Diabetes fisiopatologia

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Diabetes fisiopatologia

  1. 1. FISIOPATOLOGÍAEnfermedad compleja multifactorial:
  2. 2. Patología de DM2 Insulinoresistencia  Función de Cél. Beta GlucemiaRespuesta a la insulinaEuglucemia Diabetes Mellitus tipo 2Adecuada InadecuadaAdaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad  AGL
  3. 3. Resistencia a la Insulina
  4. 4. Insulinoresistencia• Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y laglucosa no es captada por las células.• Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células• Como compensación, inicialmente se produce másinsulina.• Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia ehiperglucemia
  5. 5. Progresión de InsulinoresistenciaInsulinoresistenciaProducciónInsulinaGlucemiaTiempoNo-diabetesPre-diabetesDM2Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.
  6. 6. Mecanismos celulares• El receptor de insulina es tirosinkinasa– Autofosforilación– Fosforilación de proteínas IRS– Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su accióncorriente-abajo• Internalización de RI• Degradación de IRS:– Miembros de la familia de supresores de señalización decitoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomalStumvoll M. Lancet 2005;365:1333
  7. 7. Papel del adipocito: NEFA• Inhibe metabolismo de GLC inducido porinsulina y estimula gluconeogénesis hepática• Activa isoformas atípicas de PKC al aumentarDAG– Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilaciónSer/Tre de IRSStumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares
  8. 8. Adipocito: Citoquinas proinflamatorias• Aumenta lipólisis….NEFA• Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR– Humanos??• IL-6: Inhibe señalización de insulina poraumento de expresión de proteínas SOCSStumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares
  9. 9. Adipocito: Adiponectina• Acción por AMP kinasa– Suprime gluconeogénesis hepática– Captación de glucosa en músculo esqueléticoejercitado– Oxidación de AG– Inhibe lipólisis• AMP-K se ha implicado en mecanismo deacción de MTF y posiblemente de TZDStumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares
  10. 10. Falla de célula beta pancreática• Glucotoxicidad: Daño a la célula betaproducido por la exposición prolongada ahiperglucemia• En promedio ocurre a los 10 años deldiagnóstico
  11. 11. NFκβ y actividad de IKK• NFκβ se mantiene inactivo en condiciones basalespor unión a su inhibidor (Iκβ)• Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce a sudegradación– NFκβ transloca al núcleo– Participa en transcripción de genes involucrados enrespuesta inflamatoria• Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida porNEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr deIRSStumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares
  12. 12. Defectos mitocondriales• Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG)especialmente en hígado• DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa ymitocondrias pequeñas en músculo esquelético• Co-activador-1 PPARγ está disminuído en sujetosjóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM– Es factor de transcripción de genes involucrados enoxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATPStumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares
  13. 13. Glucotoxicidad• Metabolismo oxidativo de GLC produce especiesreactivas de oxígeno– Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,glutatión peroxidasa• Hiperglucemia daña componentes celulares:– Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1• En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia– ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmenteinduce apoptosis de células B
  14. 14. Lipotoxicidad• Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA• AG inducen secreción de insulina de formaaguda, pero exposición mayor de 24h lainhiben• GLC inhibe oxidación de AG en célula B y seacumula Acil-CoA de cadena larga– Abre canales de K en célula B e inhibe secreciónde insulina
  15. 15. Lipotoxicidad 2• Aumento de la expresión de proteínadesacopladora-2– Reduce la formación de ATP• Apoptosis de la célula B– Síntesis de ceramida inducida por TAG– Generación de NO
  16. 16. Islotes de polipéptido amiloide• Amilina: cosecretada con insulina (10-)• Función????– Inhibe acción y secreción de insulina– Inhibe secreción de glucagón• Agregados sugeridos como citotóxicos porproducción de radicales• Descritos como hallazgo postmortem
  17. 17. Amilina• No se encuentra en todos los casos de DM• Consecuencia de hiperinsulinemia en etapastempranas de la enfermedad?
  18. 18. Manifestaciones clínicas
  19. 19. Complicaciones

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