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1.-PATOLOGIA-Biología molecular 1

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PRIMERA CLASE PARA EL EXAMEN DE PATOLOGIA GENERAL- RADIOLOGIA 2-FTM-UNFV

PRIMERA CLASE PARA EL EXAMEN DE PATOLOGIA GENERAL- RADIOLOGIA 2-FTM-UNFV

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  • Transcript

    • 1. Las Mutaciones
        • 1.- Germinales o constitucionales:
          • El individuo las adquiere por herencia de sus padres, puede ocurrir de novo en una célula germinal de alguno de los padres.
          • Todas las células del cuerpo llevan la misma mutación
          • Ejemplo: enfermedades hereditarias
        • 2.- Somáticas:
          • Se adquiere en el transcurso de la vida
          • Es portada únicamente por la célula afectada y sus células hijas. El individuo es un mosaico.
          • Ejemplo el cáncer.
    • 2. Aberraciones cromosómicas constitucionales y patología humana (1: ~160 población general) Parejas con abortos repetidos Deficiencia ovárica primaria Probl. pubertad femenina Verdadero hermafroditismo Diferenciación sexual Infertilidad masculina Criminalidad (prisioneros/as incl R.M.) Otros probl. neurodesarrollo Retardo mental excl. FRAXA Malformaciones cardíacas Malformaciones congénitas con o sin R.M. Mortalidad infantil Abortos mayores de 5 semanas 5% 65% 27% 25% 24% 2-15% 4,2% 3% 48% 13% 13,5% 7% 30%
    • 3. Diagnostico de las mutaciones a nivel cromosómico Para determinar LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS se construye un CARIOTIPO a `partir del cultivo de células en el laboratorio, luego se cosechan los cromosomas de la célula en metafase.
    • 4. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS MAPA GENETICO O CARIOTIPO HUMANO. Obteniéndose una suspensión de células que se gotea a un portaobjeto; se tiñen y se analizan al microscopio.
    • 5. Aberraciones cromosómicas cambios cromosómicos observables al microscopio
      • ESTRUCTURALES:
      • Inversiones:
      • Paracéntricas: 46,XY, inv(11)p11p15
      • Pericéntricas: 46,XX, inv(1)p11q11
      • Duplicaciones: 46,XX, dup (1)q22q25
      • Translocaciones recíprocas: 46,XX, t(2,6)(q35;p21.3)
      • - Robertsonianas: 45XY,der(14;21((q10; q10)
      • Delecciones: 46,XY, del(4)(p16.3); 46,XX. Del(5)
      • (q13q33)
      • Inserciones: 46,XX, ins (2)(p13q21q31)
      • Anillos: 46,XY, r(7)(p22q36)
    • 6.  
    • 7. Inversión Pericéntrica 7paterna (izq).Niño anormal con cromosoma recombinante 7(dcha).El cromosoma recombinante muestra duplicación a mitad de 7p y una minúscula delección sobre la sub banda distal de 7q El niño tiene una triplicación en el segmento p14.2 paterno. El cariotipo es de 46 cromosomas: inv(7)(p14.2q36.3) y 46 rec (7)dup(7p) inv (7)(p14.2q36.3)pat. Ejemplo: Un caso clínico de S. M. White.
    • 8.  
    • 9. 2 segregaciones adyacentes con un embarazo precoz con balance letal. La madre tiene un cariotipo 46,XX, t (13;16) (q12.3;q 13).Los tejidos del producto de la concepción termino en un aborto expontáneo tempranamente en el primer trimestre. Los cromosomas de dichos tejidos mostraron el cariotipo siguiente: 46,XX.-13,+der (16). Hay monosomía proximal del segmento 13q en un HAL del 0.6%, y trisomía parcial 16 para el segmento HAL 2.1% Caso Clínico de M. D. Pertile
    • 10.  
    • 11. 02_22.jpg
    • 12.  
    • 13.  
    • 14. 02_23.jpg
    • 15. Aberraciones Cromosómicas
      • Numéricas:
      • Aneuploidías:
      • S. de Down: 47,XX,+21
      • S. de Klinefelter: 47,XXY
      • S. de Turner: 45,XO
      • Poliploidías, Triploidías: 69,XXX, etc.
      • - Mosaicos: 47,XXX/46,XX
    • 16.  
    • 17.  
    • 18. 02_19.jpg Origen de productos triploides o tetraploides
    • 19. Disomía uniparental (UPD)
      • Es cuando los dos cromosomas homólogos provienen del mismo padre
      • Ocurre por corrección postcigótica de una trisomía, perdiéndose uno de los tres homólogos, o por unión de un gameto disómico con uno nulisómico
      • Si se trata de un cromosoma sometido a regulación por impronta el portador de una UPD puede presentar alguno de los síndromes
