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Bio molecular epigenetic mechanisms of unexplained complex condition neuro-immuno-endocrinologic syndrome as myalgic encephalomyelitis unspecified respiratory condition due to chemicals, gas fumes and vapours icd 10 j 68.9

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Meccanismi biomolecolari epigenetici , disfunzione mitocondriale secondaria, modulazione della protein kinase C neuronale,oxidative and nitrosative stress endogenous molecules danger signals (DAMPs ) …

Meccanismi biomolecolari epigenetici , disfunzione mitocondriale secondaria, modulazione della protein kinase C neuronale,oxidative and nitrosative stress endogenous molecules danger signals (DAMPs ) attività della alpha-N-acetylgalactosaminidase nella immuno-europatogenesi delle Sindromi immuno-neuro tossiche correlati a xenobiotici ambientali( endocrine disruptor, metalli pesanti, particolato ultrafine, micotossine)
IPOTESI DI MECCANISMI FISIOPATOGENETICI DI BASE
Alterazioni di meccanismi epigenetici: gli xenobiotici interferiscono sulla omeostasi della espressione genica a vari livelli:trascrizionale espressione dei recettori nucleari
,posttraduzionale (la modificazione post-traslazionale delle proteine (folding) delle glicoproteine)
aumento dello stress ossidativo associato ad un esaurimento de sisistemi antiossidanti cellulari;
ridotta capacità di detossificazione, polimorfismi genetici codificanti enzimi di resistenza stress ossidativo delle metallotioneine che modicano la tossicocinetica determinando
bioaccumulo di xenobiotici e metalli pesanti con maggiore suscettibilità e tossicità agli stessi
disfunzione Mitocondriale secondaria,: molti metalli solventi dinitrofenolo ,clorofenoli stirene agiscono da disaccoppiante della fosforilazione ossidativa inibiscono la ANT;
Disfunzione del citoscheletro repertati addotti di metalli pesanti sulla actina;
concentrazioni di piombo picomolecolari interferiscono con la proteinchinasi C nel cervello
tali alterazioni biochimiche si manifestano con
disregolazione del neuro–endocrino–immunitario, cross talk,disfunzione delle interazioni complesse tra il sistema immunitario e il sistema nervoso :
limbic neural sensitization. Studi su cavie supportano l’ipotesi del limbic system sensitization per la multiple chemical sensitivity : esposizione ripetuta a formaldeide ripetute produce plasticità neuronale che si manifesta come una maggiore sensibilità ai farmaci dopaminergici, una maggiore paura condizionata per l'odore associato con un evento avversione,e una maggiore prevenzione di odori, alterazioni del sonno affaticamento.
Lumache acquatiche da siti minerari si sono evoluti pe rrilevare ed evitare i metalli pesanti.
le lumache sono in grado di persistere perché hanno sviluppato la capacità di ridurre al minimo la loro esposizione a metalli evitando attivamente metalli nel loro ambiente
la cronica ripetuta a bassa intensità di stimolazione potrebbe provocare kindling dell'asse limbico-ipotalamico-pituitario.
Kindling potrebbe verificarsi anche per la stimolazione ad alta intensità dell'asselimbico-ipotalamico-pituitario.
Una volta che questo sistema è eccitato può sostenere un alto livello di eccitazione con minimo stimolo esternoe alla fine uesto potrebbe portare a ipocortisolismo.
