Seminari 1: Conceptes de farmacocinètica
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Seminari 1: Conceptes de farmacocinètica

on

  • 491 views

Seminari de casos clínics sobre farmacocinètica.

Seminari de casos clínics sobre farmacocinètica.

Farmacologia general. U.D. de la vall d'Hebron. Medicina. UAB

Statistics

Views

Total Views
491
Views on SlideShare
389
Embed Views
102

Actions

Likes
1
Downloads
33
Comments
0

17 Embeds 102

https://www.facebook.com 86
https://m.facebook.com&_=1381140665087 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1381137463449 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1379328779274 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1379327263946 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1379327224315 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1379276588749 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1379275176314 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1379240424069 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1379171223344 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1378994497029 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1378993357467 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1378993223989 HTTP 1
http://www.facebook.com 1
https://m.facebook.com&_=1378986506151 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1378986035744 HTTP 1
https://m.facebook.com&_=1383936436120 HTTP 1
More...

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Adobe PDF

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

    Seminari 1: Conceptes de farmacocinètica Seminari 1: Conceptes de farmacocinètica Document Transcript

    • Farmacologia Tercer curs de Medicina Unitat docent de la Vall d'Hebron Josep Maria Castel Josepmaria.castel@uab.cat Curs acadèmic 2013-2014 1 Seminari de casos clínics 1 Farmacocinètica
    • Introducció La farmacocinètica és una disciplina que pertany a la farmacologia i que estudia els processos als que es veu sotmès un medicament, en l'organisme, un cop ha estat administrat per alguna via. Quan una persona pren un fàrmac, amb l'objectiu d'obtenir un efecte determinat, cal que aquest medicament sigui absorbit i pugui arribar a la circulació sanguínia des d'on les seves molècules s'aniran distribuint a diferents teixits de l'organisme. Entre aquests teixits s'hi trobaran aquells on hi ha de fer l'efecte, però també arribarà a d'altres òrgans que facilitaran la seva eliminació, ja sigui en forma inalterada o després de metabolitzar-lo. Tots aquests processos són dinàmics i simultanis i actuen en el temps fins que, en la gran majoria dels casos, la totalitat del medicament administrat és eliminat del cos. Estudiar la farmacocinètica i els nivells plasmàtics dels fàrmacs ens permet predir millor el seu comportament i dissenyar les pautes d'administració (dosis i freqüència) que mantinguin les concentracions més adients per obtenir l'efecte terapèutic esperat. Cal ser conscients de que la farmacocinètica és una interpretació matemàtica dels processos biològics que són complexos. No deixen de ser models i simulacions que simplifiquen el que succeeix en realitat. En aquesta figura es pot observar què fa l'organisme quan se li administra un medicament. En administrar una dosis (D) determinada, en funció de la via utilitzada, se'n absorbirà una proporció (f) de la dosi. Si el fàrmac s'ha administrat per via intravenosa, l'absorció serà completa. Un cop absorbit el fàrmac arribara al plasma i, en funció de seves les característiques moleculars, s'unira en una certa proporció a proteïnes del plasma (FP). Una part de les molècules quedaran lliures (F) sense lligar-se a proteïnes. Aquesta fracció lliure serà la que difondrà fora del plasma cap als teixits, ja siguin inactius (on no hi fa efecte), actius (on s'hi produeix l'efecte) o on s'hi elimina el fàrmac (metabolització i excreció). Les molècules de fàrmac lliure que arriben als teixits també es poden lligar a proteïnes i quedar retingudes temporalment a l'esmentat teixit. Dels teixits que metabolitzen el medicament en surten altres substàncies, anomenades metabolits (M), que també recorreran tot l'organisme. Finalment, els teixits excretors realitzaran la eliminació de la fracció lliure del fàrmac