with type 1diabetes at the time of diagnosis [54]. Autoantibodies to IA-2 usually appear later thanautoantibodies to insulin and GAD, and are highly associated with expression of multiple anti-isletautoantibodies and progression to diabetes. One of the best predictors of progression to type 1Adiabetes is expression of two or three autoantibodies: GAD, IA-2 or insulin autoantibodies [55].Zinc transporter ZnT8 — The cation efflux zinc transporter (ZnT8) has also been identified as acandidate type 1 diabetes autoantigen [45]. Sixty to 80 percent of patients with newly diagnosedtype 1 diabetes have ZnT8 autoantibodies. In addition, 26 percent of subjects with antibodynegative (insulin, GAD, IA-2 and ICA) type 1 diabetes have ZnT8 autoantibodies. In childrenfollowed from birth to the development of diabetes in the DAISY study, ZnT8 autoantibodies appearlater than insulin autoantibodies [45], and the antibody is typically lost very early after the onset ofdiabetes [56].Role of cellular immunity — While the role of autoimmunity in the pathogenesis of type 1 diabetesand the frequent development of autoantibodies are not in question, there is increasing evidence fora major role of cellular immunity. The occurrence of type 1 diabetes in a 14-year-old boy with X-linked agammaglobulinemia suggests that B cells are not required for the development of thedisorder and that the destruction of pancreatic beta cells is mediated principally by T cells [57].The observation that this boy did not develop the disorder until age 14 years might imply thatnormal B cells facilitate the development of diabetes, but are not absolutely necessary. This issupported by a study of NOD mice, which found that when the mice were rendered absolutelydeficient in B cells, the incidence of diabetes in female mice dropped from 80 percent to 30 percent,and the disease developed later in life [58]. Other groups have reported almost complete protectionif autoantibodies are absent [59].Molecular mimicry — Initiating factors of the immune response are not well understood. Onepossibility is molecular mimicry due to homology between GAD and an infectious agent such asCoxsackie B virus. (See Role of viruses below.) A study of the expression of a beta-cell specific 38kDa protein in rats provides an alternative model for how this might occur [60]. This protein isexpressed in the islets at birth and at all times thereafter in strains that are resistant to thedevelopment of diabetes, but is not expressed until day 30 in diabetes-prone BB rats. Delayedexpression of this protein may lead to loss of self-tolerance and the initiation of an anti-beta-cellautoimmune response.Reversal of diabetes in animal models — Reversal of type 1 diabetes with administration ofcomplete Freunds adjuvant, an immune modulator, has been reported in up to 32 percent oftreated diabetic mice [61-63]. This recovery is believed to be due to immunomodulation of anunderlying autoimmune condition, allowing proliferation of small numbers of surviving islet cells andrestoration of the beta cell mass in the mouse pancreas. A related adjuvant regimen used in humantrials did not delay loss of C-peptide secretion and other immune modulators. Theimmunosuppressant mycophenolate mofetil, anti-CD3 antibody, and anti-CD20 monoclonalantibody are under investigation [64,65]. (See "Prevention of type 1 diabetes mellitus", section onPrevention and reversal strategies.) 5
  • Association with other autoimmune diseases — The autoimmune response in type 1 diabetesmay be accompanied by antibodies directed against other organs including the following: Thyroid autoimmunity is particularly common amongst patients with type 1A diabetes, affecting more than one-fourth of individuals. We recommend annual testing of TSH in children to detect early thyroid metabolic abnormalities. If anti-thyroid autoantibodies are present (eg, anti-thyroid peroxidase), risk of hypothyroidism is greatly increased [66]. Antiadrenal antibodies and adrenal insufficiency. In one report, 11 of 629 patients (1.7 percent) with type 1 diabetes but none of 239 normal subjects had antibodies directed against 21-hydroxylase, a common autoantigen in primary adrenal insufficiency [67]. Three of eight patients with anti-21-hydroxylase antibodies had adrenal insufficiency. (See "Pathogenesis of autoimmune adrenal insufficiency".) Polyglandular autoimmune disease, especially type II, in which adrenal insufficiency, autoimmune thyroid disease, and gonadal insufficiency are the other major components. (See "Causes of primary adrenal insufficiency (Addisons disease)".) Transglutaminase autoantibodies are present in approximately 10 percent of patients, and half of these patients have high levels of the autoantibody and celiac disease on biopsy [68,69]. In addition, certain alleles (eg, PTPN2, CTLA4, RGS1) confer a genetic susceptibility to both type 1 diabetes and celiac disease, suggesting a common biologic pathway [12]. (See "Pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of celiac disease in adults", section on Genetic factors and "Diagnosis of celiac disease", section on Anti-tissue transglutaminase antibodies.)Rare syndromes associated with type 1 diabetes have shed important light on pathogenesis. TheIPEX syndrome is associated with neonates developing type 1 diabetes. These infants usually dieof overwhelming autoimmunity, in particular, severe enteritis. They have a mutation of a genetermed foxp3, a "master-switch" for the development of regulatory T cells. Studies of the syndromeand the related animal model provide dramatic evidence that regulatory T cells (formerly termedsuppressor T cells) have a major physiologic role. The APS-I syndrome (AutoimmunePolyendocrine Syndrome type 1) is caused by a mutation of the AIRE gene (autoimmune regulator).This gene controls expression of a series of "peripheral" antigens in the thymus, including insulin. Itis thought that the gene provides protection from autoimmune disorders, including type 1 diabetes,via its influence on central T cell tolerance [70].ENVIRONMENTAL FACTORS — Environmental influences are another important factor in thedevelopment of type 1 diabetes. The best evidence for this influence is the demonstration inmultiple populations of a rapid increase in the incidence of type 1A diabetes [71,72]. The etiology ofthe increase is unknown. One hypothesis, termed the hygiene hypothesis, relates improved"sanitation" to increasing immune mediated disorders [73]. Twin studies indicate that not allmonozygotic twins of probands with type 1 diabetes develop diabetes, although the cumulativeprevalence increases with long-term follow-up [14,15,74].Perinatal factors — Several pregnancy-related and perinatal factors were associated with a smallincrease in risk of type 1 diabetes in a study of 892 children with diabetes and 2291 normal childrenin Europe [75]. They were maternal age >25 years, preeclampsia, neonatal respiratory disease, andjaundice, especially that due to ABO blood group incompatibility; protective factors were low birthweight and short birth length. One cohort study found a relatively weak but significant directassociation between birth weight and risk of type 1 diabetes [76]; in a second study, the association 6