Attività di sequestro può estendersi alle strutture adiacenti dell 'asse limbico-ipotalamico-pituitaria nel cervello,ch epotrebbe essere responsabile dei sintomi diversi che si verificano nella

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  • 1. Meccanismi biomolecolari epigenetici , disfunzione mitocondriale secondaria modulazione della protein kinase C neuronale, oxidative and nitrosative stress endogenous molecules danger signals (DAMPs) attività della alpha-N-acetylgalactosaminidase nella immuno-neuropatogenesi delle Sindromi immuno-neuro tossiche correlati a xenobiotici ambientali ( endocrine disruptor, metalli pesanti, particolato ultrafine , micotossine) Aggiornamenti in tema di Sensibilità Chimica Multipla. Dott Rao Giacomo Specialista in Malattie dell’Apparato Cardiovascolare Specialista in Medicina Legale e delle Assicurazioni Dirigente Medico INAIL Tel 3398790509 3296723074 fax 06 23327302 giacomorao@alice.it
  • 2. ABSTRACT  The aim of this study is to contribute to the knowledge on bio-molecular mechanisms of environmental endocrine disruptors and heavy metals on neuro-immune-endocrine interactions: the nervous and immune systems use a common chemical language for intra and inter-system communication.  There is an evidence that cytokines, peptide hormones and neurotransmitters, are present in the brain, endocrine and immune systems that act on a common repertoire of receptors in the three systems.  Recent research led to the concept that through the sharing of ligands and receptors the immune system could serve as a sixth sense: this theory claims that immune responses are triggered by “danger signals,” or “alarm signals,” endogenous molecules released by tissue and cell damage.  The danger model suggests that damaged or dying cells release endogenous molecules called damage/danger-associated molecular patterns (DAMPs) that activate the immune system in a fashion analogous to pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).  Environmental factors, (ozone, atmosphere particulate matter, long-lived reactive oxygen intermediate, pentachlorophenol, ionizing radiation, and toluene, mycotoxin) are trigger Toll-like receptor 4 Activation of the TLR4 pathways may cause chronic inflammation and increased production of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) and oxidative and nitrosative stress.  DAMP molecules, including HMGB-1 heat-shock proteins (HSPs), uric acid, altered matrix proteins, and S100 proteins , these endogenous or self-molecules function in normal cell homeostasis but are also recognized as danger signals when released into the extracellular space exposing hydrophobic portions of the molecules that are normally hidden in healthy living cells.
  • 3.  Endogenous alarmins and exogenous PAMPs convey a similar message and elicit similar responses : DAMPs are recognized by pattern recognition receptors (PRRs) such as Toll-like receptor (TLR) and receptor for advanced glycation end products (RAGE). DAMPs also induce the phosphorylation of various intracellular proteins and activate NF-kappaB signaling. This induces an inflammatory response via cytokine production and activation of macrophages and dendritic cells.  Endogenous danger signals are raised during damage of self structures, by oxidative stress.  Danger hypothesis imply an important role of reactive metabolites in the pathogenesis of Chemical hypersensitivity ; reactive metabolites have been identified for most drugs associated with hypersensitivity ,deficit of Xenobiotics metabolism in immune cells are associated with oxidative stress, adduct formation and toxicity creating danger signals for antigen presenting cells.  Evidence is accumulating that damage-associated molecular patterns (DAMPs) are secreted from cells in response to trauma injury mechanical forces, excessive heat , cold, toxic poisons, withdrawal of oxygen and nutrients, environmental factors, ozone, atmosphere particulate matter, reactive oxygen intermediate, pentachlorophenol, ionizing radiation, toluene mycotoxin, Impact of chlorophenols on microbiota.  Consideration of the immune system as a sensory system helps in the establishment of a logical basis for connections between activation and function of receptor cells. This may help in a new interpretation of many unexplained, complex condition neuro-immuno-endocrinologic syndrome as Fibromyalgia syndrome, multiple chemical sensitivity syndrome, myalgic encephalomyelitis, food intolerance , Drug hypersensitivity reactions, Endometriosis ,gulf war, Unspecified respiratory condition due to chemicals, gases, fumes and vapours , Autism Spectrum Disorders.