original i dels seus metabolits Marge terapèutic d'un medicament Si assumim que el medicament ha d'arribar al plasma per ser distribuït cap als teixits, el mesurar les concentracions del fàrmac al plasma, en determinats moments, ens dona informació de cóm va el procés. En realitat aquest és el punt de partida de la farmacocinètica, que construeix els seus càlculs a partir de la determinació dels nivells plasmàtics dels medicaments. És fàcil d'entendre que és poc factible mesurar, de forma rutinària, les concentracions de medicament en d'altres localitzacions (per exemple el cervell) on hi arriba el medicament sense córrer riscos i utilitzar tècniques sofisticades i costoses. 2
    • Un dels conceptes clínics més rellevants de la farmacocinètica és el de marge terapèutic. Com es pot veure en el següent gràfic es tracta d'una franja de concentracions en la que la probabilitat d'obtenir l'efecte desitjat es més alta. Cada medicament, en funció de les seves característiques fisicoquímiques, té el seu marge terapèutic. En l'eix de les ordenades s'hi representa la concentració plasmàtica del medicament i en el d'abscisses el temps transcorregut. Les dues línies horitzontals discontinues ens marquen el limit inferior (concentració mínima eficaç) i superior (concentració màxima tòxica) del marge terapèutic del fàrmac en estudi. Les concentracions que es trobin entre aquests dos límits tenen més probabilitat que fer l'efecte farmacològic. Quan es troben per sota del límit inferior no es fàcil que s'obtingui l'efecte buscat i si sobrepassen el límit superior hi ha risc de tenir més efectes tòxics que beneficiosos. En l'exemple veiem com en els dos règims (A i B) en que s'ha administrat el fàrmac no s'obté efecte a l'inici. Cal anar administrant dosis repetides per tal de que el fàrmac s'acumuli a l'organisme i s'assoleixin concentracions majors. En el cas de la pauta B la dosi és excessiva i es superen els límits de toxicitat al cap de diverses administracions repetides. Absorció: Biodisponibilitat. Concentració màxima La biodisponibilitat (F) és un paràmetre que ens permet definir la fracció de fàrmac administrat que arriba a la circulació sistèmica i que, per tant, està en disposició d'arribar al lloc on ha de fer la seva acció. Aquesta quantitat de fàrmac “útil” està representada per la magnitud de l'àrea sota la corba (AUC) de la corba dels nivells plasmàtics en el temps, després de l'administració d'un medicament. En aquesta figura es pot veure la representació dels nivells plasmàtics en el temps d'un fàrmac administrat, a la mateixa dosi, per la via oral i intravenosa. Es pot observar que l'àrea sota la corba (AUC) no és la mateixa. En l'administració oral no tota la dosi administrada ha arribat al plasma. Això vol dir que la biodisponibilitat oral d'aquest fàrmac està disminuïda per alguna causa. La biodisponibiltat s'expressa com una proporció de l'AUC d'una via d'administració envers la intravenosa. Al no haver procés d'absorció, la via intravenosa representa la biodisponibilitat màxima (100%) Una de les causes de pèrdua de biodisponibilitat de l'administració oral és l'anomenat efecte del primer pas. Aquest fenomen es pot produir quan un fàrmac arriba a l'intestí i abans d'arribar a la circulació, una part de medicament passa pel fetge a través de la vena porta. El fetge metabolitza aquesta part de medicament que ja no estarà disponible per ser distribuït als teixits. D'altres vegades la biodisponibilitat oral es baixa senzillament perquè, per les seves característiques, el medicament no s'absorbeix en la seva totalitat. Experimenteu amb aquesta animació i observeu què passa quan l'absorció d'un medicament és baixa o està sotmès a efecte de primer pas. Malgrat es menys comú, alguns fàrmacs es metabolitzen en la paret intestinal (abans d'arribar a la circulació sistèmica), veieu com aquest 3
