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<ul><li>Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer </li></ul><ul><li>Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Ju...
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<ul><li>   Biodisponibilidad. </li></ul><ul><li>- Acción de las bacterias intestinales: </li></ul><ul><li>- Tipo de alime...
<ul><li>Variabilidad de las dosis utilizadas </li></ul>Dificultades en la investigación <ul><li>Tamaño diferente de las mu...
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Conclusiones <ul><li>Las Isoflavonas puede considerarse como  SERMs </li></ul><ul><li>A concentraciones 10 veces superiore...
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NAMS Position Statement 2004
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Conclusiones <ul><li>Existen evidencias </li></ul><ul><ul><li>Moderada  disminución de la concentración de LDL-col , sobre...
Hueso  <ul><li>ESTUDIOS SOBRE MASA OSEA </li></ul><ul><li>Efecto beneficioso sobre la  pérdida ósea posmenopáusica   </li>...
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Conclusiones <ul><li>Se ha sugerido  cierto efecto beneficioso  sobre la pérdida ósea postmenopáusica ( densidad mineral ó...
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Mama  Maskarinec G. Breast Cancer Res 2001;2: 134 Jakes RV. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002;608:608-613.   En 406 mujer...
Cáncer de mama <ul><li>Cautos   en la utilización de suplementos de soja en mujeres con Cáncer de mama </li></ul><ul><li>E...
Conclusiones <ul><li>No  hay evidencias de que su administración en la  postmenopausia reduzca el riesgo  de cáncer de mam...
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Conclusiones <ul><li>No  se han encontrado  efectos adversos  a las dosis recomendadas (40-80 mg/ día) </li></ul><ul><li>N...
Conclusiones <ul><li>No  existen suficientes  datos  para poder valorar su efecto sobre el epitelio vaginal. </li></ul><ul...
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Conclusiones <ul><li>Escasos ensayos clínicos  </li></ul><ul><li>Efectos  positivos  en mujeres posmenopáusicas recientes,...
Conclusiones <ul><li>Ensayos in vitro sobre piel humana </li></ul><ul><ul><li>Envejecimiento </li></ul></ul><ul><ul><li>So...
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Mª Dolors Juliá Molla (Coordinadora Fitoterapia AEEM. Valencia)

  1. 1. 1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM Barcelona 24-25/Abril/2008 <ul><li>Dra. Mª Dolores Juliá Mollá. Coordinadora Grupo de Fitoterapia de la AEEM </li></ul><ul><li>Servicio de Ginecología y Reproducción. Hospital Universitario La Fe. Valencia. </li></ul> Necesidad de un Posicionamiento de la AEEM  LA FITOTERAPIA EN EL MANEJO DE LA MUJER MENOPÁUSICA
  2. 2. <ul><li>Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer </li></ul><ul><li>Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Juliá </li></ul><ul><li>Componentes del grupo </li></ul><ul><ul><li>J. Allué </li></ul></ul><ul><ul><li>L. I. Bachiller </li></ul></ul><ul><ul><li>E. Beltrán </li></ul></ul><ul><ul><li>M.J. Cancelo </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Castelo-Branco </li></ul></ul><ul><ul><li>M. Durán </li></ul></ul><ul><ul><li>A. Forteza </li></ul></ul><ul><ul><li>J. Haya </li></ul></ul><ul><ul><li>N. Mendoza </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Menéndez </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Navarro </li></ul></ul><ul><ul><li>S. Palacios </li></ul></ul><ul><ul><li>F. Quereda </li></ul></ul><ul><ul><li>R. Sánchez-Borrego </li></ul></ul><ul><ul><li>J. Villero </li></ul></ul>Posicionamiento de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia sobre el uso clínico de las Isoflavonas en el climaterio Valdilecha, 27-28/Enero/20007
  3. 3. Dificultades en la investigación Y también diferencias en... Y también diferencias en... Y también diferencias en...  Complejidad en la composición Grano de Soja  La diversa procedencia de Isoflavonas: Amplia variabilidad de concentración y composición de isoflavonas entre las diferentas alimentos de soja, proteína de soja con o sin isoflavonas, suplementos de isoflavonas y otras fuentes <ul><ul><ul><li> Diferencias en la región de cultivo, el clima, el almacenamiento o la manufacturación </li></ul></ul></ul><ul><li>Isoflavonas (Genisteína, Daidzeína) </li></ul><ul><li>Proteína de soja </li></ul><ul><li>( fracciones pépticas ) </li></ul><ul><li>Saponinas </li></ul><ul><li>Ácido f í tico </li></ul><ul><li>Fito esteroles inhibidores de proteasas </li></ul><ul><li>Antioxidantes </li></ul>
  4. 4. <ul><li> Biodisponibilidad. </li></ul><ul><li>- Acción de las bacterias intestinales: </li></ul><ul><li>- Tipo de alimentación, antibióticos... </li></ul>Dificultades en la investigación  Capacidad producir equol.  Producido por metabolización intestinal de daidzeína  Actividad antioxidante más potente  30% de la población Y también diferencias en... Y también diferencias en...  Tiempo de exposición  Momento evolutivo de la exposición Y también diferencias en... Lamartiniere CA. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002;7(1):67 Setchell KD. J Nutr. 2002;132(12):3577-84.
