UNIDAD DE COMPETENCIA I
PARTE 1
Dr. EdwardValdez
Cirujano Oncólogo
 Oncología: Ciencia que se encarga del estudio de
los tumores; haciendo mayor enfasis en las
patologías malignas (Neoplas...
HISTORIA
 Hace 80 millones de años. Huesos de dinosaurio
con evidencia de cáncer
 3000 A.C. momias egipcias con cáncer e...
HISTORIA
 129 D.C. Galeno atribuye el cáncer a la bilis
negra.
 1500. La implementación de autopsias empezó a
generar ma...
HISTORIA
 1775. Percivall Pott. Ca de escroto en deshollinadores de
chimeneas (Ca ocupacional)
 1838. Muller describe al...
CANCER
 Término genérico que designa a las
neoplasias malignas. No es una enfermedad
única. Es un gran grupo de enfermeda...
EPIDEMIOLOGIA
http://www.cancer.org/acs/groups/content/@nho/documents/document/globalfactsandfigures2007rev2p.pdf
FACTORES
AMBIENTALES
 Sobrepeso
 Tabaco
 Alcohol
 Infección por virus.
 Edad.
 Herencia
Los Ejemplos de losVirus del Cáncer Humano
AlgunosVirus Asociados con Cánceres Humanos
Síndromes cancerosos
hereditarios:
 Transmisión hereditaria de
un solo gen mutante.
Autosómico dominante.
 Gen supresor ...
Cánceres familiares:
 Colon, mama, ovario o
cerebro.
 Edad temprana de aparición
 Dos o más parientes de
primer grado.
...
Sd. Autosómicos recesivos con
defectos re reparación del DNA
 Inestabilidad de los
cromosomas: Xeroderma
pigmentoso.
 In...
Trastornos
preneoplásicos
adquiridos:
 Campo fértil para
neoplasias: replicación
celular, proliferaciones
regenerativas,
...
La Herencia Puede Afectar MuchosTipos de
Cáncer
Condiciones Heredadas Que Aumentan el Riesgo de DesarrollarCáncer
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Patrones de crecimiento
neoplásico:
CáncerAnaplasia
Neoplasia
CICLO CELULAR
Mecanismos
G1 S G2 M
Dos fases funcionales y dos preliminares
G0
Factores extracelulares
Factores de
crecimiento
mitogenos...
Transición de la fase G1 a S
 G1 prepara para la sintesis de ADN .
 El punto de restriccion(R) es una etapa
despues de l...
Fase S
 Se sabe poco sobre S, una vez que se inicia la
replicación , continua hasta copiar todo el
genoma, todo tan solo ...
 En cada ronda de replicación se realizan lecturas de
prueba por una exonucleasa de dirección 3’ a 5’, también
hay mecani...
Transición de G2 a M
 Copiado el genoma es necesaria la segregación de las dos
copias equivalentemente.
 La transición d...
Genes adquiridos
(ambientales) que
lesionan el DNA
Célula normal
Lesión del DNA
Reparación satisfactoria del DNA
Mutacione...
3. ¿Qué es un protooncogén?
 Es un gen normal que interviene la proliferación celular.
 Se considera que son dominantes,...
4. ¿Qué es un oncogén?
 Es la forma mutada de un protooncogén.
 Codifica una proteína anormal (oncoproteína), que se
man...
1) Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST
2) Receptores de los factores de crecimiento:
 Con actividadTirosina Kinasa: ...
Gen normal
Protooncogén
Gen mutado
Oncogén
Expresión Expresión
Proteína normal
Proteína anómala
(Oncoproteína)
Hay
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5. Otros genes implicados en el cáncer
Principales responsables Genes adicionales
Genes supresores del cáncer Genes de dif...
Genes oncosupresores
 Son genes normales que actúan deteniendo la división
celular.
 La mutación de un gen supresor hace...
Gen oncosupresor
Gen oncosupresor
mutado
Expresión Expresión
Proteína normal
oncosupresora Proteína anómala
(no Oncosupres...
Ejemplos de Genes supresores
RB: Frena el avance de la fase G1 a S en el ciclo celular.
Retinoblastoma familiar
P53: Induc...
p53
 La perdida de la función p53 puede originar una
progresión indebida del ciclo celular aunque la célula
haya sufrido ...