    • fenomen afecta també la biodisponibilitat. Experimenteu la relació entre la biodisponibilitat i l'AUC de l'administració oral. • Interactive Clinical pharmacology (2009): Oral availability Altres paràmetres a tenir en compte en l'absorció són la concentració màxima (Cmax) i el temps que es tarda a assolir la concentració màxima (Tmax). L'efecte màxim que s'obté al administrar un medicament i el que tarda en aparèixer estan relacionats amb aquests dos paràmetres, respectivament Distribució. Compartiments farmacocinètics. Volum de distribució aparent Model Monocompartimental Mitjançant una simplificació de la realitat, aquest model assumeix que l'organisme és un compartiment únic en el que el fàrmac administrat es distribueix instantàniament i de forma homogènia (la concentració de fàrmac es igual a tot arreu). Podem imaginar un dipòsit amb una aixeta de sortida en el que hi ha un líquid i s'hi dissol uniformement una substància. A l'inici tenim tot el líquid al recipient superior amb la substancia dissolta a una concentració donada (C0 p). Com que l'aixeta està oberta, el líquid ( i la substància dissolta en ell) van sortint de recipient, al principi més depresa (per efecte de la gravetat) i mica en mica el ritme es va fent constant (Cp). Una característica del model monocompartimental es que es comporta amb cinètica lineal (eliminació no saturable) Això vol dir que si representem de forma semi logarítmica les concentracions de medicament en el temps, obtenim una recta en la que l'eliminació del medicament està representada per una constant (K), que és la pendent de la recta. En una cinètica lineal la velocitat d'eliminació és superior quan més fàrmac hi ha i va disminuint en el temps Model Bicompartimental Aquest model assumeix que el recipient que vèiem abans està dividit en dos compartiments. El recipient té un envà que està comunicat per la part inferior. Quan afegim el líquid en el primer compartiment, mica en mica va passant a l'altre cantó de l'envà i a la vegada surt per l'aixeta que està en el primer compartiment. Arriba un moment en que el contingut dels dos compartiments s'equilibra i el que surt per l'aixeta també s'adapta a aquesta situació. Aquest símil ens mostra el que succeeix en aquells fàrmacs que es distribueixen a teixits perifèrics. Cal destacar el fet que el procés arriba a un equilibri entre el que es queda a la sang i marxa als teixits i que l'eliminació es produeix des d'el primer compartiment. En aquest cas la representació semi logarítmica ens mostra dos rectes, una es correspon amb la distribució al compartiment perifèric que és el procés que predomina en les fases inicials de l'administració del medicament. Després, un 4 0 5 10 15 20 25 Time 10 100 1,000 Concentration lnC lnC0 k t
    • cop la distribució ha arribat a un equilibri, predomina l'eliminació. Per tant podem distingir dos pendents la de distribució (Kα) i la d'eliminació Kβ. Una bona part dels fàrmacs que s'utilitzen a la clínica té un comportament bicompartimental. Volum de distribució aparent El paràmetre utilitzat per a mesurar el volum en que s'ha distribuït un fàrmac és el volum de distribució aparent (Vd). Es calcula a partir de la dosis administrada (D) i de la concentració plasmàtica, teòrica, assolida just després de l'administració (C0). El volum de distribució es mesura en litres. Exploreu aquesta animació que us permetrà entendre millor el concepte de volum de distribució, compartiments i quantitat de medicament a l'organisme. • Interactive Clinical pharmacology (2009): Volume of ditribution Eliminació. Models cinètics. Constant d'eliminació. Depuració plasmàtica. Semivida d'eliminació El processos d'eliminació d'un fàrmac es poden agrupar en tres models cinètics: Model d'ordre 1: On la velocitat d'eliminació està en funció de la quantitat de de fàrmac disponible (a major concentració, major eliminació). S'elimina una proporció constant del fàrmac disponible. Model d'ordre 0: La velocitat d'eliminació no depèn de la quantitat de fàrmac. La velocitat és constant perquè els mecanismes d'eliminació tenen un límit (són saturables). Model mixt (Michaelis Menten): Una variant de model d'eliminació és la que es produeix en processos saturables que es comporten segons una cinètica d'ordre 0 a dosis altes i a mesura que es van desaturant els mecanismes d'eliminació, es comporten segons un ordre 1. Observeu en aquest animació què succeeix en un sistema d'eliminació saturable, a mesura que s'augmenta la dosi, la capacitat d'eliminació va disminuint i la cinètica d'eliminació es modifica. • Interactive Clinical pharmacology (2009): Saturable drug metabolism Paràmetres d'eliminació • Ke: Constant