  5. 5. <ul><li>Variabilidad de las dosis utilizadas </li></ul>Dificultades en la investigación <ul><li>Tamaño diferente de las muestras </li></ul><ul><li>Duración variable de los estudios </li></ul><ul><ul><li>- 6 semanas (algunos) </li></ul></ul><ul><li>-12 semanas (muchos) </li></ul>Y también diferencias en... Y también diferencias en...  Amplia gama de preparados utilizados Y también diferencias en... Murkies 1995 Baber 1998 Albertazzi 1998 Nestel 1998 Washburn 1999 Nachtigall 1999 Howes 2000 St Germain Kok 2005 Kreijkamp-Kaspers 2005 45 mg 40 mg 76 mg 40-80 mg 34 mg 40 mg 38 mg 80 mg 100 mg 99 mg
  6. 6. <ul><li>Justifica variaciones en los resultados </li></ul><ul><li>“ no concluyentes y contradictorios” </li></ul>Albertazzi P. A review of non-hormonal options for the relief of menopausal symptoms. Treat Endocrinol. 2006;5 (2):101-13 RESUMEN ISOFLAVONAS
  7. 7. Conclusiones <ul><li>Las Isoflavonas puede considerarse como SERMs </li></ul><ul><li>A concentraciones 10 veces superiores, actúan sobre otros receptores no estrogénicos PPAR (Peroxisome proliferator activated receptors), especialmente sobre el PPAR  </li></ul><ul><li>Potente acción antioxidante </li></ul><ul><li>Actividad inhibidora enzimática </li></ul><ul><ul><li>En el metabolismo hormonal </li></ul></ul><ul><ul><li>En el proceso de inicio/desarrollo del cáncer </li></ul></ul><ul><ul><li>En la producción de mediadores de la inflamación </li></ul></ul><ul><ul><li>En el metabolismo del colesterol </li></ul></ul>Respecto al Mecanismo de Acción Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  8. 8. Conclusiones <ul><li>Otras acciones: </li></ul><ul><li>óxido nítrico, </li></ul><ul><li>Ca ++ intracelular </li></ul><ul><li>respuesta vasodilatadora e </li></ul><ul><li>inhibición de la unión TXA 2 -receptor </li></ul>Respecto al Mecanismo de Acción Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61 Conjunto de estas acciones podrían conferirles un amplio perfil de actividad farmacológica Θ
  9. 9. RESUMEN DE EVIDENCIAS <ul><li>Metaanálisis de estudios controlados con placebo </li></ul><ul><ul><li>Nelson 2006 : Una revisión y metaanálisis sobre estudios que indican frecuencia o severidad (se incluyeron seis ensayos clínicos que aportaban datos suficientes en el metaanálisis) no encontró efectividad cuando la fuente de isoflavonas era el trébol rojo. Con isoflavonas de soja, encuentra un efecto limitado, resultados contradictorios, pero estadísticamente significativo respecto a placebo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Howes et al. 2006: La revisión y metaanálisis de 17 estudios seleccionados teniendo solo en cuenta los trabajos que señalan el cambio en el número de sofocos/día, aleatorizados, controlados, con al menos 4 semanas de tratamiento, encontró que el efecto de las isoflavonas de soja sobre la frecuencia de los sofocos, fue estadísticamente significativo , así como que el efecto parece estar positivamente relacionado con la frecuencia de los sofocos y posiblemente con las dosis utilizadas </li></ul></ul>
  10. 10. Williamson-Hughes PS. Isoflavone supplements containing predominantly genistein reduce hot flash symptoms: a critical review of published studies. Menopause. 2006 Sep-Oct;13(5):831-9. 15 mg Genisteína /día Efecto en función del contenido de genisteína 11 estudios en los que se conoce tipo y dosis, controlados con plabebo Excluidos trébol rojo y suplementos dieta
  11. 11. NAMS Position Statement 2004
  12. 12. Conclusiones <ul><li>Las isoflavonas los mejoran moderadamente especialmente en las de mayor número de sofocos </li></ul><ul><li>Se sugiere la dosis entre 40-80 mg/ día como la adecuada, con un contenido mínimo de 15 mg de Genisteína </li></ul><ul><li>En mujeres con cáncer de mama , tratadas o no con Tamoxifeno, no han demostrado efecto beneficioso </li></ul>Respecto a los Síntomas Vasomotores Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  13. 13. Sistema Cardiovascular <ul><li>Moderada disminución en las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL, especialmente en pacientes hipercolesterolémicos </li></ul><ul><li>Acción antioxidante </li></ul><ul><li>Actuación favorable sobre diversos parámetros de riesgo cardiovascular (insulinemia, resistencia a la insulina) sin efectos deletéreos conocidos sobre la coagulación </li></ul>Kay LF,. Nutr Res 2003; 23:479-487. Crisafulli A, . Menopause 2005; 12:186-192. 3 metaanálisis:1. Anderson JW, N Engl J Med 1995. 2. Zhan S, Am J Clin Nutr 2005;81:397-408. 3. Zhuo X-G, J Nutr 2004;134:2395-2400. De Klejin MJJ, The Framingham Study. J Nutr 2002;132:276-282. -Reactividad de la arteria braquial: Vasodilatación + -Vasodilatación endotelio-pendiente + -Moléculas de adhesión endotelial ICAM 1, VCAM1. E-Selectinas ± Steinberg FM Am J Clin Mutr 2003;78:123-130. Colacurci N, Menopause 2005;12:299-307. GENISTEÍNA Efecto favorable sobre marcadores cardiovasculares
