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  • 1. DIABETES Denise Medeiros Selegato
  • 2. SÍNTESE DE INSULINA A insulina é sintetizada no pâncreas (principal glândula exócrina) dentro das células  (que constitiu 60-80% de todas as células) das ilhotas de Langerhans (parte endócrina do pâncreas). A molécula precursora pré-proinsulina (110 aa), produzida no Retículo Endoplasmático Rugoso, é lisada no Complexo de Golgi, formando a proinsulina (86 aa). Esta proinsulina, pela ação de endopeptidases, sofre remoção da porção central da molécula (C- peptídeo), a partir das extremidades C-e N-terminal, formando 02 polipeptídeos, chamados de cadeias B e A. Estas, por fim, são unidas por pontes dissulfeto formando a insulina (51 aa).
  • 3. PROINSULINAINSULINA
  • 4. LIBERAÇÃO DE INSULINA A glicose da circulação sanguínea entra nas células  por interação com transportador de glicose GLUT 02. Ao entrar, esta passa no ciclo glicolítico, produzindo, por oxidação enzimática (com hexoquinases), várias moléculas de ATP. Com a alta concentração de ATP intracelular, ocorre abertura dos canais de K+ ATP-dependente, causando despolarização celular. Nesta, os canais de Ca2+ voltagem-dependentes abrem, aumentando o influxos do cálcio para o meio intracelular. A maior quantidade de cálcio, por sua vez, provoca a liberação da insulina previamente sintetizada, armazenada em vesículas secretoras no citoesqueleto celular.
  • 5. REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE INSULINAA secreção de insulina é regulada por: Nutrientes (principalmente glicose) na circulação sanguínea: estímulo. Hormônios gastrintestinais, como peptídeo gastrointestinal inibitório (GIP), peptídeo glucagon-like (GLP1), gastrina, secretina, colecistocinina, VIP: estímulo. Sistema nervoso autônomo: • Colinérgico: estimulo. • Adrenérgico alfa 2: inibe. • Adrenérgico beta 2: estimulo.
  • 6. RECEPTORES DE INSULINA A ação da insulina inicia-se pela sua ligação ao receptor de membrana plasmática. Este receptor está presente em praticamente todos os tecidos dos mamíferos, mas suas concentrações variam desde 40 receptores nos eritrócitos circulantes até mais de 200.000 nas células adiposas e hepáticas. O receptor é uma glicoproteína heterotetramérica constituída por 2 sub-unidades alfa e duas , unidas por ligações dissulfeto. A sub- unidade alfa é inteiramente extracelular e contém o sítio de ligação da insulina. A sub-unidade  é transmembrânica e possui atividade tirosina quinase intrínseca, sendo responsável pela transmissão do sinal.
  • 7. SINALIZAÇÃO DA INSULINA A autofosforilação do receptor de insulina (pela atividade quinase intrínseca), faz com que ocorra a fosforilação de substratos protéicos intracelulares, como o substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1). IRS-1 fosforilado associa-se a enzima PI3-quinase, transmitindo, desta maneira, o sinal insulínico. Desta forma, a fosforilação desses substratos permite a interação com diversas proteínas adaptadoras ou com atividade enzimática, caracterizando o efeito pleiotrópico da insulina.
  • 8. Fosforilação Crescimento Atividade Transcrição Translocação Celular eEnzimática Gênica de Proteínas Síntese de DNA
  • 9. TRANSPORTE DE GLICOSE Após a ligação da insulina com o seu receptor, ocorre indução da fosforilação de substratos, como a IRS-1 e ativação da PI3-quinase. Esta enzima provova a fosforilação do transportador de glicose GLUT 4, presente no citoplasma da célula. GLUT 4, após fosforilação, se movimenta até a membrana, permitindo a captação e entrada de glicose do meio extra para o intracelular. GLUT 4 está presente no músculo esquelético, tecido adiposo e músculo cardíaco.
  • 10. TRANSPORTADORES DE GLICOSE
  • 11. PRINCIPAIS AÇÕES DA INSULINA Rápidas: captação de glicose tecido adiposo e músculo esquelético; Intermediárias:  aumento da síntese de proteínas;  inibição da degradação de proteínas;  ativação da glicogênio sintase e de enzimas da via glicolítica;  inibição da gliconeogênese. Lentas:  síntese de ácido nucléicos, crescimento e diferenciação celular;  aumento de enzimas lipogênicas e outras enzimas.