d'eliminació. És la pendent de la recta en la representació semi logarítmica dels nivells plasmàtics en el temps. S'expressa en unitats de temps negatives h-1 • t1/2: Semivida d'eliminació. És el temps que tarda un determinat fàrmac en reduir la seva concentració plasmàtica a la meitat. S'expressa en hores. • Cl: Depuració plasmàtica. És el volum de plasma que queda net de fàrmac, per unitat de temps. S'expressa en unitats de volum en el temps (ml/min) Existeix una relació estreta entre la Ke i la t1/2 Aquesta relació és inversa i no costa d'entendre que si la Ke és l'expressió matemàtica de la velocitat del procés d'eliminació (hi ha una relació directe), la semivida d'eliminació tendeix a augmentar quan la velocitat d'eliminació disminueix i a l'inrevés. També podem expressar la t1/2 de la següent manera 5 t1/2 = 0,693/Ke t1/2e = 0,693 · Vd/Cl
    • Podeu veure com es comporten els nivells plasmàtics d'un medicament. Es pot comprovar com la relació entre la dosi administrada i la eliminació (depuració plasmàtica) influeix en els nivells del medicament a la sang. • Interactive Clinical pharmacology (2009): Drug clearance Repasseu el concepte de semivida d'eliminació amb aquesta simulació. Fixeu-vos bé com aquest paràmetre esta íntimament relacionat amb la depuració plasmàtica (clearence, en anglès) i amb el volum de distribució. • Interactive Clinical pharmacology (2009): The half-life Finalment, jugueu amb els paràmetres per veure què passa quan hi ha alteracions hepàtiques o renals que modifiquen la capacitat d'eliminació. Quines mesures cal prendre? • Interactive Clinical pharmacology (2009): Drug elimination Càlcul de paràmetres Administració intravenosa, en una dosi única i en un model monocompartimental La representació dels nivells plasmàtics ens mostra com després de l'administració, el nivells cauen, degut a l'eliminació. Expressat en una formula seria: La formula ens diu que les variacions en el temps de la concentració són funció directa de la depuració plasmàtica i inversa del volum de distribució. La mateixa formula es pot representar de forma exponencial: Ens informa que el descens de la concentració en el temps es degut a l'acció de la constant d'eliminació, ja que Ja hem vist abans que en la representació logarítmica de la corba de nivells plasmàtics, en un model monocompartimental, es converteix en una recta en la que la pendent representa la constant d'eliminació. La constant d'eliminació està en relació directa amb la depuració plasmàtica i inversa amb el volum de distribució. Al aplicar els logaritmes obtenim aquestes formules que ens diuen el mateix que abans. Les variacions de la concentració en el temps estan són funció inversa de la eliminació Podem calcular la concentració inicial Administració oral, en una dosi única i en un model monocompartimental 6 dC/dt = - Cl/Vd · t C = C0 · e -Cl/Vd · t 0 5 10 15 20 25 Time 10 100 1,000 Concentration Ke = Cl/Vd ln C = Ln C0 – Ke · t C0 = D/Vd log C = Log C0 – Ke · t/2.303 Ke = Cl/Vd
    • Si el fàrmac s'administra per la via ora, apareix un altre factor a tenir en compte que és l'absorció. Veiem en la representació gràfica com la corba de nivells és diferent a la de l'administració intravenosa. Hi ha una fase d'augment de nivell plasmàtics deguda a l'absorció fins que s'assoleix una concentració màxima. Al realitzar la transformació logarítmica, seguim veien una fase d'absorció i una d'eliminació que ara és una línia recta. El càlcul de la concentració plasmàtica ara és una mica més complex (com es pot veure a la formula). L'important es entendre que el curs temporal de les concentracions depèn d'un procés positiu que és l'absorció i un de negatiu que és l'eliminació. Les dues rectes que es projecten en la representació semi logarítmica són Ka (constant d'absorció) i Ke (constant d'eliminació). Les ordenades en el origen d'aquestes dues rectes, que representen el procés en el moment 0, s'han identificat en el gràfic amb les lletres A i B. Per tant podem refer l'anterior formula de la següent manera Administració intravenosa, en una dosi única i en un model bicompartimental En un model de dos compartiments i administració intravenosa, hi identifiquem dos processos principals, el de distribució i el d'eliminació. Ambdós tenen sentit negatiu