2. Systemic Sclerosis (SSc) is a connective
tissue disease that is characterised by
chronic and recurrent inflammation,
vasculopathy and excessive fibrosis.
These pathophysiological process manifest
as a diverse range of tissue and organ-
specific complications that cause
considerable morbidity and mortality
4° International SSc Forum-Barcellona 2011 Prof Dame Carol Black
4. Fibrosi
Sclerosi Sistemica
Danno vascolare
Esiste un meccanismo comune?
5.
6.
7. Il danno vascolare
• Occlusione Vascolare
• Proliferazione dei
miociti
e dell’endotelio
• Deposizione di Fibrina
• Fibrosi perivascolare
Danno vascolare Ischemia tissutale
M.Hasegawa: Arteriographic evaluation of vascular changes of the extremities
in patients with systemic sclerosis. 2006 Clin. Lab. Invest.1159-1164
11. Tradizionalmente è riportato che è il
microcircolo che è primitivamente colpito,
come è ben dimostrato con l’uso della
tecnica di Capillaroscopia Periungueale
(Maricq HR 1986).
100 X
EARLY SCLERODERMA PATTERN
12. La Capillaroscopia è un esame ad elevato valore
diagnostico e prognostico in particolare dopo la
pubblicazione del lavoro sottostante:
13. CSURI
CSURI multicenter study (12
participants)
Aim
- Validation (reliability &
feasibility)
- Confirmation of its predictive
value
- Usefulness in the clinico-
therapeutical monitoring
16. Vasculopatia marker delle complicazioni in SSc
• Iperplasia intimale fibrotica
• Proliferazione dell’intima
• Fibrosi dell’avventizia
• Obliterazione del lume
Arter. digitale APAH CRISI RENALE
17. SSc Skin Ulcers Classification
Pitting scars
substance loss not present
This is NOT considered as an
ULCER
Calcinosis
must be considered as an Ulcer
18. SSc Skin Ulcers Classification
SUPERFICIAL LESIONS
DEEP LESIONS
muscle
bone
23. Annals of the Rheumatic Disease 2011 Vol. 70 pp 104-109
104-
mRSS 33/0,5 (6 mesi)= 66 STPR Rapid
mRSS 27/0,8 (9,6 mesi)= 34 STPR Intermediate
mRSS 17/1= 17 STPR Slow
Più rapida è la progressione
dell’ispessimeto cutaneo,
maggiore è la probabilità di
morte precoce e di sviluppo
della crisi renale
sclerodermica (nei due anni
successivi alla valutazione)
27. INFEZIONE GANGRENA AMPUTAZIONE
PERDITA
DISABILITA’ DELLA
FUNZIONE
INABILITA’
AL OSPEDALIZ
LAVORO ZAZIONE
DOLORE
28. Epidemiologia delle Ulcere
Digitali
• Il 35-50 % dei pazienti affetti da
35-
Sclerodermia ha una storia di
Ulcere Digitali
• Il 15-25 % manifesta Ulcere
15-
Digitali attive
Schiopu S. 2010 International journal of Rheumathology: Digital ischemia in
Scleroderma Spectrum of Disease
29. Implicazioni cliniche delle Ulcere
Digitali
• Dolore locale intenso e persistente
• Alterazioni funzionali
• Osteomielite
• Amputazioni
• Impatto negativo sulla Qualità della Vita
Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.
Denton CP, Korn JH. Scleroderma Care Res 2003; 1:12-20.
30. Obiettivi del trattamento
Guarigione dell’ulcera
Prevenzione delle recidive
Riduzione del dolore
Riduzione delle limitazione funzionali
Miglioramento della qualità della vita
Digital Ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology 2009, V Steen et al
31.
32. MEDICAZIONE
La riduzione dell’essudato
La riparazione tissutale
+ avviene in ambiente umido
La rimozione di tessuto
devitalizzato
• T per tessuto necrotico
+ • I per infezione/infiammazione
La pulizia del fondo della •M per macerazione: bilancio dei
lesione fluidi
= • E per epitelizzazione: margini
dell’epidermide alterati
Favorire il tessuto
granulazione.