  14. 14. Conclusiones <ul><li>Existen evidencias </li></ul><ul><ul><li>Moderada disminución de la concentración de LDL-col , sobre todo en pacientes hipercolesterolémicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Acción antioxidante </li></ul></ul><ul><li>Actuación favorable sobre parámetros de riesgo </li></ul><ul><li>Sin efectos deletéreos sobre la coagulación </li></ul>Respecto al Sistema Cardiovascular Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  15. 15. Hueso <ul><li>ESTUDIOS SOBRE MASA OSEA </li></ul><ul><li>Efecto beneficioso sobre la pérdida ósea posmenopáusica </li></ul><ul><ul><ul><ul><li>densidad mineral ósea </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>marcadores de remodelado </li></ul></ul></ul></ul>EFECTO BENEFICIOSO ↑ marcadores formación ósea ↓ marcadores resoción Atkinson Ch, Compston JE, Day N E, Dowsett M, Bingham SA. The effects of phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2004; 79:326-333. Morabito N, Crisafulli A, Vergara C, Gaudio A, Lasco A, Frisina N et al. Effects of genisteion and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebocontrolledstudy. J Bone Miner Res 2002;17:1904-1912. Chen Y-M, Ho SC, Lam SSH, Ho SSS, Woo JLF. Soy isoflavones have a favorable effect on bone loss in chinese postmenopausal women with lower bone mass: a doble-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4740-4747.
  16. 16. Hueso ESTUDIOS SOBRE MARCADORES BQ ESTUDIOS SOBRE FRACTURAS Relación inversa entre el consumo alimenticio de soja y la tasa de fracturas Marcadores resorción Piridolina Deoxipiridolina Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I Marcadores formación Fosfatasa alcalina específica DN terminal y C terminal procolágeno tipo I ↓ = Nikander E, Metsä-Heikkilä M, Ylikorkala O, Tiitinen A . Effects of phytoestrogens on bone turnover in postmenopausal women with a history of breast cancer. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89:1207-12. Zang X, Shu X-O, Li H, Yang G, Li Q, Gao Y-T, Zheng W. Prospective cohort study of soy food consumption and risk of bone fracture among postmenopausal women. Arch Intern Med 2005; 165:1890-1895. ESTUDIOS SOBRE FRACTURAS
  17. 17. Conclusiones <ul><li>Se ha sugerido cierto efecto beneficioso sobre la pérdida ósea postmenopáusica ( densidad mineral ósea y marcadores de remodelado ) </li></ul><ul><li>Solo existe un estudio, prospectivo de cohortes, sobre fracturas , y encontró una relación inversa entre el consumo alimenticio de soja y la tasa de éstas </li></ul>Respecto al Hueso Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  18. 18. Mama Trock BJ. Natl Cancer Inst 2006; 98:459-471 Gikas PD. Int J Fertil 2006;50:250-258. Revisión. Analizan la relación entre fitoestrógenos de la dieta y cáncer de mama: 19 estudios epidemiológicos y 10 caso-control. Cuestionarios dietéticos. Concluyen que no hay evidencias claras de que la ingesta de isoflavonas en la dieta influya en el cáncer de mama y por tanto no existe evidencia para indicar un consumo elevado con el fin de prevención frente al cáncer de mama . Metaanálisis. Analizan la relación entre exposición a soja y cáncer de mama: 18 estudios epidemiológicos, (12 de caso-control, y 6 de cohorte o caso-control). Concluyen que: análisis combinado de todas las mujeres, la alta ingesta de soja se asoció modestamente con un menor riesgo de cáncer de mama (OR 0,86; IC 95% = 0,75-0,99). Status MNP: asociación más marcada en las premenopáusicas (OR 0,70; IC 95% = 0,58-0,85). Consumo en gr de PS: asociación solo en la premenopausia. Interpretar con precaución, deficiente clasificación de la exposición, factores de confusión y falta de dosis respuesta.