  • was limited to cases with disease onset prior to age 10 [77]. Postnatal dietary factors, such asvitamin D and omega-3 fatty acid ingestion may also be important [78]. (See Role of diet below.)Role of viruses — Viruses can cause diabetes in animal models either by directly infecting anddestroying beta cells or by triggering an autoimmune attack against these cells [79]. Althoughisolated case reports have suggested direct viral destruction of beta cells [80], this is probablyextremely rare. A careful autopsy study found no evidence for acute or persisting infection fromCoxsackie, Epstein-Barr virus, mumps, or cytomegalovirus in the pancreatic tissue of 75 patientswho died within a few weeks of developing type 1 diabetes [81]. However, some unusual forms ofdiabetes have been associated with the presence of coxsackie virus in a large number of beta cells[82].The importance of autoimmune activation is also uncertain. Coxsackie B virus-specific IgMresponses have been found in 39 percent of children with newly diagnosed type 1 diabetes,compared with only 6 percent of normal children [83]. Two additional findings were noted in anotherreport [84]: Coxsackie virus antibody titers were significantly higher in pregnant women whose children subsequently developed type 1 diabetes, compared with pregnant women whose children did not become diabetic. Enteroviral infections were almost two times more common in siblings who developed type 1 diabetes than in siblings who remained nondiabetic.These observations suggest that exposure to enteroviruses, both in utero and in childhood, caninduce beta cell damage and lead to clinical diabetes. Significant homology has been foundbetween human GAD and the F2C protein of Coxsackievirus B4, suggesting a possible role formolecular mimicry [85,86].The possibility of viral-induced autoimmunity or molecular mimicry is supported by long-term follow-up of infants with the congenital rubella syndrome. Autoimmune diabetes and other autoimmunediseases may occur 5 to 20 years after infection, especially in those subjects who have HLA-DR3[87,88]. Unfortunately, the long latent period between peak immunologic activity and clinical diseasemeans that measuring viral titers at the onset of hyperglycemia is unlikely to be helpful.The clearest association of viral infection with the development of spontaneous autoimmunediabetes comes from the observation that BB-DR rats, a diabetes resistant strain of rats related toBB rats but without the severe lymphopenia of BB rats, develop diabetes when infected with theKilham rat virus [89]. Studies suggest a role for innate immune system activation in this model. In asimilar manner, poly-IC injections (a mimic of double stranded RNA viruses that induces interferonalpha secretion) can induce diabetes in this model and in a mouse model, where induction ofinterferon alpha is essential for diabetes development [90].In contrast to the above reports, there are data that refute the role of viruses in the pathogenesis oftype 1 diabetes [91,92]. In one report, Coxsackie B virus infections in childhood were associatedwith transient production of antibodies to GAD, but not type 1 diabetes [92].To further confuse the issue, there is evidence that viruses may protect against type 1 diabetes. InNOD mice and BB rats inoculation with lymphocytic choriomeningitis virus at an early age reducedthe incidence of diabetes [93,94]. Also supporting a protective role for viruses is the observation 7
  • that raising NOD mice and BB rats in pathogen-free environments leads to an increased incidenceof type 1 diabetes [95].Childhood immunization — There has been concern that childhood vaccination may beassociated with later development of chronic diseases, including type 1 diabetes. However,immunization of genetically pre-disposed infants (siblings with type 1 diabetes) with viral (andbacterial) antigens does not appear to be associated with an increased risk of developing type 1diabetes [96]. (See "Autism and chronic disease: Little evidence for vaccines as a contributingfactor", section on Type 1 diabetes mellitus.)Role of diet — Several dietary factors may influence the development of type 1 diabetes, with mostattention having been paid to cows milk [97].Cows milk — It has been proposed that some component of albumin in cows milk (bovine serumalbumin), the basis for most infant milk formulas, may trigger an autoimmune response [98]. As anexample, epidemiologic data from Finland suggest that there is an increased risk of type 1 diabetesassociated with introduction to dairy products at an early age and with high milk consumption duringchildhood [98]. However, a cross-sectional study found no evidence of an association betweenearly exposure to cows milk and the development of type 1 diabetes [99], and some prospectivestudies have found no association between the duration of breast feeding or introduction of cowsmilk and the development of islet autoimmunity in children at high risk of type 1 diabetes [91,100].It has also been suggested that a cell-mediated response to a specific cows milk protein, beta-casein, may be involved in the pathogenesis of type 1 diabetes. In one report, 36 patients withrecent-onset type 1 diabetes were compared with 36 normal subjects [101]. Exposure to bovinebeta-casein led to proliferation of peripheral blood T-cells in 51 percent of the patients with type 1diabetes versus only one (3 percent) of the normal subjects. In addition, an epidemiological study ofchildren from 10 countries revealed a strong correlation between the incidence of type 1 diabetesand the consumption of beta-casein [102].A more detailed understanding of the complex protein composition of early cows milk exposure isnecessary to understand its effect upon the development of type 1 diabetes. Randomized trials ofearly nutritional intervention with formulas containing less complex dietary proteins are reviewedseparately. (See "Prevention of type 1 diabetes mellitus", section on Avoidance of cows milk.)Vitamin D supplements — Although cows milk may be associated with an increase of risk for type1 diabetes, one component, vitamin D, may be protective. (See"Prevention of type 1 diabetesmellitus", section on Vitamin D supplements.)Cereals — In infants at high risk for type 1 diabetes, the timing of initial exposure to cereals mayaffect the risk of developing islet cell autoantibodies (IA). In two large prospective cohort studies ofnewborns at high risk for type 1 diabetes (either a first degree relative [103,104] or a high risk HLAgenotype [103]), first exposure to cereal before age three months [103,104] or after seven months[103] was associated with an increased risk of developing IA compared to infants whose firstexposure was between ages four to six months (hazard ratio [HR] 4.0-4.3 and 5.4, respectively).The increased risk was associated with gluten-containing cereals in one study [104], but with eithergluten or rice-containing cereals in the other [103]. Early introduction of gluten (<3 months of age)increases the risk of celiac disease [105].The actual future risk of type 1 diabetes in these infants is not known. Based upon these data, wedo not recommend changing current infant feeding guidelines, which state that cereal should be 8
  • introduced between ages four and six months. (See "Introducing solid foods and vitamin andmineral supplementation during infancy", section on Optimal timing.)Omega-3 fatty acids — Omega-3 fatty acids may be involved in the development of autoimmunityand type 1 diabetes. Preliminary studies in animals support a protective role of omega-3 fatty acidsin the inflammatory response associated with autoimmune islet cell destruction [106,107]. In a case-control study from Norway, children with type 1 diabetes were less likely to be given cod liver oil(containing omega-3 fatty acids and vitamin D) during infancy than children without diabetes [78]. Inaddition, a longitudinal observational study of children at increased risk for type 1 diabetes reportedan inverse association between omega-3 fatty acid intake and development of islet autoimmunity(adjusted HR 0.45, 95% CI 0.21-0.96) [108]. A clinical trial of omega-3 fatty acid supplementation ininfants with high genetic risk of type 1 diabetes is underway. (See "Prevention of type 1 diabetesmellitus", section on Omega-3 polyunsaturated fatty acids.)The role of polyunsaturated fatty acids in the prevention of other diseases is discussed separately.