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  • 1. Dr. Germán M. Vergel Rivera Lic. María Josefa Tasé Martínez Dr. Ernesto Groning Roque dLa Habana, 2009
  • 2. Vergel Rivera Germán M. Farmacología en el proceso de atención en Enfermería / Germán M. Vergel Rivera, María Josefa Tasé Martínez, Ernesto Groning Roque. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2009. X ., 442 p. : il., tab. Incluye bibliografía al final de los capítulos QV 39 1. FARMACOLOGÍA CLÍNICA 2. ATENCIÓN DE ENFERMERÍA 3. LIBROS DE TEXTO I. Tasé Martínez, María Josefa II. Groning Roque, ErnestoEdición: Lic. Yudexy S. Pacheco PérezDiseñocubierta: Ac. Luciano Ortelio Sánchez NúñezDiseño interior: Manuel Izquierdo CastañedaEmplane: Amarelis González La O y Maria Pacheco GolaFotógrafo: Héctor Sanabria HortaRealizador: Juan Gabriel Vega AlduncinISBN 978-959-212-361-8© Germán M. Vergel Rivera, María Josefa Tasé Martínez y Ernesto Groning Roque, 2008© Sobre la presente edición, Editorial Ciencias Médicas, 2009Editorial Ciencias MédicasCalle 23, No. 117 entre N y O, edificio Soto, Vedado,Ciudad de La Habana, CP 10400, Cuba.Correo electrónico: ecimed@infomed.sld.cuTeléfonos: 832 5338 y 838 3375
  • 3. Autores Dr. José Luis Domínguez CaballeroDr. Germán M. Vergel Rivera Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesorEspecialista de II Grado en Farmacología. Máster en Auxiliar. Facultad de Ciencias Médicas “Finlay-Ciencias. Albarrán”. Diplomado en Farmacoepidemiología.Profesor Titular de Farmacología. Facultad de Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.Ciencias Médicas “Dr. Enrique Cabrera”.Autor principal. Dra. Ariana Fernández García Especialista de II Grado en Farmacología. Profesora Auxiliar. Máster en Economía de la Salud. ISCM deLic. María J. Tasé Martínez la Habana.Licenciada en Enfermería. Máster en FarmaciaClínica. Asistente de Farmacología. Facultad de Dr. Juan Antonio Furones MourelleCiencias Médicas “Julio Trigo López”. Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesorAutora principal. Auxiliar de Farmacología. Escuela Nacional de Salud Pública. Máster en Farmacoepidemiología. CentroDr. Ernesto Groning Roque para el desarrollo de la Farmacoepidemiología.Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesorTitular de Farmacología. Facultad de Ciencias Médicas Dra. Marlene García Orihuela“Dr. Miguel Enríquez”. Especialista de II Grado en Farmacología. EspecialistaAutor principal. de II Grado en Geriatría. Profesora Auxiliar. Investigador Auxiliar. Máster en LongevidadDr. Blas Yamir Betancourt Rodríguez Satisfactoria. Facultad de Ciencias Médicas “Gral.Especialista de II Grado en Farmacología. Investigador Calixto García Iñiguez”.del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología. Dra. Mayra Levy Rodríguez Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesoraDra. Neylim Blanco Hernández Auxiliar de Farmacología. ISCM de La Habana.Especialista de I Grado en Farmacología. Instructor Laboratorios Bagó, S.A.de Farmacología. Policínico Universitario “Mártires deCalabazar”. Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Enrique Dra. María del Carmen Martínez TorresCabrera”. Especialista de II Grado en Farmacología. Profesora Auxiliar de Farmacología. Facultad de CienciasDra. Roxana Borroto Regalado Médicas “Dr. Salvador Allende”.Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesoraAuxiliar de Farmacología. Facultad de Ciencias Dra. Caridad Peña FleitesMédicas “Finlay- Albarrán”. Especialista de II Grado en Farmacología. Profesora Auxiliar de Farmacología. Facultad de CienciasDra. Dulce María Calvo Barbado Médicas “10 de Octubre”. ISCM-H, Cuba.Especialista de II Grado en Farmacología. Asistentede Farmacología. Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Dra. María de los Angeles Peña MachadoSalvador Allende”. Centro para el desarrollo de la Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesoraFarmacoepidemiología. Auxiliar de Farmacología. Facultad de Ciencias Médicas “Julio Trigo López”. Máster enDra. María Aida Cruz Barrios Enfermedades Infecciosas. Instituto Finlay: Centro de Investigación y Producción de vacunas.Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesoraAuxiliar de Farmacología. Facultad de Ciencias Dra. Nuvia Pérez CruzMédicas “Dr. Miguel Enríquez”. Máster en Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesoraFarmacoepidemiología. Centro para el desarrollo de la Auxiliar de Farmacología. Facultad de CienciasFarmacoepidemiología. Médicas “Dr. Salvador Allende”.
  • 4. Lic. María Luisa Sosa Hernández Dra. Alicia Zapata MartínezLicenciada en Enfermería. Asistente. Facultad de Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesoraCiencias Médicas “Gral. Calixto García Iñiguez”. Hosp. Auxiliar de Farmacología. Facultad de Ciencias“Comandante Manual Fajardo”. Médicas “Dr. Enrique Cabrera”. Dr. Luis Enrique Salazar DomínguezDra. Nancy Yodú Ferral Especialista de II Grado en Farmacología. ProfesorEspecialista de II Grado en Farmacología. Profesora Auxiliar. Facultad de Ciencias Médicas “Dr. EnriqueAuxiliar de Farmacología. Facultad de Ciencias Cabrera”. Centro para el desarrollo de laMédicas “10 de Octubre”. ISCM-H, Cuba. Farmacoepidemiología.
  • 5. PrefacioLa elaboración de este libro tiene como finalidad ofrecer un texto básico apropiado,acorde con los objetivos de enseñanza y los programas de estudios para la formaciónde enfermeros o enfermeras. Además, ofrece una oportunidad para que aquellos quehan terminado sus estudios de pregrado puedan actualizarse sobre los avances recientesen Farmacología y así adquirir los principios básicos necesarios para el manejo demedicamentos en la práctica cotidiana.Consta de 28 capítulos; en los 5 primeros se desarrollan los temas de generalidades dela Farmacología. En los capítulos siguientes se explican las característicasfarmacológicas de los medicamentos usados en enfermedades producidas por agentesbiológicos, que pueden afectar al hombre; fármacos empleados en el tratamiento deldolor y en enfermedades que afectan los diferentes aparatos y sistemas del organismo.Como aspecto novedoso, al final de cada uno de estos capítulos se destacan aquelloselementos de los medicamentos, a tener en cuenta en el Proceso de Atención enEnfermería.Los autores confían en que este libro de texto de Farmacología sea de gran utilidad aestudiantes y profesionales que, por vocación, se dedican al cuidado, atención yadministración de medicamentos a personas enfermas. Ellos dirán si el esfuerzorealizado ha logrado este propósito. Colectivo de autores
  • 6. ContenidoParte I. Farmacología general Capítulo 1. Generalidades. Farmacología Capítulo 18. Fármacos en la terapéutica y el Proceso de atención en enfermería (PAE) / 1 de enfermedades tromboembólicas/ 275 Capítulo 2. La administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas/ 5 Parte VI. Fármacos que actúan en el aparato Capítulo 3. Farmacodinamia y farmacocinética/ 20 respiratorio Capítulo 4. Farmacología del sistema nervioso Capítulo 19. Fármacos antiasmáticos / 285 autónomo y mediadores químicos/ 31 Capítulo 5. Reacciones adversas, farmacovigilan- Capítulo 20. Antitusígenos, mucolíticos y cia e interacciones medicamentosas/ 52 expectorantes / 300Parte II. Fármacos para las enfermedades Parte VII. Fármacos que actúan en el tractoproducidas por agentes biológicos gastrointestinal Capítulo 6. Generalidades de antimicrobianos. Capítulo 21. Fármacos para el tratamiento Antibacterianos/ 89 de enfermedades relacionadas con la secreción Capítulo 7. Antimicrobianos en enfermedades producidas por micobacterias: tuberculosis y lepra/ 115 de ácido clorhídrico y los trastornos de la motilidad Capítulo 8. Fármacos antivirales y SIDA/ 129 del aparato digestivo/ 303 Capítulo 9. Fármacos antimicóticos/ 146 Capítulo 10. Fármacos antiparasitarios/ 160 Parte VIII. Fármacos que actúan en el sistema endocrinoParte III. Fármacos para el tratamiento Capítulo 22. Hormonas y fármacosdel dolor que modifican sus acciones/ 321Capítulo 11. Farmacología del dolor/ 179Parte IV. Fármacos para el tratamiento Parte IX. Fármacos que actúan en el sistemade enfermedades cardiovasculares nerviosoCapítulo 12. Fármacos utilizados en el tratamiento Capítulo 23. Psicofármacos / 351 de la insuficiencia cardiaca / 193 Capítulo 24. Fármacos empleados Capítulo 13. Fármacos empleados en el en la enfermedad de Parkinson / 376 tratamiento de la hipertensión arterial / 213 Capítulo 25. Fármacos para el tratamiento Capítulo 14. Fármacos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho / 229 de los desórdenes convulsivos / 385 Capítulo 15. Fármacos hipolipemiantes / 247 Capítulo 26. Anestésicos generales/ 399 Capítulo 16. Fármacos antiarrítmicos / 258 Parte X. Otros temasParte V. Fármacos para el tratamiento Capítulo 27. Vacunas/ 409de enfermedades de la sangre y trastornos Capítulo 28. Citostáticos/ 432de la coagulación Capítulo 17. Antianémicos. Factores de crecimiento hematopoyéticos / 267 Índice alfabético / 443
  • 7. Generalidades. Farmacología y el Proceso de Atención en Enfermería (PAE) 1Parte IFarmacología general Capítulo 1 Generalidades. Farmacología y el Proceso de Atención en Enfermería (PAE) Lic. María Luisa Sosa HernándezAspectos históricos siglos XVII y XVIII ocurrieron otros acontecimientos notables que determinaron el desarrollo de lade la farmacología especialidad, como fue el inicio de estudiosEl uso de remedios para curar o aliviar las enfer- toxicológicos. El desarrollo del campo de la Químicamedades es tan antiguo como la humanidad, el hombre en el siglo XIX, permitió un rápido ascenso en laha tratado de mitigar el dolor desde la Edad de Piedra investigación de la Farmacología.con el empleo de plantas o sustancias de origen animal, Basada en la investigación y apoyada en el desarrollounido a ritos mágicos, que tenían un componente tecnológico y científico, la Farmacología experimentópsicológico fuerte. un gran desarrollo en el siglo XX, donde surgieron Las escrituras más antiguas se encontraron en muchos fármacos. El mundo farmacoterapéutico futuroMesopotamia, en tablillas de arcilla. En Egipto, la se verá sin dudas revolucionado por la ingenieríainformación se acumulaba en papiros y monumentos. genética y la biotecnología.En 1974 fue descubierta la biblioteca del Palacio Realde Elba, con 20 000 tablillas con información de los Conceptos básicostratamientos y medicamentos usados en la época. En la historia, hubo grandes hombres que influyeron Farmacología. Procede de las voces griegas:en el desarrollo posterior de la Medicina, como farmacon, que significa fármaco, medicina o venenoAsclepio o Esculapio, dios de la Medicina griega, e y logos, que significa estudio o tratado. La farmacología es la ciencia que estudia lasImhotep, de la egipcia. Hipócrates de Cos, en Grecia propiedades de las drogas o compuestos químicos que(460-307 a.n.e.), fue contemporáneo con Pericles, tienen acción sobre la materia viva, relacionada con laEmpédocles, Sócrates y Platón, a los que se les atribuye medicina y otras ciencias. En su sentido más amplio,una vasta obra de 53 libros llamados Corpus comprende el conocimiento de la historia, origen,Hipocraticum. propiedades físicas y químicas, la presentación, los efectos Se considera que Hipócrates liberó la medicina de bioquímicos y fisiológicos, los mecanismos de acción, lala mística, basándose en una terapéutica racional. El absorción, la distribución, la biotransformación y latérmino preparaciones galénicas se debe a la excreción, así como el uso terapéutico y de otra índoleinfluencia de Galeno, médico de gladiadores que vivió de los fármacos.entre 129-200 n.e. Fármaco o medicamento. Todo agente químico En 1498 se publicó en Italia el primer libro europeo destinado al uso humano o animal. La Organizaciónque legislaba la preparación de fármacos. En los Mundial de la Salud define el fármaco a toda sustancia
  • 8. 2 Farmacología generalque puede utilizarse para la curación, diagnóstico, para el personal de enfermería, una de las mayoresprevención o alivio de enfermedades en el hombre y responsabilidades que asume en su interacción con elotros animales. paciente, ya que es una tarea permanente la A los fármacos usualmente se les reconoce por 3 administración de los medicamentos indicados por elnombres: médico, por lo que es fundamental conocer la naturaleza 1. De patente o nombre comercial registrado: es el y el origen de los fármacos, su mecanismo de acción, que le da el fabricante, un compuesto puede ser las reacciones adversas, precauciones e interacciones manufacturado por distintas compañías medicamentosas, su dosificación, su forma de farmacéuticas, con numerosas y diferentes marcas presentación, y vías de administración. Es también parte registradas o nombres comerciales. de su responsabilidad educar al paciente y familia sobre 2. El oficial, genérico o DCI (denominación común el consumo racional de medicamentos y combatir la internacional): es el nombre que recibe en las automedicación. publicaciones oficiales, por lo general, se lo asigna Históricamente se han empleado diversos la compañía o persona que lo inventa. medicamentos para tratar enfermedades, pero en los 3. Nombre químico: es una descripción de sus últimos años ha aumentado de manera considerable constituyentes químicos y suelen ser difíciles de su variedad en el mercado farmacéutico. Los recordar. enfermeros y enfermeras tienen el deber de mantenerse actualizados al respecto. En nuestro país, Actualmente crece la tendencia de usar los nombres a partir del año 2003, se confeccionó, por el Centrogenéricos, pues evita confusión entre productos para el desarrollo de la Farmacoepidemiología, elsimilares de diferentes compañías farmacéuticas. La Formulario Nacional de Medicamentos que incluyeutilización de los medicamentos no está exenta de los fármacos contenidos en nuestro cuadro básico deriesgos para la salud y es necesario alcanzar medicamentos.conocimientos para minimizarlos y evitar iatrogenias e Todos los aspectos antes mencionados haceninclusive la muerte. imprescindible la necesidad de articular esta función La farmacología abarca diversos campos, dentro de dentro del Proceso de Atención en Enfermería (PAE)ellos debemos destacar la toxicología y la al sistematizar la atención global del paciente,farmacovigilancia, dada su relación con los efectos estableciendo pautas programadas para impedir errores,nocivos de los fármacos ya que en él se combinan todos los cuidados de un Toxicología. Estudia los efectos nocivos que único sistema que coordina la actuación profesional.aparecen consecutivos a la utilización terapéutica delas drogas. También se ocupa del estudio de los venenoso sustancias capaces de destruir la vida o dañar la salud a Relación de la farmacologíapartir de su origen, características químicas y toxicidad, a con el Proceso de Atenciónnivel de diferentes órganos. Farmacovigilancia. Es el conjunto de las actividades en Enfermería (PAE)destinadas a identificar y valorar los efectos del uso El Proceso de atención en enfermería constituye laagudo y crónico de los tratamientos farmacológicos en estrategia de actuación del enfermero o enfermera ypoblaciones o en subgrupos de éstas. Por lo tanto, se basa en la aplicación del método científico. Consistecomprende el estudio de todos los efectos, deseables o en una serie de acciones señaladas, pensadas paraindeseables, pero en la práctica se tiende a fijar la cumplir el objetivo de la enfermería: brindarle alatención en los indeseables porque desde la antigüedad paciente un cuidado total y proporcionarle, con calidadse conoce que todo fármaco es potencialmente un la asistencia de enfermería que la situación exija paratóxico. llevarlo de nuevo al estado de bienestar y en esto tiene gran importancia la administración de medicamentos, por ser una función de enfermería que depende de lasImportancia de la farmacología indicaciones o prescripciones del médico, porque elen enfermería enfermero o enfermera necesitará habilidades que se desglosan en 3 etapas. La farmacología es una de las disciplinas rela- Es necesario aclarar que el proceso funciona comocionadas con la práctica de la enfermería. La utilización un todo integrado, en el cual las etapas se interrelacionany aplicación de la terapéutica medicamentosa constituye y son independientes y recurrentes (Fig. 1.1).
  • 9. Generalidades. Farmacología y el Proceso de Atención en Enfermería (PAE) 3 Antecedentes farmacológicos − Uso de fármacos anteriores. − Medicamentos que toma habitualmente bajo indicación médica. − Automedicación. Qué fármacos ha usado y por qué. − Conocimiento sobre el tratamiento, si lo interioriza o no. − Historia de alergia o efectos adversos de medica- mentos utilizados. − Dificultades asociadas en algún sistema. Ejemplo: digestivo (deglución, eliminación). Perfil de medicación − Si conoce el tratamiento actual, precauciones, reacciones adversas que pueden aparecer. − Cómo debe administrárselo: dosis o cantidad, vías de administración, horarios.Fig. 1.1. En este círculo se representa el Proceso de Atención de Necesidades humanas afectadasEnfermería. Iniciando, desde el círculo central: I Valoración, con − Se identifican las necesidades que tiene dificultad,los antecedentes farmacológicos y el perfil de medicación; II como por ejemplo: alimento (si tiene anorexia),Intervención, con el plan de cuidados, administración de eliminación (si tiene vómitos, diarreas, orina poco),medicamentos y educación sanitaria y la etapa III Evaluación, conel resultado de la terapéutica medicamentosa, efectos adversos de dolor (tipo, características, intensidad, alivio).los medicamentos, recomendaciones y modificaciones del plan deacción. Después que estos pasos se hayan completado, el enfermero o enfermera será capaz de hacer un diagnóstico de enfermería, relacionado con el consumo de medicamentos, teniendo en cuenta las necesidadesValoración afectadas que pueden ser, por ejemplo: Etapa de recogida de información sobre el paciente, − Manejo inefectivo del régimen terapéutico personal.la familia y la comunidad, que permita disponer de un − Déficit de conocimiento.perfil de medicación o mapa objetivo sobre los − Negación ineficaz. − Incumplimiento del tratamiento medicamentoso.antecedentes medicamentosos y actuales del paciente,con el objetivo de identificar las necesidades, problemas, Los diagnósticos para cada paciente varían segúnpreocupaciones o respuestas humanas, para brindar una las necesidades afectadas, el estado y evolución delatención de enfermería con calidad. mismo. Los datos se recogen de forma sistemática, utilizandola entrevista, la exploración física, los resultados delaboratorio, historia clínica y otros. Tal valoración Intervenciónrequiere el uso de los sentidos de la visión, audición, Planificación: consiste en la utilización detacto y olfato, así como las técnicas y habilidades habilidades para escoger la ruta de acción óptima conapropiadas del enfermero. la finalidad de resolver el problema. Se establecen los Es necesario crear una buena comunicación para pasos a seguir para el cuidado del paciente, a travéslograr empatía, respeto, aceptación, profesionalidad y del plan de cuidados, que sirve de guía para cada unosaber escuchar, siendo flexibles, la adaptación de cada de los problemas o diagnósticos relacionados con lasituación para obtener información esencial. administración de medicamentos, comprende los El interrogatorio comprende: aspectos como:
  • 10. 4 Farmacología general− Verificar la indicación médica. Evaluación− Asegurarse de la vía de administración.− Comprobar la dosis indicada y la dosificación del Se trata de determinar la actividad del plan y alterarlo fármaco. según sea necesario. Incluye aspectos como:− Revisar la fecha de vencimiento, caducidad (lote). − Evaluar o comprobar los efectos terapéuticos del− Cálculo de la dosis (si se requiere de alguna conver- medicamento. sión). − Detectar aparición de reacciones adversas.− Preparación y manipulación correcta del medica- − Hacer alguna recomendación o variación del plan mento. de acción si fuera necesario.− Evaluar el sitio o región de administración del medicamento. Bibliografía Ejecución: requiere un conocimiento pleno de los Cleveland, L., D.S. Aschenbrenner, S.J. Venable y J.A.P. Yansenestadíos de valoración y planificación. En el acto de (1999): Nursing Management in Drug Therapy. Lippincott,cumplir una prescripción médica, consiste en: Philadelphia, 1114 pp.− Administrar el medicamento según la vía seleccionada Hardman, J.G., L.E. Limbird y A. Goodman Gilman, eds. (2001): aplicando las medidas de asepsia y antisepsia. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica− Anotar en historia clínica todo lo ocurrido. [traducido del inglés]. Editorial Mc Graw-Hill Interamericana, México, 10 ma. Ed., (2003), tomo 1, 1070 pp. Educación sanitaria: consiste en orientar o señalar Iyer, P.W., B.J. Taptich y D. Bernocchi-Losey (1997). Proceso yal paciente y familia acerca del tratamiento o Diagnóstico de Enfermería. McGraw-Hill Interamericana,medicamentos a usar, teniendo en cuenta: Philadelphia. 3ra. Ed., pp. 38-44.− Tipo de medicamento, su color, características. Levy Rodríguez, M. (2002): Farmacología. Su historia y desarrollo.− Dosificación del medicamento. En Farmacología General (Morón-Levy, comps.), Editorial− Dosis que debe usar. Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana, Cuba, pp. 1-18.− Horario en que debe administrarse. McKenry, L.M. y E. Salerno (2001): Mosby’s Pharmacology in− Precauciones en cuanto al sitio de administración. Nursing. Mosby, Missouri, 1324 pp.− Conservación del medicamento. Ejemplo se guarda Pradillo García, P. (2003): Farmacología en Enfermería. Editorial en frío o frasco color ámbar. Difusión Avances de Enfermería, Madrid, 534pp.− Explicar los posibles efectos o reacciones adversas. Smeltzer, S.C. y B.G. Bare (1996): Enfermería Médicoquirúrgica;− No administrar ningún medicamento sin indicación de Brunner y Suddarth [traducido del inglés]. McGraw-Hill médica. Interamericana, Mexico, 8va. Ed., (1998), Vol.I, pp. 26-36.
  • 11. Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas 5 Capítulo 2 Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas Dra. María de los Ángeles Peña MachadoEl profesional de enfermería ocupa gran parte de su Para que el principio activo de un medicamentojornada laboral en la administración de medicamentos, pueda ser administrado a un paciente en la dosis ypara ello, en la valoración debe explorar el sitio de por el tiempo necesario debe preparase unaadministración adecuado y las dificultades que pueda formulación o forma farmacéutica; estas depresentar el paciente; en la intervención debe verificar acuerdo a su aspecto físico pueden ser sólidas,la indicación, hacer conversiones si fuera necesario semisólidas, liquidas o gaseosas, contienen ademáspara el cálculo de la dosis, planificar un horario otras sustancias auxiliares, también llamadosaceptable, realizar la dilución y preparación del vehículos, excipientes o aditivos, los cuales no poseenfármaco, para finalmente poder ejecutar la acción de actividad terapéutica pero tienen diversas funcionesforma óptima. Como parte de la educación al como:paciente en muchas ocasiones debe orientarlo para − Modificar los caracteres organolépticos (color, saborque el mismo consuma correctamente en su hogar los y olor).fármacos indicados por el médico. − Estabilizar el medicamento, evitando su deterioro a El presente capítulo se referirá a los conceptos corto plazo.esenciales para garantizar que la administración de − Facilitar la llegada del medicamento al sitio demedicamentos cumpla su cometido al lograr los absorción.objetivos terapéuticos que se persiguen de lostratamientos farmacológicos. Es muy importante queel medicamento indicado sea el adecuado, pero no vale Algunas formas farmacéuticas se preparande nada si no se administra correctamente. Se tratarán siguiendo las instrucciones descritas en las farmaco-además algunos elementos necesarios para situaciones peas y se les denomina galénicas; otras se elaboranespeciales que se presentan al personal de enfermería en la industria farmacéutica, por lo que reciben elen relación con este tema. nombre de formas industriales. En el sector farmacéutico el término medicamento Existen formas farmacéuticas de preparacióntambién se define como una o varias sustancias, extemporánea que consisten en una parte sólida ysimples o compuestas, preparadas para su uso otra líquida que deben mezclarse y, debido a su escasamedicinal, tanto si proceden del reino mineral, vegetal estabilidad, administrarse dentro de un lapso de tiempoo animal, como si se trata de productos sintéticos,dispuestos en envases, después de haber pasado por determinado. Ejemplo: penicilina cristalina. Otramanipulaciones galénicas o industriales, controles variante son las asociaciones a dosis fijas, dondeadecuados, inscriptos en los registros farmacéuticos y una formulación contiene 2 o más principios activos,autorizados para ser dispensado al público. su uso solo se recomienda cuando su eficacia supera
  • 12. 6 Farmacología generalla administración de los mismos por separado. Ejemplo: Situaciones especialescotrimoxazol, levodopa-carbidopa. Si el paciente va a consumir el medicamento en su Los medicamentos, aunque se hayan preparado en hogar, la enfermera debe:formulaciones como se vio anteriormente, pueden sufrir − Ayudarlo a planificar un horario aceptable paradescomposición por la humedad (higroscópicos), el calor que cumpla con el tratamiento.(termolábiles), la luz solar (fotosensibles), o evaporarse − Si es anciano, verificar que puede leer las instrucciones o escribírselas con letras grandes(volátiles). y legibles. También pueden contaminarse por microorga- − En pacientes que tienen enfermedades como lanismos, algunos constituyen verdaderos medios de artritis o el parkinson, asegurarse de si puede ocultivo, un ejemplo de ello son los frascos de no abrir el envase para poder cumplir lo que leseroalbúmina, plasma, hidrolizado de proteínas o han prescrito, pero si el envase no ofrecesoluciones de aminoácidos no deben administrarse seguridad y permite su apertura sin dificultad, eldespués de 4 h de perforado y los de dextrosa después medicamento debe ubicarse lejos del alcance dede 12 h. los niños. Para evitar su contaminación se guardan en A todos los pacientes se les debe orientar que es unenvases bien tapados; hay 2 tipos de envases: el error guardar los medicamentos en la cocina o en elinterior (está en contacto con el medicamento) y el baño, por ser lugares donde suele haber mayor calorexterior (contiene al envase interior). Estos identifican y humedad.el medicamento por su nombre y el lote, número de Recordar que no se deben utilizar medicamentosserie que identifica el conjunto de envases finales vencidos, excepto si se emite una orientación oficial(llenos y herméticamente sellados), provenientes de avalada por un grupo de expertos.un volumen mayor del producto medicamentoso,preparado y distribuido homogéneamente en una solasección de trabajo. Además, en ellos se indica la fecha Vías de administraciónde vencimiento, de expiración o de caducidad, que es Cuando existe la necesidad de indicar un trata-el tiempo de vida útil de un medicamento a partir de miento farmacológico, debe definirse a través de cuálsu fecha de fabricación, siempre que se mantengan vía se va administrar el medicamento para obtener ellas condiciones de almacenamiento recomendadas, es efecto deseado, en esta elección van a influir variosdecir, se especifica el mes y año límite hasta los que factores como la edad del paciente, las característicasse puede usar. de la enfermedad (si es grave o no y si es aguda o Esta fecha es válida mientras el producto esté crónica) y las formas farmacéuticas disponibles delalmacenado en su frasco o estuche original sin abrir, medicamento. Usualmente, los fármacos se administran aluna vez abierto el envase el fármaco debe organismo con el propósito de obtener un efectoconsumirse en un corto plazo. Al rebasar la fecha terapéutico local o tópico (en el sitio de aplicación) ode vencimiento, el medicamento puede deteriorarse, sistémico (en un sitio diferente al de aplicación); sincambiar su potencia o provocar efectos secundarios, embargo, la vía usada no siempre define el resultadoej. las tetraciclinas provocan el síndrome de Fanconi. terapéutico, como puede ocurrir en las siguientes A veces, el deterioro se puede reconocer a simple situaciones:vista, pero lamentablemente no siempre es así; puede − Al aplicar anestésicos locales por vía subcutáneamanifestarse por el cambio de su aspecto: color, olor, para suturar una herida o la administración de insulinaaparición de manchas, fraccionamiento, precipi- por la misma vía para tratar la diabetes mellitus.tados, etc. − Con la administración rectal de supositorios de Como se mencionó anteriormente, los glicerina para promover la defecación o demedicamentos pueden alterarse por la exposición a supositorios de dipirona para tratar la fiebre.la luz, un exceso de calor, de frío o de humedad, por − El efecto local de los broncodilatadores inhalados,ello en los envases también aparecen las condiciones como el salbutamol en los pacientes asmáticos y elque se requieren para su conservación y almace- sistémico del oxígeno o los anestésicos generalesnamiento. inhalados.
  • 13. Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas 7 En dependencia de la vía utilizada para administrar − En la mayoría de los casos permite la autoadmi-un fármaco, puede modificarse su efecto terapéutico nistración del preparado farmacéutico, porque nocomo ocurre con la lidocaína, que por vía tópica y requiere de técnicas especiales para su aplicación.subcutánea se emplea como anestésico local, sin − En caso de sobredosis, parte del medicamento queembargo, por vía intravenosa puede ser utilizada como permanezca en el estómago puede eliminarseantiarrítmico. mediante lavado gástrico. Las vías de administración se pueden agrupar en: Entérica: a través del tubo digestivo. Desventajas: Parenteral: utilizando inyecciones. − No puede emplearse en caso de urgencia o cuando Inhalatoria: a través de las vías respiratorias. se requiera un efecto rápido, porque el efecto del Cutánea: a través de la piel, para ejercer su acción medicamento no aparece rápidamente.tópica. − Algunos medicamentos tienen sabor desagradable Mucosas: en las mucosas de los orificios naturales, o producen irritación.exceptuando los del tubo digestivo. − Debe especificarse la relación con las comidas, ya Percutánea: a través de la piel, para ejercer su acción que los alimentos pueden modificar, aumentando oen otro sitio. disminuyendo, la absorción de muchos medica- mentos. − Algunos medicamentos son destruidos por los jugosVía entérica digestivos o inactivados en su paso a través de la La entrada del medicamento al organismo se mucosa intestinal y a través del hígado (efecto deproduce a través del tubo digestivo, esta vía incluye primer paso).la administración oral o bucal, la sublingual y la − No se puede emplear en caso de personas conrectal. vómitos, alteración de la conciencia, con dificultades en la deglución o peligro de broncoaspiración.Administración oral Para la administración oral las formas farmacéuticas Es la forma más fisiológica de introducir sustancias se agrupan en formas orales líquidas y sólidas. En lamedicamentosas en el organismo, se administra por la Fig. 2.1, se muestran formas farmacéuticas para la víaboca e implica su deglución. La mayor parte de los oral.fármacos se absorben en el intestino delgado, algunos Formas orales líquidas:pueden absorberse en el estómago y en el colon, y en Solución Extractospocos casos la absorción es escasa o nula, pero se Emulsión Elixir Suspensión Tinturasadministran porque se persigue un efecto local a nivel Jarabe Gotasdel tracto gastrointestinal. Ventajas: En las soluciones, las partículas disueltas en el− Es una técnica sencilla, cómoda, no dolorosa, segura vehículo no se pueden observar, ya que están mezclados y económica. homogéneamente. Fig. 2.1. Formas farmacéuticas para la vía oral.
  • 14. 8 Farmacología general Las emulsiones y las suspensiones contienen una Los comprimidos con cubierta entérica puedenfase no disuelta observable de aspecto turbio o lechoso, resistir la acción del pH ácido de las secreciones delesa fase es líquida en la emulsión y sólida en la estómago, para pasar al intestino delgado, dondesuspensión. Si la suspensión es muy densa se le después de desintegrarse deben absorberse.denomina magma o leche y cuando las partículas están Las cápsulas pueden ser rígidas o duras, constan dehidratadas se les llama gel. Las suspensiones o dos medias cápsulas cilíndricas que se cierran poremulsiones deben agitarse hasta que tenga un aspecto encajado de ambas y contienen al principio activo. Lasuniforme, de lo contrario se administrarán dosis blandas son muy empleadas para la administración deinsuficientes o excesivas. líquidos oleosos, tienen una cubierta de una sola pieza Un jarabe es una solución acuosa concentrada más de diferentes formas, si son redondas se denominandel 80 % de sacarosa y agua en cantidad suficiente perlas.para 100 mL, se utilizan como correctivos del sabor o En la Fig. 2.2, se pueden observar cápsulas y compri-para mantener en suspensión sólidos insolubles. midos para la vía oral. Los extractos son concentrados de principios activosde sustancias naturales, incluyen los elíxires y lastinturas. En los primeros, el vehículo del principio activoes hidroalcohólico, generalmente con un 25 % dealcohol edulcorado, para enmascarar el olor y sabor dealgunos medicamentos. Las tinturas contienen más deun 50 % de alcohol. También existen las gotas orales, donde el principioactivo está más concentrado. Los fitoterapéuticos o medicamentos herbariossuelen administrase en extractos acuosos comoinfusiones, cocimientos o decocciones, maceraciones Fig. 2.2. Cápsulas y comprimidos para la vía oral.y tinturas. En las infusiones se añade el material vegetal,fundamentalmente las partes blandas como el follaje,previamente lavado al agua hervida, por ejemplo tilo. Los polvos y los granulados se usan para prepararNo sucede lo mismo en las decocciones o cocimientos, soluciones extemporáneas, tienen la desventaja dea los que se agregan las partes duras del material errores en la dosis; si se mezclan con un líquido y no sevegetal, como tallos, cortezas, raíces y semillas, se disuelven bien, se incrementa el error.hierven en agua por 5 a 10 min, en ambos casos se Los comprimidos, grageas y cápsulas rígidas pueden ser de liberación inmediata o retardada cuandotapa, se deja refrescar y después se filtra. Los contienen sustancias auxiliares que modifican laapifármacos se preparan teniendo como base la miel o velocidad o el sitio de liberación de los principios activos.la jalea real. Tienen la ventaja de que los intervalos de administración Formas orales sólidas: se acortan o prolongan, de acuerdo a las necesidades Comprimidos Granulados del paciente. Cápsulas Liofilizados Polvos Situaciones especiales La administración de medicamentos por vía oral Los comprimidos contienen uno o varios principios suele requerir una técnica especializada másactivos, pueden estar destinados a ser deglutidos, compleja, si el paciente tiene una fractura demasticados o disueltos lentamente en la boca, con el mandíbula, sonda nasogástrica o gastrostomía.objetivo de actuar localmente sobre la mucosa o a Los comprimidos con cubierta entérica no debendisolverse previamente en agua efervescente, algunos administrarse con leche o sustancias alcalinizantespueden venir ranurados para ser fraccionados. porque se pueden desintegrar prematuramente en Las grageas son comprimidos recubiertos con azúcar el estómago y no cumplir el objetivo de que esteo un polímero para enmascarar el sabor y olor o proteger proceso ocurra en el intestino delgado, donde debeal principio activo, suelen ser más fáciles de deglutir. absorberse el principio activo.
  • 15. Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas 9 Las formulaciones orales de liberación soste- − Si el efecto es muy intenso, puede eliminarse el nida no deben fraccionarse porque pierden su medicamento de la boca. actividad farmacológica. Algunos medicamentos, como las tetraciclinas, se Desventajas: deben administrar 1 h antes o 2 h después de − Sólo pueden administrarse medicamentos liposolubles para garantizar el efecto deseado, a consumir alimentos, porque de lo contrario se partir de la absorción de pocas moléculas. afecta su absorción. Sin embargo, en otros, los − Algunas características físico-químicas de los alimentos pueden aumentarla o no modificarla. fármacos, como acidez, mal sabor y otras, limitan Los preparados que contienen soluciones el número de medicamentos que se administran hidroalcohólicas se deben evitar si el paciente por esta vía. tiene antecedentes de haber superado una dependencia alcohólica o está en tratamiento con Para la administración sublingual, las formas disulfiram. farmacéuticas utilizadas son los comprimidos, las gotas En los pacientes diabéticos no es recomendable y los aerosoles. administrar jarabes. Si la formulación tiene un sabor desagradable: Administración rectal− Deben buscarse alternativas para su enmas- caramiento, sobre todo en niños, pero debe Por esta vía se coloca el medicamento en el interior verificarse previamente si son compatibles. del recto. Se emplea con el objetivo de ejercer acción− Se puede orientar al paciente que chupe hielo local, como es el caso de los anestésicos, o producir antes de ingerirlo lo que anestesia las papilas efectos sistémicos después del proceso de absorción, gustativas o enfriar el medicamento, si esto no lo por ejemplo medicamentos antipiréticos; pero también altera. es empleada para provocar por vía refleja la evacuación− Indicar un enjuague después de tomar el del colon, una muestra de ello son los supositorios de glicerina. Es una vía por la que además se administran medicamento o que consuma algo dulce, como productos para hacer estudios radiológicos miel o un caramelo. contrastados. La absorción es rápida, ya que en esta zona existeAdministración sublingual una rica vascularización, aunque no es tan regular ni completa como en la vía oral, debido a que la superficie Consiste en la colocación del medicamento debajo de absorción es más reducida y puede afectarse lade la lengua, donde debe mantenerse el mayor tiempo disolución de las formulaciones sólidas. A esto seposible sin tragar saliva hasta su absorción, no debe suma que las heces presentes en el recto tambiéndeglutirse para obtener el efecto deseado. dificultan el proceso de absorción y si el paciente no Al ser esta un área muy vascularizada, se produce retiene el medicamento o si el medicamento provocauna buena absorción de los medicamentos muy la defecación, esta se interrumpe. Por otro lado, losliposolubles; por otra parte, el sistema venoso de la boca microorganismos presentes pueden producir ladrena en la vena cava superior, por lo que se evita la degradación local del fármaco.biotransformación inicial que reduce la biodisponibilidad El hecho de que las venas hemorroidales inferioresde algunos fármacos cuando éstos se administran por drenen hacia la vena cava inferior hace que se evitevía oral (efecto del primer paso). Se utiliza para parcialmente el efecto del primer paso hepático.administrar nitroglicerina en pacientes con angina y para Ventajas: − La absorción es más rápida que por vía oral,los remedios homeopáticos, estos últimos forman parte especialmente para las preparaciones líquidas.de la medicina tradicional o complementaria y se − No es dolorosa.preparan a partir de sustancias de origen animal o − Puede emplearse en situaciones en que la vía oralvegetal, a altísimas diluciones. no se pueda utilizar, como es el caso de Ventajas: medicamentos que se destruyen en el estómago y/− Es una técnica sencilla, cómoda, no dolorosa. o intestino, casos en que este órgano esté lesionado− Permite la autoadministración del medicamento. (gastritis, úlceras), en pacientes con vómitos o− El efecto es más rápido que por vía oral. inconsciencia.