  • 12. INSULINA Em solução: se apresenta na forma de hexâmero (com íons zinco), monômeros e dímeros. Secreção no jejum: 40 μg/hora; Meia-vida no plasma: 5 – 6 minutos; Degradação: fígado, rins e músculo.
  • 13. AUTOATIVAÇÃO AUTÓCRINA POSITIVA A insulina liga-se aos receptores na superfície das células beta e induz a fosforilação em resíduos tirosina destes dos substratos IRS- 1/2 (34) e PHAS-I. Sob estímulo de concentração máxima de glicose, a produção do fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3), o principal produto de ativação da PI 3-quinase, coincide com a fase inicial do pico de secreção de insulina em ilhotas e células  clonais secretoras de insulina. Assim, parece haver ativação autócrina pela própria insulina secretada nas células .
  • 14. DIABETES: DEFINIÇÃO É um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia e associadas a complicações, disfunções e insuficiência de vários órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, cérebro, coração e vasos sanguíneos. Pode resultar de defeiros da secreção e/ou ação da insulina, resistência a insulina, distúrbios da insulina, destruição das células beta do pâncreas, entre outros.
  • 15. DIABETES: SINTOMAS CLÁSSICOS Polidipsia: sensação exagerada de sede; Poliúria: aumento do volume urinário; Polifagia: fome excessiva e ingestão anormal de alimentos sólidos; Perda de peso rápida; Fraqueza; Hiperglicemia; Aumento de produção de corpos cetônicos; Aumento da glicosilação não enzimática de proteínas: acúmulo nos tecios e formação de ligação cruzada entre os produtos glicosilados. Causa expansão da matriz vascular, complicações vasculares e nefropatia; Aumento do sorbitol (devido a clivagem de glicose pela aldose redutase): complicações microvasculares, efeito osmótico e dano tecidual (neurpátias, retinopatias, etc); Infecções urinárias ou cutâneas de repetição.
  • 16. DIABETES TIPO 1 Doença autoimune das células  do pâncreas, levando a sua destruição (tipo 1A): anticorpos contra componentes das células  (anti-ilhotas).o Perda das células o Deficiência absoluta de insulina Causa grandes transtornos metabólicos com brusca instalação de sintomas. Pré-disposição genética. Desencadeada por fatores ambientais.
  • 17. DIABETES TIPO 1: ASPECTO CLÍNICO Início acontece antes dos 20 anos; Pacientes apresentam peso normal; Ocorre:  Diminuição da produção de insulina;  Presença de anticorpos anticélulas das ilhotas;  Cetoacidose comum;  Sintomas clássicos: polidipsia, poliúria, polifagia, perda de peso e fraqueza.
  • 18. DIABETES TIPO 2 Resistência à insulina:  redução do número de receptores;  comprometimento da sinalização pós-receptor;  redução da síntese e translocação de GLUT 4 nos músculos e tecido adiposo. Secreção de insulina inadequada após as refeições; Deficiência leve a moderada de insulina com a progressão da doença.
  • 19. DIABETES TIPO 2: ASPECTO CLÍNICO Pode ter início em pacientes acima de 30 anos; Está diretamente relacionado com a obesidade; A concentração de insulina pode estar normal ou aumentada, podendo diminuir com a progressão da doença; Tem ausência de anticorpos anti-ilhota (não é doença autoimune); Tem cetoacidose rara; Os sintomas clássicos são menos freqüentes.
  • 20. DIABETES GESTACIONAL Na gestação normal, ocorre secreção de hormônios contra- insulínicos (lactogênio placentário humano, GH, ACTH, progesterona) e, para a manutenção da glicemia normal, são necessárias diversas adaptações metabólicas. Quando esta adaptação não acontece, ocorre uma resistência à insulina, causando hiperglicemia. Dentre as principais complicações, tem-se:  pré-eclâmpsia e eclâmpsia;  risco de diabetes tipo 2 na mãe;  óbito perinatal.