(See "Dietary fat", section on Polyunsaturated fatty acids.)Nitrates — Studies in Colorado and in Yorkshire (UK) have found that the incidence of type 1diabetes correlates with the concentration of nitrates in the drinking water [109]. The incidence isabout 30 percent higher in areas with nitrate concentrations above 14.8 mg/L compared with areaswith concentrations below 3.2 mg/L.DETERMINANTS OF INSULIN DEFICIENCY — Although glucose tolerance can remain normaluntil near the onset of clinical type 1 diabetes, measurement of pancreatic beta cell function usuallyshows substantial reduction in insulin secretion during the preclinical period [110,111]. Impairedglucose tolerance frequently precedes the onset of overt diabetes [112]. The most widely used testto estimate functioning beta cell mass is measurement of the acute insulin response to anintravenous injection of glucose (AIRg). This test [113,114] is used, along with immunologicmeasurements, to identify subjects at high risk for type 1 diabetes. (See "Prediction of type 1diabetes mellitus".)It has been thought in the past that about 90 percent of the beta cell mass needs to be destroyedbefore hyperglycemia occurs; however, this is probably not true. As an example, the administrationof streptozotocin in increasing doses to adolescent baboons can induce complete insulindependency (with no detectable AIRg) at a time when 30 to 50 percent of the beta cell mass is stillviable [115]. The profound insulin deficiency in this setting is out of proportion to the loss offunctioning cells and may be due in part to the inhibitory action of cytokines released frominflammatory cells in the islets. The following observations are consistent with the importance ofsuch external factors: When severely inflamed islets are removed from 12 to 13 week-old NOD mice and studied in culture, insulin secretion on day 0 is very low, but there is almost complete recovery of function by day seven (figure 4) [116]. Histologic and in vitro physiologic studies of the pancreas of a patient who died soon after the onset of type 1 diabetes revealed that a substantial mass of beta cells were still viable [117]. In a mouse model of diphtheria toxin-induced beta cell apoptosis (characterized by the absence of an inflammatory reaction), cessation of diphtheria toxin expression was associated with beta cell proliferation, recovery of beta cell function, and subsequent normalization of glucose homeostasis, even in a hyperglycemic environment [118]. These 9
  • findings are in contrast to those observed in autoimmune and pharmacological (streptozotocin) models of diabetes, in which beta cells have demonstrated a poor ability to regenerate.These findings are of potential clinical importance, because they suggest that severe hyperglycemiadoes not necessarily imply irreversible loss of almost all functioning beta cells. Thus, stopping theautoimmune process, even at this late stage, may allow substantial recovery of beta cell function.Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is thought to play a role in islet development and function. Intransgenic mice, local expression of IGF-1 in beta cells resulted in regeneration of pancreatic isletsand reversal of type 1 diabetes [119]. However, in another study, beta-cell-specific deletion of theIGF-1 receptor did not affect beta cell mass, but resulted in hyperinsulinemia and glucoseintolerance [120]. This suggests that the IGF-1 receptor may not be critical for beta celldevelopment, but is important for beta cell function.CLINICAL RESEARCH — The National Institutes of Health has established a program termedTrialnet whose goal is the prevention of type 1A diabetes and prevention of further beta celldestruction in patients with recent onset diabetes. Relatives of patients with type 1A diabetes canbe screened for expression of islet autoantibodies and trials are available to study agents to haltbeta cell destruction in multiple centers throughout the United States and the world( FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, ―TheBasics‖ and ―Beyond the Basics.‖ The Basics patient education pieces are written in plain language, th that the 5 to 6 grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient mighthave about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview andwho prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, th thmore sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10 to 12 grade readinglevel and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with somemedical jargon.Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print ore-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety ofsubjects by searching on ―patient info‖ and the keyword(s) of interest.) Basics topics (see "Patient information: Type 1 diabetes (The Basics)") Beyond the Basics topics (see "Patient information: Diabetes mellitus type 1: Overview (Beyond the Basics)")SUMMARY — Type 1A diabetes mellitus results from autoimmune destruction of the insulin-producing beta cells in the islets of Langerhans [1]. This process occurs in genetically susceptiblesubjects, is probably triggered by one or more environmental agents, and usually progresses overmany months or years during which the subject is asymptomatic and euglycemic. This long latentperiod is a reflection of the large number of functioning beta cells that must be lost beforehyperglycemia occurs (figure 1).Polymorphisms of six genes are known to influence the risk of type 1A diabetes (HLA-Dqalpha;HLA-Dqbeta; HLA-DR, preproinsulin, the PTPN22 gene, and CTLA-4), with whole genome analysisproviding additional genes and loci, such as KIAA0035 (a lectin). (See MHC genes above 10
  • and Non-MHC genes above.) Genes in both the major histocompatibility complex (MHC) andelsewhere in the genome influence risk, but only HLA alleles have a large effect.There are a number of autoantigens within the pancreatic beta cells that may play important roles inthe initiation or progression of autoimmune islet injury including glutamic acid decarboxylase (GAD),insulin, insulinoma-associated protein 2 (IA-2), and zinc transporter ZnT8. It is not clear, however,which of these autoantigens is involved in the initiation of the injury and which are secondary, beingreleased only after the injury. (See Autoimmunity above and "Prediction of type 1 diabetesmellitus".)Environmental factors that may affect risk include pregnancy-related and perinatal influences,viruses, and ingestion of cow’s milk and cereals. (See Environmental factors above.EN ESPAÑOL.Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1AutoresGeorge S Eisenbarth, MD, PhDDavid K. McCulloch, MDEditor de la SecciónDavid M Nathan, MDEditor AdjuntoJean E Mulder, MDRevelacionesTodos los temas se actualizan en la medida que aparezca nueva evidencia disponible ynuestro proceso de revisión se ha completado.Revisión de la literatura actual a través de: febrero 2012. | Este tema fue actualizada el 22de noviembre 2010.INTRODUCCIÓN - Tipo 1A diabetes mellitus resultados de la destrucción autoinmune delas células beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans [1]. Este proceso seproduce en sujetos genéticamente susceptibles, es probablemente provocada por uno omás agentes ambientales, y por lo general progresa durante muchos meses o añosdurante el cual el sujeto se encuentra asintomático y euglucémico. Por lo tanto, losmarcadores genéticos para la diabetes tipo 1A están presentes desde el nacimiento, losmarcadores de inmunidad son detectables después del inicio del proceso autoinmune, ylos marcadores metabólicos pueden detectarse con pruebas sensibles una vez quesuficientes de la célula ß se han producido daños, pero antes de la aparición dehiperglucemia sintomática [2]. Este largo período de latencia es un reflejo de la grancantidad de funcionamiento de las células beta que debe perderse antes de lahiperglucemia se produce (figura 1). Tipo 1B diabetes mellitus se refiere a la destrucciónde los islotes no autoinmune (diabetes tipo 1B). (Véase "Clasificación de la diabetesmellitus y síndromes genéticos diabéticos".)La patogénesis de la diabetes tipo 1A es muy diferente de la de diabetes mellitus tipo 2,en el que tanto la liberación de insulina disminuyó (no sobre una base autoinmune) yresistencia a la insulina juega un papel importante. Estudios de asociación amplia del 11