  • 16. 10 Farmacología general Desventajas: Vía parenteral− La absorción es irregular e incompleta. Este término incluye todas las vías de administración− No es cómoda como la vía oral. que requieran una inyección o canalización para− En casos de fisura anal o hemorroides inflamadas, se dificulta o impide el empleo de esta vía. introducir el fármaco en el organismo, atravesando una o− En pacientes con diarreas no se puede emplear. más capas de la piel. Existen varias categorías principales de inyección parenteral, las de empleo más común: intravenosa o Las formas farmacéuticas disponibles para la vía rectal endovenosa, intramuscular, subcutánea o hipodérmicason los supositorios, las pomadas y los enemas. e intradérmica y otras de uso en situaciones especiales: Los supositorios son preparados de forma sólida, en intratecal, epidural, intraarterial, intraarticular,forma de huso o de bala constituida por una base fusible intraperitoneal, intraósea.a la temperatura natural del cuerpo que contiene los En la tabla 2.1, se presentan los tipos de agujas másprincipios activos. En la Fig. 2.3 se muestran supositorios empleadas en la administración de los tratamientospara la vía rectal. parenterales. Tabla 2.1. Tipos de agujas más empleadas en la administración de los tratamientos parenterales. Vía Longitud Calibre Bisel Intradérmica 9´5-16 mm 25-26 G (0´5 mm) Corto Subcutánea 16-22 mm 24-27 G (0´6 mm) Medio Intramuscular 25-75 mm 19-23 G (0´8 mm) Medio Intravenosa 25-75 mm 16-21 G (0´9 mm) Largo Aguja de carga 40-75 mm 14-16 G (1 mm) Medio El calibre se refiere al diámetro de la aguja y viene medido en "números G": a mayor calibre, menorFig. 2.3. Supositorios para la vía rectal. "número G". La longitud variará según el número de capas de Las pomadas son formulaciones semisólidas que tejido a atravesar: a mayor número de capas, mayorcontienen el principio activo en una base apropiada; longitud de la aguja. Su elección también estarásuelen utilizarse en la mucosa anal, en patologías como condicionada por el tipo de paciente a tratar: adultos,las hemorroides y fisuras anales. lactantes, escolares, adultos con poca masa muscular, Los enemas son soluciones o dispersiones que etc.pueden contener o no fármacos, si lo contienen el El bisel habla del ángulo de la punta de la aguja, que es el que va a determinar el tipo de corte que seobjetivo es retener por un tiempo el medicamento en el producirá en el momento en el que se atraviese la pielrecto, lo cual no es necesario si están destinados a lograr o la mucosa. El bisel puede ser largo (la aguja es másla evacuación intestinal. puntiaguda), medio o corto (la aguja es menos puntiaguda, con un ángulo de 45º). Situaciones especiales Las formas farmacéuticas destinadas a estas vías reciben el nombre de inyectables y se envasan en Un supositorio blando se adhiere al envoltorio y recipientes que tienen diferentes capacidades como es más difícil de introducir en el recto, para ampolletas, bulbos y frascos de suero. En la Fig. 2.4, aumentar la consistencia del medicamento se pueden observar formas farmacéuticas para la vía podemos colocarlo unos minutos en el frío. parenteral. Aunque los supositorios no deben fraccionarse; en caso de que haya que administrar medio Ventajas: supositorio, hay que hacerlo en sentido − Es la forma más precisa de administración de longitudinal, de esta forma la cantidad de principio medicamentos, ya que permite conocer con queda más uniformemente distribuida. exactitud la cantidad de medicamento administrada.
  • 17. Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas 11− Su administración no depende de la conciencia o Situaciones especiales juicio del paciente. Siempre se deben leer las instrucciones para− Es muy útil cuando la vía oral no puede emplearse saber cómo se debe realizar la mezcla, la o cuando se trata de principios activos que no se cantidad de disolvente que se precisa, si se absorben por esta vía. puede desechar o no parte de éste, cuál es su composición, etc.Desventajas: Antes de introducir la aguja en los envases− Es invasiva, por lo que puede provocar ciertos multidosis, es importante desinfectar el tapón riesgos al establecer una vía de comunicación con adecuadamente. el exterior. Si el paciente debe recibir inyecciones− Es costosa, ya que requiere además del parenterales repetidas, establezca un plan de medicamento de: antiséptico, jeringuillas, agujas, rotación del sitio de administración. gasas o algodón, guantes y, si la vía es la intravenosa, Nunca debe desecharse directamente el se añadirán el equipo de perfusión, el torniquete y los sistemas de fijación. material usado en la vía parenteral, agujas,− Todo el material debe ser desechable y aquél que vidrios rotos, etc., que puedan lastimar o precise estar estéril debe de venir envasado pinchar, deben colocarse en un recipiente de adecuadamente. paredes rígidas.− Requiere de una jeringuilla, una aguja, un personal para su aplicación y de condiciones asépticas que En la Fig. 2.5, se muestra una representación garanticen la seguridad del paciente. esquemática de algunas variantes de administración− Es dolorosa. parenteral y sus diferencias. Fig. 2.4. Formas farmacéuticas para la vía parenteral. Fig. 2.5. Representación esquemática de algunas variantes de administración parenteral y sus diferencias.
  • 18. 12 Farmacología generalAdministración intravenosa Los preparados para esta vía se pueden administrar de 3 formas: infusión continua, infusión intermitente o Por esta vía el medicamento se introduce directa- inyección directa intravenosa (bolo intravenoso).mente en la circulación eliminando de esta forma el El objetivo en la infusión continua es mantener unapaso de absorción, por lo que permite, de forma rápida, concentración plasmática constante, puede hacerseobtener altos niveles del medicamento en sangre y la mediante goteo o empleando una bomba de infusión.hacen de elección en casos de urgencia. La infusión intermitente se emplea en el caso de Los sitios de inyección intravenosa, en orden de fármacos inestables en solución o cuando los nivelespreferencia, incluyen a las venas de la cara dorsal de séricos o los tisulares del fármaco no se alcanzan delas manos, la fosa antecubital de la muñeca, de la cara modo adecuado si se administra infusión continua.ventral del antebrazo, la subclavia, la yugular externa El objetivo del bolo intravenoso es obtener rápi-e interna y las venas superficiales de las piernas y pies, damente el nivel requerido del fármaco en plasma;aunque en estos últimos el riesgo de tromboflebitis y siempre que sea posible debe utilizarse una vena distintaembolismo es mayor, por lo que solo se usarán cuando de la que se está administrando una infusión y salvootros sitios no pueden ser empleados. En lactantes, las excepciones debe administrarse muy lentamente.del cuero cabelludo, en el neonato la umbilical. El sitio La infusión continua implica menos manipulación quedebe alternarse si los tratamientos son a largo plazo y la intermitente y provoca menos irritación que laevitarse los puntos situados sobre las articulaciones. inyección directa intravenosa. Si el paciente debe recibir Ventajas: más de un medicamento, le evita el dolor por punciones− Es el método más rápido para introducir un venosas repetidas de sitios de inyección intravenosa, medicamento en la circulación, lo que permite sin embargo, si se mezclan medicamentos, surgen obtener un inicio de acción inmediato. incompatibilidades por lo que es recomendable emplear− La entrada del medicamento puede controlarse, se un solo fármaco por cada recipiente, tampoco es puede suspender su administración si aparecen conveniente para tratamientos a largo plazo. efectos indeseables.− La dosificación es precisa, garantiza niveles Situaciones especiales sanguíneos constante del fármaco. El recipiente de una solución para administrar por− Pueden administrarse grandes volúmenes a vía intravenosa debe tener visible los datos velocidad constante. referentes al momento de su preparación, sus− Es útil para medicamentos que son muy dolorosos, componentes (nombre comercial y concentración irritantes o de absorción errática por la vía y nombre del paciente). intramuscular (ejemplo: diazepam). La aminofilina en bolo intravenoso debe administrarse muy lentamente en un tiempo no Desventajas: menor de 20 min, para lograrlo es recomendable− La administración muy rápida puede conllevar a la dividir el volumen total a pasar entre el tiempo aparición de efectos indeseables, que en muchos requerido, de esta forma se obtiene el volumen casos suelen ser graves o mortales, debido a las altas concentraciones que se alcanzan en el plasma que debe pasarse por minuto. y en tejido y el hecho de que una vez inyectado el Los citostáticos o fármacos antineoplásicos, como medicamento no puede retirarse de la circulación. el fluoracilo, son medicamentos muy irritantes, por− Si se produce extravasación de líquidos irritantes lo que deben tomarse todas las medidas para evitar en tejidos extravasculares, pueden aparecer efectos la extravasación de fármacos, ya que pueden indeseables como inflamación, dolor, necrosis. producir necrosis tisular intravenosa. Cuando se− Puede producirse fiebre por pirógenos. administra este u otro medicamento tóxico, se− Se pueden producir incompatibilidades si se mezclan recomienda tirar del émbolo varias veces durante varios productos. la inyección para llenar la jeringuilla con la sangre,− No se puede emplear soluciones oleosas o lo que contribuye a diluir el fármaco y por otra suspensiones. parte confirma el emplazamiento correcto de la− La entrada accidental de aire puede provocar un embolismo. aguja.
  • 19. Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas 13 Los sitios de inyección que se emplean con mayor Para pasar medicamentos por esta vía, se debe frecuencia son los músculos glúteos, el dorsoglúteo y seleccionar, de preferencia, una vena que no sea ventroglúteo, el músculo vasto externo en la cara lateral tortuosa, esté inflamada o endurecida. del muslo y el deltoides del brazo. En los recién nacidos Se deben escoger venas grandes si la solución es y niños muy pequeños, se prefiere para la inyección el muy ácida o muy alcalina o hipertónica o la músculo recto femoral y el vasto lateral. perfusión es a pasar muy rápido, para las En la Fig. 2.6 se pueden observar los sitios de soluciones muy viscosas requieren además de una administración intramuscular. aguja o un catéter de gran calibre. Ventajas: Si la paciente ha sufrido una mastectomía radical, − La absorción es más rápida que por vía subcutánea. nunca utilice las venas del lado intervenido. − Pueden administrarse soluciones acuosas u oleosas, En recién nacidos, la vena umbilical se debe utilizar emulsiones o suspensiones y sustancias más por 3 días como máximo, habitualmente se intro- irritantes. duce un catéter muy fino por vía epicutánea, que − Permite volúmenes mayores de medicamentos (1 a llega a la cava superior; no suelen usarse la 10 mL) que por vía subcutánea. subclavia, por peligro de hemorragia pulmonar y la yugular interna se hace difícil por las caracte- Desventajas: rísticas anatómicas. − Aunque se pueden inyectar de 1 a 10 mL, volúmenes En pacientes adultos graves, en los que se superiores a los 5 mL pueden producir dolor por recomienda un abordaje venoso profundo, distensión. generalmente suele usarse la vena yugular y la − Puede producirse embolismo si se inyecta subclavia. accidentalmente una solución oleosa o una suspensión en una vena o arteria.Administración intramuscular − La inyección de sustancias irritantes pudiese Consiste en la inyección de un medicamento en el producir escaras o abscesos locales.tejido muscular, donde existe una perfusión vascular − La inyección en el nervio ciático puede conducir aabundante que facilita la absorción rápida de los parálisis y atrofia de los músculos en el miembrofármacos. inferior. Fig. 2.6. Sitios de administración intramuscular.
  • 20. 14 Farmacología general sistémicos como ocurre con la insulina, o la heparina. Situaciones especiales También se utiliza con el objetivo de obtener efecto Para la vía intramuscular se debe seleccionar local, por ejemplo en la anestesia local. Numerosas cuidadosamente el punto de inyección, no debe vacunas se aplican por esta vía. tener lesiones, inflamaciones, vellos o marcas de Esta zona tiene la característica de ser rica en grasa nacimiento. y en terminaciones nerviosas libres y poco En pacientes obesos el espesor del tejido adiposo vascularizada. En general, la velocidad de absorción subcutáneo de la región glútea está incrementado de los medicamentos es menor que en la vía intramus- y muchas veces, supera la longitud de la aguja, cular; aunque hay excepciones como el caso de la por lo que es recomendable usar otro sitio heparina. alternativo de administración para que la inyección Hay formas de modificar la velocidad de absorción no produzca inflamación. por esta vía, por ejemplo puede aumentar si se da En pacientes con tratamiento anticoagulante, el masaje o si se añade la enzima hialorunidasa al riesgo de hematomas se incrementa debido a que preparado (degrada la matriz intracelular), se retarda el músculo es un tejido muy vascularizado. si se añade un vasoconstrictor, como la adrenalina, a El hierro dextrano o inferón, indicado por vía i.m. un anestésico local. en la anemia ferripriva cuando la terapéutica oral Los principales sitios de inyección subcutánea son no es factible, requiere una técnica especial (en la cara externa del brazo, el tejido abdominal laxo, la Z) para administrarlo, que consiste en desplazar cara anterior del muslo y el área subescapular de la lateralmente la piel, de forma que el trayecto de la espalda. En la Fig. 2.7 se muestran los sitios de aguja quede cerrado después de la inyección. Esta administración subcutánea. técnica evita que al sacar la aguja, el líquido refluya Ventajas: provocando cambios de la pigmentación − Permite la administración de microcristales, permanentes en la piel. suspensiones o "pellets" que forman pequeños Al administrar medicamentos por vía s.c. e i.m., depósitos a partir de los cuales se absorbe excepto si es heparina porque podría provocar un gradualmente el medicamento por largo período de hematoma, la aguja debe aspirarse antes de tiempo y así se prolonga su efecto (ejemplo: inyectar y comprobar si aparece reflujo de sangre implantes hormonales que se utilizan como anticon- para evitar una inyección intravenosa accidental. ceptivos). Usualmente, aplicar un masaje ligero contribuye a distribuir el medicamento en un área mayor, pero está contraindicado para medicamentos irritantes Desventajas: como la cefazolina, el inferón o la heparina. − Sólo permite la administración de pequeños volúmenes (0,5 a 2 mL) para no provocar dolor por distensión.Administración subcutánea − No permite la administración de sustancias irritantes Por esta vía el medicamento es inyectado en el tejido que puedan producir dolor intenso y destrucción decelular subcutáneo. Se emplea para provocar efectos tejido. Fig. 2.7. Sitios de administración subcutánea.
  • 21. Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas 15Administración intradérmica Intraarticular. No se emplea con frecuencia Por esta vía el fármaco se inyecta en la dermis, debido, entre otros factores, al alto riesgo de infeccióninmediatamente por debajo de la epidermis, tras la al que se asocia; los corticosteroides pueden adminis-inyección debe aparecer una pequeña ampolla o roncha trarse por esta vía.en el sitio de aplicación. Se utiliza para algunas vacunas Intraperitoneal. La cavidad peritoneal tiene unaen las pruebas de sensibilidad cutánea para el gran superficie de absorción, esta vía no se emplea dediagnóstico de enfermedades alérgicas y en la prueba rutina por el peligro de crear adherencias o provocarde Mantoux. infecciones. Las áreas del cuerpo más empleadas son la parte Intraósea. Es un acceso vascular de urgencia vital,media anterior del antebrazo y la región subescapular su utilización se basa en el hecho de que la cavidadde la espalda; la cantidad a administrar suele ser muy medular de los huesos largos está ocupado por unapequeña (no más de 0,1 mL). rica red de capilares sinusoides que drenan a un gran seno venoso central, que no se colapsa ni siquiera enOtras vías de administración parenteral situación de paro cardiorrespiratorio, el paso de los Son vías que requieren más habilidades del personal fármacos y líquidos a la circulación general se produceespecializado que las va a aplicar. con una rapidez similar a como lo harían por cualquier Intratecal o subaracnoidea. Se usa para producir otra vena periférica. Está indicada en niños de 6 añosuna acción local sobre las meninges o sobre las raíces o menos de edad, en los que no se ha podido canalizarde los nervios raquídeos, alcanzándose más altas vía venosa en 90 s o después de 3 intentos. Constituyeconcentraciones en la médula que en otros sitios del una medida temporal mientras no se obtiene otro accesosistema nervioso central, por ejemplo: anestésicos venoso.locales para producir anestesia regional, antimicro- En la Fig. 2.8 se puede observar el sitio debianos para el tratamiento de infecciones del sistema administración intraósea.nervioso central. Las formas farmacéuticas para la administración Epidural. Se obtiene una concentración del fármaco parenteral se agrupan en:menor en la médula espinal que con la administraciónintratecal; algunos anestésicos y analgésicos se − Preparaciones que contienen el principio activo enadministran por esta vía. polvo o liofilizados que deben ser diluidas Intraarterial. Esta vía suele emplearse cuando se convenientemente con un líquido apropiado antesdesea localizar el efecto de un fármaco en un órgano de inyectarse o administrarse.determinado; en el hombre se emplea en ocasiones para − Preparaciones inyectables: aquellas en que ella administración de medios diagnósticos, en el principio activo se encuentra ya disuelto, emulsio-tratamiento del cáncer para la administración de nado o suspendido en agua o en un líquido no acuosomedicamentos antineoplásicos. conveniente. Fig. 2.8. Administración intraósea.
  • 22. 16 Farmacología general− Preparaciones inyectables para infusión: soluciones acuosas o emulsiones de aceite en agua, isotónicas con respecto a la sangre. Existen otras variantes aunque su costo es elevado.Las jeringas prellenadas monodosis, que vienen listaspara administrar el medicamento y desecharlas después,y los implantes o pellets, que consisten en pequeñoscomprimidos que se colocan subcutáneamente paragarantizar la liberación del principio activo a lo largode un tiempo prolongado.Vía inhalatoria Fig. 2.9 B. Administración inhalatoria. Por esta vía el medicamento se pone en contactocon el tracto respiratorio, para ejercer acciones localessobre el árbol bronquial o pasar de los alvéolos al Ventajas: − Requiere de dosis pequeñas del medicamento debidotorrente circulatorio, provocando una respuesta a que los efectos aparecen rápidamente.sistémica, favorecida por la amplitud de la superficie − En muchos casos permite la autoadministración.del epitelio alveolar, a su gran permeabilidad y a la buenairrigación de los pulmones. Desventajas: En las Figs. 2.9 A y B, se muestra la administración − No es posible la dosificación exacta ya que partede medicamentos por vía inhalatoria. de ésta se pierde porque se queda en el aire, se deglute, además en las porciones altas del árbol respiratorio también quedan restos de la misma. − La técnica inadecuada puede traer como consecuencia una disminución del efecto del medicamento. − El alivio rápido de los síntomas en muchos casos estimula el abuso. − Pueden producirse efectos indeseables debido a la rápida absorción de fármacos potentes. − Puede producir tos y raramente broncoespasmo por irritación en tráquea y bronquios. − En niños y en ancianos no siempre resulta útil debido a su dificultad para una correcta técnica de inhalación. − El paciente debe ser capaz de cooperar a menosFig. 2.9 A. Administración inhalataria. que se trate de ventilación mecánica. − Si el nebulizador no se mantiene limpio, constituye El grado de penetración del fármaco en el tracto una fuente de infección.respiratorio depende de la profundidad con que inspire Las formas farmacéuticas disponibles para lael paciente, el estado congestivo de las mucosas y el administración por vía inhalatoria son los aerosoles, quetamaño de la partícula. Esta vía es muy empleada para consisten en suspensiones de partículas sólidas ola aplicación local de medicamentos, como por ejemplo: líquidas en un gas, donde los ingredientes terapéuticosel salbutamol, del grupo de los broncodilatadores y la activos están disueltos o suspendidos.beclometasona, de los antiinflamatorios, para el asma Para su administración se emplean inhaladores obronquial. envases metrados o presurizados, cada pulsación
  • 23. Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas 17desprende la dosis precisa (spray), se consideran − Es una técnica sencilla, que generalmente permitecómodos y son baratos. Se han desarrollado inhaladores la autoadministración.con accesorios como los dispositivos espaciadores, con − Pueden aplicarse altas concentraciones delellos se logra que mayor cantidad de partículas puedan medicamento en la lesión.ser inhaladas, ya que reducen la velocidad del aerosol − Alivio rápido del dolor y el prurito.y por tanto su impacto sobre la orofaringe. − Menor incidencia de efectos colaterales adversos También se usan nebulizadores que pueden ser de y reacciones alérgicas que con fármacos sistémicos.varios tipos, a veces se acoplan a un compresor deaire eléctrico, que permite suministrar el medicamento Desventajas:a través de una máscara o boquilla; mientras el paciente − Muchas veces resulta incómoda o poco estéticaestá respirando normal, no requiere de ninguna destreza para el paciente.especial, pero tiene como inconvenientes: el costo − No siempre se alcanzan las concentracioneselevado, que necesita de una red eléctrica o batería requeridas del medicamento en las capas profundaspara su funcionamiento y requiere dosis mayores del de la piel y se precisa de la utilización concomitantemedicamento para conseguir un efecto equivalente a de otra vía para obtenerlas.un inhalador; por ejemplo, el salbutamol puede − Si la superficie tratada es extensa o si la piel estáadministrarse con todas las variantes. lesionada, pueden aparecer efectos indeseables por absorción cutánea especialmente. Situaciones especiales − En algunos casos puede provocar irritación local. Es importante mantener limpio el plástico de la − Los medicamentos pueden manchar la piel, la ropa boquilla del spray, por lo que debe lavarse en agua de vestir o la de cama. caliente al menos 2 veces a la semana. Existe una forma de saber si el envase de un − Si la superficie a tratar es amplia, la técnica de inhalador está lleno o vacío, se separa de la boquilla aplicación puede requerir bastante tiempo. y se sumerge en un recipiente con agua; si se − Dependiendo de la zona afectada, el enfermo puede sumerge, está lleno, si flota esta vacío. tener dificultad para aplicarse él mismo el medica- mento.Administración cutánea Las formas farmacéuticas para la administración Consiste en la aplicación tópica de medicamentos tópica pueden ser líquidas, semisólidas y sólidas:sobre la piel con el objetivo de obtener un efecto local, Formas líquidas: las lociones y los linimentos sona diferencia de la administración percutánea o preparados en forma de soluciones, suspensiones otranscutánea, que describiremos más adelante, la que emulsiones. Las lociones deben agitarse antes de usarsepersigue un efecto sistémico por liberación prolongada y se aplican sobre la piel sin friccionar y al evaporarsedel principio activo y a distancia del sitio de aplicación. el solvente deja sobre la misma los principios activos. La tasa de absorción de un medicamento por la piel Los linimentos se aplican mediante fricción.es directamente proporcional a la vascularización, el Otras formas líquidas de aplicación incluyen lastamaño de la superficie de aplicación y el grado de tinturas, champú antiséptico y aerosoles. Formas semisólidas: las pastas son pomadas quehidratación. También influye si el estrato córneo está contienen una alta proporción de polvos. Tienden alesionado o no y se relaciona inversamente con el grosor favorecer la absorción de secreciones cutáneas, por lode la piel en el sitio de aplicación, lo que depende de la que reducen y repelen la humedad. Los ungüentos oqueratinización y de la edad del paciente. pomadas son preparados de consistencia blanda Con respecto al medicamento, penetran más intermedia entre las pastas y cremas, untuosas yfácilmente las sustancias liposolubles y la absorción es adherentes a la piel y las mucosas, por lo quedirectamente proporcional a la concentración del proporciona un contacto más prolongado con laprincipio activo. medicación, pero están contraindicados en lesiones infestadas, ya que producen una película aislante que Ventajas: favorece el desarrollo de gérmenes anaerobios. Las− Permite la aplicación directa en el sitio afectado. cremas son más fluidas que las anteriores y por tanto,
  • 24. 18 Farmacología generalmás fáciles de extender, lubrican y actúan como capa Administración por las mucosasprotectora. El gel o jaleas tienen aspecto gelatinoso ymayor extensibilidad. Las espumas son una emulsión Consiste en la aplicación directa de medicamentoscontenida en un paquete presurizado; cuando la sobre las mucosas de orificios naturales como la conjuntiva ocular, oído, fosas nasales, la orofaringe, laemulsión es expelida del recipiente, el gas propelente uretra y la vagina.se expande y origina la espuma emulsión. A diferencia de la piel, las mucosas son tejidos muy Formas sólidas: polvos dérmicos que están irrigados y no cubiertos por queratina, lo que provocaconstituidos por una o varias sustancias finamente un mayor grado de penetración de los medicamentosdivididas y mezcladas de manera homogénea, su aplicados sobre ellas, que en algunos casos puedeaplicación favorece la sequedad de la piel, reduce la causar efectos adversos sistémicos, además de serhumedad y la maceración. mucho más sensibles a sustancias irritantes. En la Situaciones especiales Fig. 2.10, se muestran diferentes vías de administración Se debe aplicar el medicamento sobre la piel o cuero de medicamentos por las mucosas. cabelludo limpios. Existen variadas formas farmacéuticas para la No requiere guantes a menos que el paciente tenga administración mucosal: una enfermedad contagiosa o el enfermero sea En la conjuntiva ocular se utilizan los colirios, que alérgico al medicamento. son soluciones estériles, poco irritantes, que se aplican Se debe proteger la intimidad del paciente si la en forma de gotas directamente en los ojos, no se aplicación es por todo el cuerpo. recomienda instilar más de 2 gotas en cada aplicación. Para tratar grandes superficies corporales se usan Para la mucosa de las fosas nasales y conducto baños medicamentosos, que además de hidratar, auditivo externo están disponibles las gotas nasales y ablandan las costras y escamas, ayudan a eliminar óticas, que son soluciones destinadas a aplicar en los tejidos dañados y dejan una película de pequeños volúmenes. medicamento sobre la piel. En la orofaringe se aplican comprimidos, colutorios Cuando se aplican medicamentos para disolver el y gargarismos que se introducen por vía oral, pero no tejido necrótico o purulento de quemaduras, úlceras se degluten, para que ejerzan una acción local. de decúbito, etc., debe evitarse que la sustancia Para la mucosa uretral se dispone de bujías o toque el tejido sano, protegiéndose con una pomada candelillas, parecidos a los supositorios pero mucho más de vaselina. finos. Fig. 2.10. Administración de medicamentos por las mucosas.
  • 25. Administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas 19 En la vagina se utilizan los óvulos, las tabletas colocan 2 electrodos sobre la piel que hacen que unvaginales, las pomadas, geles y cremas. Los óvulos fármaco cargado la atraviese a favor de un gradienteson supositorios de forma ovoidea, se recomienda eléctrico.aplicarlos de noche para obtener una acción másprolongada. BibliografíaAdministración percutánea Álvarez Corredera, M. (2002): Vías de administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas. En Farmacologíao transcutánea General (Morón-Levy, comps.), Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana, Cuba, pp. 22-33. Consiste en administración de principios activos a Chambers, H.F. (2007): Betalactam antibiotics & other inhibitorstravés de la piel pero con el objetivo de ejercer una acción of cell wall synthesis; Chloramphenicol, Tetracyclines,sistémica, permiten obtener un efecto relativamente Macrolides, Clindamycin & Streptogramines; Aminoglicosidesconstante y prolongado de fármacos de vida media corta. & Spectinomycin; Sulfonamides, Trimethoprim & Quinolones.Se aplican diversos medicamentos como los En. Basic & Clinical Pharmacology (Katzung BG, ed.) 10th Ed. Mc Graw-Hill, pp. 734-781.antiinflamatorios, la nitroglicerina para la cardiopatía Debesa García, F., R. Fernández Argüelles y J. Pérez Peña (2004):isquémica, los estrógenos en terapia hormonal de La caducidad de los medicamentos: justificación de una duda.reemplazo y nicotina para el abordaje terapéutico del Rev Cubana Farm; 38 (3), pp.1-1. ISSN 0034-7515.tabaquismo. Deben colocarse sobre la piel fina, limpia, Diggle, L., J.J. Deeks y A.J. Pollard (2006): Effects of de needleno lesionada, ni irritada y desprovista de pelos. size on inmunogenicity and reactogenicity of vaccines in infants: randomised controlled trials BMJ vol:10.1136/ Ventajas: bmj.3806.70454.7C− Evita el efecto del primer paso. McKenry, L.M. y E. Salerno (2001): Mosby’s Pharmacology in− Permite obtener niveles plasmáticos estables del Nursing. Mosby, Missouri, 1324 pp. fármaco. Morón Rodríguez, F. (2002): Plantas medicinales y medicamen-− Se logra un mejor cumplimiento terapéutico. tos herbarios. En Farmacología General (Morón-Levy, comps.), Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana, Cuba, pp.− Se reducen los efectos indeseables. 195-205.− Permiten el uso adecuado de principios activos de Negrín, A., J. Garbey, J. Cañet, M. Pérez, A. Pérez, et al. (2001): vida media corta. Farmacología. Editorial Ciencias Médicas, La Habana, pp. 15-20. Desventajas: Nisbet, A.C. (2006): Intramuscular gluteal injections in the− Sólo debe utilizarse en el tratamiento de pacientes increasingly obese population: retrospective study. Brist.Med.J., 332: 637-38. con afecciones crónicas, ya que el estado de Perry, A.G. y P.A. Potter (1998): Guía clínica de enfermería. Téc- equilibrio en plasma demora cierto tiempo en nicas y procedimientos básicos. Harcourt Brace, Madrid, 4ta. alcanzarse, debido a la lenta difusión del principio Ed., pp. 207-10. activo. Pinnell, L.M. (1996): Nursing Pharmacology. W.B. Saunders,− Sólo son útiles para fármacos liposolubles y de Philadelphia, pp. 704-764. Pradillo García, P. (2003): Farmacología en Enfermería. Editorial pequeña masa molecular, para que pueda penetrar Difusión Avances de Enfermería, Madrid, 534 pp. a través de la capa córnea. Tarazona Santabalbina, F., M.P. Gil Ibáñez, A. Barbado Cano y A. Julián Jiménez (2004): Técnicas invasivas en urgencias. En Los sistemas transdérmicos disponibles para este Manual de Protocolos y Actuación en Urgencias (A. Juliántipo de administración son: el parche tipo matricial Jiménez, ed.). Toledo: Complejo Hospitalario de Toledo, Espa- ña, 2 da. Ed., pp. 59-86.y reservorio que utilizan membranas microporosas Velazco, M.A. (1993): Oferta y selección de medicamentos. Enque propician la liberación continua del fármaco Farmacoepidemiología (G.P.A. Carvajal, comp.) Editorial Sec.mediante difusión pasiva y la iontoforesis; se Pub. Univ. Valladolid, pp. 145-62.
  • 26. 20 Farmacología general Capítulo 3 Farmacodinamia y farmacocinética Dr. Ernesto Groning RoqueCuando se administra un medicamento al organismo en el organismo y que reciben el nombre de re-humano, se establecen interacciones que pueden ser ceptores.de 2 tipos: De estos últimos se puede decir: 1. Las acciones del medicamento sobre el organis- − Los receptores son sitios de unión. mo. La farmacodinamia es la rama de la farmaco- − Los receptores son sitios de interacción. Esta logía que estudia el "efecto" producido por una interacción puede realizarse mediante fuerzas determinada "concentración" del medicamento. intermoleculares, atracción iónica, puentes de hi- 2. Las acciones del organismo sobre el medicamen- drógeno, fuerzas de van der Waals, enlaces to. Después de administrar una o varias "dosis" de covalentes; es además, dinámica y modifica, tan- un medicamento, los procesos de absorción, distri- to al medicamento, como al receptor. Como resul- bución, metabolismo y excreción determinan que tado de ella se inducen cambios conformacionales se alcance una determinada "concentración" del en este último que alteran su actividad, desenca- fármaco en el plasma y/o el/los órgano (s) diana. denando una serie de eventos bioquímicos y La farmacocinética es la encargada del estudio de biofísicos que conducen a un "efecto farmacoló- los procesos anteriormente mencionados (Fig. 3.1). gico" (Fig. 3.2).Fig. 3.1. Interacciones que se establecen entre el organismo y elmedicamento.Farmacodinamia El efecto de los medicamentos se produce, en lagran mayoría de los casos, mediante la unión einteracción con moléculas reguladoras que activan Fig. 3.2. Representación esquemática de la unión e interacción deo inhiben procesos que normalmente se llevan a cabo los medicamentos con moléculas reguladoras en el organismo.
  • 27. Farmacodinamia y farmacocinética 21 La mayoría de los receptores son de naturaleza De acuerdo al comportamiento de los medicamen-proteica, probablemente porque su estructura tos frente a los receptores, estos se pueden clasificarpolipeptídica proporciona la diversidad y especificidad en 2 grandes grupos (Fig. 3.3).necesarias en cuanto a estructura y a carga eléctrica. Los receptores que mejor han sido caracterizadosson las proteínas reguladoras, que median la acciónde señales químicas endógenas (neurotransmisores,autacoides y hormonas). Estos tipos de receptores hansido denominados receptores fisiológicos. Otros tipos de proteínas que han sido identificadascomo receptores para medicamentos incluyen aenzimas, que pueden ser inhibidas o menos común-mente activadas por unión a medicamentos; por ejem-plo: la dihidrofolato reductasa, que es el receptor para Fig. 3.3. Características de los fármacos agonistas y antagonistas.el metotrexato; proteínas de transporte, como laATPasa Na+/K+ dependiente, que es el receptor paralos digitálicos y proteínas estructurales como la 1. Agonistas: son fármacos que se unen a los recep-tubulina, el receptor para la colchicina, una sustancia tores y como consecuencia de la interacción queantiinflamatoria (cuadro 3.1). se establece entre ellos, se produce una serie de eventos que conducen a un efecto farmacológico. Cuadro 3.1. Naturaleza del receptor. 2. Antagonistas: son fármacos que impiden la acción de los agonistas (se unen a los receptores pero no Los receptores son: los activan). • Proteínas reguladoras • Enzimas Afinidad y actividad intrínseca. Se denomina • Proteínas de transporte afinidad a la capacidad que tiene un medicamento • Proteínas estructurales para unirse a un receptor. La característica que tienen algunos fármacos para, una vez unidas al receptor, Clasificación general de receptores farmacológicos: provocar cambios de conformación que producen una cadena de eventos que conducen a un efecto, se de- nomina actividad intrínseca. Adrenérgicos Alfa Alfa 1, Alfa 2 Los agonistas poseen afinidad por el receptor y ac- Beta Beta 1, Beta 2 tividad intrínseca. Los antagonistas poseen afinidad por Dopaminérgicos D1, D2, D3, D4 los receptores, los ocupan e impiden de esta manera, la acción de los agonistas (carecen de actividad intrín- Colinérgicos Muscarínicos M1, M2, M3 seca). Nicotínicos Nn , N m Tipos de antagonismo Histaminérgicos H1, H2 entre medicamentos Receptores para Serotoninérgicos 5-HT1,5HT2 autacoides Angiotensina AT1 , AT2 El antagonismo en el que la interacción entre el Quininas agonista y el antagonista se produce a nivel del mismo Prostaglandinas sitio receptor se denomina antagonismo farma- cológico. Este puede ser competitivo o no competitivo. El antagonismo competitivo puede ser reversible o Otros Purinérgicos P1, P2 irreversible. Hormonas En el antagonismo competitivo reversible, al Opioides ,,, elevar suficientemente las concentraciones del Aminoácidos Gaba, Glicina agonista, se logra desplazar al antagonista de su unión Medicamentos con el receptor y por lo tanto, vencer el efecto produ- cido por él.