  • 21. DIABETES SECUNDÁRIA É sempre causada por outra condição (que não a genética) ou evento, por exemplo:  Doenças severas: fibrose cística, neoplasia maligna do pâncreas, pancreatectomia;  Imunossupressão;  Distúrbios Hormonais: GH, tireoidianos, cortisol, catecolaminas;  Uso de fármacos hiperglicemiantes: bloqueadores de canais de cálcio, glicocorticóides, clonidina, diuréticos tiazídicos, bloqueadores H2, agonistas adrenérgicos 2, etc.
  • 22. FATORES DE RISCO  Idade > 40 anos;  Obesidade;  Dislipidemias (HDL < 35 mg/dL e TRI > 250 mg/dL);  Antecedentes familiares;  Enfermidade coronariana;  Hipertensos;  Sedentarismo;  Portadores de nefropatias, neuropatias e retinopatias;  Gestantes (filhos > 4kg) ou antecedentes de partos patológicos .
  • 23. DIAGNÓSTICO  Clínico: sintomatologia;  Laboratorial: demonstração de hiperglicemia e hemoglobina glicada:  Confirmação de Diabetes:  Glicemia de jejum maior ou igual a 126 mg/dL;  Glicemia 2 h após 75g de glicose anidra (teste de tolerância à glicose) maior ou igual a 200 mg/dL;  Glicemia casual maior ou igual a 200 mg/dL e sintomas clássicos.  Classificação e Avaliação: TOTG (curva glicêmica) e provas complementares (urina, glicemia casual, glicemia pós- prandial, perfil glicêmico, glicosúria de 24 horas, glicosúria fracionada, cetonúria, proteinúria e lipídeos séricos).
  • 24. GLICEMIA JEJUM (mg/dL) Diabetes 100 ADA≤100 100 e  125  126 melittusnormal  confirmação TOTG 120’ -  140 120’-  140 e  199 120’-  200Intolerância Intolerância Diabetes mellitusde jejum à glicose à glicose
  • 25. TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE (TOTG):CURVA GLICÊMICA  Raramente é necessário para o diagnóstico do Diabetes mellitus. 1. Indicações:  Diabetes gestacional;  Glicotolerância diminuída;  Diabetes associada ou secundário;  Hipoglicemias;  Estudos epidemiológicos. 2. Recomendações ao Paciente (Ambulatorial):  Dieta prévia;  Jejum;  Medicação;  Exercício. 3. Execução do Teste:  Manhã: ciclo circadiano;  Glicemia jejum ( 50 e  140 mg/dL).
  • 26. Insuficiência de InsulinaDiminuição da Captação de Glicose Aumento do Catabolismos de Proteínas Aumento da LipóliseHiperglicemia, glicosúria, diurese Aumento de aminoácido no plasma, perda Aumento de ácidos graxos livres noosmótica, depleção de eletrólitos de nitrog~enio na urina plasma, cetogenese, cetonúria, cetonemia Desidratação e Cetoacidose Coma
  • 27. PATOLOGIAS RELACIONADAS À DIABETES  Cardiopatia isquêmica;  Hipertensão;  Acidente vascular cerebral;  Amputações dos membros inferiores;  Retinopatia diabética (cegueira adquirida);  Insuficiência renal;  Impotência sexual.
  • 28. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO  Diabetes Tipo 1: • Insulina.  Diabetes Tipo 2:  Antihiperglicemiantes orais;  Insulina.  Diabetes gestacional:  Insulina.
  • 29. INSULINA: AÇÃO ULTRA-RÁPIDA  Podem ser de origem bovina, suína, humana e análogos da insulina humana (com modificação da sequência de aminoácidos). 1. Ação ultra-rápida: análogos da insulina que se dissociam rapidamente em monômeros. A. Insulina lispro - prolina - lisina inversão das posições (B28 - B29). B. Insulina aspart - substituição de prolina por ácido aspartico em B28. C. Insulina glulisina – ácido aspártico B3 substituido por lisina e lisina B29 substituido por ácido glutâmico.
  • 30. INSULINA: AÇÃO ULTRA-RÁPIDA Perfil de Ação:  Início: 5 a 15 minutos;  Pico: 1 a 2 horas;  Duração: 2 a 5 horas.
  • 31. INSULINA: AÇÃO RÁPIDA2. Ação rápida:A. Insulina regular ou solúvel - soluções de insulina - zinco em pH neutro. Perfil de Ação:  Início: 30 a 40 minutos;  Pico: 1,5 a 4 horas;  Duração: 5 a 8 horas.