  • genoma indican que el tipo 1 y tipo 2 diabetes loci genéticos no se superponen, aunque lainflamación (por ejemplo, la interleucina-1 mediada) pueden jugar un papel en la pérdidade islotes de células beta en ambos tipos [3]. (Consulte la sección "Patogénesis de ladiabetes mellitus tipo 2".)La patogenia de la diabetes mellitus tipo 1 será revisado aquí. El diagnóstico y tratamientode la diabetes tipo 1 se examinan por separado. (Consulte la sección "La epidemiología,la presentación, y el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 en niños y adolescentes" y"Prevención de la diabetes mellitus tipo 1" y "Manejo de la diabetes mellitus tipo 1 enniños y adolescentes" y "enfermedades autoinmunes asociadas en niños yadolescentes con diabetes mellitus tipo 1 ".)Susceptibilidad genética - polimorfismos de los genes se denuncien a influir en el riesgode la diabetes tipo 1A (incluyendo, HLA-DQalpha, HLA-DQbeta, HLA-DR, preproinsulina,el gen PTPN22, CTLA-4, helicasa inducida por interferón, IL-2 receptor ( CD25), un gende la lectina-como (KIA0035), ERBB3e, y el gen definido en 12q) [4-10]. Un meta-análisisde datos de todo el genoma estudios de asociación confirmó las asociaciones arribamencionadas y se identificaron cuatro loci de riesgo adicionales (BACH2, PRKCQ, CSP,C1QTNF6) asociado con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 [11].Además, algunos loci confieren riesgo compartido para la enfermedad celíaca (RGS1,IL18RAP, CCR5, TAGAP, SH2B3, PTPN2) han sido identificados [12]. La mayoría de losloci tienen efectos pequeños, y las variantes estudiadas son comunes. La asociaciónCCR5 es de interés en que un 32-base de la eliminación de inserción pareja en unreceptor de quimioquinas, CCR5, resulta de una pérdida de la función, y cuandohomocigotos, una disminución doble en el riesgo de diabetes tipo 1. (Ver genes del MHC"más abajo y de los genes MHC no a continuación y la Asociación con otrasenfermedades autoinmunes" a continuación.)Los genes, tanto en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y en otras partes delgenoma influyen en el riesgo, pero sólo los alelos HLA tienen un gran efecto, seguido delos polimorfismos del gen de insulina y PTPNN22. Las asociaciones de otros loci son deuna magnitud que no contribuyen a la predicción de la enfermedad, pero puede implicarimportantes vías, como CCR5.Se estima que el 48 por ciento de la agregación familiar ahora se puede atribuir a los lociconocidos, y el complejo mayor de histocompatibilidad contribuye 41 por ciento [6].Amodo de ejemplo, los hermanos con el más alto riesgo de alelos HLA-DR y DQ (porejemplo, DR3/DR4 heterocigotos), que heredan ambas regiones HLA idénticos pordescendencia a su hermano diabético, puede tener un riesgo de desarrollarautoinmunidad contra los islotes tan alto como 80 por ciento y una similar a largo plazo elriesgo de diabetes [13].El riesgo de por vida de la diabetes tipo 1 está aumentado notablemente en los familiares 12
  • cercanos de un paciente con diabetes tipo 1, con un promedio de 6 por ciento en los hijos,un 5 por ciento en los hermanos, y 50 por ciento en los gemelos idénticos (frente a un 0,4por ciento en sujetos sin antecedentes familiares) [1,14,15].Un gemelos monocigóticos deun paciente con diabetes tipo 1 tiene un mayor riesgo de diabetes de un doble dicigóticos,y el riesgo en un hermano gemelo dicigóticos es similar a la de los hermanos no gemelos[14].- Los genes MHC principales genes de susceptibilidad para la diabetes tipo 1 (llamadaIDDM1 para el locus MHC) se encuentran en la región HLA en el cromosoma 6p[16,17]. Esta región contiene genes que codifican para moléculas MHC de clase IIexpresadas en la superficie celular de las células presentadoras de antígeno, tales comolos macrófagos. Estas moléculas MHC consisten en cadenas alfa y beta que forman unaranura péptido de unión en la que los antígenos implicados en la patogénesis de ladiabetes tipo 1 están unidos. Unión de antígeno MHC permite que sea presentada a losreceptores de antígeno sobre células T, que son las principales células efectoras delproceso autoinmune destructiva (figura 2). (Ver "complejo principal de histocompatibilidad(MHC) de la estructura y función".)La capacidad de estas moléculas de clase II para presentar los antígenos es dependienteen parte de la composición de aminoácidos de su cadenas alfa y beta. Las sustitucionesen una o dos posiciones marcadamente críticos puede aumentar o disminuir la unión deautoantígenos relevantes y por lo tanto la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 [18,19]. Enparticular, más del 90 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 llevar a cualquierade HLA-DR3, DQB1 * 0201 (también referido como DR3-DQ2) o-DR4, DQB1 * 0302(también referido como DR4-DQ8), frente a 40 por ciento de los controles, ya sea conhaplotipo y, además, aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes tienen amboshaplotipos DR3 (/ 4 heterocigotos), que confiere la mayor susceptibilidad [17].La prevalencia de este genotipo de alto riesgo es muy alto en algunas poblaciones. Amodo de ejemplo, el 8,9 por ciento de los adolescentes blancos sanos en el estado deWashington tiene el DR4, DQB1 * 0302/DR3, DQB1 * 0201 el genotipo y el 2,4 por cientode la población en general de Denver, Colorado. Aproximadamente el 5 por ciento de losniños con este genotipo desarrollar diabetes tipo 1A en comparación conaproximadamente un 0,3 por ciento de los niños en general [19,20]. Un subconjunto deDR4 alelos, como DRB1 * 0403 y * 0402 DPB1, disminuir el riesgo de desarrollo dediabetes, incluso con el alto riesgo DQB1 * 0302 alelo [21,22].Además, el alelo HLA DQB1 * 0602 confiere protección contra el desarrollo de diabetes detipo 1. Este alelo está presente en aproximadamente el 20 por ciento de la poblacióngeneral de EE.UU., pero sólo el 1 por ciento de los niños que desarrollan diabetes tipo1A. Un estudio prospectivo que evaluó 72 familiares con anticuerpos anti-células de losislotes (ICA), el 75 por ciento de los cuales llevan los alelos de alto riesgo DQB1 * 0302 y /o * 0201 [23]. La diabetes se desarrolló en 28 de los 64 sujetos que no tienen el aleloDQB1 * 0602 en comparación con ninguna de las ocho de la misma.Sin otro alelo DQ 13
  • común proporciona una protección tan dramático.La prevalencia de estos genes varía con el origen étnico, y explica en gran medida,porque la diabetes tipo 1 es relativamente común en los países escandinavos y Cerdeña,pero poco frecuente en China (figura 3).No genes MHC - Aunque importantes, los genes de susceptibilidad MHC no sonsuficientes para inducir la diabetes tipo 1, lo que sugiere una herencia poligénica en lamayoría de los casos [16]. Un componente importante de la susceptibilidad a la diabetestipo 1 reside en ciertos no-MHC genes que tienen un efecto sólo en la presencia de losalelos MHC apropiadas.En particular, los polimorfismos de un promotor del gen de la insulina y un cambio deaminoácidos de una tirosina fosfatasa de linfocitos específicos (denominados LYP,PTPN22) están asociados con el riesgo de diabetes tipo 1 en múltiples poblaciones [24-27]. Una secuencia de repetición en la región 5 del gen de la insulina se asocia con laexpresión de insulina mayor en el timo y se postula que esto contribuye a la disminucióndel desarrollo de la diabetes [28]. El polimorfismo del gen PTP influye en la señalizacióndel receptor de células T, y el mismo polimorfismo es un factor de riesgo para variasenfermedades autoinmunes [29,30].Un polimorfismo en el linfocito T citotóxico antígeno asociado a la gen-4 ha demostradoestar asociada con el riesgo de diabetes tipo 1 en un meta-análisis de 33 estudios queincluyeron más de 5000 pacientes [31].Evidencia adicional para el papel de los genes MHC proviene de estudios en ratones noobesos NOD (no ratones diabéticos obesos, un modelo importante de la diabetes tipo1A). Estos ratones desarrollan la diabetes autoinmune espontánea con llamativassimilitudes con la diabetes tipo 1 en humanos [32]. La infiltración autoinmune de los islotesde Langerhans (insulitis) comienza en unos 50 días de edad y la diabetes clínica apareceen alrededor de 120 días.Interferón gamma-positivas las células T (células Th1) parecen ser un importantemediador de la insulitis en los ratones NOD, y la destrucción de las células de los islotespuede ser retardada por la administración de anticuerpos anti-interferón gamma. Elinterferón gamma-factor inductor (IGIF, también llamada interleucina-18) y la interleucina-12 son potentes inductores de interferón gamma, y la progresión de la insulitis se inicia enparalelo con aumento de la liberación de estas dos citoquinas [33].Inicialmente se pensó que, en contraste con las células Th1, Th2 (células que produceninterleucina-4, -5, -10, y -13) protegidos contra la aparición y la progresión de la diabetestipo 1. Sin embargo, las células Th2 también son capaces de inducir la destrucción de lascélulas de los islotes, y por lo tanto la aparición y progresión de la diabetes tipo 1 son,probablemente, bajo el control tanto de las células Th1 y Th2 [34]. 14