    • 20. Isodisomía heterodisomía Disomía uniparental (UPD)
    • 21. Impronta Genómica: Regulación de la expresión
      • Expresión diferencial de los alelos dependiendo del origen parental
      • Para ciertos genes el genoma materno y el paterno contribuyen en forma diferente al desarrollo del embrión
      • Algunas regiones del genoma humano están sujetos a impronta: para esos genes, en las células somáticas se encuentra inactivo uno de los alelos, ya sea el materno o el paterno específicamente, y ocurre igual en ambos sexos
      Ahora se sabe que algunos genes están sujetos a impronta específicamente en uno o varios tejidos, y en los otros presentan expresión bialélica
    • 22.  
    • 23.  
    • 24. Prader-Willi: hipotonía neonatal, retraso en el desarrollo, obesidad, Estatura baja, manos y pies pequeños hipogonadismo e hipo pigmentación Angelman: retardo mental, poco desarrollo del lenguaje, amistosos, se ríen sin razón, comportamiento hiperactivo, ataques, cambios en el EEG, e hipo pigmentación
    • 25. Impronta Genómica y UPD
      • Diabetes mellitus neonatal 6q24 (UPD: pat)*
      • Síndrome de Silver-Russel 7p11-p13 (pat)
      • Síndrome de Beckwith-Wiedermann 11p15.5, genes IGF2 y KCNQ1 (pat); y genes H19 y CDKN1C (mat).
      • Paraglioma hereditario 11q23 (pat)
      • Múltiples problemas del desarrollo cr14 (pat)
      • Retardo mental con debilidad muscular y esquelética cr14 (mat).
      • Prader-Willi y Angelman 15q12.
      • * expresión
    • 26. Mutaciones por daño al ADN
      • Mecanismos endógenos:
      • Pérdida de bases tipo purinas por ruptura espontánea del enlace con el azúcar 5000/día/célula humana
      • Deaminación espontánea de citosinas y adeninas produce uracilo e hipoxantina
      • Moléculas con oxígenos reactivos atacan los anillos de las bases nitrogenadas
      • La ADN polimerasa puede incorporar bases equivocadas en la replicación
      • Errores en la replicación o recombinación provocan fracturas en el ADN
      NO TODOS LOS DAÑOS QUE OCURREN A NIVEL DEL ADN SE TRANSFORMAN EN MUTACIONES
    • 27. Agentes extracelulares
      • Radiaciones ionizantes : rayos gamma y rayos X causan rupturas en la doble hélice
      • Luz UV causa la formación de los dímeros de timina
      • Químicos ambientales como agentes alquilantes y otras sust químicas forman aductos con las bases del ADN: hidrocarburos, productos naturales como las aflatoxinas.
      • Agentes biológicos, virus, bacterias.
    • 28. 11_21.jpg Pérdida de bases Deaminación espontánea
    • 29. 11_21_2.jpg
    • 30.
              • Clases de mutaciones :
      • Sustitución de bases:
      • 1- Sustituciones sinónimas (otro codón : mismo aa)
      • 2- Mutaciones sin sentido (cambio a codón STOP)
      • 3- Mutaciones de sentido equivocado:
      • sustitución del aa en la proteina
      • 4- Mutaciones en el sitio de corte y empalme del ARN.
    • 31.
      • Otros tipos de mutaciones:
      • a- Mutaciones de cambio en el marco de lectura
      • - deleciones
      • - duplicaciones o insersiones
      • b- Mutaciones dinámicas
      • La patología molecular intenta explicar porque un
      • cambio genético dado podría resultar en un fenotipo
      • clínico particular.
    • 32. 16_01.jpg Pérdida de función del gen PAX3: Síndrome de Waardenburg tipo I, sordera y anormalidades pigmentarias Diferentes tipos de mutaciones afectan al gen, todas causan pérdida de función y el mismo resultado clínico
    • 33.
      • Cambio fenotípico por dos mecanismos:
      • 1- pérdida o reducción de la función normal.
      • 2- el producto podría adquirir una nueva función.
      • ¿Por qué las mutaciones tienen diferentes tipos de herencia, dominantes, recesivas, etc?
      • Las leyes de Mendel se cumplen en la herencia de algunos rasgos y enfermedades humanas, las que son codificadas por un solo gen.
      Leyes de Mendel: redescubiertas 1900 Modelo de la doble hélice del ADN: 1953
    • 34. Mutaciones hereditarias: ¿ Dominante o recesiva?
      • Mutaciones recesivas llevan a un producto génico con función reducida o con pérdida de función.