  • 32. INSULINA: AÇÃO INTERMEDIÁRIA3. Ação intermediária:A. Insulina protamina neutra (Neutral Protamine Hagedorn - NPH):  Protamina – insulina (1:6 moléculas);  Após a absorção proteases degradam a protamina permitindo a liberação da molécula de insulina. Ação:  Início: 1 a 2 horas;  Pico: 6 a 12 horas;  Duração: 18 a 24 horas.
  • 33. INSULINA: AÇÃO INTERMEDIÁRIAB. Insulina lenta : suspensão de insulina - zinco  insulina cristalizada (ultralenta) + insulina amorfa (semilenta) em tampão acetato. Ação  Início: 1 a 2 horas;  Pico: 6 a12 horas;  Duração: 18 a 24 horas. Administração: uma vez ou duas vezes ao dia.
  • 34. INSULINA: AÇÃO PROLONGADA4. Ação prolongada:A. Insulina ultra-lenta: suspensão insulina: cristalizada - zinco em tampão acetato; Ação:  Início: 4 a 6 horas;  Pico: 16 a 18 horas;  Duraçã: 20 a 36 horas. Administração: uma ou duas vezes ao dia.
  • 35. INSULINA: AÇÃO PROLONGADAB. Insulina glargina:  Análogo de insulina humana;  Dois resíduos de arginina adicionados ao C-terminal da cadeia B e uma molécula de asparagina na posição A21 é substituída por glicina;  Solução em pH 4,0 - não pode ser misturada às insulinas de ação curta e ultra-curta. Ação:  Início: 2 a 5 horas;  Pico: 5 a 24 horas;  Duração: 18 a 24 horas.
  • 36. INSULINA: AÇÃO PROLONGADA C. Insulina Detemir: cadeia de ácido graxo C14 com ácido mirístico;
  • 37. INSULINA
  • 38. INSULINA
  • 39. REGIME DE ADMINISTRAÇÃO  Ultra - curta e curta:  Mimetizar secreção de insulina induzida;  Regularizar a glicemia pós-prandial.  Intermediária e prolongada:  Manter a concentração basal de insulina;  Prevenir hiperglicemia matinal.  Administração subcutânea: tratamento de rotina;  Administração Intra-muscular e intra-venosa: emergência.
  • 40. DISPOSITIVOS PARA INJEÇÃO SUBCUTÂNEA DE INSULINA Seringas; Canetas; Injetor de Pressão; Bombas de Insulina. Velocidade de absorção das injeções sub-cutâneas: abdômen > braço > nádegas > coxa
  • 41. EFEITOS ADVERSOS  Hipoglicemia:  Sudorese, fome, dormência, taquicardia, palpitação, tremor, ans iedade;  Dificuldade de concentração, confusão mental, fraqueza, tontura, perda da consciência.  A glicose é o tratamento de escolha para a hipoglicemia.  Alergia;  Resistência imunológica.
  • 42. FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS ORAIS  Também chamados de hipoglicemiantes orais ou anti- hiperglicemiantes orais. 1. Sulfoniluréias; 2. Biguanidas; 3. Tiazolidinedionas; 4. Inibidores da a- glicosidase; 5. Incretinomiméticos.
  • 43. ANTIDIABÉTICOS: SULFONILURÉIAS  1ª Geração – tolbutamida, tolazolina, clorpropamida  2ª Geração – Gliburida, glipizida, glimepirida, glibenclamida  Mecanismo de Ação: estimulação da secreção da insulina residual endógena. Atua facilitando a despolarização ocasionada pelos canais de potássio ATP-dependente das células beta pancreáticas.  Efeito hipoglicemiante dura de 12 a 24 horas.
  • 44. SULFONILURÉIA: FARMACOCINÉTICA São bem absorvidos pelo trato gastrointestinal. A hiperglicemia causa diminuição da sua absorção. Ligação às proteínas plasmáticas de 90 - 99%:  Clorpropamida: 96%;  Gliburida: 99,8 %. Meia – vida:  Tolbutamida e tolazamida: 4 a 7 horas;  Clorpropamida: 24 horas;  Segunda geração: 3 a 5 horas.Clorpropamida: 20% excretada pela via renal na forma inalterada: cuidado em pacientes com insuficiência renal.