  • Un concepto más generalizable es que la diabetes tipo 1A se vea impedida por unequilibrio entre el patógeno y linfocitos T reguladores [35]. Un subconjunto importante delinfocitos T reguladores tienen los marcadores CD4 y CD25 en su superficie y carecen delos receptores de IL7, y dependen para el desarrollo en un factor de transcripcióndenominado FoxP3. Las mutaciones de plomo FoxP3 a la autoinmunidad neonatal letal,incluyendo la diabetes tipo 1 en recién nacidos. Esta condición, aunque muy pocofrecuente (síndrome IPEX: la disfunción inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada alcromosoma X), es importante reconocer como el trasplante de médula ósea se puederevertir [36]. (Consulte la sección "Descripción general de la autoinmunidad", la secciónsobre los mecanismos patogénicos de los.)AUTOINMUNIDAD – los autoanticuerpos en células de los islotes (ICA) se detectó porprimera vez en el suero de pacientes con deficiencia de poliendocrino autoinmune, queposteriormente han sido identificados en un 85 por ciento de los pacientes con diabetestipo 1 recién diagnosticada la diabetes y en pacientes prediabéticos [1].Radioensayosestán disponibles para detectar anticuerpos que reaccionan con autoantígenos islotesespecíficos. (Consulte la sección "La predicción de la diabetes mellitus tipo 1".)Los niños con diabetes tipo 1 que no tienen anticuerpos contra los islotes de células o deotro tipo de presentación tiene un grado similar de descompensación metabólica al igualque los niños que tienen estos anticuerpos, aunque los que tienen más de los diferentestipos de anticuerpos parecen tener la destrucción de islotes más acelerado y una mayornecesidad de insulina exógena durante el segundo año de la enfermedad clínica[37]. Algunos pacientes de Japón, sin pruebas evidentes de la autoinmunidad de isloteshan sido descritos en los que el inicio de la hiperglucemia fue brusco, prueba de A1C(hemoglobina glicosilada) eran normales, y las concentraciones séricas de las enzimaspancreáticas son altos [38]. No está claro si estos pacientes tuvieron un comienzoinusualmente brusca de la diabetes autoinmune tipo 1A o no la destrucción autoinmunede islotes (la diabetes de tipo 1B), aunque con estudios que indican altos alelos HLA deriesgo en estas personas, el tipo de diabetes en rápida 1A de la ausencia de losislotes autoanticuerpos es una posibilidad.Autoantígenos de destino - una búsqueda en curso ha identificado varios autoantígenosen las células ß pancreáticas que pueden jugar un papel importante en la iniciación oprogresión de la lesión islote autoinmune (tabla 1) [1,39]. Los estudios sobre el modelo deratón NOD (diabéticos no obesos) indican que la proinsulina / insulina en sí es el principalobjetivo probable de los autoanticuerpos [40,41]. La respuesta autoinmune a proinsulinaposteriormente se extiende a otros autoantígenos, tales como los islotes específicaglucosa-6-fosfatasa catalítico de la subunidad relacionados con la proteína (IGRP), queestá aguas abajo de la respuesta inmune a la insulina [41]. La diabetes en el ratón NODpuede ser eliminado por el cambio de un aminoácido específico de la insulina [40].Otros autoantígenos importantes son ácido glutámico-descarboxilasa (GAD), insulinoma 15
  • proteína asociada 2 (IL-2 y beta IL-2), y el autoantígeno ZnT8, un transportador de zinc delas células beta de los islotes [42-45]. (Consulte la sección "La predicción de la diabetesmellitus tipo 1", sección de los marcadores inmunológicos.)La insulina - La aparición temprana de anticuerpos anti-insulina sugiere que la insulina esun importante autoantígeno [46,47]. La confirmación directa de esta hipótesis proviene deestudios realizados en ratones NOD. Patógena CD8 + clon de células T reconoce unepítopo en la cadena B de insulina [48] y un autoantígeno importante objetivo de células TCD4 de los ratones NOD es insulina péptido amino ácidos de cadena B 9 a 23[40]. Similares respuestas de células T se encuentran en los linfocitos periféricosobtenidos de pacientes con inicio reciente de diabetes tipo 1 y de sujetos con alto riesgode la enfermedad también se han reportado [49].También en consonancia con la importancia de la insulina como un autoantígeno es lademostración de que golpes de gracia de los genes de la insulina en los ratones NODgran influencia en la progresión de la enfermedad [50], y la administración de insulina o desu cadena de B durante la fase de pre-diabético pueden prevenir o retrasar la diabetesen ratones susceptibles y quizás en los seres humanos. (Consulte la sección "Prevenciónde la diabetes mellitus tipo 1", sección "insulina".)Anticuerpos contra la insulina a menudo son los primeros en aparecer en los niñosseguidos desde el nacimiento y progresión a la diabetes, y son las más altas en los niñospequeños en vías de desarrollo la diabetes. Es de destacar que una vez que la insulina seadministra por vía subcutánea, esencialmente todos los individuos desarrollan anticuerposde insulina, y por lo tanto las mediciones de insulina autoanticuerpos después deaproximadamente dos semanas de inyecciones de insulina no puede ser utilizado comoun marcador de la diabetes mediada inmune (tipo 1A) [47].Descarboxilasa del ácido glutámico - Otro autoantígeno importante contra el cual sedetectan anticuerpos es la enzima descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), que estápresente en los islotes, así como en el sistema nervioso central y los testículos [42]. Losanticuerpos a GAD (una proteína 65-kDa) se encuentran en aproximadamente el 70 porciento de los pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico.Los autoanticuerpos que reaccionan con el trastorno de ansiedad generalizada (anti-GAD65) ocupan un lugar destacado en los seres humanos con diabetes tipo 1. Encontraste, el ratón NOD no parece expresar autoanticuerpos GAD [51], pero haceautoanticuerpos expresa insulina [52]. Ratones NOD hizo tolerantes a desarrollartrastorno de ansiedad generalizada diabetes. Esto, unido a la falta de expresión detrastorno de ansiedad generalizada por los islotes de ratón ha puesto en duda suimportancia como un autoantígeno patógena en este modelo, aunque las inyecciones depéptidos GAD disminuir la progresión a la diabetes [53].Insulinoma proteína asociada 2 - Otro autoantígeno es una proteína neuroendocrino 16
  • llamado insulinoma proteína asociada 2 (IL-2), que es una proteína tirosina fosfatasa[43,44]. En un estudio, los anticuerpos para este antígeno se encuentra en el suero de 58por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico [54].Losautoanticuerpos contra IA-2 por lo general aparecen más tarde que los anticuerpos contrala insulina y el trastorno de ansiedad generalizada, y están altamente relacionados con laexpresión de múltiples autoanticuerpos contra los islotes y la progresión a ladiabetes. Uno de los mejores predictores de la progresión a la diabetes tipo 1A es laexpresión de dos o tres autoanticuerpos: GAD, IA-2 o anticuerpos contra la insulina [55].Transportador de zinc ZnT8 - El flujo de salida de cationes transportador de zinc (ZnT8)también ha sido identificado como un tipo de candidato a un autoantígeno la diabetes[45]. Sesenta y un 80 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 de diabetes reciéndiagnosticados tienen ZnT8 autoanticuerpos. Además, el 26 por ciento de sujetos conanticuerpos negativos (la insulina, GAD, IA-2 y ACI), la diabetes tipo 1 tienenautoanticuerpos contra ZnT8. En los niños desde el nacimiento hasta el desarrollo dediabetes en el estudio DAISY, ZnT8 autoanticuerpos aparecen más tarde que anticuerposcontra la insulina [45], y el anticuerpo se suele perder muy pronto después de la apariciónde la diabetes [56].El papel de la inmunidad celular - Mientras que el papel de la autoinmunidad en lapatogenia de la diabetes tipo 1 y la frecuente aparición de autoanticuerpos no están