      • - Para la mayoría de los genes, es suficiente el producto de uno de los alelos (la mitad) para que se lleve a cabo la función normal. Por eso es que la mayoría de los errores innatos del metabolismo son recesivos.
      • Mutaciones dominantes llevan a un producto génico con ganancia de función.
      • La ganancia de función causa fenotipos dominantes
      • porque la presencia del producto normal no previene
      • que el producto mutado se “comporte” anormalmente.
      La adquisición de una nueva función es un evento raro en enfermedades hereditarias, pero muy común en cáncer
    • 35. Mutaciones hereditarias: ¿ Dominante o recesiva?
      • Mutaciones dominantes tienen efectos fenotípicos tanto en el heterocigota como en el homocigota.
      • El tipo de herencia no es una característica de
      • la mutación, sino de los efectos que produce.
      AUTOSÓMICA DOMINANTE -Prognatismo -Dentinogénesis imperfecta -Enf de Huntington -S. de Marfan -Etc.
    • 36. AUTOSÓMICA RECESIVA
      • Mutaciones recesivas tienen efectos
      • fenotípicos sólo en los homocigotas .
      -Albinismo -Fenilcetonuria -Acromatopsia -etc. La consanguinidad y la endogamia aumentan la probabilidad de enfermedades homocigotas recesivas
    • 37. Herencia recesiva ligada al sexo -Los afectados son varones -El gen responsable es transmitido por un padre afectado a todas sus hijas, en ningún caso a sus hijos -Las hijas del afectado serán portadoras, por lo que sus hijos tendrán un riesgo del 50% de tener un niño afectado -En la mayoría de los casos las portadoras son sanas. -Dalltonismo -Distrofia muscular de chenne
    • 38. Hemofilia A en las casas reales europeas
    • 39. DOMINANTE LIGADA AL X -Hombres afectados con pareja normal tendrán hijos sanos, pero TODAS sus hijas serán afectadas -Los hijos e hijas de madres afectadas tendrán un riesgo del 50% -En estas familias son más frecuentes las mujeres afectadas, pero en algunos casos sus fenotipos están atenuados. -Raquitismo resistente a la vitamina D
    • 40. Entradas OMIM según tipos de herencia (15 de febrero del 2006) http://www.ncbi.nlm.nih.gov 295 Mitocondriales 30 Ligadas al Y 542 Recesivas ligadas al cr. X 2.931 Autosómicas recesivas 440 Dominantes ligadas al cr X 2.930 Autosómicas dominantes
    • 41.
      • Hay muchos mecanismos para reducir o eliminar
      • la función de un producto génico.
      • Cambios heredables que no dependen de un cambio en la secuencia de ADN son llamados epigenéticos.
      • La modificación epigenética puede afectar la expresión génica o las propiedades del producto:
      • a- Metilación del ADN
      • b- Cambios en la conformación de la cromatina
      • c- Impronta
      • d- Cambios en la conformación de la proteína.
    • 42.
      • Mecanismos que comúnmente generan una ganancia
      • o una nueva función génica incluyen:
      • a- Sobre-expresión Gen PMP22
      • (gen de la mielina periférica: Charcot-Marie-Tooth con dos o tres copias +)
      • b- Canal iónico inapropiadamente abierto Gen SCN4A
      • (paramiotonía congénita)
      • c- Multímeros estructuralmente anormales Gen COL2A1
      • (osteogénesis imperfecta)
      • d- Agregación proteíca Gen HD
      • (enfermedad de Huntington)
      • e- Gen quimérico Gen BCR-ABL
      • (leucemia mieloide crónica)
    • 43.
      • Del gen a la enfermedad
      • Para mutaciones con pérdida de función, el efecto fenotípico depende en los niveles residuales del producto génico.
      • Mutaciones de pérdida de función y ganancia de función en el mismo gen pueden causar diferentes enfermedades.
      • Ej:
      • SCN4A causa Paramiotonía congénita y Paralisis periódica hipercalémica.
      • CLCN1 causa la Miotonía congénita y Miotonía potasio agravada
      • AR causa el Síndrome de feminización testicular y la Enfermedad de Kennedy.
    • 44.
      • Muchas condiciones mendelianas son clínicamente variables aún entre miembros afectados de la misma familia quienes portan la misma mutación.
      • Variabilidad intrafamiliar es un gran problema en el consejo genético .

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