  • 45. SULFONILURÉIA: EFEITOS ADVERSOS  Hipoglicemia  Principalmente pacientes idosos com insuficiência hepática e renal que utilizam fármacos de longa duração;  Fármacos de meia-vida curta tem menor risco.  Náusea, vômito, agranulocitose, anemia aplástica e hemolítica;  Reações de hipersensibilidade e dermatológicas;  Ganho de peso.
  • 46. SULFONILURÉIA: INTERAÇÕES  Etanol:  Reação semelhante ao dissulfiram (aumenta os sintomas característicos da ressaca);  Hipoglicemia.  Clofribato, dicumarol, salicilatos, fenilbutazona: deslocamento das sulfoniluréias do sítio de ligação das proteínas plasmáticas.
  • 47. ANTIDIABÉTICOS: TIAZOLIDINEDIONAS  Rosiglitazona, Pioglitazona.  Efeitos Adversos:  Anemia, ganho de peso, edema;  Aumenta risco de infarto do miocárdio;  Contra-indicado em pacientes com doenças hepáticas.  Mecanismo de ação: ativação de PPAR-gama:  Ativação de genes responsivos à insulina que regulam o metabolismo de glicose e lipídeos;  Aumenta a síntese e translocação do transportador de glicose.
  • 48. ANTIDIABÉTICOS: BIGUANIDAS Metformina. Efeitos Adversos:  Diarréia, desconforto abdominal, naúsea, gosto metálico (20% dos pacientes): minimizados administrando-se com as refeições;  Acidose láctica (0,1 casos:1000 pacientes/ano): não admininistrar metformina em condições que aumentam a incidência de acidose láctica;  Insuficiência renal, doença hepática, hipóxia crônica, insuficiência cardíaca;  Anorexia. Mecanismo de Ação:  Diminuição da produção hepática de glicose;  Diminuição da gliconeogênese;  Aumento da ação da insulina nos músculos e tecido adiposo;  Diminuição da absorção intestinal de glicose.
  • 49. ANTIDIABÉTICOS: INIBIDORES DA ALFA- GLICOSIDASE Acarbosa. Mecanimos de Ação: inibe a enzima glicosidase, responsável por degradar polissacarídeos em monômeros ou dímeros. Isso causa uma diminuição da absorção de carboidratos. Administração com as refeições Usos  Idosos;  Hiperglicemia pós-prandial;  Associação com hipoglicemiantes orais. Efeitos adversos: alterações gastrintestinais.
  • 50. ANTIDIABÉTICOS: INCRETINOMIMÉTICOS As principais incretinas do organismo são:  Glucagon-like peptide-1 (GLP-1): ajuda na secreção de insulina e na supressão da secreção de glucagon durante refeições.  Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP): ajudam a estimular a secreção de insulina durante refeições. A Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) é uma enzima responsável pela degradação das incretinas.Fármacos:1. Agonista de GLP-1: aumenta a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon;2. Inibidores da DPP-4: sitagliptina e vildagliptina - aumenta a estimulação de incretinas e o controle glicêmico.
  • 51. ANTIDIABÉTICOS: INCRETINOMIMÉTICOS
  • 52. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA: Secreção da Insulina: Efeito Autócrino da Insulina e Modulação por Ácidos Graxos; Haber, Curi, Carvalho e Carpinelli. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004- 27302001000300003. Acessado em: 22.04.2012. Diabetes. Disponível em: http://diabetesunb.blogspot.com/2011/05/absorcao-da-insulina.html. Acessado em: 22.04.2012. Diabetes Mellitus – Diagnósticos e Prescrições de Enfermage. Disponível em: http://www.professores.uff.br/jorge/dm.pdf. Acessado em: 22.04.2012. Fármacos Antidiabéticos e Anti-hiperglicemiantes. Aula Profa. Dra. Cleópatra Planeta, Departamento de Princípios Ativos e Toxicologia, Disciplina de Farmacologia, Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP Araraquara – 2010. Metabolismo Glicídico. Aula Profa. Dra. Regina Vendramini, Departamento de Análises Clínicas, Módulo Especializado Doenças Metabólicas e Degenerativas, Disciplina Bioquímica e Enzimologia Clínicas, Faculdade de Ciências Farmacêutica UNESP Araraquara – 2011.