encuestión, existe una creciente evidencia de un papel importante de la inmunidadcelular. La aparición de la diabetes tipo 1 en un niño de 14 años de edad conagammaglobulinemia ligada a X sugiere que las células B no son necesarios para eldesarrollo de la enfermedad y que la destrucción de las células beta del páncreas estámediada principalmente por las células T [57].La observación de que este niño no desarrolla la enfermedad hasta la edad de 14 añospodría implicar que las células B normales facilitar el desarrollo de la diabetes, pero noson absolutamente necesarios. Esto es apoyado por un estudio de los ratones NOD, queencontró que cuando los ratones fueron sean absolutamente deficientes en células B, laincidencia de la diabetes en ratones hembras se redujo de 80 por ciento a 30 por ciento, yla enfermedad se desarrolló más tarde en la vida [58]. Otros grupos han informado de unaprotección casi completa si los autoanticuerpos están ausentes [59].Molecular mímica - Inicio de los factores de la respuesta inmune no se conocen bien.Unaposibilidad es el mimetismo molecular debido a la homología entre el TAG y un agenteinfeccioso como el virus Coxsackie B. (Ver "El papel de los virus a continuación.) Unestudio de la expresión de una de las células beta proteína específica de 38 kDa en ratasofrece un modelo alternativo de cómo esto podría ocurrir [60]. Esta proteína se expresa enlos islotes en el nacimiento y en todo momento a partir de entonces en las cepas que sonresistentes al desarrollo de la diabetes, pero no se expresa hasta el día 30 en áreaspropensas a la diabetes ratas BB. Retraso en la expresión de esta proteína puedeconducir a la pérdida de la auto-tolerancia y la apertura de una respuesta autoinmune 17
  • contra las células beta.Reversión de la diabetes en modelos animales - Reversión de la diabetes tipo 1 con laadministración de adyuvante completo de Freund, un modulador inmune, se ha descritohasta en un 32 por ciento de los ratones tratados con diabetes [61-63]. Esta recuperaciónse cree que es debido a la inmunomodulación de una enfermedad autoinmunesubyacente, lo que permite la proliferación de un pequeño número de célulassobrevivientes de los islotes y la restauración de la masa de células beta en el páncreasdel ratón. Un régimen adyuvante relacionada utilizada en los ensayos en humanos noretrasar la pérdida de la secreción del péptido C y otros inmunomoduladores. Elinmunosupresor micofenolato mofetil, el anticuerpo anti-CD3 y anti-CD20 con anticuerposmonoclonales son objeto de investigación [64,65].(Consulte la sección "Prevención de ladiabetes mellitus tipo 1", sección "Estrategias de prevención y reversión".)La asociación con otras enfermedades autoinmunes - La respuesta autoinmune en ladiabetes tipo 1 puede estar acompañado por anticuerpos dirigidos contra otros órganos,como los siguientes:Autoinmunidad tiroidea es particularmente común entre los pacientes con diabetes de tipo1A, que afecta a más de una cuarta parte de los individuos. Se recomienda la pruebaanual de la TSH en los niños para detectar precozmente anomalías metabólicastiroideas. Si antitiroideos autoanticuerpos están presentes (por ejemplo, anti-peroxidasatiroidea), el riesgo de hipotiroidismo es mucho mayor [66].Anticuerpos antisuprarrenales e insuficiencia adrenal. En un informe, 11 de 629 pacientes(1,7 por ciento) con diabetes tipo 1, pero ninguno de los 239 sujetos normales teníananticuerpos dirigidos contra la 21-hidroxilasa, un autoantígeno común en la insuficienciasuprarrenal primaria [67]. Tres de los ocho pacientes con anticuerpos anti-21-hidroxilasaanticuerpos tenían insuficiencia suprarrenal. (Consulte la sección "Patogénesis de lainsuficiencia adrenal autoinmune".)La enfermedad poliglandular autoinmune, sobre todo de tipo II, en el que la insuficienciasuprarrenal, enfermedad tiroidea autoinmune, y la insuficiencia gonadal son loscomponentes principales. (Consulte la sección "Causas de la insuficiencia suprarrenalprimaria (enfermedad de Addison)".)Autoanticuerpos contra la transglutaminasa están presentes en aproximadamente el 10por ciento de los pacientes, y la mitad de estos pacientes tienen un alto nivel de losautoanticuerpos y la enfermedad celíaca en la biopsia [68,69]. Además, ciertos alelos (porejemplo, PTPN2, CTLA4, RGS1) confiere una susceptibilidad genética a tanto diabetestipo 1 y enfermedad celíaca, lo que sugiere una vía biológica común [12].(Consulte lasección "Patogénesis, epidemiología y manifestaciones clínicas de la enfermedad celíacaen adultos", sección "Factores genéticos" y "Diagnóstico de la enfermedad celíaca",sección de los anticuerpos transglutaminasa anti-tejido.)Síndromes poco comunes asociadas con la diabetes tipo 1 han arrojado luz sobre lapatogénesis. El síndrome IPEX recién nacidos se asocia con desarrollo de diabetes tipo1. Estos bebés suelen fallecer de la autoinmunidad abrumadora, especialmente en la 18
  • enteritis, grave. Ellos tienen una mutación de un gen denominado FoxP3, un "maestro-switch" para el desarrollo de las células T reguladoras. Los estudios sobre el síndrome yel modelo animal, a continuación proporcionan una evidencia dramática de que las célulasT reguladoras (anteriormente denominadas células T supresoras) tienen un papelfisiológico importante. El síndrome de APS-I (de tipo autoinmune Síndrome depoliendocrino 1) es causada por una mutación del gen AIRE (regulador autoinmune).Estegen controla la expresión de una serie de "periféricos" antígenos en el timo, incluyendo lainsulina. Se cree que el gen proporciona protección contra enfermedades autoinmunes,incluyendo la diabetes tipo 1, a través de su influencia sobre la tolerancia central decélulas T [70].FACTORES AMBIENTALES - las influencias ambientales son otro factor importante en eldesarrollo de diabetes tipo 1. La mejor prueba de esta influencia es la demostración enmúltiples poblaciones de un rápido aumento en la incidencia de la diabetes tipo 1A[71,72]. La etiología del aumento es desconocida. Una de las hipótesis, la denominadahipótesis de la higiene, se relaciona mejor "saneamiento" de aumentar inmunes mediadaspor trastornos [73]. Los estudios con gemelos indican que no todos los gemelosmonocigóticos de los probandos con diabetes tipo 1 desarrollan la diabetes, aunque laprevalencia aumenta con la acumulada a largo plazo de seguimiento [14,15,74].Factores perinatales - Varios factores relacionados con el embarazo y perinatal se asociócon un aumento pequeño del riesgo de diabetes tipo 1 en un estudio de 892 niños condiabetes y 2291 niños normales en Europa [75]. Ellos fueron la edad materna mayor de 25años, la preeclampsia, enfermedad respiratoria neonatal, y la ictericia, sobre todo debidoa la incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO, los factores de protección fueron bajopeso al nacer y la longitud al nacer corto. Un estudio de cohortes encontró una asociacióndirecta relativamente débil pero significativa entre el peso al nacer y el riesgo de diabetestipo 1 [76], en un segundo estudio, la asociación se limita a los casos con inicio de laenfermedad antes de la edad de 10 años [77]. Postnatal factores dietéticos, como lavitamina D y ácidos grasos omega-3 ingesta de ácidos grasos también puede serimportante [78]. (Ver "El papel de la dieta" a continuación.)Papel de los virus - Los virus pueden causar diabetes en modelos animales ya seadirectamente infectar y destruir las células beta o mediante la activación de un ataqueautoinmune contra las células [79]. Aunque los informes de casos aislados han sugeridola destrucción directa del virus de las células beta [80], esto es probablemente muyrara. Un estudio de la autopsia cuidadosa encontró ninguna evidencia de infección agudao persistente de Coxsackie, el virus de Epstein-Barr, las paperas o el citomegalovirus enel tejido pancreático de 75 pacientes que murieron a las pocas semanas del tipo dedesarrollo de diabetes tipo 1 [81]. Sin embargo, algunas formas inusuales de la diabetesse han asociado con la presencia del virus Coxsackie en un gran número de células beta[82].La importancia de la activación autoinmune es también incierto. Coxsackie virus B IgM 19