 Las mutaciones del p53  50% de los
canceres humanos
 Otros mecanismos para inactivar la función
de p53
 Aumento de la...
APOPTOSIS
 Tipo de muerte celular programado
dependiente de la energía en respuesta a
ciertos estímulos.
Serie de acontecimientos de
tipo morfológico
 Condensación y
fragmentación del núcleo
 Disminución del tamaño de
la mues...
Apoptosis
 Es también un episodio critico en el desarrollo
y la homeostasis normales de los tejidos
 Ocurre cuando en una misma célula se
activan al mismo tiempo señales
contradictorias para el ciclo celular o se
bloquean...
Bcl-2
 Gen antiapoptótico
 Cuando aumenta la expresión de la proteína bcl-2 forma
complejos con bax, impidiendo la homod...
6. Activación de los oncogenes
UN PROTOONCOGÉN SETRANSFORMA EN UN ONCOGÉN POR:
1. Mutaciones ocasionadas por:
1) Error for...
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Primera clase Oncologia

  1. 1. UNIDAD DE COMPETENCIA I PARTE 1 Dr. EdwardValdez Cirujano Oncólogo
  2. 2.  Oncología: Ciencia que se encarga del estudio de los tumores; haciendo mayor enfasis en las patologías malignas (Neoplasias).  Onkos (Griego)=Tumor o masas  Cáncer=Neoplasia  Karkrinos (Latin)=Cangrejo
  3. 3. HISTORIA  Hace 80 millones de años. Huesos de dinosaurio con evidencia de cáncer  3000 A.C. momias egipcias con cáncer en hueso  1600 A.C. 8 casos de Ca de mama (úlceras) tratadas con un método de cauterización. Papiro de Edwin Smith (Egipto)  300 A.C. Hipócrates nombró a los tumores como carcinos ó carcinoma haciendo referencia al parecido de su crecimiento con tenazas de cangrejos
  4. 4. HISTORIA  129 D.C. Galeno atribuye el cáncer a la bilis negra.  1500. La implementación de autopsias empezó a generar mayor entendimiento del cáncer  1650. El avance de las ciencias médicas como el uso del microscopio hizo que el conocimiento sobre la enfermedad fuera mayor.  1660. Mastectomía para el manejo de Ca de mama  1713. Ramazzini. Observación en población de monjas de la alta incidencia de Ca de mama y baja de CaCu
  5. 5. HISTORIA  1775. Percivall Pott. Ca de escroto en deshollinadores de chimeneas (Ca ocupacional)  1838. Muller describe al cáncer como anormalidades en las células  1895. Ca de vejiga en trabajadores de pintura de anilina  1903. Radium aislado por los Curie usado para el tratamiento de tumores  1915. Estudios de cáncer en modelos animales  1942. Descripción de primeros agentes citotóxicos y su uso en diferentes neoplasias
  6. 6. CANCER  Término genérico que designa a las neoplasias malignas. No es una enfermedad única. Es un gran grupo de enfermedades con causas múltiples que ocurren en todas las poblaciones humanas y animales, y en todas las células con capacidad de dividirse.
  7. 7. EPIDEMIOLOGIA http://www.cancer.org/acs/groups/content/@nho/documents/document/globalfactsandfigures2007rev2p.pdf
  8. 8. FACTORES AMBIENTALES  Sobrepeso  Tabaco  Alcohol  Infección por virus.  Edad.  Herencia
  9. 9. Los Ejemplos de losVirus del Cáncer Humano AlgunosVirus Asociados con Cánceres Humanos
  10. 10. Síndromes cancerosos hereditarios:  Transmisión hereditaria de un solo gen mutante. Autosómico dominante.  Gen supresor del cáncer: PAF  Afectan a tejidos y localizaciones determinadas.  Fenotipo indicador específico.  Penetrancia incompleta y expresividad variable.
  11. 11. Cánceres familiares:  Colon, mama, ovario o cerebro.  Edad temprana de aparición  Dos o más parientes de primer grado.  Tumores sincrónicos o metacrónicos.  Herencia de genes mutantes. BRCA1 y BRCA2.
  12. 12. Sd. Autosómicos recesivos con defectos re reparación del DNA  Inestabilidad de los cromosomas: Xeroderma pigmentoso.  Influencia de factores ambientales.  Citocromo P450 Ca de pulmon en fumadores.