  • 4.  This syndrome ,which represents a social emergency, ”a silent pandemic“, share common etiopathogenetic bases : combines metabolic and genetic, epigenetic factors, is featured by mitochondrial oxidative stress, secondary mitochondrial dysfunction, high levels of heavy metals, altered toxicokinetic ,homeostasis of intra-and intercellular communication between neuro-endocrine- immune-system ( immune -limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal systems.)  Epigenetic alteration: xenobiotics  Transcriptional/ Post Transcriptional control: interference with the metabolic pathways of nuclear receptors, such as those for steroid hormones, retinoic acid aryl receptor (AHR).  Post-translational control: Inhibition of enzymatic activities:  inhibition of ALA dehydratase, the consequence of inhibition of ALA dehydrates, intracellular accumulation of substrates upstream of this enzyme (delta-aminolevulinic acid-ALA) in cells. ALA binding to GABA(A) receptors, followed by receptor lesions from oxyradicals and 4, 5-dioxovalerate (DOVA) generated from metal-catalyzed ALA oxidation by oxygen.  Partial uncoupling oxidative phosphorylation;  inhibition of the translocator ADP_ATP activity.  Effect of the toxic metal ions, aluminium nickel mercury on the actin and tubulin cytoskeleton , interfere with Axonal transport mediated by motor proteins: motor proteins kinesin and dynein control anterograde and retrograde mitochondrial transport.  Mitochondrial dynamics and transport have emerged as key factors in the regulation of neuronal differentiation and survival and synaptic function.  Modulation Inhibition of brain protein kinase C by heavy metals (lead cadmium) , Protein kinase C (PKC) is an important enzyme in mediating cellular signal transduction and neuronal plasticity, homeostatic relationship between neurons and glial cells. interferes at different levels of gene expression regulation: Knowledge of the molecular alterations underlying can lead to the future prospects in terms of therapeutic strategies
  • 5. IPOTESI ETIOPATOGENETICHE DELLE SINDROMI IMMUNONEUROTOSSICHE AMBIENTALI • Il dibattito scientifico sulla «multiple chemical sensitivity» ICD10 G93 3 «myalgic encephalomyelitis» intolleranza a xenobiotici ambientali classificabile come disturbo respiratorio non specificato in relazione all’esposizione ad agenti chimici ,gas fumi vapori” (ICD 10 J 68.9 ) è interessante dal lato scientifico se non ci trovassimo di fronte ad una sindrome fortemente disabilitante. • Dalla revisione della letteratura emerge un sottodimensionamento della problematica delle malattie ambientali. • Già nel 1977 Gerstner HB documentava intossicazioni croniche di mercurio nell’uomo e negli animali, alcuni con caratteri di vere e proprie epidemia da esposizioni professionali e ambientali, tali eventi non venivano correttamente diagnosticate per mesi o anni, i motivi di questi ritardi includevano la insorgenza insidiosa, l’indeterminatezza delle manifestazioni iniziali e la scarsa familiarità dei Medici con la malattia Clinical toxicology of mercury.Gerstner HB, Huff JE. Toxicol Environ Health. 1977 Jan • Non è raro che tali sindromi vengono frettolosamente etichettate come sindromi somatiformi.
  • 6. • Vi sono numerosi dati a sostegno dell’ipotesi di una etiologia immuno-neuro tossica • I sintomi neurologici sono prevalenti in tale sindrome, da qui alcuni studi che la inquadrano come psicosomatica, il quadro si complica perché i meccanismi di risposta agli stressors psichici e chimici sono sostanzialmente simili come dimostrato da studi su modelli animali • Med Hypotheses. 2001 Common etiology of posttraumatic stress disorder, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and multiple chemical sensitivity via elevated nitric oxide/peroxynitrite.Pall ML. • Friedman MJ.Neurobiological sensitization models of post-traumatic stress disorder: their possible relevance to multiple chemical sensitivity syndrome. Toxicol Ind Health. 1994 • Le sorprendenti analogie tra TDS e MCS suggeriscono che potrebbe essere possibile sviluppare un modello animale di MCS con TDS nei roditori • Sorg BA, Hooks MS, Kalivas PWNeuroanatomy and neurochemical mechanisms of time- dependent sensitization. Toxicol Ind Health. 1994
  • 7. • STUDI SU MODELLI ANIMALI ( CHE NOTORIAMENTE NON SONO SUGGESTIONABILI) DI SENSIBILIZZAZIONE DEL SISTEMA OLFACTORY-LIMBIC NEURAL POTREBBERO AVERE VALORE NEL CHIARIRE I MECCANISMI FISIOPATOGENETICI E DEFINIRE BIOMARKERS SENSIBILI E SPECIFICI: • SCAND J PSYCHOL. 2002 SENSITIZATION AS A MECHANISM FOR MULTIPLE CHEMICAL SENSITIVITY: RELATIONSHIP TO EVOLUTIONARY THEORY.SORG BA, NEWLIN D • ANN N Y ACAD SCI. 2001 REPEATED FORMALDEHYDE EFFECTS IN AN ANIMAL MODEL FOR MULTIPLE CHEMICAL SENSITIVITY.SORG BA, TSCHIRGI ML, SWINDELL S, CHEN L, FANG J • BRAIN RES. 2001 EXPOSURE TO REPEATED LOW-LEVEL FORMALDEHYDE IN RATS INCREASES BASAL CORTICOSTERONE LEVELS AND ENHANCES THE CORTICOSTERONE RESPONSE TO SUBSEQUENT FORMALDEHYDE.SORG BA, BAILIE TM, TSCHIRGI ML, LI N, WU WR • TALI STUDI INDICANO CHE BASSI LIVELLI DI ESPOSIZIONE A SOSTANZE CHIMICHE PRODUCONO NEI RODITORI CAMBIAMENTI COMPORTAMENTALI SIMILI A QUELLI OSSERVATI NEI PAZIENTI CON MCS : DOPO ESPOSIZIONE SI SVILUPPA MAGGIORE SENSIBILITÀ, ANSIA ,ALTERAZIONE DEL SONNO , AFFATICAMENTO .