  • 28. 22 Farmacología general En el antagonismo competitivo irreversible, el an-tagonista forma enlaces covalentes con el receptor. Estoprovoca que no pueda desplazarse de su unión con elreceptor, aunque se aumente la concentración delagonista. El antagonismo no competitivo se caracteriza por-que el antagonista no ocupa el sitio receptor sino unsitio integrante del mecanismo transductor de señales(Fig. 3.4). Fig. 3.5. Representación diagramática de los antagonismos químico y fisiológico. Los signos + y - se refieren, en el antagonismo químico, a moléculas con carga positiva y negativa; en el antagonismo fisiológico representan acciones farmacológicas opuestas. − Una sustancia (ligando) liposoluble que atraviesa la membrana plasmática y se une a una macromolécula intracelular (receptor). El complejo fármaco-recep-Fig. 3.4. Diferencias entre el antagonismo competitivo reversible, tor se une subsecuentemente al ADN modificandocompetitivo irreversible y no competitivo. la expresión de genes. La respuesta obtenida es El antagonismo químico ocurre entre 2 medica- lenta (horas).mentos, por neutralización de cargas eléctricas. Por − Un receptor transmembrana (enzimas) por ejem-ejemplo, la heparina cargada electronegativamente es plo: tirosín quinasas reconocen ligandos comoinactivada por el sulfato de protamina, que tiene carga insulina y varios factores de crecimiento. Estos sepositiva. unen al dominio o región extracelular del receptor y En el antagonismo fisiológico los fármacos pro- activan el sitio enzimático en el dominioducen acciones farmacológicas opuestas, actuando so- citoplasmático, permitiendo la fosforilación de pro-bre diferentes tipos de receptores. Por ejemplo, durante teínas. Esto trae como consecuencia la modifica-una crisis de asma se liberan sustancias que interactúan ción de las propiedades de las proteínas o influyecon receptores específicos para ellas en el músculo liso en sus interacciones con otras proteínas efectoras.bronquial y producen broncoconstricción. La adminis- Los efectos resultantes de este mecanismo tardantración de adrenalina o salbutamol, actuando sobre re- minutos en aparecer.ceptores Beta 2, producen el efecto opuesto:broncodilatación (Fig. 3.5). − Una proteína receptora transmembrana mediante Hasta ahora se ha considerado la interacción medi- una proteína G (llamadas así porque interactúan concamento-receptor en términos conceptuales. Sin em- nucleótidos de guanina), transforman las señales debargo, se deben comprender los mecanismos los ligandos en activación o inhibición de proteínasmoleculares mediante los que actúan los medicamen- efectoras (enzimas, canales iónicos, proteínastos. Esta comprensión es particularmente importante contráctiles, proteínas de transporte). La respuestapara medicamentos que mimetizan o bloquean la se- aparece segundos después de activarse este me-ñalización producida por neurotransmisores u hormo- canismo.nas. − Receptores localizados en la membrana, acoplados La transducción de señales a través de la membrana a un canal iónico que se abre o cierra (originandose realiza mediante los mecanismos moleculares si- cambios en el potencial transmembrana) medianteguientes: su unión a un ligando. Mediante este mecanismo
  • 29. Farmacodinamia y farmacocinética 23 actúan los neurotransmisores que producen efec- que son eliminados por el organismo, son dinámicos, se tos en el orden de los milisegundos (Fig. 3.6). superponen e implican además el paso del fármaco a través de membranas celulares. Transporte de fármacos a través de las membranas celulares Se define como biotransporte el movimiento de mo- léculas a través de las membranas celulares y los meca- nismos que utiliza se denominan mecanismos de transporte. Estos pueden ser de 2 tipos: pasivos o ac- tivos. Procesos pasivos: las moléculas de sustancias no iónicas atraviesan la membrana por difusión pa- siva, siguiendo un gradiente de concentración que aporta la energía potencial necesaria para que el fármaco atraviese la membrana, dependiendo de su solubilidad en la bicapa lipídica (mientras másFig. 3.6. Representación esquemática de los mecanismos detransducción de señales a través de la membrana. liposoluble sea la sustancia, más fácilmente atravie- sa las membranas). Como puede apreciarse, un fármaco no crea efec- Las sustancias iónicas atraviesan la membrana, entos sino que modula funciones que ya existen en un dependencia de las diferencias de pH (que a su vezsistema biológico. influye en el gradiente electroquímico del ión y en el A pesar de que la interacción con receptores cons- grado de ionización de la molécula).tituye el eslabón principal en la acción de los medica- En general, los fármacos se comportan como áci-mentos, esta concepción no es aplicable a ciertos dos o bases débiles.compuestos: antiácidos, expansores plasmáticos, diu- Para un ácido débil, la reacción de ionización es:réticos osmóticos, etc. Se puede entonces concluir en que los efectos de AH A- + H +los fármacos pueden ser:− Mediados por receptores. Para una base débil, la reacción de ionización es:− No mediados por receptores. BH+ B + H+ El conocimiento de la teoría de receptores permiteaplicar una terapéutica más racional, ya que posibilita En los ácidos y bases débiles existe un equilibrio entreestablecer una relación más adecuada entre medica- la forma no ionizada (B; AH) más liposoluble y la for-mentos administrados y efectos producidos en el or- ma ionizada (BH+; A-) menos liposoluble. La formaganismo. ionizada también atraviesa la membrana, pero con menor facilidad. Las diferencias osmóticas o hidrostáticas, a ambosFarmacocinética lados de la membrana, son responsables de la difusión de agua a través de ella. Algunas moléculas Para que un fármaco produzca el efecto deseado, hidrosolubles pequeñas atraviesan la membrana pores necesario que alcance una determinada concentra- este mecanismo (si las moléculas sobrepasan losción en el órgano diana (generalmente se asume que 100 o 200 Da no pueden atravesar la membrana).la concentración plasmática es un reflejo de la con- En la mayoría de las membranas endoteliales de loscentración en el órgano diana). Esta concentración y capilares (excepto en el SNC) los espaciosel tiempo que se mantiene, dependen de la dosis admi- intercelulares (poros intercelulares) son tan grandes quenistrada y de los procesos (que son objeto de estudio los fármacos difunden libremente a través de ellos.de la farmacocinética) de: absorción, distribución, me- Un mecanismo que ha sido relacionado con la ab-tabolismo y excreción. Estos procesos reflejan el mo- sorción de fármacos es la pinocitosis, que consiste envimiento de los fármacos desde que ingresan hasta la formación y movimiento de vesículas a través de las
  • 30. 24 Farmacología generalmembranas. No obstante, se ha señalado que carece Los fármacos de naturaleza ácida, como la aspirina, sede significación desde un punto de vista cuantitativo. hallan fundamentalmente en forma no ionizada Previo a la absorción, el fármaco necesita estar (liposoluble) en el pH ácido del estómago y se absor-desintegrado, disuelto y en forma libre. ben desde aquí (no obstante, la absorción desde el es- En los procesos activos una macromolécula de mem- tómago es lenta debido a que la mucosa es gruesa, elbrana ejecuta el transporte del fármaco al interior de la área de absorción pequeña y recubierta de mucus, porcélula, utilizando energía proveniente del metabolismo eso, en general, un aumento del vaciamiento gástricocelular. La absorción de sustancias, como el calcio, el aumenta la absorción del fármaco). Los de naturalezafluorouracilo y la L-dopa, dependen de transportadores básica como la morfina, se encuentran en formaespecíficos. ionizada (hidrosoluble) y comienzan a absorberse cuan- do alcanzan el duodeno porque el pH se torna básicoAbsorción (a pH básico, los fármacos básicos se encuentran pre- ferentemente en forma no ionizada, más liposolubles). La absorción de un fármaco se define como el paso La absorción es proporcional a la superficie de ab-de un medicamento desde su sitio de administración sorción; mientras mayor sea la superficie de absor-hacia la sangre. Generalmente, el medicamento debe ción, mayor será esta última.llegar al torrente circulatorio antes de alcanzar el órga- La circulación sanguínea es la encargada de "ex-no diana, excepto cuando se administra con la finalidad traer" el fármaco desde su sitio de absorción, por lode obtener efectos locales. tanto, un incremento del flujo sanguíneo en esta zona, Existe un período de latencia entre el momento de la aumentará la absorción.administración y la aparición del efecto, que está de- El transporte pasivo depende del gradiente de con-terminado por la velocidad de absorción, que depende, centración. Por este motivo los fármacos administra-a su vez, de la vía de administración. Cuando se utiliza dos en soluciones concentradas serán absorbidos másla vía intravenosa, la concentración máxima se obtiene rápidamente que los administrados en soluciones dilui-inmediatamente al no haber absorción por esta vía. das.Cuando la administración se realiza por vía oral o Cada vía de administración tiene sus particularida-intramuscular, las concentraciones plasmáticas máxi- des y estas afectarán, en mayor o menor medida, elmas son menores y se alcanzan más lentamente. proceso de absorción. Factores generales que condicionan la absor- Biodisponibilidad y efecto del primer paso. Lación. La velocidad de disolución, el pH del medio, la biodisponibilidad se define como la fracción de unliposolubilidad, la superficie de absorción, el grado de fármaco que alcanza la circulación sistémica despuésvascularización, el gradiente de concentración y la vía de ser administrado por cualquier vía. Cuando un fár-de administración, son factores que condicionan el paso maco se administra por vía intravenosa lade los fármacos a través de las membranas y por lo biodisponibilidad es igual a la unidad. Cuando lostanto, condicionan la absorción. fármacos se administran por vía oral, la biodisponibilidad se expresa como el porcentaje de la dosis que alcanza Un fármaco en solución acuosa se absorbe más rá- la circulación sistémica.pidamente que otros en forma sólida. Este debe disol- Tras la absorción intestinal, el fármaco alcanza elverse primero en la biofase acuosa antes de ser hígado (donde puede ser metabolizado en determinadaabsorbido. Cuando los medicamentos son poco solu- magnitud) antes de pasar a la circulación sistémica.bles en agua, como es el caso de la aspirina, la veloci- Los fármacos también pueden ser metabolizados a ni-dad de disolución determina la absorción (para las vel intestinal, previo a alcanzar la circulación portal. Aformas farmacéuticas sólidas, el tamaño de la partícula la inactivación que puede sufrir un medicamento antesinfluye en la velocidad de disolución y por lo tanto en la de alcanzar la circulación sistémica (inactivaciónvelocidad de absorción). presistémica) se le denomina efecto del primer paso. Para que los medicamentos administrados por vía Como puede apreciarse, la biodisponibilidad de un fár-oral sean absorbidos, deben atravesar el epitelio del maco administrado por vía oral depende de la fraccióntracto gastrointestinal, que es de naturaleza lipídica. Por de fármaco absorbido y de la magnitud del efecto dello tanto, los fármacos no ionizados (liposolubles) se ab- primer paso.sorben en el estómago y en el intestino a una velocidad Aparte de su capacidad metabolizadora, el hígadoproporcional a su coeficiente de partición lípido/agua. tiene la posibilidad de excretar el fármaco a través de
  • 31. Farmacodinamia y farmacocinética 25la bilis (eliminación). Cuando la capacidad del hígado hacia los tejidos. El movimiento del fármaco se man-para metabolizar y/o eliminar un fármaco es elevada tiene hasta que se alcanza un equilibrio entre este no(parte del fármaco es inactivado o desviado antes de unido a proteínas en el plasma y en los líquidosque alcance la circulación), la biodisponibilidad será histológicos.baja. Por eso, los medicamentos que sufren un im- Los fármacos muy liposolubles se acumulan en elportante efecto de primer paso necesitan dosis supe- tejido graso, este se comporta como un reservorio yriores cuando se utilizan por vía oral, en comparación cuando la concentración plasmática decae, va difun-con otras vías en las cuales el medicamento no pasa diendo lentamente el fármaco, desde los tejidos haciapor el hígado. la circulación, prolongando su efecto. La concentración que se alcanza en el interior deDistribución cada órgano depende de su vascularización: en órga- nos muy vascularizados, como el hígado, el corazón y Cuando los fármacos alcanzan la circulación los riñones, se alcanzan concentraciones elevadas; ensistémica, son transportados por la sangre, difunden zonas poco vascularizadas como el tejido celular sub-hacia el líquido extravascular, otros tejidos y retornan cutáneo, las concentraciones que se obtienen son mása la sangre (Fig. 3.7). bajas. Volumen de distribución. El volumen de distribu- ción refleja el balance entre la unión del fármaco a los tejidos y la unión a las proteínas plasmáticas. Asumiendo que el cuerpo se comporta como un com- partimiento único con volumen Vd, en el que los fármacos se distribuyen de forma inmediata y unifor- me, el parámetro farmacocinético "volumen de distri- bución aparente" (Vd) se calcula dividiendo la cantidad de sustancia administrada entre la concentración plasmática en el instante to. Dosis (mg/kg) D Vd (L/kg) = ----------------------------- = ------- Conc. plasmática (mg/L) Co Al volumen de distribución se le denomina volumenFig. 3.7. Transporte, difusión hacia el líquido extravascular y lostejidos y retorno de los fármacos a la sangre. de distribución aparente porque comúnmente los fármacos no se distribuyen en volúmenes que tienen una connotación fisiológica (plasma, líquido ex- El grado de distribución de un fármaco depende de tracelular, etc.) y puede ser definido como el volumensu liposolubilidad, la ionización a pH fisiológico, la mag- que almacenaría todo el fármaco en el organismo, si lanitud de la unión a proteínas plasmáticas e hísticas y concentración en el compartimiento fuera la misma queel flujo sanguíneo regional. en el plasma. En la circulación sanguínea se establece un equili- Si la unión del fármaco a los tejidos es considerable,brio entre el fármaco en forma libre y el fármaco uni- la concentración plasmática decrece y el volumen dedo a proteínas plasmáticas y hematíes. Mientras mayorsea la proporción del fármaco unido a proteínas distribución es mayor. Por el contrario, si la unión aplasmáticas, menor será la difusión desde el torrente proteínas plasmáticas es considerable, la concentra-sanguíneo hacia los tejidos, porque solamente la forma ción plasmática es elevada y el volumen de distribu-libre puede difundir de la sangre hacia los sitios de ción es menor.acción e interactuar con receptores para producir un La distribución de un fármaco no es un simple pro-efecto farmacológico, llegar a sitios de almacenamien- ceso de dilución en un fluido, sino también de secues-to o sistemas de eliminación. Al inicio, debido a la tro o unión en los tejidos.inexistencia de fármaco en los tejidos, el gradiente de Los fármacos hidrosolubles, al no penetrar en lasconcentración se establece en la dirección del plasma células, poseen un volumen de distribución que se
  • 32. 26 Farmacología generalaproxima a la del volumen del líquido extracelular. Metabolismo o biotransformaciónPor el contrario, los medicamentos muy liposolublespenetran extensamente en los tejidos y por ese moti- Solamente pueden excretarse por el riñón y, por lovo su concentración plasmática es baja. Sus volú- tanto lograr el cese de su actividad biológica, un redu-menes de distribución, a menudo, exceden la del agua cido grupo de fármacos cuyas moléculas son muy pe-corporal total. Los fármacos que se unen de forma queñas y se filtran libremente por los glomérulos o tienensignificativa a las proteínas plasmáticas se encuen- la característica de ser sustancias muy polares y setran confinados, generalmente en el compartimiento mantienen totalmente ionizadas a pH fisiológico y novascular. son reabsorbidos por los túbulos renales. La mayoría Algunas enfermedades que alteran la distribución del de los fármacos tienen un carácter lipofílico (perma-agua corporal, la permeabilidad de las membranas, la necen no ionizados o parcialmente ionizados a pH fi-unión a proteínas o en las que se acumulan metabolitos siológico). En ocasiones se unen además en alto gradoque pueden desplazar a los fármacos de su unión a pro- a las proteínas plasmáticas y todo esto trae como con-teínas plasmáticas, pueden alterar el volumen de distri- secuencia que no se filtren fácilmente por losbución de los fármacos (cirrosis hepática, uremia, glomérulos o que se reabsorban fácilmente por losinsuficiencia cardiaca congestiva). túbulos renales. De esto se deduce que muchos El valor del volumen de distribución interviene en fármacos tendrían un efecto muy prolongado si el ceseel cálculo de una dosis de ataque (dosis de un medica- de su efecto dependiese sólo de la excreción renal.mento que se administra para alcanzar una concentra- Mediante el metabolismo, los fármacos se transfor-ción terapéutica en un tiempo breve). man en sustancias más polares (hidrosolubles) y por lo tanto más fácilmente de excretar por el riñón. Esto se Vd x concentración deseada lleva a cabo principalmente en el hígado mediante re- Dosis de ataque = acciones químicas de 2 tipos: F − De Fase I o no sintéticas − De Fase II o sintéticasF= fracción de biodisponibilidad. Reacciones de Fase I. Mediante reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis los fármacos general- La dosis de ataque se utiliza cuando se desea obte- mente se transforman en metabolitos más polares. Aner rápidamente una concentración en un rango tera- menudo, los metabolitos son inactivos, otras veces supéutico. actividad se reduce. Los fármacos no se distribuyen uniformemente en Las enzimas que participan en el metabolismo detodos los órganos. La barrera hematoencefálica, con- los fármacos pueden ser de 2 tipos: microsomales o noformada por células capilares endoteliales del cerebro microsomales.y una capa de células gliales (que dan soporte a las Las enzimas microsomales (por ejemplo, citocromocélulas nerviosas), al carecer de grandes poros P 450, glucuronil transferasa) se encuentran en lasintercelulares limita el paso de sustancias hidrosolubles membranas del retículo endoplásmico liso de células(penicilina, estreptomicina, dopamina) y solo los del hígado, riñón, pulmón y mucosa intestinal. Al aislarfármacos liposolubles son capaces de atravesarla. Sin estas membranas mediante homogenización y fraccio-embargo, la inflamación de las meninges o el cerebro namiento celular, ellas se reconstituyen formando ve-incrementa la permeabilidad de esta barrera. sículas denominadas microsomas, que conservan la La membrana placentaria, debido a su naturaleza mayoría de las funciones morfológicas y funcionaleslipídica, permite el paso de sustancias liposolubles y de las membranas intactas. Ellas catalizan la mayoríarestringe el de las hidrosolubles. Sin embargo, esta de las reacciones de oxidación, reducción, hidrólisis ybarrera es incompleta (cuando las sustancias hidroso- conjugación con el ácido glucurónico.lubles se encuentran en altas concentraciones o por La oxidación de fármacos a nivel de los microsomasperiodos de tiempo prolongados en la circulación ma- se lleva a cabo mediante un complejo enzimático cons-terna, pequeñas cantidades pueden pasar a la circula- tituido por: citocromo P 450, citocromo P 450 reductasa,ción fetal). Por este motivo, casi cualquier fármaco NADPH y oxígeno molecular. Este complejo enzimá-administrado a la madre puede afectar al feto o al tico posee una especificidad muy baja y puede oxidarrecién nacido. una gran variedad de fármacos con estructuras químicas
  • 33. Farmacodinamia y farmacocinética 27diversas, pero que comparten la propiedad de ser muy Factores más importantes que determinan cambiosliposolubles. en el metabolismo: La reducción es una reacción asociada a la oxida- − Edad.ción. En ella participan enzimas citocromo P 450, ac- − Factores genéticos.tuando en dirección opuesta. − Inducción e inhibición enzimática. La hidrólisis consiste en la ruptura de la molécula deun fármaco, mediante la captación de una molécula de Edad. Los niños (en particular los neonatos) y losagua. ancianos son por lo general más susceptibles a las ac- Las enzimas no microsomales (amidasas, esterasas, ciones farmacológicas y tóxicas de los fármacos. Seconjugasas, flavoproteinoxidasas) se hallan en el cito- ha señalado que esto se debe a que los fármacos sonplasma y mitocondrias de células hepáticas y de otros metabolizados más lentamente (en los recién nacidostejidos y catalizan algunas oxidaciones y reducciones, la capacidad metabolizadora de fármacos alcanza so-muchas reacciones hidrolíticas y todas las reacciones lamente el 30 % y carecen de capacidad para la conju-de conjugación, excepto la conjugación con el ácido gación con el ácido glucurónico. En el anciano laglucurónico. biotransformación es más lenta por disminución en el Reacciones de Fase II. Si los metabolitos que se flujo sanguíneo hepático).producen durante las reacciones de fase I son lo sufi- Factores genéticos. Existen diferencias individua-cientemente polares, estos se excretan fácilmente por les respecto a la velocidad con que las personasel riñón. Si esto no ocurre, los metabolitos sufren una metabolizan los fármacos. Esta variabilidad tiene unareacción llamada de fase II o sintética, en la que se fuerte base genética (los factores genéticos tienen in-conjugan con un sustrato endógeno. fluencia sobre los niveles de enzimas metabolizadoras). El principal sitio de conjugación es el hígado, aunque Existen personas con déficit (determinado genéti-puede ocurrir también en el intestino. A los metabolitos camente) de seudocolinesterasa que metabolizan muyformados a partir de estas reacciones se les dificulta lentamente la succinilcolina.su paso a través de la membrana, son inactivos y más La acetilación en el hígado (la actividad de lapolares, por lo que se excretan con mayor facilidad, N-acetiltransferasa) está determinada genéti-por el riñón o a través del hígado por la bilis, que los camente por un gen recesivo. Los acetiladores len-derivados de reacciones no sintéticas. tos son más susceptibles a presentar reacciones Las reacciones de conjugación más frecuentes son: adversas por incremento de las concentraciones del− Conjugación con ácido glucurónico. fármaco. Estos pacientes deben recibir dosis meno-− Conjugación con glutatión. res que los acetiladores rápidos o, de ser posible, evi-− Conjugación con glicina. tar su uso.− Conjugación con sulfato. La isoniacida, hidralacina, nitrazepam, dapsona,− Acetilación. sulfasalacina y otras sulfonamidas, son medicamentos− Metilación. metabolizados por acetilación. Generalmente, la velocidad de biotransformación es Inducción e inhibición enzimáticaproporcional a la cantidad de fármaco que se encuen- Inducción: algunos fármacos son capaces, tras sertre en la sangre. Cuando esto sucede se dice que la administrados reiteradamente, de inducir la enzimabiotransformación sigue una cinética de primer orden. citocromo P 450. Esto puede llevarse a cabo por: A dosis terapéuticas, la mayor parte de los fármacos − Aumento de la velocidad de su síntesis.no saturan el sistema de enzimas, excepto el alcohol, la − Disminución de su velocidad de degradación.fenitoína, la aspirina a dosis elevadas y otros. Cuandoesto sucede, pequeños aumentos en la dosis pueden Generalmente la inducción enzimática produce unaproducir incrementos considerables en la concentra- disminución de la acción farmacológica del medica-ción sanguínea. mento por aumento de su metabolismo. Sin embargo, Diversos factores pueden producir variaciones en en ocasiones los fármacos pueden ser transformadosel metabolismo de los fármacos. Estas variaciones pue- en metabolitos activos durante el proceso deden producir un incremento o una disminución en la biotransformación y la inducción enzimática puede en-eliminación del fármaco. tonces incrementar la concentración de sustancias
  • 34. 28 Farmacología generalfarmacológicamente activas e incrementar la toxicidad 1. Eliminación renal (filtración glomerular, secreciónde estas. tubular activa o reabsorción tubular pasiva). Dentro de los fármacos que producen inducción 2. Eliminación hepática (metabolismo hepático y ex-enzimática se encuentran el fenobarbital y otros creción por las vías biliares).anticonvulsivantes, los glucocorticoides, la rifampicinay la griseofulvina. La contribución mayor o menor del riñón en la elimi- La exposición a contaminantes ambientales (como nación de un fármaco depende en gran medida de subenzopireno y otros hidrocarburos aromáticos polaridad.policíclicos que se encuentran en el humo del tabaco, Filtración glomerular. Es la ruta más común delas carnes asadas al carbón y otros productos de la eliminación renal. El filtrado glomerular contiene solutospirolisis orgánica) pueden inducir enzimas del citocromo de bajo peso molecular (menos de 66 000). Sólo el fár-P 450 y alterar el metabolismo de algunos fármacos maco en forma libre se elimina por filtración glomerular.como la teofilina, cuyo metabolismo es acelerado por Las proteínas plasmáticas y el fármaco unido a estas,estas sustancias. no atraviesan el glomérulo (Fig. 3.7). Inhibición: algunos fármacos pueden inhibir la acti- Secreción activa. Existen mecanismos para la se-vidad de la enzima citocromo P 450. Una consecuen- creción de ácidos y bases hacia el fluido tubular en lascia de esta inhibición es el incremento en la células del túbulo proximal. El mecanismo de transpor-concentración del fármaco y una disminución en la con- te de ácidos excreta fenoles endógenos, sulfatos ycentración de sus metabolitos. Esto produce acciones glucurónidos, así como fármacos con característicasfarmacológicas demasiado intensas y mayor probabili- ácidas como la penicilina, las sulfonamidas y eldad de aparición de reacciones adversas. probenecid. El mecanismo de transporte de bases or- Los efectos de la inhibición enzimática se manifies- gánicas elimina drogas básicas como la quinidina ytan tras la administración conjunta de determinados cimetidina. A diferencia de la filtración glomerular, estemedicamentos por interacciones entre ellos. El conoci- mecanismo puede eliminar eficientemente fármacosmiento de las isoformas de la enzima citocromo P 450 aunque se encuentren unidos a proteínas.ha sido fundamental para la comprensión del mecanis- Reabsorción tubular pasiva. El túbulo renal semo de la inhibición. Se ha descubierto que algunos comporta como una barrera lipídica que separainhibidores son más selectivos por algunas isoformas fármacos a altas concentraciones en la luz tubular y aque otros. En algunos casos, la inhibición se produce bajas concentraciones en el líquido intersticial y en elpor competencia entre 2 o más sustratos por el mismo plasma. Por lo tanto, la reabsorción ocurre por difusiónsitio activo de la enzima. En otras ocasiones puede ha- pasiva a través de un gradiente de concentración. Paraber inactivación irreversible de la enzima. atravesar la membrana del túbulo, el fármaco debe ser Por ejemplo, la eritromicina inhibe el metabolismo liposoluble.de la carbamazepina con el consiguiente aumento de La diuresis tiene influencia sobre la reabsorciónsu concentración y la aparición de signos de toxicidad. tubular (la disminuye) debido a que disminuye el Entre los fármacos que pueden producir inhibición gradiente de concentración.enzimática se encuentran: ketoconazol, itraconazol, La fracción no ionizada de ácidos o bases débileseritromicina, claritromicina, cimetidina, cloranfenicol, experimentan una reabsorción tubular pasiva en losdisulfiram, ciprofloxacina. túbulos contorneados proximal y distal. Este proceso La inducción enzimática produce efectos clínicos es pH dependiente. La alcalinización de la orina pro-en días o semanas, sin embargo, las consecuencias de duce un aumento en la excreción de ácidos débiles yla inhibición enzimática son usualmente inmediatas. su acidificación, incrementa la excreción de bases dé- biles (el equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada y la reabsorción disminuye).Excreción o eliminación Excreción biliar y fecal. Los metabolitos que se Al proceso por el cual un fármaco o un metabolito se forman en el hígado y se excretan por la bilis puedeneliminan del organismo, sin que se modifique más su eliminarse por las heces fecales. No obstante, lo másestructura química, se le denomina excreción. frecuente es que estas sustancias se reabsorban ha- La eliminación de los fármacos o sus metabolitos se cia la sangre y luego sean excretadas mediante la ori-realiza fundamentalmente a través 2 mecanismos: na. Esto es particularmente válido para los fármacos
  • 35. Farmacodinamia y farmacocinética 29que se conjugan con el ácido glucurónico (una hidrólisis El tiempo de vida media sirve para calcular cuántoenzimática libera el fármaco, que es reabsorbido hacia tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del or-la circulación). A este ciclo se le denomina circulación ganismo. Cuando ha transcurrido un tiempo de vidaenterohepática. media, la concentración plasmática ha declinado hasta Excreción por otras vías. La saliva, el sudor, las un 50 % de su valor inicial; 2 tiempos de vida medialágrimas y la leche materna carecen de importancia = 25 %; 3 tiempos de vida media = 12,5 %; 4 tiemposdesde un punto de vista cuantitativo, como vía de eli- de vida media = 6,25 %. Si la concentración plasmáticaminación de fármacos. Sin embargo, la importancia de original se encontraba dentro del rango terapéutico, unala excreción a través de la leche materna reside en disminución hasta el 12,5 % de la concentración inicialque los fármacos pueden producir efectos indeseables estará muy alejada de ese rango. Por eso se dice queen el lactante. los medicamentos pierden su efecto farmacológico La mayoría de los medicamentos se eliminan me- cuando han transcurrido 2 o 3 tiempos de vida mediadiante una cinética de primer orden (el índice de elimi-nación es proporcional a la concentración plasmática). después de la última dosis. De manera inversa, cuando La eliminación puede valorarse mediante 2 medi- se administran dosis adecuadas de manera continua ociones: el aclaramiento y la vida media. a intervalos de tiempo regulares, después de transcu- Aclaramiento. Es el volumen de plasma que es rridos 4-5 tiempos de vida media, la cantidad de fár-"depurado" de la sustancia por unidad de tiempo. Mide maco que ingresa a la circulación es igual a la cantidadla eficiencia de los órganos en remover una sustancia de fármaco eliminado, alcanzándose (aunque existende la sangre que fluye a través de los mismos. Pero el fluctuaciones de la concentración) el llamado estadoaclaramiento no indica con qué rapidez un fármaco se de equilibrio o estado estacionario dentro del rango te-elimina del organismo. rapéutico (Fig. 3.8). El tiempo necesario para eliminar un fármaco delorganismo depende de:− El aclaramiento.− El volumen de distribución. La constante de eliminación de primer orden (ke)es la proporción del Vd aparente que es aclarado delfármaco por unidad de tiempo. Acl ke= ———— Vd El tiempo necesario para eliminar el fármaco delorganismo se puede valorar mediante el tiempo de vidamedia (t ½), que se define como el tiempo que tardala concentración del fármaco en caer a la mitad de su Fig. 3.8. La curva exponencial negativa refleja la disminución de lavalor inicial. concentración plasmática después de haber transcurrido 4 t ½, tras suprimir la administración del fármaco. De manera inversa, se 0,693 alcanza el estado de equilibrio o estado estacionario dentro del rango terapéutico, 4 t ½ después de comenzar a administrar el t ½= medicamento. ke Esta expresión tiene 2 implicaciones importantes: En caso de que el medicamento posea un tiempo de 1. El tiempo de vida media es inversamente propor- vida media muy largo, puede tomarle algún tiempo para cional a la ke del fármaco. alcanzar una concentración terapéutica. Si se preten- 2. El tiempo de vida media es independiente de la de alcanzar el rango terapéutico más rápido, habrá que dosis. usar una dosis de ataque (Fig. 3.9).
  • 36. 30 Farmacología general Fernández Manchón, E.J. (2002): Receptores farmacológicos. En Farmacología General (Morón-Levy, comps.), Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana, Cuba, pp. 55-99. García, A.G., Horga de la Parte, J.F. (1994). Prescripción racional de fármacos. En Intercon 94. Índice de Especialidades Farmacéuticas. Editores Médicos S.A., pp. 77-104. Buxton, I.L.O. (2005): Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: The dynamics of Drug Absorption, Distribution, Action and Elimination. En Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Bronton, L., Lazo, J., Parker, K. Eds. 11na. Edición. McGraw Hill: London, pp.1-40. Groning Roque, E. (2002): Procesos a los que están sometidos los fármacos en el organismo. En Farmacología General (Morón-Fig. 3.9. Obtención de la concentración terapéutica con y sin Levy, comps.), Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana,dosis de ataque. Cuba, pp. 34-43. Levine, W.G., Frishman, W.H. (2004): Basic principles of clinical pharmacology relevant to cardiology. En Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Manual. Frishman WH, Sonneblick EH, Sica D.A. Eds. 2da. Edición. Mc Graw-Hill, pp.1-18.Bibliografía Katzung, B.G. (2007): Basic & Clinical Pharmacology. 10th Ed. Mc Graw-Hill, pp.11-63. Reid, J.L., Rubin, P.C. and Whiting, B. (2006): PharmacodynamicsDe Vries, T.P.G.M., Henning, R.H., Hogerzeil, H.V., Fresle, D.A. and Pharmacokinetics. En Lecture notes on Clinical (1998): Guide to Good Prescribing. A practical manual. WHO Pharmacology. Blackwell Scientific Publications, pp. 3-17. Action Programme on Essential Drugs. Geneva, pp. 79-84. Ritter, J.M., Lewis, L.D., Mant, G.K. (1998): A Textbook ofDiasio, R.B. (2004): Principles of Drug Therapy. En: CECIL’S Clinical Pharmacology. 4th. Ed. London: Arnold, pp. 20-54. TEXTBOOK OF MEDICINE.Goldman L. y Ausiello D. Eds. Tripathi, K.D. (2003): Essentials of Medical Pharmacology. 5th 22 da. Edición. WB Saunders. Medical Publisher/Elsevier. Ed: Jaypee Brothers Medical Publishers Ltd. Nueva Delhi. pp. Philadelphia, pp.124-134. 11-32.
  • 37. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 31 Capítulo 4 Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos Dr. Germán M. Vergel Rivera Dr. Luis Enrique Salazar DomínguezEl sistema nervioso (SN) junto al sistema humoral (hor- y se revisará el papel fisiológico y fisiopatológico quemonas) forma parte de un sistema integrador de todas tienen ciertas sustancias llamadas mediadores quími-las funciones del organismo. cos o autacoides. De acuerdo a las características fisiológicas el SN,puede dividirse en: Sistema nervioso autónomo (SNA)− Sistema nervioso de la vida de relación (actividad sensorial y motora). Atendiendo a criterios anatómicos, el SNA puede− Sistema nervioso de la vida vegetativa o autónoma dividirse en: (SNA). − Sistema nervioso simpático. − Sistema nervioso parasimpático. El SNA es el que regula todos los impulsos nervio- − Sistema nervioso entérico.sos, desde el sistema nervioso central (encéfalo y mé-dula espinal) hacia el resto del organismo, excepto al En la Fig. 4.1, se muestra el origen y algunas de lasmúsculo esquelético, que es inervado por el sistema funciones reguladas por el sistema nervioso simpáticosomático eferente. A diferencia de este último, el SNA y el parasimpático.se encuentra fuera del control voluntario (de ahí el nom- El sistema nervioso simpático está formado porbre de autónomo). Controla y regula funciones fisioló- neuronas presentes en las astas laterales de los seg-gicas vitales, como son la presión arterial, temperatura mentos torácicos y lumbares de la médula espinal (desdecorporal, secreción y motilidad digestiva; algunas fun- T1 hasta L3), sus axones hacen sinapsis con neuronasciones respiratorias, parte de la reproducción y otras en la cadena ganglionar paravertebral y dan lugar afunciones y así mantiene el medio interno a un nivel fibras posganglionares, que se distribuyen por diferen-óptimo de funcionamiento. tes órganos (Fig. 4.1). En este capítulo, el SNA será centro de atención, se El sistema nervioso parasimpático tiene su origenexplicará cómo su funcionamiento es vulnerable a la en 2 áreas del SNC que son:acción de fármacos para lograr acciones farmacológicas − Raíces craneales, a partir de los nervios craneales:beneficiosas (acción terapéutica) y cómo, mediante nervio oculomotor (III par), el nervio facialestas, pueden manifestarse efectos farmacológicos no (VII par), el glosofaríngeo (IX par) y el nerviodeseados, es decir, reacciones adversas medica- vago (X par).mentosas. − Raíces sacras, con fibras a partir de neuronas de la Además, se hará una breve introducción a la médula (tercero y cuarto segmentos sacros) y for-neurotransmisión en el sistema nervioso central (SNC) man los nervios pélvicos (Fig. 4.1).
  • 38. 32 Farmacología generalFig. 4.1. Sistema simpático y parasimpático. Origen y distribución. La tercera sección del SNA, el sistema nervioso La acetilcolina y la noradrenalina son los 2entérico, está formado por los plexos intrínsecos del tracto neurotransmisores fundamentales del SNA. A lagastrointestinal y está interconectado con el sistema sim- neurotransmisión mediada por acetilcolina se le deno-pático y parasimpático; posee capacidad integradora que mina neurotransmisión colinérgica y la mediada porle permite funcionar independientemente del sistema ner- noradrenalina se conoce como neurotransmisiónvioso central , a diferencia del sistema nervioso simpático adrenérgica.y parasimpático, que son esencialmente agentes de este En la Fig. 4.2, se muestran los sitios de liberación yúltimo y no pueden funcionar sin él. los receptores de los principales neurotransmisores en el En el SN, la información nerviosa se transmite en sistema somático eferente y de los sistemas simpático y2 formas principales. Por conducción eléctrica y por parasimpático.medio de sustancias químicas. A las sustancias quími-cas liberadas por las neuronas en las hendiduras En la tabla 4.1. se relacionan algunos efectos pro-sinápticas y que son capaces de modular y transmitir ducto de la estimulación del SNA (simpática yla conducción nerviosa, se les conoce como neuro- parasimpática) y especificamos los subtipos de recep-transmisores (NT). tores que median los mismos.
  • 39. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 33 Se quiere señalar que las terminaciones nerviosas, − Todas las fibras motoras somáticas que abando-colinérgicas y adrenérgicas, no liberan solamente nan el SNC liberan acetilcolina (fibras colinérgicas),acetilcolina y noradrenalina. Existen otros NT, como la que interactúa con receptores nicotínicos locali-la dopamina, que es liberada de algunas terminacio- zados en la placa neuromuscular.nes periféricas. Sus efectos son mediados por los re- − Todas las fibras autónomas preganglionares liberanceptores dopaminérgicos, principalmente D1 y D2. acetilcolina (fibras colinérgicas) la que interactúaEstán presentes en algunos vasos sanguíneos (renales, con receptores nicotínicos ganglionares.mesentéricos y coronarios) y al ser estimulados pro- − Todas las fibras parasimpáticas posganglionares li-ducen vasodilatación. Además, en el estómago la beran acetilcolina (fibras colinérgicas), la quedopamina parece participar en la inhibición de la interactúa con receptores muscarínicos, localizadosmotilidad. en los órganos efectores. La adrenalina es liberada principalmente por las − La mayoría de las fibras simpáticas posganglionarescélulas de la médula suprarrenal y sus efectos son liberan noradrenalina (fibras adrenérgicas), la quemediados por receptores α y ß. Otras sustancias lla- interactúa con adrenoreceptores y, localizados prin-madas cotransmisores también son liberadas, como cipalmente en los órganos efectores. Existe unaes el adenosin trifosfato y el neuropéptido Y, libera- excepción importante, las glándulas sudoríparas,das en ocasiones conjuntamente con la noradrenalinay el óxido nítrico y el péptido intestinal vasoactivo, donde la transmisión posganglionar es debida a laliberados con la acetilcolina. Aún no se conoce total- acetilcolina (fibras simpáticas colinérgicas). Se lla-mente el papel fisiológico y la significación farma- man así por el origen de la fibra preganglionar (sim-cológica de la cotransmisión. pática), pero el neurotransmisor en este caso es la Características generales del SNA y el sistema so- acetilcolina (NT colinérgico) que interactúa conmático eferente: receptores muscarínicos.Fig. 4.2. Sistema nervioso periférico. Sitios de liberación de los principales neurotransmisores y sus receptores.