33. Trattamento farmacologico
Calcio antagonisti:
I calcio antagonisti, come la nifedipina, amlodipina e
diltiazem sono potenti vasodilatatori e sono spesso
utilizzati per rilassare la muscolatura delle pareti vasali
nei pazienti con FR.
A causa del loro potente effetto vasodilatatorio questi
farmaci rappresentano spesso le basi del trattamento di
pazienti sclerodermici che sviluppano UD anche se non
esistono dati di efficacia.
Digital Ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis.
Rheumatology 2009, V Steen et al 33
34. Trattamento farmacologico con iloprost
In genere è usato nei casi di UD gravi con un
danno trofico evidente – tessuto cutaneo
marcatamente alterato.
L’iloprost endovena viene somministrato in day-
hospital per 6-8 ore al giorno per 5-7 giorni
consecutivi al mese, alla dose di 0.5-
2ng/Kg/minuto, aumentata ogni 30 minuti fino a
quando non si raggiunge la dose massima tollerata.
34
35. Può essere razionale agire sull’Endotelina?
La vasculopatia nelle UD, come nella PAH,
implica vasocostrizione e conseguente
rimodellamento vascolare fino all’occlusione.
L’ endotelina agisce sui due recettori, ETa e ETb
diviene responsabile della comparsa di fenomeni fibrotici,
della proliferazione delle cellule endoteliali,
dell’effetto proinfiammatorio,
dell’aumento della permeabilità vascolare e
della vasocostrizione (ulteriormente enfatizzata
dall’ipertrofia e dalla proliferazione
delle cellule muscolari lisce).
36. BOSENTAN
Il Bosentan è un duplice
antagonista dei recettori
dell’Endotelina con affinità per i
recettori A e B (ETA e ETB )
TERAPIA ORALE
38. RAPIDS-
RAPIDS-1: Sviluppo di
nuove ulcere
Nuove ulcere dopo 16 settimane
-50%
p = 0.008*
-48% 3,6
3,5
p = 0.008*
Nuove Ulcere Digitali (%)
3
2.7
2.5
2 1.8
1.4
1.5
1
0.5
n =43 n = 78 n =24 n = 52
0
Tutti I pazienti Pazienti con UD al baseline
Placebo Bosentan
Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.
39. RAPIDS-
RAPIDS-2: Endpoint
primario:Prevenzione
Nuove ulcere dopo 24 settimane
-30%
p = 0.035*
3
2.7
2.5
Nuove Ulcere Digitali
2 1.9
1.5
1
0.5
n = 89 n = 95
0
Settimana 24 – Endpoint primario
Matucci-Cerinic 2011 Ann Rheum Dis Placebo Bosentan
40. Il 66% dei pazienti che ha avuto più di un
episodio di DU nella sua storia di malattia,
recidiva in nuovi eventi ulcerativi con una media
di 0,5 eventi per anno (ovvero un evento ogni 2
anni), nonostante l’utilizzo di calcioantagonisti e
altri vasodilatatori
In pazienti con storia di DU, Bosentan è stato
l’unico farmaco che ha dimostrato di prevenire le
recidive
Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430
Schiopu S. 2010 International journal of Rheumathology: Digital ischemia in Scleroderma Spectrum of Disease
41. • A un anno dall’inizio del trattamento con Bosentan, il 77%
dei pazienti non ha nessuna nuova ulcera
• Le ulcere presenti al basale, risultano ridotte del 50% dopo
un anno di terapia con Bosentan
42. Bosentan for Digital
Ulcers in Patients
with Systemic
Sclerosis: A
Prospective 3-year
Follow-up Study
Tsifetaki N et al., Journal of Rheumatology 2009; 36(7):1550-1551
43. Pazienti
• 30 Pazienti
• 22 donne e 4 uomini
• età media 60 anni
• durata media di malattia 20 anni
Risultati a 3 anni
• 65% dei pazienti sono guariti (17/26) dopo 25 settimane
• 81% dei pazienti a tre anni è libero da ulcere
• 19% dei pazienti a tre anni presenta nuove ulcere
Treatment with bosentan in patients with SSc is effective
in preventing and treating DU in a longterm fashion.