  19. 19. Mama Maskarinec G. Breast Cancer Res 2001;2: 134 Jakes RV. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002;608:608-613. En 406 mujeres (41-74 años) encontró que la alta ingesta de soja está inversamente relacionada con el patrón parenquimal de riesgo o alto riesgo (OR 0,42; IC95% = 0,18-0,94), el más alto versus el más bajo cuartil de ingesta Cuestionarios dietéticos últimos 12 meses. Concluyen que la alta ingesta de soja dietética, puede tener implicaciones importantes en la prevención del cáncer de mama ****Mujeres chinas grandes consumidoras infancia, adolescencia.. . Examina mujeres japonesas, chinas y caucasianas en Hawai encontró el EFECTO CONTRARIO : La ingesta de soja y la densidad mamaria se relacionaron de manera positiva Densidad mamográfica: relación entre el patrón de densidad del parénquima mamario por mamografía (que ha demostrado tener valor predictivo positivo para el cáncer) y la ingesta de soja
  20. 20. Cáncer de mama <ul><li>Cautos en la utilización de suplementos de soja en mujeres con Cáncer de mama </li></ul><ul><li>Especialmente si llevan tratamiento con tamoxifeno </li></ul><ul><li>No hay evidencia de que la soja de la dieta incremente el riesgo de cáncer de mama </li></ul>The role of isoflavones in menopausal health: consensus opinion of The North American Menopause Societ: Menopause. 2000 ;7(4):215-29.
  21. 21. Conclusiones <ul><li>No hay evidencias de que su administración en la postmenopausia reduzca el riesgo de cáncer de mama, aunque algún estudio sugiere protección en la premenopausia </li></ul><ul><li>No existen datos que justifiquen su empleo en la prevención del cáncer o de las recurrencias en mujeres con antecedentes de cáncer de mama </li></ul><ul><li>No hay datos que sugieran que el consumo de alimentos ricos en soja tenga efecto perjudicial sobre la mama, en población sana </li></ul>Respecto a la Mama Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  22. 22. Seguridad endometrial <ul><li>No proliferación endometrial </li></ul>Upmalis. Menopause. 2000 Jul-Aug;7(4):236-42. Ecografía Biopsia Balk JL. J Soc Gynecol Investig. 2002;9:238-42. Histeroscopia 12 sem 50 mg/día 6 meses 100 mg/día (alimento) Valoración histología endometrial Penotti M. Fertl Steril 2003; 79:1112-1117. Sanmartino A, Gynecol Endocrinol 2003;17:45-49. 6 meses 72 mg/día Valoración Ecografía vaginal y Eco-Doppler: pulsatilidad uterina y espesor endoemtrial 6 meses 36 mg/día Valoración Ecografía vaginal Unfer V. Fertil Steril 2004;82:145-148. 5 años 150 mg/día Valoración histología endometrial End atrf. 70%(tr) vs 81% (pl) Hiperplasia simple: sig en trtº. Vs Pl
  23. 23. Conclusiones <ul><li>No se han encontrado efectos adversos a las dosis recomendadas (40-80 mg/ día) </li></ul><ul><li>No existe evidencia suficiente sobre seguridad endometrial a largo plazo con dosis altas </li></ul><ul><li>Se insiste en la necesidad de información a las pacientes de las dosis que parecen más seguras, y se debe evitar la sobredosificación </li></ul>Respecto al Endometrio Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  24. 24. Conclusiones <ul><li>No existen suficientes datos para poder valorar su efecto sobre el epitelio vaginal. </li></ul><ul><li>Con los escasos datos disponibles, no parecen tener efecto sobre el trofismo </li></ul>Respecto al Trofismo Vaginal Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  25. 25. Conclusiones <ul><li>Solo hay 6 ensayos clínicos: 5 con isoflavonas y 1 con trébol rojo </li></ul><ul><li>Duración 6-12 meses (3), 12 semanas (1), 6 sem (1) </li></ul><ul><li>Dosis 60-110 mg/día </li></ul><ul><li>Algunos estudios: no encuentran mejoría ni cambios respecto placebo </li></ul><ul><li>Efectos: memoria, flexibilidad mental, planificación, atención sostenida (batería de tests). </li></ul>Respecto a la Función Cognitiva Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  26. 26. Conclusiones <ul><li>Escasos ensayos clínicos </li></ul><ul><li>Efectos positivos en mujeres posmenopáusicas recientes, sobre todo en las pruebas de memoria </li></ul>Respecto a la Función Cognitiva Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  27. 