  • 40. 34 Farmacología generalTabla 4.1. Principales efectos de la estimulación del SNA (simpático y parasimpático). Órgano efector Simpático Receptor Parasimpático ReceptorCorazón: frecuencia Aumenta β1 Disminuye M2 contractilidad Aumenta β1 Disminuye M2Vasos sanguíneos Contracción (excepto α1 contrae Relajación vascular M3 coronarios y musculares) β2 dilata*Músculo bronquial Relaja β2 Contrae M3Secreciones bronquiales Disminuyen α1 Aumentan M3 Aumentan β2Secreciones salivales Aumentan secreciones fluidas α1 Disminuyen M3Músculo liso gastrointestinal Relaja (↓ motilidad) α1, α2 y β Contrae (↑ motilidad) M3Esfínteres gastrointestinales Contrae α1 Relajación M3Secreciones gastrointestinales - - ↑ Secreciones M 1,2,3Secreciones de insulina Inhibe secreción α2 M3 ↑ secreción β2 - -Ojo: pupila Dilata (contrae músculo α1 Contrae el esfínter M3 radial del iris) pupilar músculo ciliar - - Contrae M3Piel Contracción del músculo α1 - piloerector. Aumento de la sudación en Aumento sudación M3 las palmas de las manos y generalizada plantas de los pies.Vejiga urinaria Relajación del detrusor. β2 Contracción del detrusor M3 Contracción del esfínter. α1 Relajación esfínter -Riñón (células yuxtatubulares) Secreción de renina β1 - -Órganos sexuales Eyaculación α1 Erección M3Músculo uterino Contrae α1 - - Relaja β2 - -* = predomina ↑= aumenta ↓ = disminuye La activación del sistema simpático y del parasim- aplicaciones clínicas importantes, algunos ejemplospático implica la síntesis, almacenamiento, liberación serán abordados más adelante en este tema.del NT correspondiente, la interacción de éste con sureceptor, la inducción de una respuesta y el cese deella por la inactivación del neurotransmisor. La secuencia Neurotransmisión adrenérgicade estos pasos son definidos como pasos involucradosen la transmisión. En general, ellos son similares para Síntesis del neurotransmisorel sistema simpático y el parasimpático, con la diferen- Los pasos en esta síntesis pueden verse en la Fig. 4.3.cia en los neurotransmisores y sustancias involucradas. El metabolito precursor de la noradrenalina es la L-Estos pasos son: tirosina, aminoácido aromático presente en los fluidos− Síntesis del neurotransmisor. corporales. Este es captado por las neuronas− Almacenamiento del neurotransmisor. adrenérgicas mediante un mecanismo activo llamado− Liberación del neurotransmisor. captación neuronal o captación 1.− Interacción con receptor con inducción de efecto. En el interior de la neurona existen diferentes− Inactivación del neurotransmisor. enzimas que intervienen en la síntesis del NT adrenérgico (Fig. 4.3). Una de ellas es la dopa descar- Todos ellos resultan interesantes desde el punto de boxilasa. Esta es una enzima citoplasmática poco es-vista farmacológico. De estas modificaciones surgen pecífica, no solo actúa sobre la L-dopa para convertirla
  • 41. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 35en dopamina, sino también puede actuar sobre la L- Almacenamiento del neurotransmisorhistidina y el L-triptófano, para dar lugar a la forma-ción de histamina y serotonina (5-HT), respectivamente Casi la totalidad de la noradrenalina contenida en(Fig. 4.3). las terminales nerviosas simpáticas se encuentra en La dopamina ß hidroxilasa se encuentra en el inte- el interior de vesículas sinápticas. Allí se almacena junto al ATP y a una proteína llamada cromogranina,rior de las vesículas sinápticas y es exclusiva de célu- que entre sus funciones se plantea favorecer la per-las que sintetizan catecolaminas (adrenalina, manencia de la noradrenalina en el interior de las ve-noradrenalina y dopamina). Esta cataliza la transfor- sículas.mación de dopamina en noradrenalina y en el caso deexistir el sustrato α-metildopamina, lo transforma enα-metilnoradrenalina, falso NT. Liberación del neurotransmisor Finalmente, la enzima feniletanolamina N- El mecanismo fundamental mediante el que losmetiltransferasa (FNMT), localizada principalmente en neurotransmisores son liberados, tanto en el SNC, comola médula de las glándulas suprarrenales (células A, en el SNA, es la exocitosis (fusión de la vesícula conliberadoras de adrenalina), cataliza la transformación la membrana celular de la terminal nerviosa y descar-de la noradrenalina en adrenalina. Una pequeña canti- ga de su contenido). La exocitosis ocurre por impulsosdad de noradrenalina se sintetiza en estas glándulas en nerviosos que despolarizan la membrana (potencialeslas células B, liberadoras de esta sustancia. de acción) y ocasiona aumento de las concentracionesFig. 4.3. Síntesis del neurotransmisor adrenérgico.
  • 42. 36 Farmacología generalde calcio intracelular. Este proceso es similar para otros Tabla 4.2. Isoenzimas de la monoaminooxidasa (MAO). Localización y sustratos.neurotransmisores. Una vez ocurrida la exocitosis, la vesícula vacía es Enzima Localización Sustrato de mayorrecapturada por endocitosis y retorna nuevamente al afinidadinterior de la terminal nerviosa, donde es reutilizada MAO A Terminaciones adrenérgicas, Noradrenalinaposteriormente. mucosa intestinal, hígado. Adrenalina La liberación de noradrenalina puede ser regulada Serotoninamediante diferentes sustancias, muchas de ellas tienenuna importante repercusión clínica y son empleadas MAO B Cerebro, plaquetas yhabitualmente en la terapéutica de diferentes proble- en menor cantidad, en Tiramina, dopamina hígado y TGI.mas de salud, tema que será tratado más adelante.Inactivación del neurotransmisor La MAO juega un papel esencial en la regulación Existen 2 mecanismos para deshacerse rápidamen- de la degradación metabólica de las catecolaminas y late del neurotransmisor liberado y que garantizan que la serotonina en las terminaciones nerviosas o en los ór-acción del NT sea breve, precisa y localizada. Estos ganos blanco de la acción de estos neurotransmisores.son: La MAO convierte a la noradrenalina en el ácido 1. Mecanismos no enzimáticos o captación: captación dihidroximandélico (ADOM), que puede sufrir una re- acción de metilación por la COMT a ácido vanilil- 1 y captación 2. mandélico. 2. Degradación metabólica o inactivación enzimática: Existen inhibidores selectivos y no selectivos de la por las enzimas monoamino oxidasa (MAO) y por MAO, cuya significación clínica será discutida más la catecol-O-metiltransferasa (COMT). adelante. La COMT se encuentra localizada fundamentalmen- Los mecanismos de captación son mecanismos ac- te en el citoplasma celular y está ampliamente distri-tivos, donde la noradrenalina liberada sufre un proceso buida en todo el organismo, en el hígado, riñón yde captación por las terminaciones nerviosas fundamentalmente el SNC. Su presencia en las termi- naciones adrenérgicas parece insignificante.noradrenérgicas (captación 1) o por otras células El metabolito final de la inactivación de la adrenalinaefectoras (captación 2). El primero constituye el me- y la noradrenalina por la COMT es el ácido 3-metoxicanismo fundamental para deshacerse del neurotrans- 4 hidroximandélico, conocido frecuentemente comomisor liberado al espacio o hendidura sináptica. ácido vanililmandélico (AVM). La cuantificación de Los efectos de algunos fármacos antidepresivos estos metabolitos tiene gran importancia como medio(imipramina, amitriptilina) dependen de la inhibición diagnóstico en pacientes con tumores de célulasde este mecanismo o del uso de este. cromafines (feocromocitoma), ya que en estos pa- La degradación metabólica o inactivación enzimática cientes la excreción urinaria del AVM está muy incrementada.de las catecolaminas endógenas (producidas por el or-ganismo) y exógenas (administradas) las realizan lasenzimas MAO y la COMT. Fármacos que afectan la transmisión La MAO es una enzima de localización intracelular simpática(unida a la superficie de la membrana mitocondrial), La modificación farmacológica de la actividad sim-en las terminaciones nerviosas simpáticas, en el SNC pática puede efectuarse con el empleo de sustanciasy en otros tejidos como el epitelio intestinal y el híga- capaces de estimular o bloquear los receptores adre-do. Se han descrito dos isoenzimas de la MAO (MAO nérgicos o interfiriendo con los procesos básicos de laA y MAO B), las que se encuentran distribuidas en neurotransmisión simpática.diferentes proporciones en el SNC y en tejidos En general, se pueden diferenciar 2 grandes gruposperiféricos. Se diferencian además, en su afinidad por de fármacos que modifican la actividad simpática:determinado sustrato, aspecto que se destaca en la − Fármacos que estimulan la actividad simpática:tabla 4.2. simpaticomiméticos o adrenérgicos.
  • 43. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 37− Fármacos que inhiben o bloquean la actividad sim- Estos fármacos pueden emplearse en el tratamiento pática: simpaticolíticos o bloqueadores, o bloquean- de la hipertensión arterial, angina de pecho, hiperplasia tes adrenérgicos. prostática, glaucoma, etc. A continuación, se estudiarán algunos fármacos que Los fármacos simpaticomiméticos, como su nom- pueden afectar los pasos básicos de la neurotransmisiónbre indica, son sustancias que al ser administradas re- adrenérgica y se destacarán la repercusión fisiológica,producen o imitan los efectos derivados de la la significación clínica, así como la utilidad terapéuticaestimulación del sistema nervioso simpático. Actúan que poseen estas sustancias.directamente sobre los receptores adrenérgicos Sustancias que afectan la síntesis de noradre-(agonistas α y β), estimulan la liberación de nalina. No muchas sustancias afectan de manera sig-noradrenalina o impiden la degradación de la misma. nificativa la síntesis del neurotransmisor adrenérgico, Los simpaticomiméticos pueden dividirse, tomando pero algunos tienen repercusión clínica para ser inclui-como criterio la selectividad o especificidad del fár- dos en la terapéutica actual.maco sobre los receptores, en: La α -metiltirosina es un importante inhibidor de la− Agonistas no selectivos (α y β): adrenalina, enzima tirosina hidroxilasa y bloquea la síntesis de noradrenalina, isoproterenol, efedrina. noradrenalina. Se ha usado en la clínica para tratar− Agonistas α1 selectivos: fenilefrina, nafazolina, pacientes que presentan feocromocitoma (tumor de la oximetazolina. médula de la glándula suprarrenal que provoca un in-− Agonistas α2 selectivos: clonidina, metildopa. cremento en la síntesis y excreción de noradrenalina y− Agonistas β1 selectivos: dobutamina. adrenalina y ocasiona hipertensión arterial severa) que− Agonistas β2 selectivos: salbutamol, terbutalina, no pueden ser sometidos a tratamiento quirúrgico. salmeterol, fenoterol. La L-dopa es el precursor inmediato de la dopamina en la vía de la síntesis de catecolaminas (Fig. 4.3). Ella En general, se incluyen dentro del grupo de fármacos constituye la base fundamental del tratamiento de lasimpaticomiméticos los fármacos vasoactivos, por la enfermedad de Parkinson, enfermedad degenerativacapacidad de aumentar el tono vascular. Pueden usar- del SNC con déficit de dopamina (neurotransmisor delse en el tratamiento del shock. También son útiles en el SNC en las vías nigroestriatales). Hay que destacartratamiento del broncoespasmo (asma), contracciones que el uso de dopamina con fines terapéuticos en estauterinas prematuras y tópicamente como desconges- afección no ha sido posible, ya que la dopamina notionantes nasales. atraviesa barrera hematoencefálica (BHE) y no se al- Los simpaticolíticos, sustancias que se oponen a canzan concentraciones de la misma en el SNC quelos efectos producidos por la estimulación de las fibras controlen las manifestaciones de la enfermedad (mo-posganglionares adrenérgicas, bloquean los receptores vimientos involuntarios y trastornos del tono muscu-adrenérgicos o interfieren con los procesos de síntesis, lar). Para superar este inconveniente fue necesarioalmacenaje y liberación de noradrenalina. A los que emplear la L-dopa, precursor de dopamina que sí atra-bloquean los receptores se les conoce como viesa la BHE.bloqueadores o antagonistas adrenérgicos. Estos últi- La L-dopa, por la acción de la enzima dopa descarboxilasa, localizada en el SNC, es convertida enmos fármacos también pueden clasificarse por su se- dopamina, ejerce su acción y mejora los síntomas delectividad sobre el receptor que bloquean en: los pacientes que sufren Parkinson. Esta transforma-− Antagonistas no selectivos (α y β): labetalol, ción también puede ocurrir fuera del SNC y conllevar carvedilol (α1, β1 y β2). a la aparición de efectos no deseables, por ejemplo:− Antagonistas α no selectivos (α1, α2): fentolamina, efectos no deseados en el aparato cardiovascular (dis- fenotiacinas (clorpromacina). minución de la tensión arterial) y en el aparato diges-− Antagonistas α1 selectivos: prazosina, doxazosina. tivo (náuseas y vómitos). La búsqueda y desarrollo− Antagonistas α2 selectivos: yohimbina. de inhibidores periféricos de la dopa descarboxilasa− Antagonistas β no selectivos: propranolol, timolol, (que no atraviesen la BHE) ha permitido evitar la trans- sotalol, nadolol. formación periférica de L- dopa a dopamina antes de− Antagonistas β1 selectivos: atenolol, metoprolol. alcanzar el SNC y así reducir los efectos adversos antes− Antagonistas β2 selectivo: butoxamina. mencionados.
  • 44. 38 Farmacología general En la actualidad, existen preparados comerciales que que tienen una estructura química similar a lacombinan la L-dopa con inhibidores periféricos de la noradrenalina, lo que les permite ser captadas hacia eldopa descarboxilasa. Los inhibidores de la dopa interior de la terminación nerviosa simpática mediantedescarboxilasa periférica más empleados en la tera- el mecanismo de captación neuronal (captación 1). Unapéutica de la enfermedad de Parkinson son la carbidopa vez en el interior de la terminación, entran en la vesí-y la benserazida. cula sináptica a través del mismo transportador de la La α metildopa, es otro fármaco que modifica la noradrenalina y se produce entonces un intercambiosíntesis del neurotransmisor adrenérgico. Ella puede de la NA almacenada con el fármaco. La noradrenalinaser captada por las neuronas adrenérgicas y se con- escapa hacia el citoplasma, una parte de ella esvierte en un sustrato para la enzima dopa descarboxilasa metabolizada por la MAO y la que escapa a esta(Fig. 4.3). La α metildopa así es convertida en α inactivación es liberada al espacio sináptico por un pro-metildopamina, y posteriormente por la acción de la ceso de exocitosis que no requiere del potencial dedopamina β hidroxilasa en α metilnoradrenalina, falso acción, ni de ión calcio.neurotransmisor que actúa como un agonista de re- La anfetamina y la efedrina además de la acciónceptores presinápticos inhibitorios de la liberación de indirecta antes descrita (liberadora de noradrenalina),noradrenalina en el SNC, disminuyendo de esta forma tienen una acción agonista directa, pero débil, sobrela actividad simpática y produciendo un efecto los receptores adrenérgicos y mimetizan la actividadhipotensor. simpática, por lo que se conocen como aminas Sustancias que afectan el almacenamiento del simpaticomiméticas de acción mixta.neurotransmisor. En este caso también existen pocassustancias con relevancia clínica. Se pueden mencionar Sustancias que actúan sobrela reserpina y la guanetidina, fármacos antihipertensivos. receptores presinápticos y regulan, La reserpina inhibe el almacenamiento denoradrenalina al bloquear el transporte (compite por la aumentandounión a la proteína transportadora) de la L-dopa, pre- o inhibiendo, la liberacióncursor de noradrenalina, al interior de la vesículas. La del neurotransmisor simpáticoreserpina se une fuertemente a las vesículas sinápticas La noradrenalina es capaz de inhibir o estimular suy las convierte en disfuncionales; por lo que se produ- propia liberación de las terminaciones nerviosasce aumento del NT en el citoplasma y se favorece la adrenérgicas a través de interacciones mediadas porinactivación de noradrenalina por la MAO. autoreceptores (α y β). Estos están localizados en la La unión de la reserpina a las vesículas sinápticas terminación nerviosa y son llamados receptoresocurre, tanto en el SNC, como en la periferia. Es ca- presinápticos.paz de afectar también otras vías nerviosas como la de Algunos fármacos son capaces de actuar tambiénla 5-hidroxitriptamina y la dopamina, causando la sobre esos receptores y modificar, mediante ellos, ladepleción de estos importantes neurotransmisores en liberación y la actividad de la noradrenalina. Tal es elel SNC. Ello es responsable de importantes efectos caso de la clonidina, que interactúa sobre receptoresadversos como es la depresión. Este es uno de los fac- presinápticos inhibitorios de la liberación detores que han influido para que sea un fármaco poco noradrenalina (α 2) en el SNC y provoca por este me-usado en la actualidad en la terapéutica antihipertensiva, canismo disminución de la actividad simpática, con laal existir fármacos que lo superan en cuanto a la rela- consiguiente vasodilatación y disminución de la tensiónción beneficio-riesgo. arterial, lo que la hace útil en el tratamiento de la Sustancias que afectan la liberación del neuro- hipertensión arterial.transmisor. En este grupo se pueden citar diferentes Por el contrario, el receptor adrenérgico presinápticosustancias. (ß2) incrementa la liberación de noradrenalina. Este Aminas simpáticomiméticas de acción indirecta: son conocimiento permite explicar en parte la acciónfármacos que imitan la acción del neurotransmisor antihipertensiva del propranolol, que por bloqueo de losadrenérgico al favorecer la liberación del mismo. Ejem- receptores ß2 presinápticos disminuye la liberación deplos de ello son la anfetamina, la efedrina y la tiramina, noradrenalina.
  • 45. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 39Inhibidores de la captación Inhibidores de la degradaciónde noradrenalina enzimática de la noradrenalina Tanto el mecanismo de captación 1, como el de cap- Inhibidores de la MAO (IMAO). La capacidadtación 2, pueden ser bloqueados por diferentes agen- de los fármacos inhibidores de la MAO de actuar comotes. El de mayor relevancia y significación clínica es el agentes antidepresivos está relacionada con el incre-bloqueo de la captación 1, ya que numerosos fármacos mento de algunas monoaminas como la noradrenalina,son capaces de inhibir este transporte y de esta forma la serotonina y la dopamina al bloquear su degrada-incrementar los efectos de la actividad nerviosa sim- ción. Estas monoaminas actúan como neurotrans-pática, así como los de las catecolaminas exógenas. misores en el SNC y la disminución de ellas se ha Inhibidores de la captación 1. Los antidepresivos involucrado en la fisiopatología del síndrome depresivo. El hecho de que la MAO es un sistema enzimáticotricíclicos (imipramina, amitriptilina, desipramina y (MAO A y MAO B) y que las enzimas tienen diferen-otros), tienen como mecanismo de acción fundamental tes localizaciones y afinidad por sustratos, ha permitidola inhibición de la captación 1. La acción ocurre princi- realizar terapéuticas más específicas. Por ejemplo: lospalmente en el SNC, donde no sólo inhiben la capta- IMAO B (la MAO B degrada preferentementeción de noradrenalina, sino también las de 5-HT y dopamina en SNC) en el tratamiento de la enfermedaddopamina, por lo que aumentan las concentraciones de de Parkinson aumentan las concentraciones de dopaminaéstas; lo que está estrechamente relacionado con su en el SNC y mejoran los síntomas de la enfermedad.acción antidepresiva. Estos fármacos además Por otra parte, la mayoría de los inhibidores de laincrementan la transmisión simpática periférica, ya que MAO (nialamida e isocarboxacida) son inhibidoresincrementan la noradrenalina en las sinapsis al bloquear inespecíficos de ambas isoenzimas. Su utilidad clínicasu captación, por esto favorecen como efectos colate- se ha visto afectada por esta inespecificidad, ya querales como las arritmias cardíacas. impiden la degradación de las aminas simpaticomi- La cocaína, anestésico local, conocido además por méticas de acción indirecta (tiramina) presente en al-el abuso de que es objeto por toxicómanos de todas las gunos alimentos (quesos, hígado de pollo, vinos, yogurtlatitudes, también puede incrementar notablemente la y cerveza). Estos pacientes pueden sufrir elevacionesactividad simpática por bloqueo de la captación 1, pro- bruscas de la tensión arterial al ingerir estos alimentos,vocando taquicardia e incremento de la tensión arterial, debido a la acción de la tiramina contenida en ellos alasí como, importantes efectos en el SNC, como eufo- no poder ser metabolizada por la MAO (A) intestinal,ria y excitación. penetra a la terminación adrenérgica y libera la Algunos fármacos que actúan sobre otros pasos de noradrenalina almacenada, lo cual aumenta la activi-la neurotransmisión simpática, pueden también inhibir dad simpática y por ello la tensión arterial. Esto esla captación 1. Ejemplos de estos agentes son: la riesgoso para los pacientes hipertensos.anfetamina, la fenoxibenzamina y la guanetidina. Inhibidores de la COMT. Se conocen pocas sus- tancias con esta propiedad. Las que tienen esta acción Inhibidores de la captación 2. Este mecanismo se plantea que sólo producen muy ligeros incrementoses importante en la eliminación de noradrenalina y en las acciones de las catecolaminas por aumento enadrenalina provenientes del torrente circulatorio, no es la disponibilidad de las mismas, lo que no tiene signifi-afectada por muchas sustancias, por lo que posee me- cación ni aplicación clínica alguna. La tropolona es unnos significación clínica. ejemplo de inhibidor de la COMT utilizada experimen- La captación 2 es bloqueada por corticosteroides, talmente. Otros son estudiados en la actualidad para elcomo la prednisona y por broncodilatadores como la tratamiento del Parkinson.teofilina, lo que puede provocar aumento de lanoradrenalina en el músculo liso bronquial y contribuiral efecto antiasmático de estos medicamentos. Tam- Neurotransmisión colinérgicabién la progesterona bloquea la captación 2, lo que ha Ha sido ampliamente estudiada y presenta los mis-sido asociado por algunos investigadores con la mejo- mos pasos básicos que la neurotransmisión adrenérgica,ría clínica del asma en algunas asmáticas durante el aunque existen diferencias importantes en algunos deembarazo. ellos.
  • 46. 40 Farmacología generalSíntesis del neurotransmisor el espacio sináptico, unida a la membrana del órgano efector) y es responsable de la rápida degradación de La acetilcolina es sintetizada en el interior de la ter- la acetilcolina, por lo que la acción de esta última esminación nerviosa colinérgica a partir de la colina, que muy breve. Esta enzima es bastante específica y tienees captada hacia la terminación mediante un sistema como principal sustrato a la acetilcolina. El productode transporte activo. El 50 % de la colina procede de de la hidrólisis de la acetilcolina es la colina, la quela propia degradación enzimática de la acetilcolina. Laacetil-CoA (acetilcoenzima A), es el otro precursor de como se manciona anteriormente, es recaptada en unla acetilcolina y es el encargado de donar el grupo 50 % por la terminación colinérgica para la síntesis deacetilo, que es transferido a la colina, para formar fi- acetilcolina.nalmente la acetilcolina. Esta reacción es catalizada La otra enzima es la butirilcolinesterasa opor la enzima colino acetiltransferasa (CAT), que se seudocolinesterasa; está distribuida en diferentes te-encuentra localizada en el citoplasma de la termina- jidos, como el hígado, la piel, el cerebro, el músculo lisoción nerviosa colinérgica (Fig. 4.4). gastrointestinal y también en forma soluble en el plas- ma. No está asociada de manera significativa a las sinápsis colinérgicas. A diferencia de la AchE, la butirilcolinesterasa no es específica para su sustrato y puede inactivar con ma- yor rapidez a otros ésteres de acetilcolina, como por ejemplo la butirilcolina. Otros sustratos de esta enzima son la procaína (anestésico local), el suxametonio, laFig. 4.4. Síntesis del neurotransmisor colinérgico. succinilcolina (relajante muscular) y algunos agentes anestésicos de corta duración. Su función fisiológicaAlmacenamiento y liberación no es totalmente conocida, pero se sabe que la butiril-del neurotransmisor colinesterasa plasmática juega un importante papel en la inactivación de los fármacos antes mencionados. La mayor parte de la acetilcolina sintetizada es trans-portada y almacenada en las vesículas sinápticas (donde Se han descrito diferentes variantes genéticas dealcanza muy altas concentraciones). La acumulación seudocolinesterasa, lo que puede influir en la duraciónde acetilcolina en las vesículas se realiza mediante un de la acción de los fármacos que son sustratos de ella,sistema de transporte activo. Este transporte, y por lo principalmente la succinilcolina.tanto, el almacenamiento de la acetilcolina, puede ser La corta duración de la acetilcolina administrada porafectado experimentalmente por algunas sustancias (ver vía parenteral, resulta de la acción de la seudoco-más adelante). linesterasa (enzima plasmática), que unida a la AchE La liberación del neurotransmisor colinérgico de la mantiene niveles prácticamente indetectables devesícula sináptica ocurre por exocitosis (al igual que acetilcolina plasmática.en la neurotransmisión adrenérgica), desencadenadapor la entrada de calcio al interior de la terminaciónnerviosa, debido a la llegada del estímulo eléctrico. Sustancias que afectan la transmisión colinérgicaDegradación metabólica La modificación de la actividad colinérgica puede efectuarse con el empleo de sustancias capaces dede la acetilcolina estimular o bloquear los receptores colinérgicos o in- La terminación de la acción de la acetilcolina se debe terfiriendo con los procesos básicos de la neurotrans-a la degradación enzimática del neurotransmisor por misión colinérgica.enzimas llamadas colinesterasas. Existen 2 tipos de En general, los fármacos que interactúan con loscolinesterasas con similitud estructural, pero difieren receptores colinérgicos se pueden diferenciar en:en cuanto a su distribución, especificidad de sustratos 1. Fármacos que imitan (agonistas) o inhibeny funciones. (antagonistas) la transmisión colinérgica por La acetilcolinesterasa (AchE), es la enzima que receptores nicotínicos:se encuentra localizada en el exterior de la célula (en a) Nm, en la unión neuromuscular esquelética.
  • 47. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 41 b) Nn, localizados en ganglio autónomo y médula ma nervioso parasimpático. Por esta razón, se les co- suprarrenal principalmente. noce como bloqueadores colinérgicos, fármacos anticolinérgicos, antimuscarínicos y en ocasiones, La mayoría de los agonistas de los receptores parasimpaticolíticos.nicotínicos estimulan, de manera no selectiva, a ambos Sustancias que afectan la síntesis delreceptores, aunque pueden tener preferencia sobre al- neurotransmisor. El hemicolinio y la trietilcolina songunos (tabla 4.3). 2 agentes que pueden inhibir la síntesis de la acetilcolina 2. Fármacos que imitan o inhiben la transmisión coli- por bloqueo del paso limitante de la velocidad de esta nérgica mediada por receptores muscarínicos (M). reacción, que es el transporte de la colina hacia el inte- rior de la terminación nerviosa. Tienen poca utilidad Como se planteó en el capítulo anterior, "Farmaco- clínica.dinamia y Farmacocinética", los receptores musca- Sustancias que afectan el almacenamiento delrínicos se han subdividido en 3 subtipos, M1, M2, M3. neurotransmisor. El almacenamiento de la acetilcolinaHay que destacar que la mayoría de los agonistas y en el interior de la vesícula sináptica puede ser blo-antagonistas de estos receptores no muestran especi- queado selectivamente y provoca el desarrollo muy lentoficidad por un subtipo de receptor. En la tabla 4.4 se de un bloqueo neuromuscular. El vesanicol produce esterelacionan algunos de los agonistas y antagonistas de bloqueo. Sólo ha sido utilizada de forma experimental.los receptores muscarínicos. Sustancias que afectan la liberación del neurotransmisor. Como se ha explicado anteriormen-Tabla 4.3. Principales agonistas y antagonistas de receptores te, la liberación de la acetilcolina de la vesícula sinápticanicotínicos. ocurre por exocitosis, proceso que depende de la en- trada de calcio a la terminación nerviosa, por lo queAgonistas Nn Antagonistas Agonistas Antagonistas aquellos agentes que inhiben la entrada de calcio a lapreferentemente Nn Nm selectivos Nm célula, pueden eventualmente inhibir la liberación deAcetilcolina d-tubocuranina* Succinilcolina Pancuronio acetilcolina y producir cierto grado de parálisis muscu-Lobelina Hexametonio Decametonio Vecuronio lar, ya que dismunuyen la transmisión colinérgica en Trimetafán Atracurio terminaciones parasimpáticas y en la placa Pentolineo d-tubocuranina* neuromuscular. Esta acción, parálisis muscular, por agentes bloqueadores de la entrada de calcio, es más* no selectivo evidente en pacientes que por alguna enfermedad ten-Tabla 4.4. Agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos. gan afectada la transmisión nerviosa en la placa neuromuscular, como sucede en la miastenia grave.Agonistas M Antagonistas M Antagonistas M1 Existen 2 potentes neurotoxinas que pueden inhibirno específicos no específicos con gran repercusión clínica la liberación de la acetilcolina. La primera es la toxina botulínica, proteí-Acetilcolina Atropina Pirenzepina na producida por el bacilo anaeróbico ClostridiumMuscarina Metilbromuro de TelenzepinaPilocarpina homatropina botulinum, bacteria que puede multiplicarse en los ali-Betanecol Propantelina mentos enlatados y que produce un cuadro clínico co-Lobelina Ipratropio nocido como botulismo. Trihexifenidilo La toxina botulínica contiene una serie de peptidasas que degradan varias proteínas específicas Es evidente que los agonistas muscarínicos inducen (sinaptobrevina, sintaxina, etc.) que intervienen en larespuestas similares a las que se obtienen por la exocitosis, así provocan un bloqueo de larga duraciónestimulación de fibras posganglionares colinérgicas, re- en la sinapsis colinérgica.sultado de la activación de receptores muscarínicos de Esta toxina ha sido utilizada en la clínica, inyectada lo-las células efectoras del sistema nervioso parasimpático, calmente para tratar algunos tipos de espasmos muscula-por esto se conocen como agentes parasimpa- res locales (ejemplo: blefarospasmo, espasticidad, etc.).ticomiméticos, ya que imitan los efectos producidos por la La otra neurotoxina con acción inhibitoria de la libe-estimulación de nervios posganglionares parasimpáticos. ración de acetilcolina es la α-bungarotoxina, proteína Por otra parte, los antagonistas muscarínicos se contenida en el veneno de varias serpientes pertene-oponen a los efectos producidos por la estimulación de cientes a la familia de la cobra y es responsable de lasfibras posganglionares colinérgicas al bloquear los re- manifestaciones clínicas por mordeduras de estas es-ceptores muscarínicos de las células efectoras del siste- pecies.
  • 48. 42 Farmacología general La liberación de la acetilcolina de la terminación cumplir las medidas de protección establecidas y el nonerviosa, al igual que en el sistema nervioso simpático, acatarlas es causa frecuente de intoxicación, comopuede ser afectada por regulación presináptica, me- consecuencia de la acción prolongada de la acetilcolina,diante interacciones homotrópicas, o sea la acetilcolina que no es degradada o inactivada. Provocan un cua-regula su propia liberación mediante su interacción con dro serio de intoxicación que puede producir hasta lareceptores colinérgicos presinápticos inhibitorios (m2), muerte. Por ello la importancia clínica de los mismos.o mediante interacciones heterotrópicas, a través de Se han logrado aislar sustancias que pueden reactivarotros mediadores como la noradrenalina. la colinesterasa fosforilada. Ejemplos de estos com- puestos son: la hidroxilamina, el ácido hidroxámico y las oximas. Las oximas (pralidoxima y la obidoxima)Sustancias que afectan la degradación son los agentes reactivadores de la colinesterasa, másmetabólica del neurotransmisor potentes, de los conocidos hasta el momento. Se plan- Son las sustancias de mayor significación y aplica- tea que pueden reactivar la enzima hasta un millón deción clínicas dentro de las que afectan los procesos veces más rápido que la hidroxilamina.básicos de la neurotransmisión colinérgica. La pralidoxima y la obidoxima se han empleado con Estos agentes afectan la degradación metabólica gran eficacia para el tratamiento de la intoxicación porde la acetilcolina al inhibir la enzima acetilcolinesterasa órganofosforados.o colinesterasa y se conocen como agentes anticoli- El tratamiento de la intoxicación por organofos-nesterásicos. Todos los anticolinesterásicos (anti- forados, además de las medidas generales para redu-AchE), al inhibir la acetilcolinesterasa, aumentan la cir el contacto con el mismo, consiste en el empleo deconcentración de acetilcolina endógena en la cercanía atropina (bloquea la acción de la acetilcolina sobrede los receptores colinérgicos y por ello aumentan los receptores muscarínicos) y la administración deefectos de la estimulación colinérgica. reactivadores de la colinesterasa (restablecen activi- La mayor parte de los anti-AchE inhiben también a dad de la acetilcolina).la butirilcolinesterasa (seudocolinesterasa). Anticolinesterásicos (anti-AchE). La enzima Neurotransmisión en el SNCacetilcolinesterasa posee 2 sitios de unión sobre los queactúan los diferentes AchE, un sitio aniónico y un sitio Los primeros neurotransmisores a los que se lesestérico. atribuyó un rol fundamental en el SNC fueron la Las principales diferencias entre los anti-AchE son acetilcolina y la noradrenalina.de tipo química, lo que influye en el tipo de enlace En la década de los años 1960 se confirmaron lasquímico que establecen con la enzima e influye en la hipótesis de que otras catecolaminas y aminas partici-duración de su acción. paban de manera importante como neurotransmisores Los anticolinesterásicos de duración corta e in- en el SNC, entre ellas la dopamina, la adrenalina y latermedia son los empleados en la práctica médica ac- 5-hidroxitriptamina (serotonina).tual. Se usan en el diagnóstico (edrofonio) y tratamiento En los años 70 del pasado siglo, se reconoce al ácidode la miastenia grave (neostigmina, piridostigmina), en gammaaminobutírico (GABA), la glicina y el glutamatoel íleo paralítico (neostigmina), en la atonía del múscu- (aminoácidos distribuidos en el SNC), como neurotrans-lo detrusor de la vejiga (neostigmina), en el glaucoma misores con funciones importantes en el SNC.(ecotiapato)y algunos como la tacrina y el merifonato Por otra parte, la búsqueda de factores hipotálamo-se han empleado en las formas ligeras y moderadas de hipofisarios condujo al desarrollo de tecnologías quela enfermedad de Alzheimer. permitieron aislar, purificar, secuenciar y replicar, por Los anticolinesterásicos de duración prolonga- medio de la síntesis química, una familia de neuropép-da son los agentes organofosforados, que conducen a tidos, a los que se les planteó también funciones deuna inhibición evidente de la enzima. Muchos de estos neurotransmisores en el SNC.compuestos fueron desarrollados como armas quími- En resumen, son numerosas las sustancias con ca-cas mortíferas durante la I Guerra Mundial y algunos racterísticas químicas diferentes de las que se planteason aplicados actualmente en la agricultura como in- que juegan algún papel en la neurotransmisión en elsecticidas, ejemplo, el paratión, malatión. Son sustan- SNC, estas se pueden agrupar en: aminas, aminoácidos,cias volátiles, de naturaleza apolar, con elevada neuropéptidos y la acetilcolina.liposolubilidad, por lo que son rápidamente absorbidas En la tabla 4.5 se resumen los principales neurotrans-por las membranas mucosas e incluso por la piel. Los misores en el SNC y algunos fármacos que, mediantetrabajadores agrícolas que usan estos productos deben diferentes mecanismos, pueden modificar sus acciones.
  • 49. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 43Tabla 4.5. Principales neurotransmisores en el sistema nervioso central. Fármacos que modifican sus acciones.Neurotransmisor Localización Bloqueador Agonista Antagonista y funciones de su recaptación (receptor) (receptor) o transporte Elevadas concentraciones Antidepresivos tricíclicos Clonidina, α-metil NA Prazosina (α1) Noradrenalina en el sistema límbico e (amitriptilina, imipramina), etc. (α2 ) Propranolol (β) hipotálamo, tiene acciones complejas. En general, estimulantes y mediadas por receptores α y β. Involucrado en la fisiopatología Antidepresivos Bromocriptina Fenotiacinas Dopamina de la esquizofrenia (aumento tricíclicos (agonista parcial) (clorpromacina, de su acción en sistema límbico). (amitriptilina, trifluoperazina) En la enfermedad de Parkinson imipramina), etc. Butirofenonas (disminución de su transmisión (haloperidol) en vías nigroestriatales). Participa en el control de Tacrina inhibe Trihexifenidilo Acetilcolina movimientos voluntarios. ---- la AchE* y favorece Benzotropina Desempeña papel importante la acción de la (antagonistas de en la fisiopatología del Alzheimer. acetilcolina. receptores M, son útiles en enfermedad de Parkinson) Variadas y complejas funciones. Fluoxetina, paroxetina, Dihidroergotamina Metisergida Serotonina Relevante papel en la fisiopatología antidepresivos Sumatriptán Katanserina de las depresiones. Involucrado en tricíclicos, etc. (5-HT 1) la fisiopatología de la migraña. Neuropéptidos Inhiben vías algogénicas --- Morfina, meperidina, --- (péptidos en el SNC. fentanil. opioides endógenos) Aumentan el umbral del Guvacina Baclofen Picrotoxina Ácido gamma potencial de membrana en aminobutírico reposo (acción inhibitoria). (GABA) Los fármacos que mimetizan sus acciones son útiles en el tratamiento de la epilepsia.*AchE acetilcolinesterasa. Aminas. Se incluyen las catecolaminas (presentan inhiben la secreción de prolactina, estimulan la secre-un grupo hidroxilo [OH] en el carbono 3 y 4 del anillo ción de hormona del crecimiento, median efecto inhibi-de benceno), dopamina, noradrenalina y adrenalina. torio en los ganglios basales, en la zona quimiorreceptoraTienen acciones diversas y complejas. Por ejemplo, gatillo, participan en la producción del vómito y en elexiste una amplia distribución de receptores para la sistema mesolímbico se cree que puede ser responsa-dopamina (dopaminérgicos, principalmente D2) que ble de algunas manifestaciones psicóticas.