  • específicos de las respuestas se han encontrado en el 39 por ciento de los niños condiabetes tipo 1 de diabetes de nuevo diagnóstico, en comparación con sólo el 6 por cientode los niños normales [83]. Dos hallazgos adicionales fueron observados en otro informe[84]:Coxsackie virus de los títulos de anticuerpos fueron significativamente mayores en lasmujeres embarazadas cuyos hijos posteriormente desarrollaron diabetes tipo 1, encomparación con las mujeres embarazadas cuyos hijos no llegó a ser diabética.Infecciones por enterovirus fueron casi dos veces más común en los hermanos quedesarrollaron diabetes tipo 1 que en los hermanos que se quedaron no diabéticos.Estas observaciones sugieren que la exposición a los enterovirus, tanto en el útero y en laniñez, puede inducir daño de las células beta y conducir a la diabetes clínica.Homologíasignificativa se ha encontrado entre el TAG humana y la proteína del virus Coxsackie B4F2C, lo que sugiere un posible papel de mimetismo molecular [85,86].La posibilidad de viral inducida por autoinmunidad o mimetismo molecular con el apoyo delargo plazo de seguimiento de los niños con el síndrome de rubéola congénita. Ladiabetes autoinmune y otras enfermedades autoinmunes se puede producir de 5 a 20años después de la infección, especialmente en aquellos sujetos que tienen HLA-DR3[87,88]. Desafortunadamente, el largo período de latencia entre la actividad inmunológicapico y la enfermedad clínica significa que la medición de los títulos virales en el inicio de lahiperglucemia es poco probable que sea útil.La asociación más clara de la infección viral con el desarrollo de diabetes autoinmuneespontánea proviene de la observación de que BB-DR ratas, una cepa resistente a ladiabetes de ratas similares a las ratas BB, pero sin la linfopenia severa de ratas BB,desarrollar la diabetes cuando se infectan con la rata Kilham virus [89]. Los estudiossugieren un papel para la activación del sistema inmunitario innato en este modelo. Deuna manera similar, el poli-CI inyecciones (una imitar de doble hebra virus de ARN queinduce la secreción de interferón alfa) puede inducir la diabetes en este modelo y en unmodelo de ratón, donde la inducción de interferón alfa es esencial para el desarrollo dediabetes [90].En contraste con los informes anteriores, no hay datos que refutan el papel de los virus enla patogenia de la diabetes tipo 1 [91,92]. En un informe, las infecciones por virusCoxsackie B en la infancia se asocia con la producción transitoria de anticuerpos a GAD,pero no la diabetes tipo 1 [92].Para confundir aún más el tema, existe evidencia de que los virus pueden proteger contrala diabetes tipo 1. En los ratones NOD y BB inoculación ratas con virus de lacoriomeningitis linfocítica a una edad temprana reduce la incidencia de la diabetes[93,94]. También apoya el papel protector de los virus es la observación de que elaumento de los ratones NOD y las ratas BB en ambientes libres de patógenos conduce auna mayor incidencia de diabetes tipo 1 [95]. 20
  • Las vacunas infantiles - Ha habido preocupación de que la vacunación infantil puede estarasociada con el desarrollo posterior de enfermedades crónicas, incluyendo diabetes tipo1. Sin embargo, la inmunización de los genéticamente predispuestos niños (hermanos condiabetes tipo 1) con (virales y bacterianas) antígenos no parece estar asociada con unmayor riesgo de desarrollar un tipo de diabetes [96]. (Ver "El autismo y la enfermedadcrónica: Hay poca evidencia para las vacunas como un factor contribuyente", sección"diabetes mellitus tipo 1".)El papel de la dieta - Varios factores dietéticos pueden influir en el desarrollo de ladiabetes tipo 1, con la mayor atención han sido pagadas a la leche de vaca [97].La leche de vaca - Se ha propuesto que algunos componentes de la albúmina en la lechede vaca (albúmina de suero bovino), la base para la mayoría de las fórmulas infantiles deleche, puede desencadenar una respuesta autoinmune [98]. A modo de ejemplo, los datosepidemiológicos de Finlandia sugieren que existe un mayor riesgo de diabetes tipo 1asociada con la introducción a los productos lácteos a una edad temprana y con altoconsumo de leche durante la infancia [98]. Sin embargo, un estudio transversal, noencontró evidencia de una asociación entre la exposición temprana a la leche de vaca y eldesarrollo de la diabetes tipo 1 [99], y algunos estudios prospectivos no han encontradoasociación entre la duración de la lactancia materna o la introducción de leche de vacay el desarrollo de la autoinmunidad de islotes en niños con alto riesgo de diabetes tipo 1[91.100].También se ha sugerido que una respuesta mediada por células a la proteína de leche devaca específico, la beta-caseína, pueden estar implicados en la patogénesis de ladiabetes tipo 1. En un informe, 36 pacientes con inicio reciente de diabetes tipo 1 secompararon con 36 sujetos normales [101]. La exposición a la beta-caseína bovina llevó ala proliferación de sangre periférica de células T en el 51 por ciento de los pacientes condiabetes tipo 1 en comparación con sólo uno (3 por ciento) de los sujetosnormales. Además, un estudio epidemiológico de los niños procedentes de 10 paísesreveló una fuerte correlación entre la incidencia de diabetes tipo 1 y el consumo de beta-caseína [102].Una comprensión más detallada de la composición de proteína compleja de la leche devaca exposición precoz es necesario entender su efecto sobre el desarrollo de diabetesde tipo 1. Los ensayos aleatorios de una intervención nutricional con fórmulas quecontienen proteínas de la dieta de menor complejidad se evalúa por separado.(Consulte lasección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección "Prevención de la leche devaca").Los suplementos de vitamina D - A pesar de la leche de vaca puede estar asociada conun aumento del riesgo de diabetes tipo 1, uno de los componentes, la vitamina D, puedetener un efecto protector. (Consulte la sección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", 21
  • sección de los suplementos de vitamina D ".)Cereales - En los recién nacidos con alto riesgo de diabetes tipo 1, el momento de laexposición inicial a los cereales puede afectar el riesgo de desarrollar anticuerpos contralos islotes de células (IA). En dos grandes estudios prospectivos de cohorte de reciénnacidos con alto riesgo de diabetes tipo 1 (ya sea un familiar de primer grado [103,104] oun alto riesgo genotipo HLA [103]), la primera exposición a los cereales antes de los tresmeses [103104] o después de siete meses [103] se asoció con un mayor riesgo dedesarrollar IA en comparación con los bebés cuya primera exposición fue entre lasedades de cuatro a seis meses (hazard ratio [HR] 4.0-4.3 y 5.4, respectivamente). Elmayor riesgo se asoció con los cereales que contienen gluten en un estudio [104], pero yasea con gluten o arroz, que contienen los cereales en la otra [103]. La introduccióntemprana del gluten (menos de 3 meses de edad) aumenta el riesgo de la enfermedadcelíaca [105].El riesgo real futuro de la diabetes tipo 1 en estos niños no se conoce. En base a estosdatos, no se recomienda cambiar las actuales directrices de alimentación infantil, queindican que los cereales deben ser presentadas entre las edades de cuatro y seismeses. (Ver "La introducción de alimentos sólidos y suplementos de vitaminas y mineralesdurante la infancia", la sección sobre "El momento óptimo".)Omega-3 ácidos grasos - omega-3 los ácidos grasos pueden estar involucrados en eldesarrollo de la autoinmunidad y la diabetes tipo 1. Estudios preliminares en animalesapoyan un papel protector de los ácidos grasos omega-3 los ácidos grasos en larespuesta inflamatoria asociada con la destrucción autoinmune de células de islote[106.107]. En un estudio caso-control de Noruega, los niños con diabetes tipo 1 teníanmenos probabilidades de recibir el aceite de hígado de bacalao (que contiene ácidosgrasos omega-3 los ácidos grasos y la vitamina D) durante la infancia que los niños sindiabetes [78]. Además, un estudio observacional longitudinal de los niños en mayor riesgode diabetes tipo 1, informó una asociación inversa entre la ingesta de ácidos grasosomega-3 ácidos grasos y el desarrollo de la autoinmunidad de islotes (HR ajustado 0,45,IC 95% 0.21-0.96) [108]. Un ensayo clínico de ácidos grasos omega-3 suplementos deácidos grasos en niños con alto riesgo genético de diabetes tipo 1 está enmarcha. (Consulte la sección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección "Losácidos grasos poliinsaturados Omega-3 ).El papel de los ácidos grasos poliinsaturados en la prevención de otras enfermedades setratan por separado. (Consulte la sección "grasa de la dieta", sección de los ácidos grasospoliinsaturados.)Nitratos: Estudios en Colorado y en Yorkshire (Reino Unido) han descubierto que laincidencia de la diabetes tipo 1 se correlaciona con la concentración de nitratos en el aguapotable [109]. La incidencia es de alrededor del 30 por ciento más altos en áreas conconcentraciones de nitratos superiores 14,8 mg / L en comparación con las áreas conconcentraciones inferiores a 3,2 mg / L. 22