44. Proliferazione
Fibrosi
Superproduzione di ECM
ETb
ETb TGFb
ETa IL6
Danno
Endoteliale
ET1
Attivazione
dei leucociti
BOSENTAN
Mol Cell Biol. 2006 Constitutive ALK5-independent c-Jun N-terminal kinase activation contributes to endothelin-1 overexpression in pulmonary fibrosis:
evidence of an autocrine endothelin loop operating through the endothelin A and B receptors.
45. AECA
AECA: Anti-Endothelial Cell Autoantibodies attivano il processo
di danno endoteliale e reclutano le molecole implicate nella
cascata infiammatoria
L’infiammazione rappresenta il DRIVER del rimodellamento
vascolare e dell’eccessiva deposizione di matrice
extracellulare
Abraham D: How does endothelial cell injury start? The role of endothelinin systemic sclerosis. Artritis Research 2007
46.
47. La gestione farmacologica
del paziente con Sclerosi Sistemica
e Ulcere Digitali attive
Iloprost * 5 gg 1-3 gg 1-3 gg
Tracleer 62,5 mg bid 125 mg bid 125 mg bid
0 30 60 giorni
* (Dosaggio 0,5-2 ng/kg/min)
Guarigione + Prevenzione
48. 30-11-2010
20-12-2010
TERAPIA COMBINATA ILOPROST E
BOSENTAN
15-01-2011
49. GENNAIO 2011
FEBBRAIO 2011
TERAPIA COMBINATA
Di
ILOPROST
E
BOSENTAN
50. GENNAIO 2011
TERAPIA COMBINATA DI ILOPROST
E BOSENTAN
MARZO 2011
51. Conclusioni
PAZIENTE
SCLERODERMICO
ULCERE ATTIVE STORIA DI PROBABILE
ULCERE SVILUPPO DI
ULCERE
Controllo
settimanale
Controllo mensile
Controllo trimestrale
Iloprost+Bosentan Bosentan Iloprost
55. FARMACI CONCOMITANTI (ALL’ARRUOLAMENTO)
ALL’ARRUOLAMENTO)
Classe di Farmaci (%)* 0 UD 1+ UDs
All’arruolamento All’arruolamento
N=115 N=515
Analgesici e anti-infiammatori 47.0% 60.4%
Immunosoppressori 32.2% 28.9%
Antibiotici Sistemici 4.3 % 26.4%
ERA** 53.0% 54.8%
Calcio antagonisti 38.3% 48.5%
Prostacicline 81.7% 79.2%
Inibitori 5-fosfodiesterasi 2.6 % 3.9 %
Trattamenti topici 79.1% 66.0%
Altri farmaci 3.5 % 45.4%
* Percentuali basate sul numero totale di pazienti
** ERA = Bosentan + Altri ERA diversi dal Bosentan
56.
57. PGI2 agonista
• Nell’aprile 2008 Actelion e Nippon
Shinyaku hanno sottoscritto un’alleanza
mondiale esclusiva per la collaborazione
relativa ad un agonista recettoriale orale
della PGI 2 ad azione prolungata.
• Per il trattamento dei pazienti affetti da
ipertensione arteriosa polmonare.
• In pratica, un Iloprost per via orale……
58. Macitentan
• Un nuovo antagonista recettoriale dell’endotelina è in fase di studio
• Caratterizzato da duplice antagonismo dei recettori dell’endotelina, alta
dell’endotelina,
penetrazione tissitale e bassissima incidenza di effetti collaterali .
• La fase II interessa 4 centri italiani (fibrosi polmonare idiopatica)
• La fase III interessa 3 centri italiani (ipertensione arteriosa polmonare)
polmonare)
• Ha una maggior disponibilità tissutale pertanto ha
un azione maggiore sull’area perivasale
migliorando il quadro del danno vascolare in corso
di Sclerosi Sistemica
59. Anti ET1 Anti TGFb
Immunosoppressore Prostaciclina