  • 50. 44 Farmacología general La 5-hidroxitriptamina es otra amina (no nítrico y los derivados del ácido araquidónico, como lascatecolamina) ampliamente distribuida en el SNC con prostaglandinas.funciones importantes. El mecanismo de acción de numerosos fármacos Mediadores químicosutilizados para tratar enfermedades del SNC se rela-ciona con las modificaciones que realizan en la Existe un grupo de sustancias producidas en el or-neurotransmisión mediada por estas sustancias. Ejem- ganismo que, por sus funciones, pueden situarse entreplo los antidepresivos (imipramina, amitriptilina, los neurotransmisores y las hormonas. Se conocen comoparoxetina y otros), los antipsicóticos (haloperidol, autacoides, hormonas locales o secreción paracrina.clorpromacina). Son sustancias liberadas en pequeñas cantidades y Aminoácidos. El SNC contiene altas concentra- actúan brevemente sobre las células que las producenciones de ciertos aminoácidos, fundamentalmente de o sobre las células adyacentes al sitio donde se produ- cen. Actualmente, a causa de no estar bien definido aglutamato y de ácido gamma amino butírico (GABA). cuáles sustancias denominar autacoides, se prefiereEstos se caracterizan por ser extremadamente poten- emplear el término de mediadores químicos.tes en su capacidad de alterar la descarga neuronal. Se conoce que existe un grupo importante de me-Algunos de los neurotransmisores aminoacídicos como diadores químicos que participan en numerosos proce-el GABA y la glicina tienen la capacidad de inhibir la sos fisiológicos y patológicos del organismo, por lo quefunción neuronal. Otros, como el glutamato y el resulta importante el conocimiento básico sobre ellos,aspartato tienen capacidad excitatoria sobre el SNC. ya que así se tiene la posibilidad de realizar interven- Se han desarrollado y aplicado clínicamente ciones terapéuticas con el empleo de fármacos quefármacos que interactúan con receptores para el GABA puedan modificar (simular, aumentar, disminuir o abo-(gabaérgicos), incrementando su acción, los que se han lir) sus acciones. A continuación, se resaltan los másutilizado con éxito para tratar la ansiedad y ciertas for- importantes:mas clínicas de epilepsia. Ejemplo de ellos son las − Histamina.benzodiazepinas (diazepam, clonazepam, etc.). − Eicosanoides, como las prostaglandinas, Neuropéptidos. Los péptidos opioides endógenos tromboxanos y leucotrienos.son uno de los más importantes neurotransmisores − Serotonina.peptídico aislados hasta el momento. Se distribuyen en − Polipéptidos endógenos:áreas del cerebro cuya estimulación eléctrica promueve • Vasoactivos: angiotensina II.la liberación de los mismos y producen alivio del dolor, • Vasodilatadores: bradiquinina.por lo que están involucrados en la inhibición de los − Factor de agregación plaquetaria.mecanismos algogénicos (productores de dolor). Se han − Citoquinas:relacionado con el mecanismo de acción de la acupuntura • Interleukina (1, 2, 3, etc.)y otros procedimientos tradicionales afines. • Interferones (α1, β1, gamma) Los hipnoanalgésicos opioides, como la morfina, son − Óxido nítrico.fármacos que mimetizan la acción de estosneurotransmisores al actuar sobre receptores para Histaminaopioides, lo que provoca alivio del dolor. Son utilizados Se encuentra en casi todos los tejidos, de allí su nom-en múltiples situaciones clínicas, sobre todo para ali- bre (del griego histos, tejido). Se almacena en gránulosviar el dolor de los pacientes portadores de una neo- junto a la heparina, en el interior de los mastocitos yplasia en estadio terminal. basófilos en los pulmones, la piel y el tracto gastro- Acetilcolina. Después de su descubrimiento como intestinal. En el estómago se encuentra en células lla-neurotransmisor en las uniones neuroefectoras madas histaminocitos. También se encuentra enparasimpáticas y neuromusculares, recibió una consi- neuronas del sistema nervioso central (hipotálamo, tá-derable atención como neurotransmisor potencial del lamo y corteza cerebral).SNC. Sus acciones ya fueron descritas. La histamina ejerce sus acciones biológicas al Otras sustancias participan en mayor o menor me- interactuar con receptores específicos localizados endida en la neurotransmisión central, las que incluyen: membranas celulares superficiales. Entre los recepto-las purinas (adenosina y ATP), la histamina, el óxido res de la histamina (histaminérgicos) se cuentan:
  • 51. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 45− Receptor H1, presentes en músculo liso, endotelio, Existen fármacos que al ser administrados por vía encéfalo. endovenosa producen liberación de histamina y oca-− Receptor H2, localizados en la mucosa gástrica, sionan por ello diversos efectos adversos músculo cardiaco, mastocitos, encéfalo. (vasodilatación, hipotensión arterial, broncoespasmo),− Receptores H3, con una distribución presináptica ej.: la morfina, atropina, la polimixina B, la protamina. en encéfalo, plexo mientérico y otras neuronas. Por otra parte, el cromoglicato de sodio y el ketotifeno, Entre las acciones de la histamina se pueden men- ejercen en parte su acción porque inhiben la liberacióncionar las siguientes: de histamina de las células cebadas, por eso es que− Participa en la contracción del músculo liso bron- son útiles en algunos grupos de pacientes en el trata- quial e intestinal. miento profiláctico del asma bronquial y otras enfer-− En la relajación de vasos sanguíneos. medades alérgicas. El ketotifeno, además de la acción− Es un mediador importante en las reacciones antes señalada, bloquea los receptores H1 de la hista- alérgicas inmediatas y en la inflamación. Es res- mina. ponsable, en parte, de los síntomas que acompañan Otro grupo de fármacos que han mostrado utilidad a la reacción anafiláctica (broncoconstricción, caí- da de la tensión arterial, urticaria, diarreas, etc.) y son los que bloquean la acción de la histamina sobre otras reacciones alérgicas en las que se observa sus receptores, los que se conocen como antihista- vasodilatación y aumento de la permeabilidad mínicos H1 y antihistamínicos H2. vascular. En la tabla 4.6, se muestran algunos antihistamínicos− Participa en la secreción gástrica. H1 de uso clínico. Estos se han dividido en 2 grupos,− Neurotransmisor cerebral. fármacos de primera y fármacos de segunda genera- ción. Los de primera generación tienen mayor proba- Importancia clínica de la histamina. Sus aplica- bilidad de bloquear otros receptores autónomosciones en la clínica son limitadas. (muscarínicos, α1) y tienen mayores efectos sedan- Como agente diagnóstico, en pruebas funcionales tes. Hay que señalar que este último puede ser consi-respiratorias (en aerosoles) para inducir broncocons- derado un efecto no deseado para algunos fármacostricción y en pruebas de hipersensibilidad cutánea, bajovigilancia médica estricta. de este grupo, aunque en ocasiones el efecto sedante Se ha empleado en la terapéutica, en inyecciones representa una consecuencia farmacológica de utili-para desensibilizar a pacientes alérgicos o pacientes dad clínica, como es el caso de la prometazina. Sonque sufren cefaleas vasculares y enfermedad de empleados en el tratamiento de diferentes manifesta-Menière. Por su mala relación beneficio/riesgo no se ciones de alergias (rinitis, urticaria, prurito, etc.) y comorecomienda. sedantes.Tabla 4.6. Algunos antihistamínicos H1 de uso clínico.Fármaco Actividad ComentariosanticolinérgicoDifenhidramina +++ Sedación notable. Actividad contra cinetosis.Dimenhidrinato +++ Sedación notable. Actividad contra cinetosis.Meclizina - Sedación ligera. Actividad contra cinetosis.Clorfeniramina + Sedación ligera.Dexclorfeniramina + Sedación ligera.Prometazina +++ Sedación notable.Ciproheptadina + Sedación moderada. Acción anti-5HT.Antihistamínicos de segunda generaciónAstemizol Poca o ninguna sedación. Posibles arritmias cardiacas favorecidas por ketoconazol, itraconazol, macrólidos o jugo de toronja (disminuyen su metabolismo).Terfenadina Ver comentarios del astemizol.Fexoferadina Menor riesgo de arritmias.Loratadina Sedación ligera. Acción prolongada.
  • 52. 46 Farmacología general Los antihistamínicos H2 de importancia clínica son dos, son generados a partir de estímulos según las ne-la cimetidina, ranitidina, famotidina y la nizatidina. No cesidades.se diferencian en su eficacia, difieren solo en su segu- En la Fig. 4.5, se muestra en forma simplificada laridad y las características farmacocinéticas. Son em- síntesis, acción de algunos eicosanoides y fármacospleados en el tratamiento de la úlcera péptica que interfieren en su síntesis.gastrointestinal (disminuyen la secreción gástrica), La enzima responsable de la síntesis de eicosanoidesmostrando además eficacia en el control de los sínto- es la ciclooxigenasa (COX), también llamadamas del síndome de Zollinger-Ellison (hipersecreción endoperóxido sintetasa. Se han identificado dos tiposde ácido por tumor secretor de gastrina) y en la de COX con diferentes vías de activación y regula-mastocitosis sistémica o leucemia basófila con altas ción, localización intracelular y selectividad por sustrato.concentraciones de histamina. Ellas son: − COX-1 enzima constitutiva (está siempre presen-Eicosanoides: prostaglandinas (Pg), te). Es responsable de la generación de tromboxanotromboxanos y leucotrienos A2 (TXA2), prostaciclina y prostaglandina E2 (Pg E2). − COX-2 enzima constitutiva en algunos tejidos (ce- Son derivados de ácidos grasos esenciales que se rebro y médula espinal), pero inducible (se formapresentan como componentes de los fosfolípidos de las por diferentes estímulos como citoquinasmembranas celulares en todos los tejidos y líquidos proinflamatorias y otros factores de la inflamación)corporales. A diferencia de la histamina y otros en algunos tejidos, como sucede en las respuestasautacoides, no se encuentran preformados en los teji- inflamatorias.Fig. 4.5. Eicosanoides. Síntesis. Algunas de sus acciones y fármacos que interfieren en su síntesis.
  • 53. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 47 Los leucotrienos (LT) son sustancias derivadas tam- pulmonar del recién nacido, lo que se acompañabién de los fosfolípidos de la membrana, pero que si- de una disminución de la síntesis local de PgE2.guen otras vías metabólicas por la enzima lipooxigenasa Si durante la última fase del embarazo se emplean(Fig. 4.5), ej.: LTC4, LTD4, LTE4. Los 2 primeros son AINE, ello puede ocasionar neonatos posmadurosbroncoconstrictores potentes y se reconocen como con una elevada incidencia de cierre prematuro delcomponentes primarios de sustancia de reacción lenta conducto arterioso, que se acompaña de hiper-de la anafilaxia (SRL-A) que se secretan en el asma y tensión arterial pulmonar seguida de hipertrofiaen la anafilaxia. ventricular izquierda. Por ello se recomienda limitar Las prostaglandinas y eicosanoides en general, es- el uso de AINES al final del embarazo y usarlostán involucradas en el control de muchos procesos fi- solo si la relación riesgo/beneficio es adecuada.siológicos y fisiopatológicos, entre los que se encuentran Por otra parte, en recién nacidos con cardiopatíael transporte e implantación del óvulo fecundado, la congénita (transposición de grandes vasos, atresiafacilitación del trabajo de parto (favorecen la contrac- pulmonar, estenosis arterial pulmonar), donde esción uterina), la permeabilidad del conducto arterioso necesario mantener el conducto arteriosofetal, la protección de la mucosa gástrica (favorecen permeable hasta el tratamiento quirúrgico se utilizala secreción de moco protector de la mucosa y el flujo la infusión de PgE1 (alprostadil).sanguíneo), el mantenimiento del flujo sanguíneo renal En recién nacidos con conducto arteriosoy la diuresis, la agregación y el efecto antiagregante persistente, se emplean inhibidores de la síntesisplaquetario, el aumento de la temperatura corporal (pro- de prostaglandinas, como la indometacina y así seducción de fiebre), el aumento del tono bronquial en evita la necesidad del cierre quirúrgico del conducto.los asmáticos. Además, tienen una importante partici- 2. Aparato respiratorio.pación como los mediadores y moduladores de la infla- En el asma, las PgF2alfa, el TXA2 y principalmentemación y el dolor. Todas estas acciones pueden ser los leucotrienos, LTC 4, D 4, como se señalóobjetivos modificables con el uso de fármacos. anteriormente, son mediadores químicos de la Importancia clínica de los eicosanoides y sus broncoconstricción y la inflamación. Además,antagonistas aumentan las secreciones de la mucosa. 1. Sistema reproductor y neonato. Basado en este conocimiento se han desarrollado Dismenorrea: se plantea que la PgE2 y PgF2alfa inhibidores de la síntesis de LT, como el zileutón, e están involucradas en el dolor, diarreas, cefalea, inhibidores de los receptores de los LT, el zafirlukast etc., que se presentan en el síndrome premenstrual y el montelukast, para el tratamiento profiláctico y en la dismenorrea. Los antiinflamatorios no del asma bronquial. Aún queda por establecer la esteroideos (AINEs): indometacina, ibuprofeno, importancia de su empleo en el tratamiento del naproxeno, etc., que inhiben su síntesis, alivian los asma bronquial, basada en la relación riesgo/ síntomas. beneficio/costo. Aborto: la PgE2 y PgF2alfa pueden inducir el parto, 3. Sistema gastrointestinal. ya que favorecen la contracción uterina. En la Las Pg (PgE 2, PgA 1) y análogos, inhiben la inducción del aborto se plantea que están limitadas secreción de ácido clorhídrico gástrico estimulada al segundo trimestre. Como fármacos se pueden por histamina, pentagastrina y alimentos, además encontrar a la PgE2 (dinoprostona) y la PgF2alfa (carboprost). En la actualidad se discute la relación tienen un efecto citoprotector sobre la mucosa beneficio/riesgo del uso de las prostaglandinas en gastrointestinal independiente de la acción anti- esta indicación. secretora. Los efectos ulcerogénicos de los AINE El uso de AINES al final del embarazo, al inhibir la son el resultado de la inhibición que ellos producen formación de Pg, puede retrasar el inicio del trabajo sobre las enzimas COX-1 y COX-2, por lo que se de parto. afecta la síntesis de Pg. Con el desarrollo de AINE, Efecto sobre el feto y el recién nacido: la PgE2 inhibidores específicos de la COX-2, se ha y la PgI2, sintetizadas en el conducto arterioso, son planteado que poseen un potencial ulcerogénico esenciales para mantener la permeabilidad del menor, ya que afectan menos la acción de las Pg mismo durante el embarazo. El cierre este ocurre sobre la mucosa gástrica, aspecto muy contro- después del parto, al disminuir la presión arterial vertido en la actualidad.
  • 54. 48 Farmacología general Un análogo sintético de la PgE1 (misoprostol), ha El papel tan diferente de los eicosanoides en la sido aprobado para la profilaxis y el tratamiento de fisiología y fisiopatología de diferentes las úlceras inducidas por AINE. enfermedades abre vías para la búsqueda de4. Efectos hematológicos. nuevos procedimientos terapéuticos. Las Pg tienen efectos contrarios sobre la hemostasia. La prostaciclina (PgI2), que se sintetiza Serotonina en las paredes vasculares a partir del ácido araquidí- nico de sus propias paredes y de las plaquetas, tiene La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) se for- una acción antiagregante plaquetaria y vasodilata- ma a partir del aminoácido L-triptófano. Después de dora. Sin embargo el TXA2 sintetizado en las sintetizada es almacenada o desactivada con rapidez plaquetas, es un potente agregante plaquetario y por la enzima MAO. En el humano, el 90 % se en- vasoconstrictor. cuentra en las células cromafines del tracto digestivo, Cuando se produce un daño en el endotelio vascular cuya función no se conoce. Se encuentra en plaquetas arterial, las plaquetas se unen al tejido conectivo y en el SNC. Por ejemplo, existen altas concentracio- subendotelial y liberan TXA2, serotonina y difosfato nes en el tallo cerebral en neuronas serotoninérgicas de adenosina y promueven la agregación que la sintetizan, almacenan y la liberan como plaquetaria. El efecto neto del ácido acetilsalicílico neurotransmisor. (aspirina) es de tipo antiagregante plaquetario, Participa en funciones como el sueño, estado de produce una inhibición irreversible de la enzima ánimo, apetito, regulación de la temperatura, percep- ciclooxigenasa plaquetaria que dura toda la vida ción del dolor y vómito. Se relaciona con estados como de las plaquetas, a diferencia de su efecto sobre la la depresión, la ansiedad y la migraña. síntesis de PgI2 vascular, que tiene una acción más Las acciones de la serotonina son mediadas por una corta. El efecto antiagregante del ácido diversidad de receptores, hasta el momento existen acetilsalicílico se produce a dosis bajas (75 a 7 familias de receptores triptaminérgicos (5-HT1A, 325 mg). Dosis superiores no aumentan la acción 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2, HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y antiagregante, es más, pueden potencialmente ser 5-HT7). menos efectivas al afectar la síntesis de la PgI2 En la tabla 4.7 se destacan algunos fármacos con (antiagregante y vasodilatadores) del endotelio acciones sobre receptores de la serotonina y algunas vascular y también se incrementa el riesgo de indicaciones clínicas de los mismos. producir efectos adversos. Es necesario enfatizar, como se mencionó con ante-5. Respuesta inflamatoria, dolor y fiebre. rioridad en este capítulo, en la participación de la 5-HT Las prostaglandinas están involucradas en la y la noradrenalina en los cambios del estado de ánimo respuesta inflamatoria, en el dolor que la acompaña y las emociones. Es por ello que fármacos con accio- y en la producción de fiebre inducida por pirógenos. nes inhibitorias de los mecanismos de recaptación 1 de Es por esta razón que los AINE pueden ser catecolaminas y serotonina, como los antidepresivos empleados con el fin de lograr una acción tricíclícos (imipramina, amitriptilina, etc.) y los antiinflamatoria (ejemplos: ácido acetilsalicílico, inhibidores específicos de la recaptación de serotonina, ibuprofeno, piroxicam, indometacina, etc.); acción entre los que se encuentran la fluoxetina, la paroxetina, analgésica en procesos inflamatorios (ejemplos: la fluvoxamina y la sertralina, han mostrado efectivi- ácido acetilsalicílico, dipirona, paracetamol o dad en estados depresivos. acetaminofeno, ibuprofeno, piroxicam, indome- tacina, etc.) y acción antipirética (ejemplos: dipirona, Angiotensina II paracetamol o acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, etc.). La angiotensina II es parte importante del sistema En la actualidad se considera que los LT son los renina-angiotensina-aldosterona, posee acciones sobre principales mediadores de la respuesta inflamatoria. el músculo liso vascular (vasoconstricción), la corteza Esto pudiera explicar por qué los corticoides son suprarrenal (estimula la secreción de aldosterona), ri- más eficaces que los AINEs en el tratamiento de ñones (favorece la retención de sodio y agua a través la artritis reumatoide, ya que los últimos no inhiben de la aldosterona), corazón y cerebro. Es por ello que la formación de LT. la angiotensina II tiene una repercusión relevante en la
  • 55. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 49Tabla 4.7. Fármacos con acciones sobre receptores de la serotonina. Indicaciones clínicas.Fármaco Sitio de acción Receptor Receptor Indicaciones 5-HT agonista 5-HT antagonistaSumatriptán SNC 5-HT1D Migraña (vasos sanguíneos)Buspirona SNC 5-HT 1A AnsiolíticoMetoclopramida SNC, SNA (TGI) 5-HT4 Procinético (en esofagitis por reflujo)Cisaprida SNC, SNA (TGI) 5-HT4 Procinético (en esofagitis por reflujo)Ergotamina SNC 5-HT1A, B, D MigrañaDihidroergotamina SNC 5-HT1A, B, D MigrañaMetisergida SNC 5-HT2 Síndrome carcinoide* Profilaxis de la migrañaCiproheptadina SNC 5-HT2 Profilaxis de la migrañaKatanserina SNC 5-HT2 Hipertensión arterialOndansetrón SNC (centro del vómito 5-HT3 Náuseas y vómitos en el bulbo) por citostáticos y radioterapia* Trastorno raro asociado a tumores malignos de células enterocromafines, usualmente en intestino.regulación de la presión sanguínea y de la homeostasis renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, la vía dehidroelectrolítica. La sobreactividad del sistema renina- inhibición más efectiva de este sistema y de la queangiotensina-aldosterona puede causar hipertensión depende la acción antihipertensiva de algunosarterial, insuficiencia cardiaca y trastornos electrolíticos. fármacos, está en el bloqueo de la enzima convertidora En la Fig. 4.6 se presenta, en forma resumida, los de angiotensina (ECA) o mediante el bloqueo de lospasos de la síntesis de la angiotensina II y algunas de receptores de la misma (Fig.4.6).sus acciones. Estas acciones son producidas por la Los inhibidores de la enzima convertidora (IECA)interacción de la angitensina II con receptores distri- como el captopril, enalapril, lisinopril, ramipril,buidos por todo el organismo. Se han identificado 2 trandolapril, fisinopril y perindopril, bloquean el siste- ma renina-angiotensina-aldosterona y han demostradosubtipos de receptores para la angiotensina (AT1, AT2). gran utilidad clínica. Son eficaces en el tratamiento deLa mayor parte de las acciones conocidas de la la hipertensión arterial, de la insuficiencia cardiaca, enangiotensina II (vasoconstricción, síntesis de el posinfarto del miocardio, en la hipertrofia cardíaca yaldosterona, hipertrofia vascular, efectos noradrenér- para detener la progresión de la insuficiencia renal cró-gicos y los efectos centrales) son secundarias a la ac- nica en pacientes diabéticos.tivación de receptores AT1. Hay que señalar que la ECA no es una enzima es- Bloqueo farmacológico del sistema renina- pecífica y también se comporta como una quinasa queangiotensina-aldosterona (aplicaciones clínicas). degrada a la bradiquinina. Es por ello que el empleo deSe dispone de varios fármacos capaces de bloquear el los IECA provocan un aumento de los nivelessistema renina-angiotensina-aldosterona a diferentes plasmáticos de bradiquinina, potente vasodilatador, queniveles. Por ejemplo, antihipertensivos que inhiben la puede contribuir al efecto antihipertensivo de los IECA,actividad simpática a nivel del SNC (clonidina, pero a su vez el aumento de las concentraciones demetildopa) y los bloqueadores de receptores ß1 bradiquinina, sustancia proinflamatoria potente, se ha(atenolol, propranolol) que inhiben la secreción de relacionado con la tos y el angioedema, efectos adver-renina, deben en parte su acción sobre el sistema sos que se pueden presentar con el uso de IECA.
  • 56. 50 Farmacología generalFig. 4.6. Síntesis y algunas acciones de la angiotensina II.ECA = enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II.No ECA = enzimas diferentes a la ECA. 1. Propranolol inhibe secreción de reninaAT1 y AT2 = receptores para la angiotensina II. 2. Captopril inhibe la ECA = sitios de posible inhibición de la síntesis y acción 3. Losartán bloquea AT1. de la angiotensina II. Se conoce que la ECA no es la única enzima tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Losproteolítica que participa en la formación de antagonistas de los receptores AT 2 se investiganangiotensina II. Existen otras enzimas no convertidoras en la actualidad para establecer sus aplicaciones(No ECA) que producen la transformación del clínicas.angiotensinógeno en angiotensina II (Fig. 4.6). Es poresto que en la actualidad se plantea que la forma más Bradiquininaespecífica de bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona es el que se produce por el bloqueo de los Es un potente vasodilatador que aumenta además lareceptores de la angiotensina II y así se inhibe la acti- permeabilidad vascular. Es un gran agente algogénicovidad biológica de la misma, independiente de la vía (productor de dolor), efecto que es potenciado por lasmetabólica en su formación. prostaglandinas. Entre los antagonistas de los receptores de angio- La función fisiopatológica de la bradiquinina es aúntensina (AT 1 ) están el losartán, valsartán, tema de conjetura. Se han desarrollado antagonistascandesartán, eprosartán y otros. Se emplean en el que todavía no tienen uso clínico.
  • 57. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos 51 Existen otros mediadores químicos, como el factor Iversen, S., L.0. Iversen y C.B. Saper (2000): The Autonomicde agregación plaquetaria, citoquinas, óxido nítrico, etc., Nervous System and the Hypothalamus. En Principles of neural Science (E.R Kandel, J.H. Schwartz, y T.M. Jessell, eds.),que participan en diferentes procesos fisiológicos y McGraw-Hill. Health Professions Division, New York, 4th Ed,fisiopatológicos y aún son objeto de investigaciones en pp. 960-981.la búsqueda de nuevas vías terapéuticas. Katzung, B.G.,ed. (2007): Basic and Clinical Pharmacology. Mc Graw –Hill- Lange, 10ma Ed., 1201 pp. McKenry, L.M. y E. Salerno (2001): Mosby’s Pharmacology inBibliografía Nursing. Mosby, Missouri, 1324 pp. Pradillo García, P. (2003): Farmacología en Enfermería. Editorial Borroto Regalado, R. (2002): Mediadores químicos. En Difusión Avances de Enfermería, Madrid, 534 pp. Farmacología General (Morón-Levy, comps.), Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana, Cuba, pp. 147-164. Rosell Puig, W., C. Dovale Borjas y I. Álvarez Torres (2002):Cleveland, L., D.S. Aschenbrenner, S.J. Venable y J.A.P. Yansen Morfología Humana II, Sistemas viscerales, Circulatorio y (1999): Nursing Management in Drug Therapy. Lippincott, Nervioso. Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana, Philadelphia, 1114 pp. Cuba. 451 pp.Fernández Manchón, E.J. (2002): Receptores farmacológicos. En Salazar Domínguez, L.E. (2002): Principios de la neurotransmisión Farmacología General (Morón-Levy, comps.), Editorial Ciencias en el sistema nervioso. En Farmacología General (Morón-Levy, Médicas, Ciudad de la Habana, Cuba, pp. 55-99. comps.), Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana, Cuba,Hardman J.G., L.E. Limbird y A. Goodman Gilman, eds. (2001): pp. 100-123. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica Tripathi, K.D. (2003): ANS: General Considerations. En Essentials [traducido del inglés]. McGraw-Hill Interamericana, México, of Medical Pharmacology. 5ta. Ed., Jaypee Brothers Medical 10 ma. Ed, (2003), 2 Vols. 2150 pp. Publishers Ltd. Nueva Delhi, 875 pp.
  • 58. 52 Farmacología general Capítulo 5 Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas Dr. Juan Antonio Furones MourelleLos medicamentos son capaces de modificar proce- su presentación no se diferenciará clínicamente de lassos biológicos fundamentales que producen acciones enfermedades habituales que motivan su prescripción.beneficiosas y terapéuticas, pero también conllevan Esto hace que la anamnesis e historia clínicaun riesgo de efecto tóxico, entendiéndose como tal, farmacológica sea una herramienta fundamental en lacualquier efecto perjudicial que el fármaco ocasione detección y tratamiento de las reacciones adversas,al individuo o a la sociedad. Lo que significa que en la es decir, registrar qué síntomas, signos o enfermeda-utilización de un medicamento, siempre se presenta- des aparecen o desaparecen y qué medicamentos sonrán dos acciones inseparables y que debemos tener usados, retirados o introducidos en el tratamiento desiempre presente: el efecto beneficioso, que justifica los pacientes, que nos permita sospechar una relaciónsu empleo y el efecto perjudicial, que nos hace mante- de asociación causal fármaco- efecto indeseable.nernos vigilantes, para evitarlo o detectarlo oportuna- Desde el punto de vista epidemiológico, la inciden-mente y tomar las medidas que minimicen o eliminen cia de las reacciones adversas varía en función dellas consecuencias dañinas. paciente, de la población donde se asienten, el tipo de Todos los fármacos pueden causar reacciones fa- medicamento, el tipo de efecto indeseado, el nivel detales o severas, aún cuando se administren adecuada- atención de salud (primario, secundario o terciario)mente en la indicación correcta; estas reacciones dónde se producen, existencia o no de sistemas demuchas veces no son predecibles ni evitables, mien- farmacovigilancia, entrenamiento y preparación deltras que el uso inapropiado puede conducir a efectos personal sanitario en este campo y otros. Por tal moti-tóxicos evitables. vo, las cifras varían según la fuente de donde proce- Los efectos perjudiciales de los medicamentos son dan, así se maneja a menudo que un 10-20 % de losmuy complejos y en muchas ocasiones, de difícil valo- pacientes ingresados en hospitales sufren algún tiporación por la cantidad de factores que participan en de efecto indeseado, que hasta el 0,9 % de las muer-su producción, modo de aparición, duración y grave- tes en el ámbito hospitalario son debidas a una reac-dad; de tal forma que los mismos pueden aparecer ción adversa, que entre el 3 y 6 % de los ingresos soninmediatamente después de su administración o pue- debidos a efectos no deseados.den hacerlo más tardíamente e incluso, cuando la me- En atención primaria de salud, donde es más difícildicación ha sido suspendida; pueden evitarse o cuantificar la incidencia, se refiere que un 41 % de loscontrolarse ajustando la dosis, pueden ser parte inse- pacientes atendidos a este nivel de salud presentanparable de su acción general y estarán siempre pre- algún tipo de reacción adversa. Actualmente la mag-sentes con el accionar del fármaco. Podrán ser ligeros, nitud del problema tiene un importante impacto en losseveros o mortales, reversibles o irreversibles, podrán sistemas sanitarios de todo el mundo, por el costo eco-aparecer tras el primer contacto del medicamento con nómico; se estima que en Estados Unidos los costosel paciente o después de muchos contactos, la forma de hospitalarios por reacción adversa están entre 1,56 a
  • 59. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 534 billones de dólares anuales, y por las consecuencias no se ha establecido la misma aún. Por ejemplo, cuandomédicas, pues estudios de finales de la década de los se notifica una sospecha de reacción adversa de hi-noventas en este mismo país, han establecido que las persensibilidad a la penicilina, no se ha establecido conreacciones adversas ocupan el tercer lugar, dentro las certeza que este medicamento es la causa de dichaprincipales causas de muerte de su población. Por esta reacción, no se han analizado todos los factoresrazón, los sistemas sanitarios y los organismos inter- causales involucrados en esa reacción, se habla en-nacionales como la Organización Mundial de la Salud tonces de acontecimiento adverso. Cuando se evalúa(OMS), han identificado la necesidad de una vigilan- la asociación causal entre la penicilina y la reaccióncia estrecha y permanente de los efectos indeseados de hipersensibilidad, por diferentes métodos, y se con-de los medicamentos en sus poblaciones, mediante un firma que existe la misma, se habla de reacción ad-sistema de pesquizaje que se conoce como versa.farmacovigilancia, a lo que se dedicará un apartado Efecto indeseable. Cualquier efecto adverso, noen este capítulo. intencionado, de un producto farmacéutico que se pro- duce ante las dosis usadas habitualmente, pero queDefiniciones básicas de reacciones está relacionado con las propiedades farmacológicas del medicamento y ocurren con una frecuenciaadversas predecible. Como se puede apreciar, este concepto, Existe una amplia literatura internacional sobre con- tal y como se describe aquí, tiene un alcance más es-ceptos esenciales sobre reacciones adversas; algunas trecho que el de reacción adversa, pues solo incluyefuentes de información sobre el tema pueden mostrar los efectos perjudiciales explicables por las propieda-conceptos contradictorios. A continuación, serán pre- des farmacológicas.sentadas algunas de las definiciones más ampliamen- Los términos de reacción adversa y efecto inde-te aceptadas y utilizadas por la OMS, en su programa seable, aunque presentan diferencias conceptuales, seinternacional de farmacovigilancia. emplean de forma equivalente. Reacción adversa. Es una respuesta a un medi- Reacción adversa no esperada. Reaccióncamento, nociva y no intencionada, que se produce indeseada, cuya naturaleza o severidad no coincidecon la administración de la dosis habitualmente usa- con lo que se reporta en el prospecto, etiqueta o pre-da en la especie humana para prevenir, diagnosticar vio al registro para su autorización en el mercado, o noo tratar una enfermedad, o para modificar cualquier son efectos esperados por las característicasfunción fisiológica. En esta descripción es importan- farmacológicas del medicamento. El elemento predo-te ver que se involucra la respuesta del paciente, los minante en este caso es que el fenómeno es descono-factores individuales pueden tener un papel impor- cido. Ejemplo: infarto del miocardio portante y que el fenómeno es nocivo. De tal forma que antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores selectivosuna respuesta terapéutica inesperada, por ejemplo, de la ciclooxigenasa-2, como el rofecoxib.puede ser un efecto colateral, pero no es una reac- Señal. Información reportada sobre una posibleción adversa. relación causal entre un fármaco y una reacción ad- Otros aspectos que merecen ser destacados en el versa, siendo la relación previamente desconocida oconcepto son, que no se incluye la sobredosis abso- documentada incompletamente. Generalmente se ne-luta y las intoxicaciones. También, refiere la existen- cesita más de un reporte de reacción adversa paracia de una asociación causal entre el fármaco y el establecer una señal, ello puede variar en dependen-efecto indeseado. cia de la gravedad del evento indeseado y de la cali- Acontecimiento o experiencia adversa. Cual-quier suceso médico desafortunado que puede pre- dad de la información disponible. La primerasentarse durante el tratamiento con un medicamento, notificación de hepatotoxicidad severa por troglitazonapero que no tiene necesariamente una relación causal constituyó una señal; posteriormente esto alertó acon dicho tratamiento. muchos profesionales y sistemas sanitarios Se debe resaltar en este concepto, que es una re- internacionalmente, que detectaron esta reacción ad-acción perjudicial que está presente durante el trata- versa en muchos pacientes, lo que motivó el retiro delmiento con un medicamento, pero que no mercado farmacéutico del hipoglicemiante trogli-necesariamente tiene una relación causal con este o tazona.