  • 8. OLFACTORY-LIMBIC, NEURAL SENSITIZATION MODELLO ANIMALE PER SENSIBILIZZAZIONE OLFATTO-LIMBICA- NEURALE Sensibilizzazione di circuiti limbici dopo esposizione alla formaldeide ripetute nei ratti. esposizione chimica nei ratti può produrre plasticità neuronale studi supportano l’ ipotesi del che si manifesta come una maggiore sensibilità ai farmaci sensitization per la multiple chemical sensitivity dopaminergici, una maggiore paura condizionata per l'odore associato con un evento avversione, e una maggiore prevenzione di odori. Toxicol Ind Health. 1999 Behavioral sensitization after repeated formaldehyde exposure in rats.Sorg BA, Hochstatter T. • risultati indicano che l'esposizione chimica ripetuta a basso livello produce maggiore sensibilità alle sostanze chimiche , sonno alterato e affaticamento • Ann N Y Acad Sci. 2001 Repeated formaldehyde effects in an animal model for multiple chemical sensitivity.Sorg BA, Tschirgi ML, Swindell S, Chen L, Fang J. limbic system sensibilizzazione tempo-dipendente (TDS) • Int J Occup Med Environ Health. 1999Organic solvents and time-dependent sensitization.Gralewicz S. • Toxicol Ind Health. 1994Timedependent sensitization in animals: a possible model of multiple chemical sensitivity in humans.Antelman SM. • Neuropsychopharmacology. 1998 Repeated low-level formaldehyde exposure produces cross-sensitization to cocaine: possible relevance to chemical sensitivity in humans.Sorg BA, Willis JR, See RE, Hopkins B, Westberg HH.
  • 9. TRIGGERS DELLA CHEMICAL SENSITIVITY  la correlazione tra diversi dati di epidemiologia molecolare, studi in vivo e in vitro evidenzia come i triggers per l’esordio e aggravamento della sindrome immuno- neurotossica consistono in   una esposizione acuta come ad esempio una fuoriuscita massiva di sostanze chimiche esposizione prolungata a sostanze chimiche a livelli bassi. Toxicol Lett. 2008 Detection of low-level environmental chemical allergy by a long-term sensitization method.Fukuyama T, Ueda H, Hayashi K, Tajima Y, Shuto Y, Saito TR, Harada T, Kosaka T.  ratti sono stati esposti a bassi dosi ripetute di formaldeide hanno sviluppato MCS a piccole esposizioni hanno sviluppato sensibilizzati, implicando kindling iperattività del sistema limbico Toxicol Ind Health. 1999 Behavioral sensitization after repeated formaldehyde exposure in rats Sorg BA, Hochstatter T.