  • DETERMINANTES DE LA DEFICIENCIA DE LA INSULINA - A pesar de tolerancia a laglucosa puede permanecer normal hasta cerca de la aparición de la forma clínica dediabetes tipo 1, la medición de la función de células beta pancreáticas por lo generalmuestra una reducción sustancial en la secreción de insulina durante el periodo preclínico[110.111]. Intolerancia a la glucosa con frecuencia precede a la aparición de diabetesmanifiesta [112]. La prueba más utilizada para estimar el funcionamiento masa de célulasbeta es la medición de la respuesta aguda de insulina a una inyección intravenosa deglucosa (AIRG). Esta prueba [113.114] se utiliza, junto con las mediciones inmunológicas,para identificar sujetos con alto riesgo de diabetes tipo 1.(Consulte la sección "Lapredicción de la diabetes mellitus tipo 1".)Se ha pensado en el pasado que alrededor del 90 por ciento de la masa de células betanecesita ser destruido antes de la hiperglucemia se produce, sin embargo, esto no esprobablemente cierto. Como un ejemplo, la administración de estreptozotocina en dosiscrecientes a babuinos adolescentes puede inducir dependencia de la insulina completa(sin AIRG detectable) en un momento cuando el 30 al 50 por ciento de la masa de célulasbeta es todavía viable [115]. La deficiencia de insulina profunda en esta configuración estáfuera de proporción a la pérdida de células de funcionamiento y puede ser debido en partea la acción inhibidora de citocinas liberadas por las células inflamatorias en los islotes. Lassiguientes observaciones son consistentes con la importancia de factores externos:Cuando islotes severamente inflamados se retiran de 12 a 13 ratones NOD semanas deedad y estudió en el cultivo, la secreción de insulina en el día 0 es muy baja, pero no hayrecuperación casi completa de la función por día siete (figura 4) [116].Los estudios histológicos e in vitro fisiológicos del páncreas de un paciente que muriópoco después de la aparición de diabetes tipo 1 reveló que una masa sustancial de lascélulas beta eran todavía viables [117].En un modelo de ratón de toxina de la difteria apoptosis inducida por las células beta(caracterizado por la ausencia de una reacción inflamatoria), el cese de expresión toxinade la difteria se asoció con la proliferación de las células beta, la recuperación de lafunción celular beta y posterior normalización de la homeostasis de glucosa, incluso en unambiente hiperglucémico [118]. Estos resultados contrastan con los observados enautoinmunes y farmacológicas (estreptozotocina) los modelos de la diabetes, en el que lascélulas beta han demostrado poca capacidad para regenerarse.Estos hallazgos son de importancia clínica potencial, ya que sugieren que lahiperglucemia severa no implica necesariamente la pérdida irreversible de casi todas lascélulas beta funcionales. Por lo tanto, detener el proceso autoinmune, aunque en estaúltima etapa, puede permitir la recuperación sustancial de la función celular beta.Insulina-como factor de crecimiento 1 (IGF-1) se cree que desempeñan un papel en eldesarrollo y la función de los islotes. En ratones transgénicos, la expresión local de IGF-1en las células beta del resultado en la regeneración de los islotes pancreáticos y lareversión de la diabetes tipo 1 [119]. Sin embargo, en otro estudio, las células beta-la 23
  • eliminación específica del receptor de IGF-1 no afectó a la masa de células beta, pero diolugar a la intolerancia y la glucosa hiperinsulinemia [120]. Esto sugiere que el receptorIGF-1 no puede ser crítica para el desarrollo de las células beta, pero es importante parala función de las células beta.Investigación Clínica - Los Institutos Nacionales de la Salud ha establecido un programadenominado TrialNet cuyo objetivo es la prevención de la diabetes tipo 1A y prevenciónde la destrucción de las células beta en pacientes con diabetes de reciente comienzo. Losfamiliares de los pacientes con diabetes tipo 1A pueden ser examinados para la expresiónde anticuerpos contra los islotes y las pruebas están disponibles para estudiar los agentespara detener la destrucción de las células beta en múltiples centros en todo EstadosUnidos y el mundo (ÓN PARA EL PACIENTE - Dia ofrece dos tipos de materiales educativospara pacientes, "Los fundamentos" y "Más allá de lo básico." Las piezas del pacientebásicos de educación están escritos en un lenguaje sencillo, en el nivel de lectura dequinto a sexto grado, y responden a los cuatro o cinco preguntas clave que un pacientepueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientesque quieren una visión general y que prefieren cortos y fáciles de leer materiales. Más alláde los fundamentos piezas educación del paciente son más largas, más sofisticados, ymás detallada. Estos artículos están escritos en el 10 º al 12 º nivel de grado y la lecturason los mejores para los pacientes que quieren información en profundidad y se sientencómodos con un poco de la jerga médica.Aquí están los artículos de educación de los pacientes que son relevantes para estetema. Le animamos a imprimirla o enviarla por correo electrónico estos temas a suspacientes. (También puede encontrar artículos de la educación del paciente sobre unavariedad de temas mediante la búsqueda de "información del paciente" y la palabra (s) deinterés.)Fundamentos de los temas (ver "Información al paciente: diabetes tipo 1 (lo básico)")Más allá de los temas básicos (consulte la sección "La información del paciente: diabetesmellitus tipo 1: Visión general (más allá de lo básico)")RESUMEN - Tipo 1A diabetes mellitus resultados de la destrucción autoinmune de lascélulas beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans [1]. Este proceso seproduce en sujetos genéticamente susceptibles, es probablemente provocada por uno omás agentes ambientales, y por lo general progresa durante muchos meses o añosdurante el cual el sujeto se encuentra asintomático y euglucémico. Este largo período delatencia es un reflejo de la gran cantidad de funcionamiento de las células beta que debeperderse antes de la hiperglucemia se produce (figura 1).Los polimorfismos de los seis genes se sabe que influyen en el riesgo de la diabetes tipo1A (HLA-Dqalpha; HLA-Dqbeta, HLA-DR, preproinsulina, el gen PTPN22 y CTLA-4), conel análisis del genoma completo proporcionando nuevos genes y loci, talescomo 24
  • KIAA0035 (una lectina). (Ver de los genes MHC de arriba y no-MHC genes "más arriba).Los genes, tanto en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y en otras partes delgenoma influyen en el riesgo, pero sólo los alelos HLA tienen un gran efecto.Hay una serie de autoantígenos dentro de las células beta pancreáticas que pueden jugarun papel importante en la iniciación o progresión de la lesión islote autoinmunes como ladescarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la insulina, la proteína asociada a insulinoma 2(IA-2), y el transportador de zinc ZnT8 . No está claro, sin embargo, que de estosautoantígenos está implicado en la iniciación de la lesión y que son secundarios, siendoliberado sólo después de la lesión. (Véase "autoinmunidad" arriba y "La predicción de ladiabetes mellitus tipo 1".)Los factores ambientales que pueden afectar el riesgo de incluir las influenciasrelacionadas con el embarazo y perinatales, virus, y la ingestión de leche de vaca y loscereales. (Ver "factores del medio ambiente" por encima. 25