  • 60. 54 Farmacología general Índice terapéutico o margen de seguridad. Es Factores dependientesla relación que existe entre la dosis tóxica y la tera- del medicamentopéutica de un fármaco, el cual varía en función delefecto tóxico que se considere y de los múltiples efec- Dosis administrada. Las reacciones adversas pue-tos indeseables que puede tener un medicamento. den ser el resultado de la cantidad del fármaco admi-Mientras mayor sea este índice, menor riesgo de pro- nistrado, aún estando dentro del rango terapéuticoducir efectos indeseables al aumentar la dosis en fun- habitual, así para los medicamentos con estrecho índi-ción de la intensidad del efecto terapéutico, según las ce terapéutico, pequeños incrementos de dosis puedennecesidades del paciente y viceversa. En precipitar efectos indeseables. Como sucede para losfarmacología básica, este índice terapéutico se mide digitálicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antiarrít-mediante la relación dosis tóxica media (DT50) y do- micos, antineoplásicos, broncodilatadores y otros gru-sis efectiva media (DE50). pos farmacológicos con estrecho margen de seguridad. También, la administración de dosis habituales puede desencadenar reacciones adversas en algunos pacien-Factores que favorecen tes por diferencias farmacocinéticas, como menor ca-la aparición de reacciones adversas pacidad metabólica o de excreción del fármaco. La sustitución de una formulación estándar por una de li- La producción de reacciones adversas asociadas a beración extendida, puede conducir a suministrar do-fármacos es el resultado de la compleja interacción sis elevadas e inseguras, que conducen a efectosentre el medicamento, el paciente, la enfermedad y un perjudiciales. Por último, la administración de las pri-número de factores extrínsecos, algunos de ellos des- meras dosis de un medicamento nuevo, de recienteconocidos, que pueden alterar la respuesta al fárma- introducción en el mercado, puede provocar eventosco. La importancia de estos factores, radica que al no deseados, pues los datos que sustentan las dosisconocer las características farmacológicas (farmaco- terapéuticas están evaluados en una pequeña cantidaddinamia y farmacocinética) de un producto farmacéu- de pacientes seleccionados; esto hace que cuando setico y las características del paciente, permiten valorar ponen en contacto con pacientes de la población enla susceptibilidad a una reacción adversa y tener la general, que tienen otras características, producenposibilidad de evitarlas o al menos, mitigar sus conse- respuestas exageradas y dañinas, como sucedió con diu-cuencias. réticos tiazídicos, en la hipertensión arterial, captopril y Los factores que predisponen a las reacciones ad- estrógenos en los contraceptivos hormonales orales, porversas los podemos agrupar en: factores dependientes solo citar algunos ejemplos.del medicamento y factores dependientes del paciente Forma farmacéutica y vía de administración. La(tabla 5.1). irritación local del tracto gastrointestinal puede ocurrirTabla 5.1. Factores que favorecen la aparición de reacciones con casi todas las formas farmacéuticas orales. Lasadversas. formulaciones de liberación sostenida, las cápsulas, las formulaciones de rápida disolución y la ingestión deGrupo de factores Tipo de factor formas sólidas antes de acostarse con pobre ingestiónDependientes · Dosis de líquidos, han sido identificados como factores dedel medicamento · Forma farmacéutica riesgo para producir daño esofágico. Reacciones de · Vía de administración hipersensibilidad pueden ocurrir por presencia de con- · Interacciones medicamentosas taminantes o determinados excipientes en la forma · Características fisicoquímicas y farmacocinéticas farmacéutica. También han sido demostrados efectos indeseables fatales por el uso de preservantes, este esDependientes · Edad el caso del benzil alcohol, un preservativo bacterios-del paciente · Sexo tático que provocó acidosis metabólica en lactantes. · Estado nutricional · Embarazo Irritación local puede aparecer por administración · Polifarmacia de un medicamento por vía intramuscular, especialmen- · Enfermedades asociadas te cuando el pH de la formulación difiere del pH del · Factores genéticos tejido u ocurre precipitación de un fármaco poco solu- · Factores étnicos ble. Irritación de la piel puede ser vista con sistemas
  • 61. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 55de liberación transdérmica como los parches, debido a indeseados, atribuidos a los cambios farmacocinéticos.su contenido en alcohol, surfactantes no iónicos y ma- El otro factor está relacionado con las dosis emplea-terial adhesivo. das en pediatría, pues los datos sobre eficacia y segu- Interacciones medicamentosas. Se ha estimado ridad son limitados en niños, ya que generalmente seque alrededor del 7 % de las reacciones adversas son excluyen de los ensayos clínicos, aunque esta situa-consecuencia de una interacción medicamentosa. Las ción está cambiando actualmente, aún la informaciónprincipales causas de la interacción medicamentosa disponible es insuficiente. Según datos de agenciasadversa son las alteraciones del metabolismo y la ex- reguladoras de medicamentos a nivel internacional, solocreción de los medicamentos involucrados, así como el 25 % de los fármacos empleados en niños han sidoalteraciones farmacodinámicas que resultan del aprobados con ese fin, lo que significa que la mayoríasinergismo o de los efectos aditivos de los fármacos. de los medicamentos administrados a esta subpobalciónEste aspecto se desarrolla con mayor detalle en el no están bien estudiados, lo que conlleva un riesgo alpresente capítulo. emplearlos. Además, las formas farmacéuticas que se usan para niños son las de los adultos, lo que conduceFactores dependientes del paciente a una reformulación mediante disoluciones o fraccionamientos no controlados debidamente, que al- Características fisiológicas. La edad, el sexo, el teran su estabilidad y compatibilidad que pueden pre-estado nutricional y el embarazo, pueden influir en la cipitar reacciones adversas.aparición de los efectos indeseables. Una mayor incidencia de reacciones adversas ha Los niños y los ancianos son más susceptibles de sido demostrado en mujeres, ello se ha explicado por-sufrir reacciones adversas. En la edad geriátrica, dife- que el sexo femenino acude más a recibir asistenciarentes factores contribuyen a ser una subpoblación médica y se le prescriben más medicamentos que afértil para padecer de efectos indeseables, tales como los hombres y sufren efectos indeseables por recibiralteraciones farmacocinéticas, principalmente disminu- fármacos por motivos obstétricos y ginecológicos, talción de la capacidad excretora renal; alteraciones es el caso del tromboembolismo venoso por contra-farmacodinámicas, expresadas por una mayor sensi- ceptivos hormonales. No obstante, hasta el momentobilidad de los tejidos a los efectos de los fármacos (por no existen datos confiables que demuestren que el sexoejemplo acción depresora central incrementada de sea un factor de riesgo mayor para las reacciones ad-antipsicóticos, L-dopa, ADT, benzodiazepinas, otros) y versas. Sin embargo, algunos hechos llaman la aten-disminución de los mecanismos homeostáticos (mayor ción, como la hemólisis por déficit de glucosa 6-fosfatofrecuencia e intensidad de hipotensión postural que con- deshidrogenasa, que es más frecuente en hombres, yduce a caídas y fracturas, por antihipertensivos, la tos inducida por IECA, es mayor en mujeres; a es-fenotiacinas, benzodiazepinas, otros, debido a perdida tos hechos no se le ha encontrado una explicación con-del reflejo baroreceptor carotídeo que controla la pre- vincente.sión arterial). También contribuyen a una mayor inci- El embarazo puede alterar la respuesta a losdencia de efectos indeseables en el anciano la fármacos por diferentes cambios, como son el au-polifarmacia y las enfermedades coexistentes, que mento del volumen plasmático, que hace que disminu-hacen que tenga un riesgo incrementado a las reac- ya la eficacia terapéutica y la necesidad de incrementarciones adversas. En la edad pediátrica, dos factores determinan la la dosis para mantener el efecto, pero con el peligro demayor probabilidad de sufrir efectos indeseados; uno la aparición de efectos indeseables y dosis dependien-de ellos son las alteraciones farmacocinéticas, expre- tes; mientras que en el tercer trimestre disminuye elsadas en afectación de la distribución de los medica- metabolismo hepático, a expensas de las reaccionesmentos liposolubles, hipoalbuminémia, disminución de sulfatación y oxidación, que incrementa el riesgo dela capacidad metabolizadora hepática y excretora re- reacciones adversas, de los medicamentos que senal, que hace que se prolongue el tiempo de vida me- metabolizan en este órgano.dia (diazepam, digoxina, ácido nalidíxico, salicilatos, Factores nutricionales se han relacionado con laparacetamol, fenitoína, tolbutamida) y el riesgo de re- aparición de reacciones adversas:acción adversa, los que son muy prominentes en re- − Interacción nutriente medicamento, que puede afec-cién nacidos y prematuros. Mientras más pequeño sea tar la absorción, excreción y la actividad de losel niño o más inmaduro, mayor riesgo de efectos fármacos, como por ejemplo: teofilina, aumenta su
  • 62. 56 Farmacología general actividad tóxica con cafeína y fármacos del tipo de hipoglicemia por sulfonilureas. También, el daño renal clorpropamida, tolbutamida, metronidazol y otros, incrementa la incidencia de reacciones adversas de que al administrarlos con alcohol se produce una los medicamentos, particularmente de los que se elimi- severa reacción indeseable conocida como reac- nan por vía renal, debido a disminución del aclaramiento ción tipo disulfiram (nauseas, visión borrosa, dolor renal, unión a proteínas plasmáticas, así como un au- precordial, mareos y decaimiento marcado). mento de la sensibilidad a los tejidos y a sus efectos− La malnutrición induce alteraciones farmacoci- por diferentes mecanismos. Por alteración de la ex- creción renal, aumenta el riesgo de eventos adversos néticas del tipo afectación en la capacidad de elimi- de digoxina, aminoglucósidos, vancomicina, clorpro- nación hepática y renal, cambios en la absorción pamida, cimetidina, litium, tetraciclina, insulina, ácido gastrointestinal y en el corazón que alteran el flujo nalidíxico, atenolol, espironolactona, metoclopramida, sanguíneo, cambios hormonales que afectan activi- difenhidramina, alopurinol, glibenclamida, tolbutamida. dad de enzimas y unión a proteínas; cambios en los Para evitarlos se necesita ajustar la dosis en función tejidos, plasma, proteínas y la composición del orga- de la gravedad de afectación renal, medido a través nismo, que inducen disminución de la eliminación del del filtrado glomerular por el aclaramiento renal de fármaco cuerpo, también se afecta la recaptación creatinina. Otras enfermedades pueden influir en el hística del medicamento y su afinidad por el recep- riesgo de aparición de eventos adversos por fármacos, tor. Todo ello hace que los factores nutricionales debido a un incremento del efecto farmacológico en determinen un mayor riesgo de efectos indeseados. presencia de variables fisiopatológicas (tabla 5.2). Uso de múltiples medicamentos. Mientras más Tabla 5.2. Enfermedades que determinan reacciones adversas.medicamentos son usados, mayor es el riesgo de reac- Enfermedad Medicamento Reacción adversación adversa. El uso de múltiples medicamentos se haasociado como un determinante causal fuerte con los Úlcera péptica Ácido acetilsalicílico Riesgo de hemorraefectos indeseables en diferentes estudios AINE, corticoides gia y perforación Cirrosis hepática Lidocaína Severa toxicidadepidemiológicos. En un estudio realizado en Gran Bre- en SNCtaña, cuando se usaron entre 1-5 medicamentos, la tasa Síndrome Prednisolona Aumenta incidenciade incidencia de reacciones adversas fue de 3,3 %, nefrótico de efectosmientras que cuando se usaron 6 ó más fármacos, la indeseablestasa de incidencia fue de 19,8 %. Una conducta razo- Insuficiencia Betabloqueadores, Precipitan o agravan cardiaca AINE, ADT, teofilina insuficiencianable para cualquier profesional sanitario, con el pro- cardiacapósito de evitar efectos indeseables, es reducir la Infarto miocardio Digoxina Arritmiaspolifarmacia. Hipertensión Contraceptivos orales Incrementa presión Enfermedades concurrentes. La presencia de arterial arterialenfermedades, ya sean crónicas o agudas, pueden in- Hemofilia Ácido acetilsalicílico Riesgo deducir cambios en la farmacocinética y la sensibilidad hemorragia Miastenia grave Aminoglucósidos, Mayor debilidadde los tejidos, alterar la respuesta de los medicamen- quinidina, musculartos e inducir la aparición de reacciones adversas. Cuan- polimixinado estas enfermedades afectan los órganos encargados Epilepsia Fenotiacinas, ADT Disminuyen umbralde la eliminación de fármacos, se incrementa Ácido nalidíxico convulsivomarcadamente el riesgo de efecto perjudicial, sobre Asma Betabloqueadores Broncoespasmo agudotodo de los efectos indeseados predecibles. Los pa- Diabetes mellitus Diuréticos tiacídicos, Hiperglucemiacientes con daño hepático tienen una sensibilidad furosemida, corticoides,incrementada a la toxicidad de ciertos fármacos, tal es Contraceptivos oralesel caso que cuando el aclaramiento hepático está dis- Glaucoma de ángulo estrecho Anticolinérgicos Ataque de glaucomaminuido, precipita los efectos no deseados sobre el SNCde teofilina, fenitoína y lidocaína o se potencian los efec-tos en los tejidos, como por ejemplo, aumenta el riesgo Modificado de Therese I. Poirier y Robert L. Maher. Adverse Drugde sangramiento por anticoagulantes, depresión respi- Reactions. Encyclopedia of Pharmceutical Technology, ed Marcel Deckker, 2002.ratoria y encefalopatía hepática por morfina, coma Abreviaturas: AINE: antiinflamatorios no esteroideos, ADT:hepático por diuréticos perdedores de potasio o antidepresivos tricíclicos; SNC: sistema nervioso central.
  • 63. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 57 Factores genéticos y étnicos. Los factores Tabla 5.3. Tipos de reacciones adversas según principales ejes de clasificación.genéticos determinan respuestas anormales de losmedicamentos e incrementan el riesgo de reacciones Eje de clasificaciónadversas, porque inducen alteraciones farmaco-cinéticas y farmacodinámicas. Existen diferencias Mecanismo Clínico- Severidad Asociación de producción epidemiológico causalgenéticamente determinadas en la velocidad del me-tabolismo hepático para las reacciones de · Sobredosis · Tipo A · Mortal · Definitivabiotransformación de hidrólisis, acetilación y oxida- relativación de algunos fármacos entre individuos y grupos · Efecto colateral · Tipo B · Severa · Probable o graveétnicos, que producen reacciones adversas no · Hipersensibilidad · Tipo C · Moderada · Posiblepredecibles. Por ejemplo, existe polimorfismo del me- · Idiosincrasia · Tipo D · Ligera · Improbabletabolismo hepático de la isoniacida, donde se distin- · Tolerancia · Condicionalguen dos fenotipos, los acetiladores lentos que tienen · Otras · Inclasificableincrementado el riesgo de neuropatía periférica y sín-drome de lupus eritematoso, mientras que el fenotipode acetiladores rápidos, tiene el riesgo incrementado Reacciones adversaspara la hepatitis, debido a un metabolito hepatotóxico. según mecanismo de producciónEn consecuencia, se hace razonable determinar el Permite una mejor comprensión de los diferentesgenotipo o fenotipo metabólico de pacientes que tie- procesos que originan una reacción adversa.nen efectos adversos relacionados con la dosis de Sobredosis relativa. Efecto adverso debido a lamedicamentos que presentan polimorfismo genético, elevación de las concentraciones plasmáticos por en-para evitar que otros medicamentos que se eliminen cima de las normales a pesar que se administran laspor igual vía produzcan efectos indeseables; sin em- dosis habituales del medicamento, lo que es consecuen-bargo, la utilidad clínica de esto aún no se ha demos- cia de alteraciones farmacocinéticas. Ejemplo:trado. Factores étnicos, que incluyen no solo los hipoglicemia por tolbutamida o sordera por aminoglu-factores genéticos, sino también las diferencias cul- cósidos en pacientes con daño renal.turales, patrón de morbilidad y mortalidad diferente, Efecto colateral. Efecto no deseado que formaen dependencia del grupo social (obreros, campe-si- parte de la propia acción farmacológica del fármaco ynos, burguesía, intelectuales) o el tipo de sociedad que generalmente esta asociado al mismo mecanismo(países desarrollados, países en vías de desarrollo) y de acción por el cual se produce el efecto terapéutico,práctica medica diferente, determinan la intendencia generalmente aparece cuando se administra el medi-y tipo de reacciones adversas. De hecho, los genetistas camento. Ejemplo: sequedad de la boca o constipaciónhan demostrado que las diferencias en el patrón de por anticolinérgicos, broncoespasmo por betaefectos indeseables detectados entre los principales bloqueadores, taquicardia por adrenalina.grupos raciales y naciones, son debidas solamente a Efecto secundario. Efecto que surge como con-un 10 % y un 6 % respectivamente, por variaciones secuencia de la acción farmacológica principal, perogenéticas. no es inherente a ella, es decir no es debido a la ac- ción farmacológica principal sino que es el resultadoTipos de reacciones adversas de la misma (efecto buscado). Ejemplo: diarrea por suprainfección o disbacteriosis, debido al uso de cual- Las reacciones adversas se pueden agrupar aten- quier antimicrobiano de amplio espectro, así la ac-diendo a varios ejes de clasificación, según su meca- ción farmacológica del cloranfenicol es inhibir lanismo de producción, severidad, en función de la dosis, síntesis de proteínas bacterianas al unirse a laasociación de causalidad, por su aplicación clínica y subunidad ribosomal 50S, lo que produce un acciónepidemiológica y otras (tabla 5.3), lo que permite queun mismo efecto indeseado pueda ser clasificado de bacteriostática o bactericida, en dependencia sobrediferentes formas. el tipo de germen que actúe; pero esta acción la
  • 64. 58 Farmacología generalproduce, tanto en las bacterias que causan la enfer-medad, como sería la salmonella tiphy en caso de fie-bre tifoidea, como en las bacterias que forman partede la flora intestinal, lo que provoca un medio más fa-vorable para la proliferación de aquellos gérmenes(suprainfección o disbacteriosis), que no son sensiblesa la acción del antimicrobiano y causan la diarrea, efec-to no deseado, consecuencia de su acción principal. Otro ejemplo sería el caso de las caídas y fracturas,inducidas por las benzodiazepinas cuando se emplean Fig. 5.1. Erupciones cutáneas de diferentes tipos. A. síndrome decomo ansiolíticos, efecto que se consigue al potenciar Stevens-Johnson, una reacción cutánea generalizada severa, quelos efectos inhibitorios centrales del neurotransmisor se asocia con daño de las membranas mucosas oral, genital yGABA (acción farmacológica principal), causando conjuntiva. Los medicamentos que lo causan con relativa frecuencia son alopurinol, cotrimoxazol, fenitoína y carbamazepina; B.depresión del SNC; como consecuencia, se deprimen erupción liquenoide, que puede ser inducida por captopril,habilidades motoras y vías simpáticas que controlan la tetraciclina, sales de oro e inhibidores de la bomba de protones; C.presión arterial, como son los baroreceptores caro- erupción soriaziforme, que puede ser causada portídeos, esto induce hipotensión postural y ataxia que anticonvulsivantes, beta bloqueadores adrenérgicos y bloqueadores de los canales del calcio y D. erupción acneiforme, porconlleva a las caídas y fracturas (efecto secundario). corticoterapia sistémica. Tomado de: Dr Leow Yung Hian*, DrLa candidiasis orofaríngea, genital, cutánea o genera- Chua Sze Hon Morphological Patterns of Adverse Drug Eruptionlizada, después del uso de corticoides inhalados o **. Bulletin for medical practitioners 2004, Vol. 15,(4). URL:www.nsc.gov.sg/cgi-bin/WB_ContentGen.pl?id=49sistémicos, ilustra claramente esta reacción. En la prác-tica clínica es difícil distinguir entre el efecto colateraly el secundario, en ocasiones la distinción tiene un valorpuramente académico. Hipersensibilidad alérgica. Reacción de natura- − Duración y número de cursos de tratamientos pre-leza inmunológica, en dónde el fármaco o sus vios: mientras mayor sean estos dos factores, ma-metabolitos adquieren carácter antigénico. Se requie- yor probabilidad de la reacción alérgica.re de al menos un contacto sensibilizante previo con el − Vía de administración: se pueden presentar reac-fármaco o con otro de estructura parecida (sensibili- ciones alérgicas por cualquier vía, incluyendo ladad cruzada) y un contacto desencadenante que pro- tópica, pero la parenteral induce más frecuente-voque la reacción antígeno-anticuerpo. Presentan las mente anafilaxia que la oral.características generales siguientes: − Atopia: la anafilaxia presenta la misma incidencia− No guardan relación con los efectos farmacológicos entre individuos atópicos y población en general, habituales. aunque la anafilaxia es más frecuentemente por vía− Existe un período de latencia entre la primera ex- oral, inhalatoria y otras vías de administración en posición y la aparición de la reacción alérgica. individuos con antecedentes personales de alergia.− El efecto no guarda relación con la intensidad, o − Historia previa de reacción adversa alérgica: los que sea que dosis pequeñas pueden desencadenar efec- han sufrido una reacción de hipersensibilidad tienen tos graves. mayor posibilidad de padecerla nuevamente.− La reacción desaparece al retirar el fármaco. − Edad: son menos probables en niños, quizás por te-− Presenta la sintomatología propia de una reacción ner menor exposición a antígenos. inmunológica como fiebre, erupciones cutáneas de − Enfermedades asociadas: parece que la presencia diferentes clases (Fig. 5.1), alteraciones sanguíneas, de algunas enfermedades induce la aparición de angioedema, shock anafiláctico, enfermedad del reacciones de hipersensibilidad, tal es el caso que tejido conjuntivo como síndrome lúpico y enferme- los pacientes con mononucleosis infecciosa o dad del suero. leucemia linfoide tienen mayor probabilidad de su- frir erupción maculopapular por ampicilina o los Varios factores influyen en la ocurrencia de las re- pacientes con SIDA son más proclives a presentaracciones de hipersensibilidad como son: reacciones alérgicas por cotrimoxazol.
  • 65. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 59 Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican Tipo II o citotóxica: resulta cuando los anticuerposen cuatro tipos, según los criterios de Gell y Coombs. circulantes, IgG o IgM, reaccionan con el antígeno, un Tipo I, reacción anafiláctica o hipersensibilidad hapteno farmacológico (molécula pequeña que al unir-inmediata: después de una exposición inmunogénica, se a proteínas adquiere carácter antigénico), que seel fármaco reacciona con anticuerpos IgE fijados so- encuentra unida a la membrana de algunas células,bre la superficie de basófilos o mastocitos, lo que pro- generalmente hematíes, plaquetas y leucocitos; a ellosvoca su degranulación y liberación masiva de se une el complemento activado y se produce la lisismediadores endógenos como histamina, serotonina celular, con la consiguiente hemólisis, trombocitopenia(5-HT), cininas, prostaglandinas, leucotrienos y otros. (Fig. 5.4) o agranulocitosis. Numerosos medicamen-Se manifiestan clínicamente por urticaria (Fig. 5.2), tos pueden causarla, como penicilinas, quinidina,rinitis, broncoespasmo, angioedema (Fig. 5.3), y más dipirona, rifampicina, meprobamato, clorotiazida, bar-severamente por shock anafiláctico. Numerosos me- bitúricos, cloranfenicol, fenotiacinas, sulfonamidas,dicamentos las pueden producir, entre los que se pue-den citar las penicilinas, cefalosporinas, anestésicos tolbutamida, anticonvulsivantes y otros.locales, sulfonamidas y otros. Tipo III, reacción por complejo antígeno-anti- cuerpo o enfermedad por complejo inmune: el an- ticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacológico en la propia circulación, formando una matriz insoluble que se adhiere a la superficie de las paredes vasculares, que al activarse el complemento se produce lesión del endotelio vascular y conduce a lo que se conoce como enfermedad del suero con fiebre, urticaria, artritis, mialgia, adenopatías, erupción maculo papular (Fig. 5.5), glomerulonefritis y neuritis. El síndrome clínico depende de la localización del complejo. Producen este tipo de reacción las sulfonamidas, fenitoína, contras- tes yodados, cloranfenicol, tiazidas, salicilatos,Fig. 5.2. Urticaria, manifestación típica de la reacción de digitálicos, hidralazina, penicilinas y otros compuestoshipersensibilidad tipo I. Tomado de: www.theallergysite. co.uk/atopicdermatitis.html y www.allergycapital.com.au/Pages/ que contengan grupos sulfihidrilos.drug%20allerg. Tipo IV, reacción de tipo celular o hipersensi- bilidad tardía o diferida: el hapteno farmacológico Los contrastes radiológicos y algunos medicamen- depositado sobre una célula diana, es reconocido portos como los que causan brococonstricción, producen un linfocito T sensibilizado y causa toxicidad directareacciones clínicamente idénticas a las alérgicas, sin y/o activación de macrófagos, desencadenando unaexistir un mecanismo inmunológico, las que se deno- reacción inflamatoria tisular, como las dermatitis deminan reacciones anafilactoides y son debidas a la contacto o dermatitis atópica (Fig. 5.6) por cloran-capacidad del fármaco de inducir la liberación de me- fenicol, sulfonamidas, anestésicos locales, neomicina,diadores endógenos. otros.Fig. 5.3. Angioedema por medicamentos debase alérgica, caracterizado por inflamaciónno pruriginosa de la cara, los labios, la lenguay la garganta. La inflamación del intestino,acompañado de dolor abdominal, puede serun síntoma común, que conduce a cirugíainnecesaria. Diferentes fármacos lo puedenproducir, como los inhibidores de enzimaconvertidora de angiotensina.
  • 66. 60 Farmacología general eritematoso inducido por fármacos (Fig. 5.7), que pue- de ser debido a que este se une directamente a proteí- nas nucleares, particularmente histona, que activa complejos de histocompatibilidad mayores u otros me- canismo más complejos. Fig. 5.4. Trombocitopenia por medicamentos. Fig. 5.6. Dermatitis atópica o de contacto. Tomado de: http:/ /www.crf-pi.org.br/medicamentos_problemas.htm.Fig. 5.5. Erupción maculopapular, tiende a ser extensiva y puedeabarcar el tronco, las extremidades y posiblemente la cara. El rashaparece de 7 a 14 días después de la ingestión del fármaco. Puedeser producido por un amplio número de medicamentos, como losantimicrobianos, alopurinol y antimaláricos. Tomado de: http://www.crf-pi.org.br/medicamentos_problemas.htm. Los problemas de alergia a los medicamentos soncomplejos, los 4 mecanismos anteriores no son mutua-mente excluyentes, por ello, en una reacción de hiper-sensibilidad puede participar más de un mecanismo,además no todas las reacciones se pueden clasificardentro de los 4 grupos anteriores, como son las reac-ciones autoinmunes, tal como es el síndrome de lupus Fig. 5.7. Lupus eritematoso por isoniacida.
  • 67. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 61 Idiosincrasia. Respuestas anormales a los medi- un medicamento en la población general puede expre-camentos, determinadas por variabilidad genética, ex- sarse por una distribución unimodal de dicha respuestapresadas generalmente por alteración en la dotación o una distribución polimodal; donde la primera expresaenzimática, las que proceden de los extremos de la múltiples influencias genéticas que determinan unacurva de distribución normal de la respuesta al medi- variación más o menos uniforme (unimodal), mientrascamento en la población o por variación polimodal en que la distribución polimodal se expresa por variacio-la frecuencia de distribución de la misma inducida nes no uniformes, observándose curvas de respuestasgenéticamente. Los efectos indeseados de este tipo se bimodales o incluso trimodales, lo que está determina-ponen de manifiesto al primer contacto del medica- do por un polimorfismo del genotipo (constituciónmento con el paciente. Todos los individuos de la población tienen caracte- genética), que se expresa en diferentes fenotipos (ma-rísticas genéticas únicas que determinan la variación nifestación del genotipo). La disciplina que estudia lasinterindividual en la respuesta a los fármacos y explica variaciones en la respuesta a los fármacos con un ca-por qué al administrar determinados medicamentos a rácter hereditario, se denomina farmacogenética.las dosis habituales, no se obtiene el efecto terapéuti- Las reacciones adversas de idiosincrasia son debi-co deseado en unos pacientes y en otros, se producen das a alteraciones del perfil farmacocinético y altera-reacciones adversas. La variación en la respuesta a ciones farmacodinámicas (tabla 5.4).Tabla 5.4. Ejemplos de fármacos que inducen reacciones adversas por idiosincrasia de origen farmacodinámico y farmacocinético. Origen farmacodinámicoAlteración genética Fármacos Reacción adversaDeficiencia de glucosa 6-fosfato Ácido acetilsalicílico, cloranfenicol, cloroquina, Anemia hemolíticadeshidrogenasa dapsona, nitrofurantoína, hidrocloroquina, ácido nalidíxico, primaquina, probenecid, quinidina, sulfonamidasDeficiencia metahemoglobina Paracetamol, anestésicos, primaquina, Metahemoglobinemiareductasa dapsona, nitritos, sulfonamidas, cloroquinaRegulación anormal del calcio Anestésicos generales (halotano), Hiperpirexia maligna relajantes musculares (succinilcolina)Glaucoma de ángulo estrecho Atropina Incremento de presión intraocular Origen farmacocinéticoDéficit de seudocolinesterasa Succinilcolina Apnea por prolongar bloqueo neuromuscularAcetiladores lentos Isoniacida Neuropatía periférica, síndrome pare- cido a LE, más sensible a toxicidad por fenitoína. Hidralazina, procainamida Síndrome parecido al LE Sulfasalazina Mayores efectos indeseables Dapsona Efectos hematológicosAcetiladores rápidos Isoniacida Mayor riesgo de hepatitisDeficiencia de epóxido hidrolasa Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital Síndrome de hipersensibilidad que amenaza la vidaModificado de Therese I Poirier y Robert l Maher. Adverse Drug Reactions. Encyclopedia of Pharmceutical Technology, ed Marcel Deckker,2002.Abreviaturas: LE: Lupus eritematoso
  • 68. 62 Farmacología general Idiosincrasia por alteración farmacocinética: las Otros medicamentos que tienen una distribuciónmodificaciones de los procesos de absorción, distribu- bimodal de su metabolismo por acetilación son dapsona,ción, metabolismo y excreción de los medicamentos hidralazina, procainamida, sulfasalazina y fenelzina, quetienen una gran repercusión en su respuesta terapéu- determina que los acetiladores lentos de estos medica-tica. Los factores genéticos que determinan estos pro- mentos tengan mayor riesgo para determinadas reac-cesos parecen no tener importancia en la absorción, ciones adversas También se ha demostrado polimorfismodistribución y excreción, pero sí tienen una gran reper- en el proceso oxidativo hepático. Los antihipertensivoscusión en el metabolismo. Diferencias en este, debrisoquina y esparteína, son los dos principales ejem-genéticamente determinadas, tienen gran impacto en plos de distribución bimodal de la oxidación, así se hanla respuesta de los medicamentos que inicialmente se identificado los fenotipos oxidadores intensos y losmetabolizan por acetilación, hidrólisis y oxidación. oxidadores pobres para el metabolismo de ambos Un ejemplo de reacción adversa por diferencias in- fármacos. La incidencia de oxidadores pobres está entredividuales en el proceso de hidrólisis es la apnea por el 5 y 10 % de la población caucásica, pero hay diferen-succinilcolina. Este medicamento es un relajante mus- cias marcadas entre distintas poblaciones.cular de unos pocos minutos de duración, al ser Otros medicamentos que están afectados por estehidrolizado rápidamente por la butirilcolinesterasa, de polimorfismo son los betabloqueadores, como ella cual existen diferentes formas genéticamente de- metoprolol, antidepresivos del tipo de la nortriptilina yterminadas (polimorfismo genético); una de esas for- desipramina, y los antiarrítmicos propafenona,mas presenta una baja afinidad por la succinilcolina perhexilina y ecanida. Existe polimorfismo en otras víasque provoca que sus efectos se prolonguen de 30 min oxidativas diferentes al de debrisoquina/esparteína.a 3 h (fenotipo), precipitando la apnea, que amenaza la La identificación del fenotipo de acetilación se rea-vida del paciente. Se estima que los homocigotos del liza administrando sulfadimidina y se mide proporciónalelo que expresa este tipo de enzima es de 1 cada de concentración libre y acetilada en sangre y orina,2500 pacientes estudiados. La frecuencia de este mientras que para el tipo oxidativo se emplea el méto-genotipo varía según el grupo étnico, su expresión es do de la esparteína.alta en los israelitas y baja en los asiáticos y africanos. Idiosincrasia por alteración farmacodinámica: El metabolismo por acetilación varía ampliamente pueden se debidas a una respuesta cuantitativamenteentre individuos de una población y se debe fundamen- diferente, es decir, una exageración o una disminucióntalmente, a diferencias en la actividad de la enzima N- de la respuesta, o una respuesta nueva de fármaco,acetiltransferasa, que se expresa con una distribución cualitativamente diferente, ambos tipos de reaccionesbimodal y trimodal en la población, denominándose adversas están determinadas genéticamente. Son ejem-como acetiladores lentos y acetiladores rápidos; los plos de este tipo de idiosincrasia los efectoslentos son homocigotos para un gen autosómico incrementados de la atropina en pacientes con síndro-recesivo y los rápidos son homo o heterocigóticos para me de Down y la disminución del gasto cardiaco, pro-un gen dominante. La isoniacida fue uno de los prime- ducida por los digitálicos, en pacientes con estenosisros medicamentos en demostrar la existencia de esta subaórtica.distribución bimodal en su acetilación, lo que significa Ejemplos de respuestas cualitativamente diferentesdiferencias farmacocinéticas, así los acetiladores len- son la anemia hemolítica inducida por medicamentostos tienen un tiempo de vida media de 140 a 200 min y (primaquina, sulfonas como dapsona, nitrofurantoína,se excreta un 30 % sin metabolizar, mientras que lo quinina, otros), debida a déficit en la actividad de laacetiladores rápidos tienen 45 a 80 min y se excreta enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6FD), unaun 3 % activo. La acetilación bimodal de la isoniacida deficiencia autosómica ligada al sexo. Existen 80 for-hace que los acetiladores lentos y rápidos presenten mas diferentes de la enzima, que producen una grandiferentes incidencias en los tipos de efectos variedad en la severidad y duración de la anemiaindeseados. Grandes estudios se han realizado carac- hemolítica. Se debe sospechar la anemia hemolíticaterizando el genotipo de acetilación y se han demos- por déficit de G6FD, ante todo paciente con escalo-trado amplias diferencias según el grupo étnico, los fríos, fiebre, dolor de espalda y orinas oscuras por he-acetiladores rápidos predominan en esquimales, asiáti- moglobina libre, después de la administración decos y población de la Polinesia, es más baja entre is- fármacos oxidantes. Hay muchas pruebas para identifi-raelitas del mediterráneo y egipcios. car la deficiencia de la enzima, pero la más utilizada por
  • 69. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 63su especificidad y sencillez en su realización es la man- de efectos teratogénicos observados, la mayoría de loscha por flourescencia de sangre sobre papel de filtro. factores etiológicos son desconocidos o multicausales La hipertermia maligna por anestésicos generales (65 %). Su prevalencia se sitúa entre el 2 a 3 % dees otro ejemplo de este tipo, que se presenta por una todos los nacimientos y puede variar en función de losanormalidad en la regulación del calcio en las células de criterios diagnósticos, método de detección y la po-los músculos voluntarios y que se manifiesta en varios blación estudiada. Algunas características influyen enmiembros de una misma familia que presentan una baja la ocurrencia de anomalías congénitas como son:actividad de la enzima creatinina fosfoquinasa, que los − Naturaleza del agente, ejemplo: los citostáticos ylleva a la rabdomiólisis, una complicación grave. Exis- compuestos radioactivos son inductores del efecto,ten otras situaciones que ilustran las reacciones de idio- aunque no se han identificado estructuras químicassincrasia de respuesta cualitativamente diferente como específicas que aumenten el riesgo de producirlos.la metahemoglobinemia, por nitratos y fármacos − Intensidad del estímulo, a mayor dosis y tiempo deoxidantes, la porfiria por barbitúricos, griseofulvina, uso, más probabilidad de inducirlos.sulfonamidas, carbamazepina, meprobamato, − Fase del desarrollo fetal en que ocurre la exposición,sulfonilureas, metildopa, contraceptivos orales y otros, el primer trimestre es el más vulnerable para que seasí como el incremento de la presión intraocular por produzcan y como las diferentes estructuras fetalescorticoides tópicos en diabéticos, prediabéticos, pacien- se desarrollan de forma paralela, puede haber mástes con glaucoma de ángulo abierto y ciertos miopes. de un tipo de malformación con cada exposición. Tolerancia. Disminución progresiva de la intensidad − Susceptibilidad genética, las cromosomopatías y losde los efectos de un fármaco después de la administra- antecedentes familiares o personales de una ano-ción repetida, continuada o crónica de la misma dosis yse puede identificar por la necesidad de aumentar la malía congénita, incrementan el riesgo de aparición.dosis, de forma progresiva, para mantener la intensidad − Características fisiológicas y patológicas de la madre,del efecto después de su administración repetida y con- por ejemplo la edad y enfermedades infecciosastinuada, por tiempo prolongado. Por tanto, la tolerancia (rubéola, gripe, malaria, otras) y no infecciosas comose presenta en principio, tanto para los efectos desea- la diabetes mellitus y la epilepsia aumentan el riesgo.dos, como para los indeseados. Numerosos medicamen-tos la presentan como benzodiazepinas, meprobamato, Las pautas generales para el uso de medicamentosanticonvulsivantes, L-dopa, hidralazina, morfina y durante el embarazo son:antihipertensivos, entre otros. Cuando la tolerancia se − Valorar el riesgo de efecto teratogénico, para elloproduce rápidamente se denomina taquifilaxia, como es se han realizado varias clasificaciones de riesgoel caso de la efedrina como broncodilator. atendiendo a los datos obtenidos en estudios en Las reacciones colaterales, sobredosis relativa, efec- animales y en humanos, auque estos últimos sonto secundario, hipersensibilidad, idiosincrasia y toleran- los que nos indican confiablemente el verdaderocia, se considera que explican los mecanismos riesgo de teratogenicidad de los medicamentos, perofundamentales a través de los cuales las reacciones no siempre se disponen. La clasificación más utili- zada a nivel internacional es la que propone la agen-adversas a los medicamentos se producen. Sin embar- cia reguladora de medicamentos de Norteaméricago, no abarcan totalmente el amplio espectro de reac- (Food and Drug Administration, FDA), que clasifi-ciones adversas como los efectos teratogénicos, los ca el riesgo en cinco grupos, identificados por lasefectos por supresión brusca o la dependencia por uso letras A, B, C, D y X (tablas 5.5 y 5.6). La letra Aterapéutico y otras, que son de importancia por su im- identifica los fármacos considerados como segurospacto clínico y por tal motivo se deben conocer para durante la gestación y la X identifica a los fármacossu identificación, prevención y tratamiento oportuno. que son teratógenos probados y que no se pueden Efecto teratogénico o anomalía congénita. Efecto emplear en el embarazo. Esta clasificación tieneadverso morfológico, bioquímico o de la conducta, indu- sus limitaciones, pues solo toma en cuenta el efec-cido durante la vida fetal y detectado en el momento del to teratógeno en sí, pero no toma en cuenta la in-parto o más tardíamente. Los factores genéticos, am- tensidad del estímulo, la naturaleza del agente,bientales, químicos, físicos, nutricionales, enfermedades antecedentes personales o familiares de efectomaternas, fármacos y otros, los pueden causar; sin em- teratogénico y otros que influyen en la apariciónbargo, los medicamentos solo explican el 1 % del total de este efecto adverso.
  • 70. 64 Farmacología general Tabla 5.5. Clasificación de los medicamentos, atendiendo al riesgo de efectos teratogénicos, según la agencia reguladora de los Estados Unidos (Food and Drug Adminstration), de acuerdo a los datos disponibles en animales y en seres humanos. Clasificación Estudios Estudios Recomendación de riesgo en animales en mujeres de uso A No riesgo No riesgo Solo si es necesario B No riesgo No hay estudios Solo si es necesario Sí riesgo No riesgo C Sí riesgo No hay estudios Solo si el beneficio es mayor que el riesgo No hay estudios No hay estudios D - Sí riesgo Solo si el beneficio es mayor que el riesgo (beneficio>riesgo) X Sí, alto riesgo Sí, alto riesgo NO USARTabla 5.6. Medicamentos según clasificación de riesgo de efecto teratogénico. Clasificación de riesgo teratogénicoA B C D XAc Ampicilina Amitriptilina Atenolol AtorvastatinaNicotínico Amoxicilina Baclofeno Acido Valproico Contraceptivos hormonales(bajas dosis) Anfotericina B Bromocriptina Busulfan ClomifenoLevotiroxina Azitromicina Budenosida Captopril a DanazolAc. fólico Cefazolina Claritromicina Clortalidona e EtritinatoVitamina A Cefaclor Ciprofloxacina Clorodiazepóxido Etinilestradiol( bajas dosis) Cefotaxima Dexametasonaa Colchicina EstradiolVitamina D Ceftriaxona Diltiazem Diazepam Estrógenos conjugados(bajas dosis) Cefuroxima Dopamina Dexametasona c ErgotaminaVitamina B12 Clindamicina Efavirenz Diclofenaco c FlurazepamVitamina B6 Clorfeniramina Enalapril c Doxicilina FluvastatinaVitamina B1 Clortalidona Gentamicina Enalapril a Isotretinoina Diclofenaco a Glibneclamida Fenobarbital Mestranol Difenhidramina Heparina Hidroclorotiazida e Lovastastina Dimnehidrinato Haloperidol Imipramina Misoprostol Eritromicina Interferon alfa Ibuprofeno d, f Menadiona d Hidroclorotiazida Isonicacida Indometacina Medroxiprogesterona Ibuprofeno b Ketoconazol Litio Metotrexato Indometacina b Levodopa Naproxeno d Mifepristona Metformin Mebendazol Piroxicam d Norgestrel Metildopa Menadiona a Prednisolona c Noretisterona Metoclopramida Morfina Propranolol a Ribavirina Metronidazol Nifedipina Tetraciclina Sinvastatina Naproxeno b Pentoxifilina Warfarina Vitamina A Nitrofurantoína Pioglitazona (altas dosis) Paracetamol Piroxicam b Penicilina G Prednisolona a Peni. Procaínica Propranolol c Peni. Benzatínica Rifanpicina Ranitidina Salbutamol Terbinafina TeofilinaNota. a: 2do.-3er. trimestre; b: 1er.-2do. trimestre; c: 1er. trimestre; d: 3er. trimestre; e: uso crónico; f: uso por más de 48 h.Tomado de: Briggs, G.G., Freeman, R.K., Yaffe, S.J. Drug in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk, 6 ed.Filadelfia: Willims and Wilkins, 2002.