  • 10.  esposizione cronica agli xenobiotici ambientali a basse dosi •composti orgnici volatili (VOCs comprendenti idrocarburi alifatici, aromatici, clorurati, cicloalcani, aldeidi, olefine, alcoli, esteri e chetoni) •Particolato aerodisperso Pm 10 PM 2,5 principalmente particolato ultrafine (PM 0,1) composto da a) Metalli (piombo, alluminio, nichel, zinco, rame, cadmio), b) Fibre; c) Solfati, nitrati, idrocarburi policiclici, polvere di carbone, n-alcani, esteri di ftalati, particolato diesel •pesticidi •micotossine
  • 11. INTERFERENTI ENDOCRINI  principali IE sono:  diversi pesticidi e fitofarmaci e biocidi :  Insetticidi organoclorurati: ddt, aldrina, dieldrina,endrina epatacloro, clordanoi,  Erbicidi: triazine, fenossiacetici.  Fungicidi : esaclorobenzene , procimidone ,azoli fenarimol imidazoli, triazoli vinclozolin .  Rodenticidi  insetticidici organofosforici : Clorpirifos , diazinone, dimethoate fenathion,malation  Carbammati EBCD ( etilenbisditiocarbamati)  Diossine furani ,policlorobifenili-PBCs  bisfenolo A , ftalati (plastificanti) , i ritardanti di fiamma polibromurati ,, acido perfluorooctanico (PFOS) e suoi sali;  pentacolorofenolo  Fitoestrogeni (isoflavoni, lignani curcumina Composti agrozootecnici (anabolizzanti)  a questi bisogna aggiungere anche se non vengono annoverati fra i classici “interferenti endocrini “  fenoli ,stirene , IPA  particolato aerodisperso (PM 10 , PM 2,5 )  arsenico mercurio cadmio boro manganese piombo e tallio uranio e altri metalli pesanti presenti negli alimenti e sui PM  Micotossine
  • 12. POP (PERSISTENT ORGANIC POLLUTANTS) • Molte di queste sostanze sono persistenti, poiché resistono alla degradazione e possono percorrere anche lunghe distanze dai loro punti di emissione: la loro origine è nelle aree molto industrializzate e coltivate intensivamente. Esse vengono quindi definite comunemente “inquinanti organici persistenti” ( Persistent Organic Pollutants). • Convenzione di Stoccolma sugli inquinanti organici persistenti (Stockholm Convention on Persistent Organic Pollutants, POPs) • aldrina ,clordano ,dieldrina .endrina,eptacloro ,esaclorobenzene,mirex,toxafene ,bifenili policlorurati (PCB) ,DDT • Limitare la produzione non intenzionale delle seguenti sostanze, prodotte ed emesse ad esempio durante i processi di combustione e processi industriali • policlorodibenzo-p-diossine (PCDD) e policloro-dibenzofurani (PCDF) ,esaclorobenzene ,bifenili policlorurati (PCB) ,pentaclorobenzene • A maggio 2009, alla Convenzione di Stoccolma sono stati aggiunti i nove prodotti commerciali elencati qui di seguito. • perfluorottano sulfonato (PFOS) pentabromodifeniletere (PBDE) octabromodifeniletere (OBDE) clordecone esabromobifenile lindano alfa-esaclorocicloesano beta-esaclorocicloesano ,pentaclorobenzene • È attualmente al vaglio di un comitato scientifico la proposta di inserire nella Convenzione altre tre sostanze: paraffine clorurate a catena corta endosulfano esabromociclododecano (HBCDD)
  • 13. NANOPARTICELLE METALLI PESANTI • .