27. Conclusiones <ul><li>Ensayos in vitro sobre piel humana </li></ul><ul><ul><li>Envejecimiento </li></ul></ul><ul><ul><li>Sobre hiperplasia inducida </li></ul></ul><ul><li>Estudios in vivo sobre piel humana </li></ul><ul><ul><li>Sobre elasticidad </li></ul></ul><ul><ul><li>Sobre fotoprotección </li></ul></ul><ul><ul><li>Sobre fotoprotección y carcinogénesis </li></ul></ul><ul><ul><li>Sobre envejecimiento </li></ul></ul>Respecto a la Piel Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61 Solo existe un estudio que hace referencia a mejoría (ns) de la sensación subjetiva de sequedad cutánea de isoflavonas vía oral vs. placebo
  28. 28. Conclusiones <ul><li>En aplicación local, mitiga los fenómenos de envejecimiento cutáneo </li></ul><ul><li>Se desconoce el valor real de las isoflavonas </li></ul>Respecto a la Piel Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  29. 29. Ensayos clínicos en proceso <ul><li>En la actualidad son diversos los estudios que se están llevando a cabo sobre el efecto de las isoflavonas en diferentes áreas de la salud humana </li></ul><ul><li>www.clinicaltrials.gov / ct / action / GetStudy </li></ul><ul><li>13 estudios todos en fase I, II o III </li></ul><ul><ul><ul><ul><li>aleatorizados </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>doble ciego </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>controlados con placebo </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>asignación paralela o cruzada </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Fase de reclutamiento </li></ul><ul><li>Dosis elevadas de isoflavonas utilizadas, 200-300 mg/día </li></ul><ul><li>Objetivos: </li></ul><ul><ul><ul><li>marcadores de remodelado y masa ósea </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>densidad mamaria </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>prevención de cáncer de mama </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>función cognitiva </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>enfermedad cardiovascular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>hipertensión </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>dolor en la fibromialgia </li></ul></ul></ul>
  30. 30. Conclusiones <ul><li>Los resultados son contradictorios, probablemente por </li></ul><ul><ul><li>Utilización de diversos preparados, origen y tipo de isoflavonas </li></ul></ul><ul><ul><li>Empleo de diferentes dosis </li></ul></ul><ul><ul><li>Duración variable y en general insuficiente de los estudios </li></ul></ul><ul><li>La mayoría de los ensayos clínicos en proceso están diseñados para evaluar el efecto de las isoflavonas sobre marcadores de remodelado y masa ósea, densidad mamaria, prevención del cáncer de mama y función cognitiva </li></ul><ul><li>En algunos, las dosis de isoflavonas son de 200-300 mg / día </li></ul>Respecto a los Ensayos Clínicos Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61
  31. 31. <ul><li>Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer </li></ul><ul><li>Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Juliá </li></ul><ul><li>Componentes del grupo </li></ul><ul><ul><li>J. Allué </li></ul></ul><ul><ul><li>L. I. Bachiller </li></ul></ul><ul><ul><li>E. Beltrán </li></ul></ul><ul><ul><li>M.J. Cancelo </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Castelo-Branco </li></ul></ul><ul><ul><li>M. J. Cornellana </li></ul></ul><ul><ul><li>M. Durán </li></ul></ul><ul><ul><li>A. Forteza </li></ul></ul><ul><ul><li>J. Haya </li></ul></ul><ul><ul><li>N. Mendoza </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Menéndez </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Navarro </li></ul></ul><ul><ul><li>S. Palacios </li></ul></ul><ul><ul><li>F. Quereda </li></ul></ul><ul><ul><li>R. Sánchez-Borrego </li></ul></ul><ul><ul><li>J. Villero </li></ul></ul>Muchas Gracias
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