  • 71. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 65− Considerar la posibilidad de embarazo en toda mu- como reacciones de hipersensibilidad a la hidrocor- jer de edad fértil. tisona, son ejemplos de esta reacción adversa.− Prescribir medicamentos solo si es necesario. Resistencia o inmunidad medicamentosa. Pér-− No considerar inocuo a ningún medicamento. dida total de la respuesta farmacológica primaria, a− Elegir los fármacos más conocidos y más seguros, pesar que se han alcanzado las concentraciones tera- por ello evitar el uso de los nuevos en el mercado péuticas, puede ser de naturaleza congénita o adquiri- farmacéutico. da. Ejemplos, no control de la glicemia después de− Emplear las menores dosis eficaces y por el menor iniciar el tratamiento (fracaso primario) con las sulfonilureas y de los citostáticos. tiempo posible. Intolerancia o hipersusceptibilidad. Respuesta− Ante la duda, buscar la información especializada cuantitativamente exacerbada que se produce al em- para tomar cualquier decisión. plear dosis relativamente pequeñas y que no son de base alérgica, se citan las respuestas al yodo y a los Efecto rebote. Exacerbación de la sintomatología analgésicos.o agravamiento de la enfermedad del paciente al su- Reacción de Jarisch-Herxheimer. Respuestaprimir bruscamente la administración del medicamento indeseada que se produce por la liberación de grandesque se emplea para su tratamiento y que está rela- cantidades de toxinas de las bacterias muertas, después decionado con las respuestas que ocurren a nivel del utilizar antimicrobianos como sucede con la liberaciónreceptor durante la terapia. Por ejemplo, síndrome de endotoxinas treponémicas, después del tratamientode abstinencia por morfina, hipertensión arterial y ac- antisifilítico con treponomicidas, e igualmente sucedecidente cerebrovascular, al suprimir los antihiper- con el cloranfenicol durante el tratamiento de la fiebretensivos tales como clonidina, metildopa y tifoidea.betabloqueadores; dolor anginoso o infarto del Adicción. Estado caracterizado por la administra-miocardio al retirar los betabloqueadores; convulsio- ción continuada de una sustancia psicoactiva que pro-nes o estado de mal epiléptico al suspender los duce daño físico, psicológico o social y que a pesar delanticonvulsivantes, gastritis, úlcera o hemorragia di- daño, el individuo adicto continúa autoadministrándosegestivo al retirar la administración de antagonistas la sustancia. Se asocia frecuentemente a dependen-del receptor histaminérgico-2, cimetidina y ranitidina; cia y tolerancia.aumento de la congestión nasal por los La adicción y la dependencia fueron términos em-descongestionantes nasales como la nafazolina; de- pleados de forma sinónima, pero actualmente se reco-presión mental por retirada de antidepresivos mienda emplear la palabra adicción, pues latricíclicos; crisis maniaca o depresiva al retirar el litio; dependencia es una de las características que distin-insuficiencia suprarrenal al cesar suministro de gue a la adicción. En esta última, el individuo busca loscorticoides después de periodos de utilización pro- efectos gratificantes de la droga u otra sustancia, ellongados; exacerbación de síntomas extrapiramidales denominado efecto primario o positivo, que perpetuaal suprimir el uso de fármacos antiparkinsonianos, par- esta conducta. Posteriormente el objetivo del adicto esticularmente la amantadina y alteraciones psiquiátri- continuar utilizando la droga, no solo en busca de loscas al suspender los antipsicóticos. efectos gratificantes, sino para evitar los efectos o paliar el malestar derivado de la retirada de la droga, Efecto paradójico. Efecto opuesto o contrario al el denominado efecto negativo, el que ha producido laque habitualmente produce el fármaco y generalmen- dependencia, que puede ser psíquica y física.te es igual o parecido al cuadro clínico para el que se Dependencia psíquica: estado en el que el indivi-emplea. Su aparición tiende a confundir al personal duo necesita compulsivamente la sustancia psicoactivasanitario al inducir a pensar que se trata de dosis insu- (droga, medicamentos, otros), para sentirse psicológi-ficientes o que la medicación es inefectiva, lo que pue- camente bien y experimenta sensación subjetiva des-de conducir a agravar el cuadro al intentar aumentar agradable al retirarla.la dosis o emplear otros medicamento que potencien Una sustancia psicoactiva es aquella que actúa ensu acción. Las arritmias producidas por los el sistema nervioso central y altera el humor, el pensa-antiarrítmicos y la broncoconstricción producida por miento y la conducta. Se clasifica en 3 grandes gruposbroncodilatadores tipo salbutamol y terbutalina, así (tabla 5.7).
  • 72. 66 Farmacología generalTabla 5.7. Clasificación de los medicamentos por sus efectos. Tolerancia Dependencia Dependencia Síndrome de física psíquica abstinencia Depresores del sistema nervioso centralOpiáceos ++++ ++++ ++++ ++++Benzodiazepinas ++ ++ ++ ++Barbitúricos +++ +++ +++ +++Alcohol +++ +++ ++++ +++ Estimulantes del sistema nervioso centralCocaína + + +++ +Anfetaminas +++ + +++ +Tabaco +++ ++ +++ +Cafeína +++ + +++ + Psicomiméticos (alucinógenos)Delta-9-tetrahidrocanabinol(Δ 9-THD) + + + -Dietilamida del ácidolisérgico (LSD) + + + -Mescalina - - + -Nota: + lo produce; - no lo produce Dependencia física: se manifiesta por el síndro- Tabla 5.8. Síntomas de abstinencia por opiáceos.me de abstinencia, que son una serie de síntomas y Tiempo desde el Síntomassignos que aparecen tras retirar bruscamente la sus- último consumotancia psicoactiva, una vez que se ha creado estadode adicción. También puede aparecer cuando al in- Primeras horas Deseo de consumo (craving)dividuo adicto se le administra un antagonista del Ansiedadmedicamento, por ejemplo al suministrar naloxona Búsqueda del fármaco(antagonista opiáceo) en un adicto a la morfina. Los Lagrimeosíntomas del síndrome de abstinencia se manifies- 8 - 15 h Sudacióntan de forma contraria a los efectos de la droga que Rinorreala causa, por ejemplo la cocaína y los estimulantes Bostezosanfetamínicos producen insomnio, anorexia y otros; Midriasissu retirada en los adictos se manifiesta por depre- Piloerecciónsión, hipersomnia e hiperfagia. Para los depresores 16 - 24 h Calambres muscularesdel sistema nervioso central como opiáceos, Oleadas de frío y calorbenzodiazepinas, barbitúricos y alcohol, su síndro- Algias difusas Anorexiame de retirada se suele expresar por irritabilidad, Irritabilidadagitación e insomnio, entre otros (tabla 5.8). InsomnioReacciones adversas según Febrícula Después de 24 h Enlentecimiento motorsu aplicación clínica y epidemiológica Dolor abdominal Náuseas y vómitoso clasificación de Rawlins Diarreasy Thompson Aumenta frecuencia respira- toria Esta clasificación agrupa a las reacciones adversas Aumenta el pulso y la pre-en cuatro grupos principales, de acuerdo a caracterís- sión arterial
  • 73. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 67ticas como: farmacológicamente esperada, dosis de- Tabla 5.9. Clasificación clínicoepidemiológica de Rawlins ypendiente, prevenibles, morbilidad y mortalidad, lo que Thompson.permite una mayor utilidad práctica por su enfoque clí-nico y epidemiológico. A B Características (Augmented) (Bizarre) Reacción de tipo A. (del término inglés"augmented"): son efectos farmacológicos exagerados Dependiente mecanismo Sí Node un fármaco administrado a sus dosis habituales, que de acciónpueden ser considerados como "normales", que pue- Dosis dependiente Sí No Predecibles Sí Noden ser predecibles, si se conocen las propiedades Mejoran al disminuir dosis Sí Nofarmacológicas del medicamento y que generalmente Incidencia Alta Bajason dosis dependientes. Presentan una alta incidencia Morbilidad Alta Baja Mortalidad Baja Altay morbilidad, pero una baja mortalidad. Pueden serconsecuencia de causas farmacéuticas (forma farma-céutica, velocidad de liberación, cantidad administra-da), causas farmacocinéticas (biodisponibilidad etretínato, antiepilépticos, warfarina, tetraciclinas yaumentada por alteraciones de los procesos de absor- aminoglucósidos, entre otros. Mientras que el carcino-ción, distribución, metabolismo, excreción) y causas ma de células claras de vagina en adolescentes defarmacodinámicas (sensibilidad incrementada de los madres que se expusieron in utero al dietiletilbestrol,tejidos y receptores al fármaco). La hemorragia por durante el embarazo, es un ejemplo del efectoanticoagulantes, extrapiramidalismo de los antipsicó- carcinogénico de los fármacos.ticos fenotiacínicos, la constipación de los anticoli- Por supuesto, en la medida que se conocen másnérgicos, las caídas y fracturas por las benzodiazepinas, los mecanismos de producción de una reacción ad-así como la neuropatía periférica y el lupus eritemato- versa, hace que pueda variar su clasificación, porso por isoniacida en los acetiladores lentos, son ejem- eso las que antes eran de tipo B pueden pasar a serplos que ilustran este tipo de reacción. de tipo A; este sería el caso si conociéramos las Reacción de tipo B. (del término inglés "bizarre"): propiedades antigénicas e inmunoestimulantes de losefectos inesperados, aberrantes, que no se pueden medicamentos en las reacciones de hipersensibili-explicar por las características farmacológicas del dad o el caso de si se pudiera identificar oportuna-medicamento administrado a las dosis habituales y que mente, mediante una prueba óptima todos losgeneralmente no son predecibles, no dependen de las pacientes con déficit de glucosa-6-fosfatodosis, no son detectables en las pruebas preclínicas. deshidrogenada de una población, ¿hasta qué puntoPresentan una baja incidencia y morbilidad, pero una la anemia hemolítica por esta causa, calificada comoalta mortalidad. Hipersensibilidad a las penicilinas o a una idiosincrasia de tipo B, no sería previsible, aso-cualquier otro fármaco, anemia hemolítica por ciada al accionar del medicamento y por elloprimaquina en pacientes con deficiencia de G6FD, hi- reconsiderarla como de tipo A?. No obstante, a pe-pertermia maligna a anestésicos generales como el sar de estas limitaciones, la clasificación de Rawlinshalotano, la metahemoglobinemia por nitratos, la porfiria y Thompson es una de las más utilizadas para laspor barbitúricos y en general, cualquier reacción de decisiones clínicas de evitar o mitigar las consecuen-idiosincrasia por mecanismos farmacodinámicos, son cias de las reacciones adversas.ejemplos de las reacciones tipo B (tabla 5.9). Reacción de tipo C. Son las que están asociadasa exposición por períodos de tiempo largos, como son Reacciones adversas segúnla necrosis papilar o insuficiencia renal por tratamien- su severidadto prolongado con analgésicos. Esta clasificación permite establecer la gravedad de Reacción de tipo D. Son los efectos retardados los efectos indeseados de los medicamentos.como la carcinogénesis o la teratogénesis. Medicamen- Mortal. Como su nombre lo indica son aquellas entos dismorfogénicos son la talidomida, isotretinoína, dónde el medicamento es el responsable de la muerte
  • 74. 68 Farmacología generalde un individuo. Paro respiratorio y muerte por morfi- Leve. Incluye el resto de los efectos indeseables,na, cirrosis hepática y muerte por troglitazona, shock que no cumplan con las características anteriores yanafiláctico y muerte por penicilinas. que son producidos por una gran cantidad de fármacos, Grave. Efecto indeseado que amenaza directamen- tales como cefalea, urticaria, dermatitis, hipotensiónte la vida del paciente, como por ejemplo shock anafi- arterial, hipertensión arterial, nauseas, vómitos,láctico por penicilinas, insuficiencia renal aguda debido diarreas, dispepsias, anemia, mialgia, artralgias, visióna AINE e IECA, tromboembolismo venoso por con- borrosa, aumento de peso, tos y otros.traceptivos hormonales, necrólisis epidérmica porsulfas (Fig. 5.8), infarto del miocardio por rofecoxib, En el caso de las reacciones adversas según lahemorragia gastrointestinal por antinflamatorios no asociación causal con el fármaco, los efectosesteroideos. Los efectos teratogénicos y carcino- indeseables agrupados de acuerdo a este eje de cla-génicos son considerados como graves. sificación se abordarán en el acápite de Farmacovi- Moderado. Efecto indeseable que no amenaza di- gilancia.rectamente la vida del paciente pero que provocahospitalización, requiere atención médica de urgen- Farmacovigilanciacia, prolonga la hospitalización o determina baja la-boral o escolar temporalmente. Ejemplo, el Para prevenir o disminuir los efectos perjudicialesparkinsonismo inducido por antipsicóticos, crisis de de los medicamentos sobre los pacientes y las pobla-asma por betabloqueadores, depresión mental pro- ciones y mejorar la salud pública, es esencial contarfunda por metildopa o reserpina y hepatopatía o icte- con mecanismos para evaluar y controlar el nivel dericia por paracetamol, metildopa, ketoconazol, seguridad de los fármacos que se utilizan en la prácti-ciclosporina, dextropropoxifeno, eritromicina, tetra- ca clínica diaria, por eso se necesita de un sistemaciclina y otros. bien organizado de farmacovigilancia (FV). Fig. 5.8. Necrólisis epidérmica o síndrome de Lyell. El debut es brutal, se presenta erupción morbiliforme del tipo de máculas rosadas, otras veces eritema en sabana y en ocasiones, placas urticarianas o erupción purpúrica. Simultáneamente aparecen lesiones bulosas de gran tamaño, tensas o fláccidas, de contenido claro. Existe toma del estado general con astenia, lumbalgias, anginas, diarreas, fiebre alta y estado semicomatoso. Lo más característico es el desprendimiento de la epidermis a los pocos días de iniciado el cuadro, que deja una dermis rojo oscuro o rosada, que hace que el paciente presente el aspecto de un gran quemado sin piel. El desenlace fatal es habitual. Los medicamentos que lo causan más comúnmente son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antimicrobianos, como las sulfonamidas y antiepilépticos, especialmente fenitoína y carbamazepina.
  • 75. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 69Antecedentes del surgimiento alemán, publicó e informó de un brote de una rara malfor- mación congénita caracterizada por extremidades incom-de la farmacovigilancia pletas sobretodo en la parte proximal, asociada al uso de Las muertes por arritmias cardiacas atribuidas al talidomida (Figs. 5.9 y 5.10), al que se le atribuía mayoranestésico cloroformo, en 1880, es uno de los primeros seguridad que los barbitúricos, sobre la base de estudiosefectos indeseados que se recogen en la literatura y que poco confiables realizados en animales y en humanos. Másllamó la atención de la comunidad médica internacional de tarde, se revelaron los errores en los trabajos de seguridadaquellos tiempos, sobre el peligro asociado al uso de previo a su comercialización. Estados Unidos se protegiófármacos. Pero los dos eventos principales que marcaron de esta epidemia porque no autorizó la comercialización dela necesidad de que los sistemas sanitarios contaran con la talidomida, pues no cumplía con los nuevos requisitosmétodos para detectar y evitar reacciones adversas fue- para el registro de medicamentos impuestos a partir de loron los desastres del jarabe de sulfonamida, comercializa- acontecido con el jarabe de la sulfonamida. Todo ello de-do en los Estados Unidos en la década de los 30 del siglo terminó cambios en la legislación para la aprobación de lapasado, que ocasionó más de 100 muertes, al contener como comercialización de los fármacos en varios países, con re-disolvente al dietilenglicol y el desastre de la talidomida, quisitos mucho más estrictos.utilizado por sus acciones antieméticas e hipnosedantes du- Muchos ejemplos de verdaderas epidemias de efec-rante el embarazo, que provocó una verdadera epidemia, tos indeseados de los medicamentos, demuestran elcon más de 10,000 casos reportados de focomelia fuera riesgo asociado a su uso y la necesidad de una cons-de los Estados Unidos. En 1961 el Dr. Lenz, un pediatra tante vigilancia de los mismos (tabla 5.10).Fig. 5.9. La tragedia de la talidomida,ocurrida durante el período de 1957 a 1962en el Reino Unido, Canadá, Alemania yJapón, impacto al mundo por el nacimientode niños con focomelia, una raramalformación en la que las extremidadestoman el aspecto de una aleta o pata defoca, tortuga o ballena. Tomado de: CharlesMarwick . Thalidomide Back-Under StrictControl. JAMA oct. 1997; 278 (14). URL:www.mindfully.org/Health/Thalidomide-Back.htmFig. 5.10. Más de 12 000 niños con focomelia sobrevivierony requirieron prótesis de sus miembros. Fuente: ChrisKirtley, profesor de “ The Catholic Universiity ofAmerica”. http://engineering.cua.edu/biomedical/faculty/kirtley/synergy/
  • 76. 70 Farmacología generalTabla 5.10. Principales epidemias de efectos indeseables por tica clínica habitual, una vez que se han puesto a lamedicamentos. venta los tratamientos nuevos y todavía poco contras-Año Medicamento Reacción tados desde el punto de vista médico, dado que las responsable adversa condiciones de la práctica clínica diaria se diferencian marcadamente de las condiciones que se dan durante1880 Cloroformo Depresión cardiaca la fase de investigación.1933 Aminopirina Agranulocitosis1938 Elixir de sulfonamida Muerte De tal manera, que un fármaco recientemente co-1953 Fenacetina Daño renal mercializado, puede alterar su respuesta debido a fac-1961 Talidomida Malformación congénita tores de la práctica clínica real y por ello podrán1967 Isoproterenol Muertes en asmáticos jóvenes aparecer efectos indeseados no identificados en la eta-1972 Dietilestilbestrol Adenocarcinoma de células pa prerregistro, lo que determina la necesidad de un claras de vagina en descen- dientes sistema de farmacovigilancia.1974 Practolol Síndrome oculocutáneo Los factores que pueden modificar la repuesta del1983 Indometacina Perforación intestinal medicamento posregistro son:1985 Metoclopramida Distonías agudas − Tipo de paciente: generalmente previo al registro1988 Cinaricina Extrapiramidalismo1998 Terfenadina Arritmias cardiacas son pacientes seleccionados, no tienen enferme-1999 Fenfluramina Valvulopatías cardiacas dades concomitantes, ni toman otros medicamen-2000 Cisaprida Arritmias cardiacas tos, por ello los efectos indeseables por alteraciones2001 Cerivastatina Rabdomiolisis farmacocinéticas (enfermedades renales o hepáti-2002 Fenilpropalamina Enfermedad cerebrovascular2003 Astemizol Arritmias cardiacas cas) no aparecerán, ni tampoco las debidas a2004 Paroxetina Conductas suicidas niños- interacciones medicamentosas. También de los en- adolescentes sayos clínicos previo a la comercialización, se ex-2005 Tioridacina Arritmias cardiacas cluyen las embarazadas, los niños y ancianos, que2005 AINE COX-2 Infarto agudo del miocardio2006 AINE Infarto agudo del miocardio son las subpoblaciones de mayor riesgo a sufrir Enfermedad cerebrovascular efectos indeseables. − Número de pacientes expuestos: antes del registroNota: AINE COX-2: antiinflamatorios no esteroideos inhibidores se han expuesto al fármaco un reducido número deselectivos de la ciclooxigenasa 2; AINE: antiinflamortorios no enfermos que rara vez superan los 5000, por estoesteroideos clásicos. las reacciones de baja incidencia, por ejemplo un efecto adverso por cada 6000 ó más pacientes tra-Necesidad de la farmacovigilancia tados no aparecerán en la etapa prerregistro; de ahí que las reacciones de idiosincrasia y de hiper- El desarrollo de un medicamento implica una serie sensibilidad se detectan después que el medicamen-de estudios, unos en animales de laboratorio y otros en to se emplea en grandes cantidades de pacientes,humanos, para demostrar que es farmacológicamente por este motivo la anemia aplásica por cloranfenicolactivo y seguro (Fig. 5.11). De tal forma, que una vez solo fue detectada después de su introducción en elrealizados los ensayos clínicos de fase III (etapa pre- mercado, debido a que su incidencia es de 1 caso/registro), el nuevo producto se somete a la evaluación 30000 a 40000 pacientes tratados: generalmente sede la autoridad sanitaria regulatoria, como es el Centro necesita tratar al triple de pacientes (regla de 3)Estatal de Control de la Calidad de los Medicamentos para detectar los efectos indeseados (tabla 5.11).(CECMED) en Cuba, para valorar el cumplimiento de − Tiempo de exposición: los ensayos clínicos de fase III son de corta duración, sin embargo en la prácti-los requisitos legales para ser comercializado. Si cum- ca clínica se emplean por tiempo prolongado, comople con los mismos, se autoriza su introducción en el es en las enfermedades crónicas. Por eso, cuandomercado y comienza a ser utilizado de forma amplia se registra un fármaco, solo tiene demostrado laen la población (etapa postregistro). Por tanto, en el seguridad a corto plazo, pero se desconoce susmomento que se produce el registro de una especiali- efectos a largo plazo, por lo que es necesario vigi-dad farmacéutica, solo se ha comprobado que posee larlos. Este enfoque ha permitido detectar launa eficacia mínima y una seguridad aceptable a cor- neuropatía de los AINE y el carcinoma de celula-to plazo, estudiadas en las condiciones ideales de in- res claras de vagina en las adolescentes que sevestigación. Por tal razón, es fundamental evaluar la expusieron intraútero al dietilestilbestrol adminis-eficacia y la seguridad en condiciones reales de la prác- trados a sus madres.
  • 77. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 71Fig. 5.11. Ruta crítica del desarrollo de un medicamento.Tomado de: anónimo. Farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos Boletín “Perspectivas Políticas de laOMS sobre medicamentos”. OMS, Ginebra, Octubre 2004 Todos estos factores han dado lugar a que aparez- Tabla 5.12. Efectos adversos inesperados reportados al Centro de Farmacovigilancia internacional, en Uppsala.can reacciones adversas inesperadas (tabla 5.12) y quehayan motivado el retiro de medicamentos del merca- Medicamento Reacción adversado farmacéutico, que han sido detectados y cuantifi-cados sus riesgos mediante los sistemas de FV. Aminopirina Agranulocitosis Cloranfenicol Anemia aplástica Clioquinol Neuropatía mioloópticaTabla 5.11. Incidencia de reacciones adversas y número necesario Estolato de eritromicina Hepatitis colestáticade pacientes a tratar para detectar un evento adverso (Regla de 3). Fluotano Hepatitis hepatocelular Metildopa Anemia hemolíticaIncidencia de la reacción Número de pacientes Anticonceptivos orales Tromboembolia expuestos Practolol Peritonitis esclerosante Reserpina Depresión1/100 300 Estatinas Rabdomiolisis1/500 1500 Talidomida Malformaciones congé-1/1 000 3 000 nitas1/5 000 15 0001/10 000 30 000 Tomado de: Anónimo. Farmacovigilancia: garantía de seguridad en1/50 000 150 000 el uso de los medicamentos Boletín “Perspectivas Políticas de la OMS sobre medicamentos”. OMS, Ginebra, Octubre 2004.
  • 78. 72 Farmacología generalConcepto y objetivos da la idea que la FV debe trascender los estrictos límites de la detección de nuevos indicios de la seguri-de la farmacovigilancia dad farmacéutica y debe evolucionar a un monitoreo La FV es el conjunto de actividades destinadas a más amplio de todos los problemas asociados al uso deidentificar y valorar los efectos del uso, agudo y cróni- los medicamentos que impone la sociedad, para serco, de los tratamientos farmacológicos en la población más capaz de responder a esas nuevas tendencias. Elo en subgrupos de pacientes expuestos a tratamiento nuevo concepto de FV dado por la OMS la define comoespecíficos. "la ciencia y las actividades relativas a la detección, De acuerdo a este concepto puede vigilar los efec- evaluación, compresión y prevención de los efectostos beneficiosos y los perjudiciales, pero dado el im- adversos de los medicamentos o cualquier otro proble-pacto social de los eventos adversos, dedica todos sus ma relacionado con ellos".esfuerzos a estos últimos. El concepto clásico resume la esencia del trabajo Sus principales objetivos: de la FV, de aquí su papel didáctico para los que se− Identificar los efectos indeseables no descritos pre- enfrentan por vez primera a esta materia, mientras que viamente. el concepto más reciente nos permite asegurar qué− Cuantificar el riesgo de los efectos adversos aso- nuevas actividades surgirán dentro de la FV, que for- talecerán el papel de la farmacoepidemiología en los ciados a fármacos. sistemas sanitarios.− Prevenir la aparición o mitigar las consecuencias de las reacciones adversas.− Informar oportunamente a los profesionales sani- Métodos de trabajo tarios y la población sobre los efectos no deseados de la farmacovigilancia (tabla 5.13). Existen diferentes formas para detectar y cuantifi-− Fomentar la comprensión y la enseñanza de la FV. car los efectos indeseados de los medicamentos, así como para establecer relaciones de asociación causalTabla 5.13. Difusión de mensajes sobre la seguridad de un medi- entre el fármaco y la reacción adversa, todos ellos for-camento. man parte de lo que se denomina "métodos de trabajoCanal Procedencia de la FV". Algunos métodos son más confiables para identifi-Cartas circulares a médicos Fabricantes farmacéuticos carlos y otros permiten establecer la asociación causalMensajes de alertas Autoridades sanitarias nacio- como los estudios de caso control, estudio de cohorte nalesDeclaraciones a los médicos Autoridades sanitarias nacio- y los ensayos clínicos (tabla 5.14). nales/centros de farmacovi- gilancia nacionales Notificación espontánea o voluntariaProyectos informativos Autoridades sanitarias nacio-a pacientes nales/centros de farmacovigi- de sospechas de reacciones adversas lancia nacionalesBoletines Centros de farmacovigilancia Comenzó en el año 1964 en el Reino Unido bajo el nacionales y de la OMS nombre de "Sistema de la Tarjeta Amarilla" (en inglésComunicación personal Centros de farmacovigilancia "Yelow Card System"), como una forma de los médi-a periodistas nacionales cos para reportar los problemas de los medicamentos comercializados, entre ellos los referentes a su seguri-Tomado de: Anónimo. Farmacovigilancia: garantía de seguridad enel uso de los medicamentos Boletín “Perspectivas Políticas de la dad. Actualmente, es el sistema más utilizadoOMS sobre medicamentos”. OMS, Ginebra, Octubre 2004. internacionalmente. Su denominación proviene del he- cho de que durante la actividad clínica, en la fase de diagnóstico habitual, si se sospechaba que en la etiolo- Actualmente, la Organización Mundial de la Salud gía de algunas enfermedades podían estar implicadosha ampliado el concepto de la FV, dado los nuevos los fármacos, como productores de daño, se reporta-retos que se le presentan a la salud pública como la ba mediante una tarjeta amarilla, que recogía aspectosglobalización, el acceso a la información mediante el necesarios para valorar posteriormente por expertos,uso de internet, el consumismo y el aumento del libre si en realidad el efecto perjudicial que se sospechabacomercio, entre otros factores. Este nuevo concepto podía atribuirse al medicamento (Fig. 5.12).
  • 79. Tabla 5.14. Métodos de trabajo de la farmacovigilancia para detectar y evaluar el riesgo de efectos indeseables asociados a los medicamentos.Método Funcionamiento Limitante principal VentajasNotificación espontánea Reportes voluntarios de acontecimientos Infranotificación. Mayor efectividad en detectar RAM raras.de sospecha de RAM adversos originados en la PCH, mediante Abarca toda la población, todos los una boleta de notificación (tarjeta amarilla). pacientes, todo el tiempo.Monitoreo de eventos ligados Monitorea todos los eventos clínicos asociados Complejidad en su realización y necesita Recogida de información exhaustivaa la prescripción (PEM) a los fármacos, particularmente los de reciente introducción, mediante una boleta (tarjeta verde). por medicamentos. introducción, mediante una boleta (tarjeta verde). estructuras adecuadas para ejecutarlos.Vigilancia intensiva en hospitales Recoge información sobre múltiples datos Difícil de realizar. Recogida intensiva de múltiples prefijados, como enfermedades, que Alto costo. datos sobre acontecimientos adversos. frecuentemente están asociados a fármacos Personal altamente especializado Construcción de bases de datos para seguimiento del paciente. para estudios de incidencia y prevalencia de RAM.Cruce de registros médicos Interconexión o cruce de bases de datos Alto costo. Abarca grandes poblaciones.(Record-Linkage) sobre diagnósticos y tratamiento en Calidad del dato: sesgo a partir de la poblaciones en las que se recogen población donde se originan los datos. regularmente estos datos.Estadísticas de morbilidad Relaciona estadísticas de morbilidad Pobre consistencia para establecer relaciones Permiten establecer hipótesis.y mortalidad y mortalidad con datos de consumo de causalidad, porque las estadísticas vitales de fármacos. se afectan por varios factores.Reporte de un caso Descripción y publicación de un Múltiples sesgos como publicar lo ya Sirven como alertas o llamados de aten-acontecimiento no descrito. conocido. ción a la comunidad científica.Serie de casos Descripción y publicación de una Retrasa dar las alertas por esperar Permiten establecer hipótesis. serie de características en un grupo a tener mayor número de pacientes de pacientes que presenta una RAM. en la serie de casos.Estudio caso-control Investigación con grupo control Sensible a múltiples sesgos, por Puede estudiar la asociación de una que clasifica a los pacientes según presenten ello las relaciones de causalidad RAM con varios fármacos sospechosos. o no la RAM e indaga si retrospectivamente establecidas dentro de este diseño Relativamente económico. se expuso al medicamento sospechoso. de investigación son menos válidas. Establece fortaleza de la asociación (OR). Útil para eventos raros.Estudio de cohorte Investigación con grupo control, Alto costo de su realización. Pueden evaluarse múltiples RAM. que clasifica a los pacientes según Largo periodo de observación para Se mide incidencia de efectos indeseables. la exposición o no al fármaco evaluar los resultados. Establece fuerza de asociación (RR). (cohorte expuesta y no expuesta) y evalúa en cuál grupo hay mayor incidencia de la RAM.Ensayo clínico Los pacientes se distribuyen aleatoriamente Alto costo. Establece relaciones de causalidad para ser tratados con un medicamento que Requisitos éticos impiden la de forma confiable. potencialmente causa el efecto indeseable o realización en el campo de la Controla todas las variables. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas a placebo u otra alternativa de tratamiento farmacovigilancia. apropiado para la comparación. Estudia un fármaco, un efecto indeseable. Puede requerir largos períodosde observación. 73
  • 80. 74 Farmacología general Fig. 5.12. Anverso de la boleta de notificación espontánea de sospecha de reacción adversa del sistema de farmacovigilancia en España (tarjeta amarilla). Los principales objetivos del sistema de notificación − Abarca todos los medicamentos y toda la pobla-voluntaria son recoger, analizar, almacenar los repor- ción.tes de reacciones adversas; establecer la imputabilidad, − Permite el seguimiento por largos períodos de tiempo.valorar la relación beneficio-riesgo del fármaco, servir − Genera información inmediata.de base para diseñar otros estudios sobre factores deriesgo, así como prevenir y divulgar la información so- Sus principales desventajas son:bre seguridad. − La infranotificación o subregistro de efectos El sistema de notificación voluntaria desarrolla su indeseados.método en 4 fases: − Notificación de reacciones adversas conocidas. 1. Recogida de datos. − Falsa imputabilidad de causalidad entre el fármaco 2. Codificación y evaluación de la información. y el efecto perjudicial. 3. Análisis e interpretación. − Relativa frecuencia de falsas alarmas. 4. Difusión de la información. − No calcula la incidencia de reacciones adversas. − Detecta con dificultad reacciones adversas diferi- En cada una de estas fases se desarrollan tareas das en el tiempo.específicas que permiten alcanzar los objetivos pro-puestos. Diferentes causas contribuyen a la infranotificación Se le considera el sistema más efectivo en detectar de efectos indeseables (tabla 5.15), lo que se conside-los efectos adversos raros y como todo método tiene ra uno de los aspectos más débiles de este sistema.ventajas: Para evitar esta desventaja se debe formar en FV a− Sencillo y económico. los profesionales sanitarios. El personal de enfermería
  • 81. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 75juega un papel esencial en la detección y reporte de sería la propia enfermedad del paciente, otrosreacciones adversas por varios motivos, pero quizás el fármacos utilizados u otros productos nomás importante es tener un período de observación farmacológicos. Por ejemplo, notificar hepatotoxici-mayor al permanecer más tiempo al lado del enfermo, dad por un fármaco en un paciente que tiene unalo que le permite identificar las variaciones en las res- cirrosis hepática o una hepatitis, notificar shockpuestas a los fármacos con mayor confiabilidad. Un anafiláctico por penicilinas en paciente que tomaprofesional de enfermería bien adiestrado en FV, tie- otro fármaco que puede provocarla como lanen un rol decisivo en la determinación de la seguridad dipirona. Ambos factores analizados pueden explicar el acontecimiento adverso, además delde los medicamentos y es una fuente inagotable de medicamento sospechado, lo que debilita lanotificación de sospechas de reacciones adversas. asociación causal. Un factor esencial en el análisis de los reportes denotificación voluntaria es establecer la relación de Estas 5 variables son recogidas en la boleta de noti-causalidad entre el fármaco y el acontecimiento ad- ficación de sospecha de reacción, por tanto, es esen-verso sospechado. Esto es esencial para determinar si cial el llenado correcto de todos sus acápites; es decir,se alerta a los profesionales sobre el riesgo detectado no solo es reportar, sino reportar bien. Además de es-y para hacer las recomendaciones terapéuticas perti- tas variables, la boleta tiene datos como la edad, sexo,nentes al paciente, como descontinuar el uso del fár- peso, si está ingresado o no y un acápite de observa-maco, no volver a utilizar ningún miembro del grupo ciones, en el cual el notificador puede añadir informa-farmacológico o simplemente disminuir la dosis. ción que facilite el establecimiento de la relación de causalidad como niveles plasmáticos del fármacos,Algoritmos de decisión causal pruebas diagnósticas específicas, antecedentes previopara acontecimientos adversos a la exposición al medicamento o a un miembro de la familia u otra información que considere de interés.individuales Para establecer la fuerza de la relación causal de Reacciones adversas según el gradosospechas individuales de reacciones adversas, se hanconfeccionado varios algoritmos que pretenden evitar de asociación causal entre el fármacoel subjetivismo en dicha evaluación y almacenar la in- y el efecto indeseadoformación con una clasificación que refleje en qué grado Atendiendo a las 5 variables fundamentales de losel fármaco se asocia causalmente con el efecto ad- algoritmos de causalidad, que evalúan fuerza de aso-verso reportado. Los algoritmos causales más utiliza- ciación en sospechas individuales de acontecimientosdos son los de Karch y Lasagna, recomendados por laOMS y el de Claudio Naranjo (tabla 5.16). En esen- adversos, se pueden distinguir varios tipos de reac-cia, estos algoritmos analizan 5 variables básicas: ciones adversas (tabla 5.17). 1. Secuencia temporal: si el medicamento (causa) Definitiva o cierta. Evento clínico, incluyendo una precede en el tiempo al evento adverso (efecto) y prueba de laboratorio anormal, que ocurre en una rela- la plausibilidad biológica temporal, pues un cáncer ción temporal plausible con la administración de un fár- gástrico no puede ser producido por la exposición maco y que no puede ser explicado por la enfermedad, una semana antes a la ranitidina. otro medicamento u otra sustancia química. La respuesta 2. Conocimiento previo del efecto indeseable, se a la suspensión del medicamento debe ser clínicamente valora si la reacción era conocida a ese medica- plausible, es decir, mejora o desaparece al retirar el mento, o a un miembro de igual grupo farmaco- medicamento. El evento debe ser farmacológicamente lógico. o fenomenológicamente definitivo al reexponerse si es 3. Mejora con la retirada, si desaparece o mejora el efecto necesario, o sea reaparece la reacción adversa al indeseado cuando se suspende la administración del reexponerse nuevamente al fármaco. fármaco. Probable. Evento clínico, incluyendo una prueba de 4. Reaparece el efecto indeseado con la reexposición laboratorio anormal, con una razonable secuencia tem- al fármaco. poral con la administración del fármaco, improba- 5. Existencia de causas alternativas, al identificar otros blemente relacionado a la enfermedad, otro factores ajenos al medicamento que se sospecha medicamento u otra sustancia química, con una res- causal, pueden explicar la reacción adversa, como puesta razonable a su suspensión, es decir mejora o
  • 82. 76 Farmacología generalTabla 5.15. Causas de infranotificación y de no detección de reacciones adversas al sistema de farmacovigilancia. Causas de infranotificación de RAMFalta de sospecha de la RAMCreencia de que todos lo fármacos son segurosTemor a demanda legalAutoculpabilidadAmbición por publicar una serie de casosIgnorancia de la forma de comunicarFalta de confianza por comunicar solo sospechasReporta lo imediato y no lo tardíoReporta lo que conoce Causas de la no detección de RAMDificultades para evaluar la relación de causalidad entre el fármaco y la reacción adversa debido a: - Inespecifidad de las manifestaciones clínicas - Poca admisión por parte del prescriptor - No correlación gravedad-dosis - Tiempo de latencia muy variable - Polimedicación - Excipientes - Reacciones adversas paradójicasFalta de sistemas bien establecidos para la detección y seguimiento de las RAM.Falta de sospecha clínica de las RAM: - Por falta de preparación - Por presión asistencial - Porque muchos pacientes son desviados a otro nivel de atención (medio hospitalario) al presentar un cuadro graveRAM: reacción adversa a medicamentos.Tabla 5.16. Algoritmo de Claudio Naranjo para establecer la fuerza de la relación causal entre un efecto indeseable y un fármaco, en lasnotificaciones individuales de sospechas de RAM.Parámetros Sí No No se sabe/no disponible Puntaje¿Existe evidencia previa sobre esta reacción? +1 0 0¿Apareció la RA después que se administró el medicamento? +2 -1 0¿Ocurrió mejoría de la RA después de suspender el +1 0 0medicamento o cuando se administró un antagonista?¿Reapareció la RA con la readministración del medicamento? +2 -1 0¿Existen causas alternativas que pudieran causar la RA? -1 +2 0¿Ocurrió la reacción después de administrar placebo? -1 +1 0¿Se demostró la presencia del medicamento en los fluidos +1 0 0corporales en concentraciones tóxicas?¿Varió la gravedad de la RA al variar la dosis del medicamento? +1 0 0¿Ha experimentado el paciente una RA similar en exposiciones +1 0 0previa al medicamento o a medicamentos similares?¿Se ha confirmado la RA mediante alguna evidencia subjetiva? +1 0 0TotalInterpretación del puntaje:≥ 9: Definitiva 1-4: Posible5-8: Probable ≤ 0: Dudosa
  • 83. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 77Tabla 5.17. Variables fundamentales empleadas en los algoritmos de causalidad para evaluar fuerza de asociación en acontecimientosadversos individuales. Modificado del algoritmo de causalidad de Karch y Lasagna.Variables Fuerza de asociación en acontecimientos adversos individuales Definitiva Probable Posible Improbable CondicionalSecuencia temporal sí sí sí no síRA conocida sí sí sí sí/no noMejora al retirar el fármaco sí sí no/? no/? no/?Reaparece con la reexposición sí no/? ? ? ?Causa alternativa no no sí sí ?Leyenda: ? = se desconoce la información.desaparece al retirar el medicamento. La información Sistema de farmacovigilancia en Cubade reexposición no es requerida para cumplir con esta Para el monitoreo de los efectos adversos en Cuba,definición, o sea no hay reexposición o se desconoce se ha desarrollado una poderosa red nacional de FV,la información. que cuenta con 16 centros provinciales y una Unidad Posible. Evento clínico, incluyendo una prueba de Coordinadora Nacional creada en 1999, que se inser-laboratorio anormal, con una razonable secuencia tem- tan dentro de la red nacional de farmacoepidemiología.poral con la administración del fármaco, el cual puede Aunque la Isla poseía un sistema de vigilanciatambién ser explicado por la enfermedad, otro medi- farmacológica que pesquisaba efectos adversos des-camento u otra sustancia química. La información so- de 1976, no es hasta 1996, con la creación de la redbre la suspensión del uso del medicamento puede estar nacional de farmacoepidemiología, que se produce unausente o no ser clara. verdadero trabajo sostenido, el que se inicia con una Improbable. Evento clínico, incluyendo una prue- fuerte labor educativa de los profesionales del sistemaba de laboratorio anormal, con una secuencia tempo- sanitario cubano que determina una estimulación deral con la administración del fármaco, que hace una las notificaciones de reacciones adversas, que hacenrelación causal improbable y el cual puede también que nuestro país ocupe uno de los primeros lugares aser explicado por la enfermedad, otro medicamento u nivel mundial de acuerdo al número de notificacionesotra sustancia química. por habitantes (Fig. 5.13). El sistema de FV cubano Condicional. Evento clínico, incluyendo una prue- emplea la notificación espontánea de reacciones ad-ba de laboratorio anormal, reportado como una reac- versas, como método de trabajo, para insertarse al sis-ción adversa, pero el cual necesita más datos para tema de FV internacional.realizar una evaluación adecuada o los datos adicio- Cuando un profesional detecta, debe llenar la bole-nales están examinándose. ta de notificación (Fig. 5.14) y hacerla llegar al Inclasificable. Un reporte de una reacción adver- farmacoepidemiólogo municipal, si está en atención pri-sa, el cual no puede ser evaluado debido a que la in- maria de salud o al farmacoepidemiólogo hospitalario, si está en el nivel secundario o terciario de salud. Es-formación es insuficiente o contradictoria y no puede tas boletas serán enviadas posteriormente al grupo pro-ser completada o verificada. vincial de FV, para una primera evaluación y después La utilización de algoritmos para establecer la rela- a la Unidad Coordinadora Nacional para su análisis,ción causal, tiene valor para unificar criterios entre clasificación e introducción en la base da datos de FVdiferentes evaluadores, pero no están exentos de limi- nacional.taciones como sería que una reacción adversa mortal, La fructífera actividad del sistema de FV cubanonunca se podrá clasificar como definida, porque nun- se ilustra en los resultados alcanzados durante el pe-ca habrá reexposición e igualmente ocurrirá con el ríodo del 2000 al 2005, en el que se recibieron 89 540shock anafiláctico sin causa alternativa que lo pueda notificaciones de RAM, con promedio anual de 17 908explicar, pues será difícil que un paciente se reexponga sospechas de notificación/año y una tasa de más denuevamente al fármaco que lo indujo, por lo tanto, será 1000 notificaciones/millón de habitantes. Las reaccio-clasificada como probable. nes adversas más frecuentemente reportadas han sido
  • 84. 78 Farmacología generalel rash, las nauseas, vómitos y epigastralgia, mientras desastre tipo talidomida. Se inició como un programaque los grupos farmacológicos más reportados duran- piloto en 10 países que disponían de un sistema de no-te todos estos años fueron los antimicrobianos, los tificación de efectos adversos. En 1970, la asambleaantiinflamatorios no esteroideos y los antihipertensivos. general de la OMS decidió que esta vigilancia pasaraLa atención primaria de salud es la principal fuente de a ser permanente, estableciendo su centro colabora-notificación voluntaria de efectos indeseables al apor- dor y coordinador en Ginebra, pero al año siguientetar más del 80 % del total y son los especialistas de pasó a la ciudad de Uppsala, donde radica actualmen-Medicina General Integral los que más reportan. Otros te. Esta red se ha ampliado y cuenta con más deaspectos que demuestran la madurez de la red de 80 países, que participan activamente en el programafarmacovigilancia es la detección de algunas asocia- internacional (Fig. 5.15).ciones fármaco-RAM de baja frecuencia, entre las que Utiliza como sistema de trabajo la notificación es- pontánea de sospecha de reacciones adversas, con lose destacan el abombamiento de la fontanela por áci- cual el centro colaborador de Uppsala mantiene lado nalidíxico y la necrólisis epidérmica por VIGIBASE, una base de datos mundial de reaccionesantiinflamatorios no esteroideos, entre otros ejemplos adversas a los medicamentos, que cuenta con más de(tabla 5.18) y la valoración de la causalidad, ya que 300 millones de reportes alimentados por las notifica-más del 70 % de las sospechas se han clasificado como ciones de los centros nacionales de FV y los de la in-probables. dustria farmacéutica, sobre todo los de la mega El sistema continúa trabajando en el perfecciona- industria (tabla 5.19). A partir de su análisis permitemiento de filtros de revisión de las notificaciones a ni- reconocer con prontitud las señales de efectos adver-vel municipal y provincial y en desarrollar métodos sos graves, evaluar los peligros e investigar los meca-avanzados de análisis como el método bayesiano de nismos de acción, para elaborar medicamentos másgeneración de señales. seguros. Además, emite información trimestral de efec- tos indeseables mortales, no reportados anteriormen-Sistema de farmacovigilancia te, graves, teratogénicos, neoplasias y otros asociadosde la Organización Mundial a los medicamentos. El éxito del Programa Internacional de FV dependede la Salud por completo del trabajo y la aportación de los centros En 1968 se puso en marcha un programa de vigilan- nacionales; su experticidad y competencia determinancia farmacéutica internacional para reunir datos, de- los avances del Programa de la OMS, cada país debetectar oportunamente los efectos adversos y evitar un tener un centro de FV. Fig. 5.13. Número de notificaciones recibidas en la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia de Cuba, 1996-2005.