  13. 13. Trastornos preneoplásicos adquiridos:  Campo fértil para neoplasias: replicación celular, proliferaciones regenerativas, hiperplásicas o displásicas.  Cuadros preneoplásicos: Gastritis crónica atrófica de la anemia perniciosa, queratosis actínica, CUCI, leucoplasia.  Neoplasias benignas: Adenoma velloso
  14. 14. La Herencia Puede Afectar MuchosTipos de Cáncer Condiciones Heredadas Que Aumentan el Riesgo de DesarrollarCáncer Artwork by Jeanne Kelly. © 2004.
  15. 15. Patrones de crecimiento neoplásico: CáncerAnaplasia Neoplasia
  16. 16. CICLO CELULAR
  17. 17. Mecanismos G1 S G2 M Dos fases funcionales y dos preliminares G0 Factores extracelulares Factores de crecimiento mitogenos Antimitogenos Inductores de la diferenciacion Factores de anclaje Disponibilidad de nutrientes
  18. 18. Transición de la fase G1 a S  G1 prepara para la sintesis de ADN .  El punto de restriccion(R) es una etapa despues de la cual la celula se ve comprometida a progresar hasta S.  Aquí los factores de crecimiento mitogenicos ya no se necesitan.  La sintesis de ADN empieza despues de 1-3 hrs de R.
  19. 19. Fase S  Se sabe poco sobre S, una vez que se inicia la replicación , continua hasta copiar todo el genoma, todo tan solo en una horas.  Las ADN polimerasas fabrican copias de ADN se han identificado tres: α,δ y ε.  Estas incorporan desoxirribonucleótidos a el ADN nuevo, por cada 100 000 o 1000 000 nucleótidos correctos, incorpora un nucleótido incorrecto.
  20. 20.  En cada ronda de replicación se realizan lecturas de prueba por una exonucleasa de dirección 3’ a 5’, también hay mecanismos de reparación de ADN para evitar errores.  La célula inicia simultáneamente la replicación en múltiples sitios de su genoma.  Estos sitios se llaman orígenes. Elongación  las dos hebras deADN tienen que copiarse al mismo tiempo, se origina una hebra líder(continua) y una hebra rezagada (discontinua).
  21. 21. Transición de G2 a M  Copiado el genoma es necesaria la segregación de las dos copias equivalentemente.  La transición de G2 a la mitosis se regula por quinasas dependientes de ciclinas análogas a la transición de G1 a S.  El factor promotor de la maduración (MPF) activo reanuda el ciclo celular, se caracteriza como complejo de ciclina B y cdk, cdc2.  Este media la fosforilacion de MAP quinasa y MPM2 quinasa.
  22. 22. Genes adquiridos (ambientales) que lesionan el DNA Célula normal Lesión del DNA Reparación satisfactoria del DNA Mutaciones en el genoma de las células somáticas. Fracaso en la reparación del DNA Mutaciones hereditarias de: -Genes que intervienen en la reparación del DNA -- Genes que intervienen en el crecimiento y la apoptosis celular. Activación de proto- oncogenes Alteración de los genes que regulan la apoptosis Inactivación de Anti-oncogenes Expresión de productos de los genes alterados y pérdida de los productos de los genes reguladores Neoplasia maligna Expansión clonal Mutaciones adicionales (progresión) Heterogenicidad.
  23. 23. 3. ¿Qué es un protooncogén?  Es un gen normal que interviene la proliferación celular.  Se considera que son dominantes, ya que transforman a las células aunque sus alelos sean normales.
  24. 24. 4. ¿Qué es un oncogén?  Es la forma mutada de un protooncogén.  Codifica una proteína anormal (oncoproteína), que se mantiene activa independientemente de las señales reguladoras (no se degrada).  Esto convierte a la célula en tumoral por una proliferación desordenada.  En los humanos se han identificado más de 60 oncogenes.