en l'evolució dels nivells plasmàtics, després de l'administració. Ambdós processos fa marxar el fàrmac del lloc on l'estem mesurant (el plasma). Per aquest motiu veiem en la formula de càlcul de la concentració com hi apareixen el dos processos exponencials amb les seves constants que estan definides per dos rectes (un cop s'ha fet la transformació logarítmica). Així queden definides dos rectes amb la seva corresponent pendent α per la distribució i β per l'eliminació. Administració oral, en una dosi única i en un model bicompartimental 7 C = A0 · e - tα + B0 · e - tβ 0 5 10 15 20 25 Time 0 500 1,000 1,500 Concentration 0 5 10 15 20 25 Time 10 100 1,000 Concentration Transformació logarítmica C = B · e - Ke· t - A · e - Ka· t
    • Quan l'administració és oral cal afegir el procés corresponent a l'absorció del fàrmac. Administració a dosis repetides Fins ara hem vist els processos i càlculs farmacocinètics amb l'administració d'una única dosi de medicament. Sabem que aquesta no és la situació més habitual, ja que la majoria dels fàrmacs s'administren més d'un cop per assolir l'efecte desitjat i mantenir-lo en el temps. Administració repetida per la via intravenosa En aquest gràfic podeu veure què succeeix amb els nivells plasmàtics si es van administrant bolus endovenosos, periòdicament, abans de que la dosi anterior s'elimini del tot. El primer que es pot observar és que es va produint un efecte d'acumulació (la Cmax de cada administració successiva és major), però al cap d'unes dosis això ja no és així i la Cmax i la Cmin de cada dosi es troben en un nivell estable. Diem que els nivells de fàrmac (amb les seves fluctuacions entre Cmax i Cmin) es troben en equilibri estable. Donat que la dosi és sempre la mateixa, l'AUC també ho és (l'AUC gris fosc “a” i “b” són iguals). Si volem obtenir una concentració màxima determinada a la primera dosi, podem utilitzar una formula ja vista anteriorment (recordem que la C0 és funció de la dosi i del Vd) Nivell en equilibri estable Per tant, ara ja sabem que quan administrem un medicament a un pacient, amb una determinada pauta (dosi/cada x h), el fàrmac s'anirà acumulant al seu organisme fins que s'estabilitza en una concentració promig (amb fluctuacions). Ara també estem en disposició d'entendre que per tenir els efectes desitjats amb el medicament, ens convé que l'equilibri estable de concentracions es trobi dins del marge terapèutic. Quina és la dosi de manteniment (DM) que necessito per assolir el nivell plasmàtic estable (CpE ) que em convé? Podem veure en aquesta formula com la DM a un interval d'administració determinat (τ ) es calcula a partir de la concentració que es vol assolir i de la depuració plasmàtica Podem veure que la dosi de manteniment depèn de la de la capacitat d'eliminació ( depuració plasmàtica), de l'interval d'administració i , per descomptat, del nivell estable que es vol assolir. 8 0 5 10 15 20 25 Time 0 400 800 1,200 Concentration 0 5 10 15 20 25 Time 100 1,000 Concentration D = Cmax · Vd DM/τ = CpE · Cl absorció distribució eliminació
    • El temps que es tarda en assolir el equilibri estable depèn de la capacitat d'eliminació del fàrmac. Un medicament, administrat a dosis repetides, tardarà entre 4 i 5 semivides d'eliminació a arribar al replà de concentracions. Com podem fer per arribar abans als nivells que necessitem?, doncs donant a l'inici una primera dosis més alta, anomenada dosis inicial o dosis de càrrega (DI). En el gràfic es pot veure com al augmentar per 1,5, 2 o 3 la dosi de manteniment, obtenim nivells que s'acosten (o fins i tot superen) els nivells estables. Aquesta dosi la podem calcular amb la formula vista anteriorment En aquesta simulació podeu experimentar l'efecte sobre la concentració d'un fàrmac en funció del tipus d'administració. • Interactive Clinical pharmacology (2009): Dosig variations Per saber-ne més... • Basic Pharmacokinetics • Achiel Van Peer. Basic Concepts of Pharmacokinetics • Soraya Dhillon and Kiren Gill. Basic pharmacokinetics Alguns llibres per consultar a la biblioteca: • Florez J. Farmacología humana. 5ª edición. Editorial Masson. 2008. Barcelona. • Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Rang y Dale’s Farmacología. 6th ed., Barcelona: Elsevier, 2008. 9 D = Cmax · Vd