  • 85. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 79Fig. 5.14. Modelo de reporte espontáneo de reacción adversa del Sistema de Farmacovigilancia en Cuba.
  • 86. 80 Farmacología general Fig. 5.15. Países participantes en el programa internacional de monitoreo de efectos adversos de medicamentos de la OMS, en el año 2006.Tabla 5.18. Ejemplos de asociaciones fármaco-reacción adversa Tabla 5.19. Efectos adversos más reportados al Centro Interna-de baja frecuencia de aparición, detectados por el Sistema de cional de Monitoreo de Medicamentos de Uppsala.farmacovigilancia cubano. Años 2000-2005. Reacción Sistema de órgano afectado Número deAño Asociación fármaco- RAM de baja frecuencia de adversa reportes aparición Rash Alteraciones de la piel y anejos 208 7522000 - Ceguera por morfina Prurito Alteraciones de la piel y anejos 96 636 - Necrólisis tóxica epidérmica por piroxicam Urticaria Alteraciones de la piel y anejos 93 843 - Anemia hemolítica por rifampicina Fiebre Cuerpo como un todo. Desórdenes 87 509 - Hipoglicemia por terapia floral generales - Ataxia por paracetamol Naúsea Alteraciones del sistema gastrointestinal 83 7402001 - Abombamiento de fontanela por ácido nalidíxico Cefalea Alteraciones del sistema nervioso central 71 225 - Discrasias sanguíneas por paracetamol y periférico - Síndrome purpúrico hemorrágico por ketotifeno Vómito Alteraciones del sistema gastrointestinal 70 801 - Hepatopatía por eritromicina Vértigo Alteraciones del sistema nervioso central 59 166 - Perforación de la membrana timpánica por colirio y periférico anestésico (tetracaína) Diarrea Alteraciones del sistema gastrointestinal 50 8222002 - Trombocitopenia y leucopenia por carbamazepina Rash máculo Alteraciones de la piel y anejos 47 919 - Síndrome purpúrico por paracetamol más papular clorfeniramina (kogrip) Dolor Alteraciones del sistema gastrointestinal 46 305 - Hepatotoxicidad por zafirlukast abdominal - Tendinitis por ciprofloxacina Disnea Alteraciones del sistema respiratorio 45 622 - Nistagmo por metoclopramida Muerte Cuerpo como un todo. Desórdenes 39 7132003 - Aplasia medular por dipirona generales - Hematuria por piroxicam Dolor Cuerpo como un todo. Desórdenes 35 276 - Hipoglicemia por captopril generales - Íleo paralítico por ácido nalidíxico Hipotensión Alteraciones cardiovasculares 33 972 - Síndrome de Steven Jhonson por cotrimoxazol2004 - Rash por dipirona Modificado de: Ralph Edwards. Adverse Drug Reactions. In: Chris J. - Petequias por piroxicam Van Boxtel, Budino Santoso, Ralph Edwards. International Text - Extrapiramidalismo por captopril Books of Clinical Pharmacology. Londres- John Wiley & Sons Ltd- - Necrólisis tóxica epidérmica por paracetamol Londres 2001; 195-209. - Alucinaciones por ácido nalidíxico2005 - Convulsiones por ciprofloxacina - Distonía por paracetamol - Visión borrosa por ibuprofeno - - Pérdida de conciencia por ácido nalidíxico Angioedema por captopril Interacciones medicamentosas Fueron descritas desde hace más de un siglo. UnaFuente: Jiménez López, G., Debesa García, F., González Delgado,B., Ávila Pérez, J. y Pérez Peña, J. Rev. Cubana Fam, 2006,40 (1): interacción medicamentosa (IM) es la alteración de laEl Sistema Cubano de Farmacovigilancia, seis años de experiencia respuesta de un medicamento en un paciente, por laen la detección de efectos adversos. Rev Cubana Farm; 40 (1). presencia de otro fármaco, alimento, bebida o por cual-
  • 87. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 81quier agente químico del medio ambiente, que puede Tabla 5.20. Algunos medicamentos asociados con alto riesgo deproducir un efecto sinérgico o aditivo, un antagonismo interacción medicamentosao alteración del efecto de uno o más medicamentos. Aminoglucósidos Inmunosupresores Muchas IM son reconocidas por sus efectos tera- (ciclofosfamida, tacrolimus)péuticos, como es el tratamiento antituberculosos Antiepilépticos Levodopa(isoniacida + rifampicina + etambutol), antisida Antiarrítmicos Litio(zidovudina + didanosina + efavirenz); antipalúdicos Agentes citotóxicos Sulfonilureas Contraceptivos orales Teofilina(cloroquina + primaquina + pirimetamina) y Digoxina Verapamilanticancerosos (adreamicina + ciclofosfamida, Glucocorticoides Warfarinacisplatino + fluoracilo). Se dispone de información demiles de IM adversas, pero solo una proporción relati-vamente pequeña son clínicamente importantes. Modificado de: Lee, A. and Stockley Drug-Drug Interactions. In: Para el profesional sanitario, la importancia de las Chris, J., Van Boxtel, Budino Santoso, Ralph Edwards. International Text Books of Clinical Pharmacology. Londres-JohnIM involucra el conocimiento y la prevención de aque- Wiley & Sons Ltd-Londres, 2001; 211-226.llas con consecuencias potencialmente significativaspara el paciente. Se deben tomar las medidas paraevitarlas, como emplear una alternativa para impedirel uso de la combinación de riesgo, reducir las dosis, Tipos de interaccionesmonitorear estrechamente al paciente y estar alertas medicamentosasde todas las sustancias que usa el paciente desde losmedicamentos prescritos o automedicados, alimentos Se pueden clasificar según el tipo de sustanciasy remedios de plantas medicinales. involucradas y según los principales mecanismos de producción en Interacciones medicamento-medica- mento, medicamento- nutrimento y medicamento-me-Características epidemiológicas dio ambiente, siendo las primeras las más ampliamentede las IM estudiadas (tabla 5.21). Se desconoce la incidencia exacta de las IM por Interacciones medicamento-medio ambiente.muchos factores, uno de los principales es que se asu- Se producen cuando los diferentes factores del medio,men diferentes definiciones. Su incidencia se estima incluyendo las condiciones de almacenamiento, alte-entre el 4 y 5 % de pacientes ingresados y del 4,1 % en ran los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicospacientes ambulatorios, aunque los estudios en la co- de los medicamentos. La mayoría de los fármacos sonmunidad son escasos. Entre el 2 y el 4,4 % de las sensibles, así el calor, la humedad o la luz pueden alte-admisiones hospitalarias se deben a IM. El Boston rar la respuesta, por ello es importante respetar lasCollaborative Program detectó un 4,3 % de reacciones condiciones de envase y almacenamiento del produc-adversas en más de 83 000 exposiciones a medicamen- tor, por ejemplo la nitroglicerina debe envasarse entos y el 6,5 % de las mismas fueron por IM adversas. frasco de color ámbar, porque la luz la inactiva. Cier- Existen diferentes factores de riesgo que aumentan tos medicamentos como cloroquina, amitriptilina,la probabilidad de que se produzca la IM: imipramina y tolbutamida pueden producir reacciones− Polifarmacia, mientras más medicamentos sean de fotosensibilidad cuando los pacientes que reciben usados en un paciente, mayor el riesgo. tratamiento se exponen a la luz solar. Otros como la− Ancianos. atropina y otros alcaloides de la belladona, reducen la− Pacientes críticamente enfermos. tolerancia del paciente al calor, al inhibir la capacidad− Daño renal, hepático o de otro órgano. de reducir la temperatura corporal.− Tratamientos prolongados para enfermedades cró- nicas (epilepsia, diabetes mellitus, procesos Interacciones medicamento-nutrimento. También oncoproliferativos, hipertensión arterial, SIDA, car- reconocida como interacción medicamento-dieta, puede diopatía isquemia, hipo e hipertiroidismo, otras). ser definida como una alteración de la farmacocinética o− Pacientes sujetos a cirugía complicada. la farmacodinamia de un medicamento o de un elemento− Pacientes atendidos por más de un médico nutricional por la acción de un nutrimento o de un medi- prescriptor. camento respectivamente. Es decir, los medicamentos al− Tomar medicamentos frecuentemente implicados interferir con la absorción y distribución de muchos en IM (tabla 5.20). nutrientes y acelerar el metabolismo y la eliminación de
  • 88. 82 Farmacología generalTabla 5.21. Tipos de interacciones medicamentosas según las Interacciones medicamento-medicamento. Lassustancias o factores involucrados y los mecanismos de produc- interacciones que se producen entre fármacos se pro-ción. ducen por mecanismos farmacéuticos, farmacoci-Tipo de interacción Mecanismo de producción néticos y farmacodinámicos. En una misma interacción puede haber más de un mecanismo involucrado.Medicamento-medicamento Incompatibilidades Interacciones farmacéuticas. Se producen por fisicoquímicas (interacciones farmacéuticas). incompatibilidades de tipo físico-química, que impi- den mezclar 2 o más fármacos en una misma solu- Alteración de la ción, o un fármaco con una solución para infusión. farmacocinética: Los servicios de farmacia son indispensables para - Fase de absorción - Fase de distribución establecer y preparar correctamente las soluciones, - Fase de metabolismo así como el personal de enfermería, el cual debe evi- - Fase de eliminación tar hacer mezclas de medicamentos o soluciones por la posibilidad de este tipo de interacción o buscar la Alteración de la farmacodinamia: información apropiada, ya que existen muchos ejem- - Sinergismo plos descritos y que provocan consecuencias adver- - Antagonismo sas (tabla 5.25). Interacciones medicamento-medicamento porNutrimento-nutrimento Medicamento-nutrimento mecanismos farmacocinéticos. Pueden ocurrir du- - Alteración de rante uno o más de los procesos de absorción, distri- farmacocinética y bución, metabolismo y excreción, que pueden provocar farmacodinamia del cambios en las concentraciones del medicamento en nutrimento por el fármaco. el sito de acción, con respuestas exageradas o sub Nutrimento-medicamento terapéuticas perjudiciales. - Alteración de Interacciones en la fase de absorción. La ma- farmacocinética y farmacodinamia del fármaco yoría de estas IM resultan en una disminución de la por el nutrimento. absorción, más que el aumento de la misma. Dado que la absorción depende de varios factores, diferen- Estado nutricional- tes mecanismos la pueden explicar (tabla 5.26). medicamento. Interacciones en la fase de distribución. El prin-Medicamento-medio ambiente Temperatura ambiental- cipal mecanismo que la produce constituye un despla- medicamento. zamiento del fármaco de su unión a proteínas Luz-medicamento. Humedad-medicamento. plasmáticas, de forma que el medicamento que es desplazado (objeto de la interacción) aumenta sus con-otros, pueden provocar una alteración del equilibrio centraciones libres, que son las activas y con esto pro-nutricional de las personas. Por otra parte, los nutrientes voca efectos indeseables. En el pasado se le atribuyópueden interferir la farmacocinética y la farmacodi- mucha importancia, después de estudiarlas más pro-namia de los fármacos, que pueden inducir efectos fundamente se determinó que son de poco valor paraexagerados y perjudiciales, así como una disminución producir IM clínicamente significativas, debido a queo pérdida del efecto que determina un fracaso tera- un aumento de las concentraciones libres del medica-péutico. Pueden clasificarse en 3 grupos: mento se acompaña de un incremento en el metabo- 1. Interacción medicamento-nutrimento, que es la lismo y la excreción, que contrarrestan las influencia de los medicamentos sobre el aprove- concentraciones picos producidas por el desplazamien- chamiento de los nutrientes (tabla 5.22). to. Se deduce que las concentraciones incrementadas 2. Interacción nutrimento-medicamento, influencia son transitorias y pueden tener repercusión para pro- de los alimentos sobre la acción de los fármacos ductos farmacéuticos que provocan efectos indesea- (tabla 5.23). 3. influencia del estado nutricional sobre la acción de bles agudos como los hipoglicemiantes orales y los los medicamentos, los individuos mal nutridos anticoagulantes orales, que pueden ser desplazados por aumentan la susceptibilidad a los eventos adversos fenilbutazona, salicilatos, sulfonamidas y otros com- de los medicamentos (tabla 5.24). puestos.
  • 89. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 83Tabla 5.22. Interacciones medicamento-nutrimento y sus efectos potenciales.Medicamento Nutrimento afectado Posible mecanismo EfectoAnorexígenos Todos No absorción por anorexia Pérdida de peso, alteracióndel estado nutricional(fentermina,dexfenfluramina,dextroanfetamina)Metotrexato Ácido fólico Inhibición de la dihidrofolato Anemia megaloblástica,Primetamina reductasa citopeniaTrimetoprimMetformin Cianocobalamina Disminuye absorción Anemia megaloblásticaCorticosteroides Calcio Disminuye transporte de calcio Trastornos óseos y síntesis de vitamina DDiuréticos Zn2+, Ca2+, K+, Mg2+ Aumenta eliminación Alteraciones electrolíticasIsoniacida Pirodoxina Formación de complejos Neuropatía periférica, no absorbibles alteraciones psiquiátricas. Vitamina D Inducción enzimática OsteopeniaLaxantes Vitaminas liposolubles, Ca2+ Mala absorción OsteomalaciaLevodopa Piridoxina Formación de complejos Neuropatía periféricaAntimicrobianos Vitamina K Disminuye síntesis Hemorragiasde amplio espectro de protrombinaTabla 5.23. Interacciones nutrimento-medicamento y sus efectos potenciales.Nutrimento Medicamento afectado Posible mecanismo EfectoLeche y derivados lácteos Tetraciclina, ciprofloxacina Formación de complejos Disminución del efecto no absorbiblesComidas Paracetamol Disminuye absorción Retrasa inicio de efecto ASA Fenobarbital Ampicilina TetraciclinaAlimentos grasos Griseofulvina Aumenta absorción Aumenta efectoDieta pobre en proteínas Fenitoína Disminuye sitios de unión Aumenta efecto Warfarina Aumenta fracción libre del fármacoJugo de troronja Nifedipina, felodipina, propranolol, Inhibe metabolismo del primer Aumentan los efectos ciclosporina, atorvastatina paso por el hígadoAlimentos ricos en Inhibidores de la monoaminooxidasa Liberación de noradrenalina de Elevación detiramina (vinos, cervezas, (MAO) y procarbacina las terminaciones nerviosas presión arterialqueso, hígado de res,chorizo, pescado ahumado,habas, otros)Café y dietas ricas en sodio Litio Aumenta excreción Disminuye efectoDieta rica en fibras ADT Disminuye absorción Disminuye efectoASA: ácido acetilsalicílico; ADT: antidepresivos tricíclicos.
  • 90. 84 Farmacología generalTabla 5.24. Interacciones estado nutricional-medicamento. similar a la duración del medicamento inductor. Los medicamentos con mayores potenciales inductores yEstado nutricional Medicamento Efecto sobre el usados frecuentemente en clínica incluyen la afectado aclaramiento carbamazepina, difenilhidantoína, fenobarbital y del medicamento rifampicina. La inducción enzimática conduce gene-Kwashiorkor ASA Disminuye ralmente a una disminución del efecto farmacológico Paracetamol del fármaco objeto de la IM, excepto si existen Penicilina G metabolitos activos. Por ejemplo, el efecto de la Isoniacida warfarina disminuye al administrarse con fármacos Cloroquina inductores de la isoenzima CYP2C9 como Gentamicina carbamazepina, difenilhidantoína, fenobarbital yMenos del 60 % Cloranfenicol Disminuye rifampicina; la eficacia de los anticonceptivos decre-del peso normal Sulfadiacina ce con troglitazona, un inductor de la CYP3A4 y lapara la edad eficacia hipolipemiante de la sinvastatina se reduce por difenilhidantoína al interactuar con el CYP3A4.Malnutrición Tetraciclina Aumenta La inhibición enzimática provoca una disminución Rifampicina del metabolismo del fármaco objeto de la IM, que au- Cloroquina menta de la respuesta, se prolonga el efecto y se Sulfadiacina Fenilbutazona incrementa el riesgo de efecto indeseable. La inhibición se inicia mucho más rápido que el de la inducción, para medicamentos que tienen un tiempo de vida media corto Interacciones en la fase de metabolismo. La como la rifampicina, los efectos se pueden apreciar den-mayoría de las IM clínicamente importantes involucran tro de las 24 h de iniciada la administración del agentealteraciones en la velocidad del metabolismo de los inhibidor. Las consecuencias de la interacción se obser-fármacos afectados. El hígado es el principal sitio van más tardíamente para aquellos productos con semividabiotransformador del organismo. El metabolismo se de eliminación más prolongada. La significación clínicaefectúa por dos procesos principales, reacciones de de la inducción enzimática depende de las dosis emplea-fase I (oxidación, hidrólisis, reducción) y de fase II das de los fármacos implicados, de las características(conjugación). Las reacciones de oxidación involucran farmacocinéticas del medicamento afectado y del pa-al citocromo P-450 (CP-450), un complejo sistema ciente. La IM por depresión de metabolismo afecta másenzimático, que es una superfamilia de proteínas, cuya a medicamentos con estrecho margen de seguridad comosíntesis está controlada genéticamente. Existen mu- teofilina, aminoglucósidos, ciclosporina, anticoagulanteschas isoformas de estas enzimas que se agrupan en orales, difenilhidantoína. Un medicamento puede inhibircuatro subfamilias, pero las CYP1, CYP2 y CYP3 más de una enzima, como la eritromicina que inhibe, lasson responsables del metabolismo del 90 % de los me- isoformas CYP1A (metabolizan teofilina) y CYP3A4dicamentos mas comúnmente usados. Dentro de es- (astemizol, terfenadina, cizaprida, triazolam). Nume-tas subfamilias, las isoformas más importantes son rosos fármacos son inductores e inhibidores de las di-CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4. ferentes isoformas (tabla 5.27).La actividad de dichas enzimas están moduladas Interacciones en la fase de eliminación. Ocu-genéticamente por enfermedades y por otros factores rre principalmente a nivel del riñón y se produce por(edad, sexo, nutrición, origen étnico, alcohol, tabaco), 3 mecanismos fundamentales (tabla 5.28). Laslo que explica la gran variabilidad interindividual de las interacciones por cambios del pH renal son de me-IM por alteración del metabolismo. nor importancia clínica, porque la mayoría de los me- La importancia de estas enzimas para las IM en dicamentos bases y ácidos débiles se biotransformanesta fase, es que un inhibidor o un inductor, afectará a nivel hepático. Las alteraciones en la secreciónselectivamente a un tipo de isoenzima, tal es el caso tubular activa, se producen porque los fármacos com-del omeprazol, que inhibe el metabolismo de los medi- piten por el mismo sistema excretor, con la no elimi-camentos que lo hacen por la subfamilia CYP2C y no nación del perdedor y su acumulación con riesgo deafectan la subfamilia CYP1A (metaboliza teofilina), efecto adverso. El flujo sanguíneo renal es controladoCYP2D (propranolol) o CYP3A (ciclosporina). parcialmente por las prostaglandinas (Pgs) vasodi- La inducción enzimática se desarrolla a partir de latadores, si se administran dos fármacos y uno delas dos semanas de iniciada la administración y varía ellos es inhibidor de la síntesis de Pgs, como losen dependencia de la dosis y las características del analgésicos no esteroideos, provocará la acumulaciónfármaco inductor. El efecto persiste por un período del otro que se elimina por vía renal activo.
  • 91. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 85Tabla 5.25. Interacciones farmacéuticas.Fármaco inductor Fármaco objeto Efecto ObservaciónDextrosa 5 % Fenitoína Precipita Administrar en Solución salina fisiológica 0,9 %Succinilcolina Tiopental Precipita No mezclarAnestésicos generales(pancuronio, atracurio, otros)Solución salina fisiológica 0,9 % Anfotericin B Precipita Administrar en dextrosa 5 %y otras soluciones con electrólitosHidrocortisona Penicilina Inactivan Evitar mezclar en la misma Heparina jeringuilla KanamicinaDispositivos plásticos Nitroglicerina Inactiva Evitar jeringuillas plásticasGentamicina Carbenicilina Se inactivan ambos Evitar mezclar en la misma jeringuillaPenicilina Fenitoína Se inactivan ambos Evitar mezclar en la misma jeringuillaInsulinas de acción intermedia o Insulina cristalina Retrasa inicio de acción Evitarprolongada con zinc o protamina de la insulina de acción rápida coadministración subcutánea concurrenteSoluciones con lactato o glucosa Ampicilina Precipita Evitar mezclarMedicamentos ácidos: atracurio, Medicamentos básicos: insulina, Labilidad de ambos No mezclar, no coincidirdobutamina, atropina, cloruro de propofol, heparina, fenitoína, compuestos por diferente pH. en la misma luz intravenosa,potasio, dopamina, haloperidol, barbitúricos, bicarbonato, al menos que la solución estédroperidol, manitol, midazolam, dexametasona, furosemida tamponadamorfina, noradrenalina, nitroglicerinaTabla 5.26. Mecanismos de las interacciones medicamento-medicamento en la fase de absorción.Fármaco inductor Fármaco objeto Mecanismo AbsorciónAntiácidos Ketoconazol Cambios de pH gastrointestinalAntagonistas H2 ItraconazolIBPAntiácidos Azitromicina Formación de complejos no absorbibles Quinolonas Rifampicina TetraciclinaColestiramina Digoxina Formación de complejos no absorbibles Tiroxina WarfarinaMetoclopramida Ciclosporina Cambios de la motilidad gastrointestinal Diazepam Litio Paracetamol Contraceptivos hormonalesAnticolinérgicos Diazepam Cambios de la motilidad gastrointestinal Levodopa ParacetamolCisplatino Fenitoína Efectos tóxicos gastrointestinales *Antimicrobianos de amplio Digoxina Destrucción de la flora normalespectro Contraceptivos hormonales ** = aumenta = disminuye* = aumenta niveles sanguíneos ** = disminuye circulación enterohepática
  • 92. 86 Farmacología generalTabla 5.27. Interacciones medicamento-medicamento en fase de metabolismo. Lista parcial de fármacos que inducen o inhibensignificativamente el metabolismo mediado por P450 en humanos.Familia CYP Inductores importantes Fármacos con metabolismo inducidoinducida1A2 Benzopireno del tabaco. Carbamazepina, Acetaminofen, clozapina, haloperidol, teofilina, ADT, (R)-warfarina fenobarbital, rifampicina, omeprazol2C9 Fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina Barbitúricos, cloranfenicol, doxorubicina, ibuprofeno, fenitoína, cloropromazina, esteroides, tolbutamida, warfarina2C19 Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína. ADT, fenitoína, topiramato, (R)-warfarina2E1 Etanol, isoniacida Acetaminofen, etanol, halotano3A4 Barbitúricos, carbamazepina, corticosteroides, Antiarrítmicos, antidepresivos, antifúngicos azoles, benzodiazepinas, efevirenz, fenitoína, rifampicina, troglitazona BCC, ciclosporina, doxorubicina, efavirenz, eritromicina, estrógenos, inhibidores de proteasas del HIV, paclixatel, IBP, estatinas, inhibidores de la rifabutina, rifampicina, sildenafil, IRSS, tamoxifeno, citostáticos derivados de la vincaFamilia CYP Inductores importantes Fármacos que el metabolismo es inhibidoinducida1A 2 Cimetidina, fluoroquinolonas, jugo de troronja, Acetaminofen, clozapina, haloperidol, teofilina, ADT, (R)-warfarina macrólidos, isoniacida, zileuton2C9 Amiodarona, cloranfenicol, cimetidina, isoniacida, Barbitúricos, cloranfenicol, doxorubicina, ibuprofeno, fenitoína, metronidazol, IRSS, zafirlukast cloropromazina, esteroides, tolbutamida, warfarina2C19 Omeprazol, IRSS Fenitoína, topiramato, (R)-warfarina2D6 Amiodarona, cimetidina, quinidina, IRSS Antidepresivos, flecaínida, lidocaína, mexiletina, opioides3A 4 Amiodarona, antifúngicos azoles, cimetidina, Antiarrítmicos, antidepresivos, antifúngicos azoles, benzodiazepinas, claritromicina, eritromicina, ciclosporina, BCC, ciclosporina, delaverdina, doxorubicina, efavirenz, fluoroquinolonas, jugo toronja, inhibidores de eritromicina, estrógenos, inhibidores de proteasas del HIV, nefazadona, proteasas del HIV, metronidazol, quinina, IRSS, paclixatel, IBP, inhibidores de la rifabutina, rifampicina, ildenafil, tacrolimus IRSS, tamoxifeno, trazadota, citostátiocos derivados de la vinca.Tabla 5.28. Mecanismo de producción de las interacciones medicamento-medicamento en fase de eliminación.Fármaco inductor Fármaco objeto Mecanismo EliminaciónBicarbonato de sodio Salicilatos Cambios de Ph urinario(alcalinización de orina) Sulfonamidas fenobarbitalÁcido acetilsalicílico Anfetaminas Cambios de Ph urinarioProbenecid Penicilinas Alteración de la excreción tubular activaAINESalicilatos Metotrexate Alteración de la excreción tubular activaIndometacinaAINE Litio Cambio del flujo sanguíneo renal = aumenta = disminuye
  • 93. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas 87 Interacciones medicamento-medicamento por mecanismos farmacodinámicos se pueden predecir ymecanismos farmacodinámicos. Generalmente se evitar conociendo las características farmaco-lógicasproducen por efectos aditivos, sinérgicos o antagóni- de los medicamentos involucrados.cos entre los productos que participan en la IM, alactuar sobre el mismo sitio receptor o sistema fisioló-gico. Las IM por antagonismo se producen porque un Proceso de atención en enfermeríafármaco agonista sobre un determinado receptor, (PAE)interactúa con otro fármaco antagonista, el que impi-de la acción del agonista por diferentes mecanismos La enfermera o el enfermero tienen un rol muy im-que producen el efecto contrario del fármaco estimu- portante en la detección y atención a pacientes conlante del receptor. Por ejemplo, el salbutamol agonista efectos indeseados a los medicamentos. Su labor sede receptores Beta-2 adrenérgicos, es antagonizado pone de manifiesto como se expresa a continuación.por el betabloquedor propranolol, que precipita Valoraciónbroncoespasmo. No siempre se producen efectos − Interrogar al paciente sobre el padecimiento deindeseados por antagonismo como es el efecto tera- enfermedades y el uso de medicamentos que pue-péutico del antagonista naloxona en el tratamiento de dan conllevar a interacciones medicamentosas ola dependencia por morfina. reacciones adversas. La IM por sinergismo puede ser consecuencia deefectos aditivos (efecto resultante de la sumatoria de − Evaluar estado nutricional, función hepática y re-los efectos de los fármacos involucrados) o por nal del paciente, con el propósito de predecir el ries-potenciación (el efecto resultante es mayor que la sim- go potencial de una interacción medicamentosa ople suma de los efectos de los fármaco involucrados), reacción adversa.como el cotrimoxazol, cuya acción antibacteriana es − Identificar las reacciones adversas que pueda su-mucho mayor que el trimetropim y el sulfametoxazol. frir el enfermo como consecuencia de la aplica-Tal distinción resulta difícil de hacer en la práctica clí- ción de medicamentos, mediante una anamnesisnica y se utilizan indistintamente ambos términos para farmacológica (medicamentos usados desde haceseñalar este tipo de IM farmacodinámica. 3 meses a la fecha, qué usa actualmente, motivo Como consecuencia de esta interacción se pueden de uso, dosis, intervalo y vía de administración, tiem-producir efectos indeseables, tal es el caso de los san- po de uso, sintomatología, desde cuándo la presen-grados por warfarina inducido por AINE, ta, factores que aumentan o disminuyen lahiperpotasemia con IECA y espironolactona o asistolia intensidad del cuadro, enfermedades concomitan-y bradicardia por verapamil y beta bloqueadores, quepueden poner en peligro la vida del paciente cuando tes, exposiciones anteriores al fármaco o a otrose administran por vía parenteral. compuesto similar, etc.). Son muchas las IM que potencialmente pueden ocu-rrir y aunque son poco comunes las de significación Intervenciónclínica, los profesionales sanitarios las deben tener pre- − Preparar los recursos necesarios para tratar lassente, siempre que se administran 2 o más medica- reacciones adversas graves y moderadas.mentos de forma conjunta. Para poderlas detectar y − Cumplir con las indicaciones médicas para tratarevitar, hay que buscar información al respecto en fuen- los efectos indeseados a fármacos.tes confiables como el Formulario Nacional de Medi- − Clasificar las reacciones adversas según su perfilcamentos de Cuba y otras (www.bnf.org), así como clínico-epidemiológico y gravedad.vigilar las características más vulnerables para que las − Actuar según el tipo de reacción adversa. Si es demismas se produzcan, por ello debemos estar alertas tipo B detendrá el tratamiento, solicitará asistenciaante los factores de riesgo para las IM dados por: edad médica inmediata y advertirá al paciente que nomayor de 60 años, enfermos críticos, pacientes con podrá ponerse en contacto nuevamente con el me-daño renal o hepático, la polifarmacia, emplear medi- dicamento o fármacos similares. Si es de tipo A,camentos de estrecho margen de seguridad o el em- alertará al médico para una disminución de la dosispleo de los que son inhibidores o inductores del o cambio de medicamento y vigilará el comporta-metabolismo hepático. Además, las IM producidas por miento del paciente después de esa medida.
  • 94. 88 Farmacología general− Reportar la reacción adversa al sistema nacional Edwards, R. (1997): Pharmacological Basis of Adverse Drug de Farmacovigilancia, mediante el llenado correc- Reactions. En Avery´s Drug Treatment (Speight TM, Holford NHG, eds.), Adis International, Barcelona, 4ta Ed., pp. 261- to de la boleta de notificación de sospecha de re- 300. acción adversa a medicamento (modelo 33-36-1 Edwards, R. (2001): Adverse Drug Reactions. En International del Ministerio de Salud Pública). Text Books of Clinical Pharmacology (Van Boxtel, C.J., Santoso, B., Edwards, R., eds.), John Wiley & Sons Ltd, Londres, pp. 195-209. Educación paciente-familia Gámez Lara, B. (2002): Interacción fármaco-nutrimento; revisión− Educar al paciente sobre el riesgo de efectos bibliográfica [inédito], tesis de diplomado, Instituto de Higiene indeseados asociados al uso de fármacos, al brin- y Epidemiología, La Habana, C