  25. 25. 1) Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST 2) Receptores de los factores de crecimiento:  Con actividadTirosina Kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-NEU  Sin actividadTirosina Kinasa: mas 3) Factores de transcripción: v-fos, v-jun, v-myc (G0 a G1) 4) Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL) 5) Transductores de señales:  Tirosina Kinasa citoplasmática: SRC, ABL  Asociados a la proteína G: H-RAS, K-RAS, N-RAS, BRAF Clasificación de los oncogenes En función de la proteína que codifican Lista de Oncogenes
  26. 26. Gen normal Protooncogén Gen mutado Oncogén Expresión Expresión Proteína normal Proteína anómala (Oncoproteína) Hay estímulo Hay estímulo La proteína actúa La proteína actúa No hay estímulo No hay estímulo La proteína no actúa La proteína actúa Mutación Función normal Actividad excesiva Cáncer Oncogén Sobreexpresión
  27. 27. 5. Otros genes implicados en el cáncer Principales responsables Genes adicionales Genes supresores del cáncer Genes de diferenciación celular Genes de la Apoptosis (evasión de la apoptosis) Genes que regulan el envejecimiento (Telomerasa) Genes reparadores del ADN Genes de activación/desactivación de carcinógenos Genes de los miRNA Genes de invasión/metástasis
  28. 28. Genes oncosupresores  Son genes normales que actúan deteniendo la división celular.  La mutación de un gen supresor hace que “pierda esta función” y se pueda desarrollar un tumor.  Para que se produzca la transformación neoplásica de la célula, deben resultar dañados los dos alelos (son recesivos). Cuando están activos ejercen un efecto antiproliferativo en la célula
  29. 29. Gen oncosupresor Gen oncosupresor mutado Expresión Expresión Proteína normal oncosupresora Proteína anómala (no Oncosupresora) Hay estímulo Hay estímulo La proteína actúa La proteína no actúa No hay estímulo No hay estímulo La proteína no actúa La proteína no actúa Mutación Función normal No hay actividad Cáncer Gen supresor
  30. 30. Ejemplos de Genes supresores RB: Frena el avance de la fase G1 a S en el ciclo celular. Retinoblastoma familiar P53: Induce a otros genes:  Detienen el ciclo celular (p21).  Promueven la reparación de ADN (GADD45)  o promueven la apoptosis (BAX) Síndrome de Li-Fraumeni APC: Regula la degradación de la β-Catenina Poliposis familiar adenomatosa de colon NF-1, NF-2: Acción similar a APC (neurofibromatosis 1 y 2) PTEN (síndrome de Cowden) VHL (von Hippel-Lindau), WT1 Producen síndromes cuando hay mutación en la “línea germinal” El guardián del genoma
  31. 31. p53  La perdida de la función p53 puede originar una progresión indebida del ciclo celular aunque la célula haya sufrido daños en el DNA Perdida del p53 Transformación maligna
  32. 32.  Las mutaciones del p53  50% de los canceres humanos  Otros mecanismos para inactivar la función de p53  Aumento de la expresión de mdm2  sarcomas  Infección porVPH del alto riesgo  carcinomas cervicales  Expresión de E6 delVPH
  33. 33. APOPTOSIS  Tipo de muerte celular programado dependiente de la energía en respuesta a ciertos estímulos.
  34. 34. Serie de acontecimientos de tipo morfológico  Condensación y fragmentación del núcleo  Disminución del tamaño de la muestra  Desorganización de la membrana celular y los organelos internos Químicos:  Fragmentación del DNA
  35. 35. Apoptosis  Es también un episodio critico en el desarrollo y la homeostasis normales de los tejidos
  36. 36.  Ocurre cuando en una misma célula se activan al mismo tiempo señales contradictorias para el ciclo celular o se bloquean las señales de supervivencia MUERTE APOPTÓTICA Manera de abandonar permanentemente el ciclo celular
  37. 37. Bcl-2  Gen antiapoptótico  Cuando aumenta la expresión de la proteína bcl-2 forma complejos con bax, impidiendo la homodimerizacion de bax e inhibiendo la muerte celular.
  38. 38. 6. Activación de los oncogenes UN PROTOONCOGÉN SETRANSFORMA EN UN ONCOGÉN POR: 1. Mutaciones ocasionadas por: 1) Error fortuito en la duplicación de ADN. 2) Causas físicas • Radicaciones ionizantes (Rx, R gamma). • Rayos ultravioleta (UVB, UVC) 3) Causas químicas:Carcinógenos (tabaco). 4) Causas biológicas:Virus oncogénicos (v-onc a c-onc), aflatoxinas. 2. Fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN. 3. Remodelación de la cromatina (cambios epigenéticos): • Cambios en la compactación del ADN (alteración en las histonas) • Metilación de nucleótidos

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