  • 14. MECCANISMI FISIOPATOGENETICI DI BASE  aumento dello stress ossidativo associato ad un esaurimento dei sistemi antiossidanti cellulari  ridotta capacità di metabolizzazione gli xenobiotici ridotta attività degli enzimi di resistenza allo stress ossidativo  bioaccumulo di xenobiotici e metalli pesanti con maggiore suscettibilità e tossicità agli stessi  Alterazioni di meccanismi epigenetici -gli xenobiotici interferiscono sulla omeostasi della espressione genica a vari livelli: trascrizionale, post traduzionale  disfunzione Mitocondriale secondaria  disregolazione del neuro –endocrino – immunitario cross talk, disfunzione delle interazioni complesse tra il sistema immunitario e il sistema nervoso
  • 15. NEURO –ENDOCRINE – IMMUNE CROSS TALK • Il sistema immunitario può essere considerato un organo di senso • Le tossine ambientali determinano dei segnali di danno pericolo per cui il tessuto diventa incapace di comunicare correttamente con il sistema immunitario • L’ Approccio epigenetico al sistema immunitario può portare a una nuova interpretazione e chiarire difficoltà di comprensione di alcuni fenomeni neuro immunologici in tali Sindromi
  • 16.  Mechanisms of Cell Communication
  • 17. IL SISTEMA IMMUNITARIO PUÒ ESSERE CONSIDERATO UN ORGANO DI SENSO INTERCETTA STIMOLI NON COGNITIVI ESTERNI E INTERNI I DUE SISTEMI COMUNICANO IN SENSO BIDIREZIONALE: • SNSI: il cervello monitorizzacontinuamente l’attività del SI, oltre ad innervare tutti gli organi linfodi  giunzioni neuro-immunitarie SISN: linfociti, macrofagi e altre cellule immunitarie presentano recettori per i principali neurotrasmettitori e neuropeptidi, oltre a secernere neurormoni e sostanze attive sul sistema nervoso linfocita=cellula neuroendocrina la risposta all’antigene è fortemente condizionata dal SN e dal SE e che la sua attività dipende dall’ambiente neuroendocrino in cui avviene la risposta immunitaria
  • 18. SISTEMA IMMUNITARIO COME ORGANO SENSORIALE
  • 19. SISTEMA IMMUNITARIO COME UN SISTEMA SENSORIALE DAMPS, PAMPS AND ALARMINS • sistema immunitario può essere considerato come un sistema complesso integrato • Tale modello può portare a una nuova interpretazione e comprensione di alcuni fenomeni immunologici. • ll sistema immunitario deve garantire ricezione continua e l'elaborazione di informazioni sullo stato dell'organismo. • Nel contesto dei suoi "obiettivi", il sistema immunitario può essere considerato come un organo sensoriale informazioni specifiche. che ricevere ed elabora
  • 20. DAMPS, (DANGER SIGNALS) PAMPS (PATTERN MOLECOLARI ASSOCIATI AI PATOGENI) PATTERN RECOGNITION RECEPTORS (PRRS) TOLL-LIKE RECEPTORS (TLRS
  • 21. modelli molecolari associati ai patogeni e segnali di allarme dei tessuti appartengono ad un sistema di allarme evolutivamente antico le porzioni idrofobiche di molecole biologiche, quando esposti, agiscono come segnali universali di danni per avviare l'immunità
  • 22. SISTEMA NERVOSO E IMMUNITARIO COSTITUISCONO UNA RETE FUNZIONALE DIFFUSA COSTITUISCONO I DUE PRINCIPALI SISTEMI ADATTATIVI PER MANTENERE L'OMEOSTASI. • Due sistemi di canalizzazione dei principali sono coinvolti in questo cross-talk: • l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) • il sistema nervoso simpatico (SNS) • organi linfoidi primari e secondari ricevono una innervazione simpatica • Sotto stimolazione, la NE è liberata dai terminali nervosi simpatici in questi organi. • le cellule immunitarie bersaglio esprimono adrenorecettori. • a stimolazione del beta (2)-adrenorecettore-cAMP-proteina chinasi A pathway modula la noradrenergica. proliferazione, la produzione di citochine e l'attività funzionale delle diverse cellule linfoidi.
  • 23. • inibiscono la produzione di citochine tipo 1 proinflammatori, come l'interleuchina (IL-12), tumore necrosis factor-alfa e l'interferone-gamma da parte delle cellule presentanti l'antigene e T helper (Th) 1 • stimolano la produzione di citochine di tipo 2 anti-inflammatory come IL-10 e il fattore di crescita trasformante-beta. • Attraverso questo meccanismo, per via sistemica, catecolamine endogene possono causare una soppressione selettiva di risposte Th1 immunità cellulare e uno spostamento verso Th2 predominio dell'immunità umorale. • D'altra parte, in certe risposte locali, e in certe condizioni, le catecolamine possono aumentare le risposte immunitarie regionali, attraverso l'induzione di IL-1, TNF-alfa, e principalmente IL-8. • l'attivazione di SNS durante una risposta immunitaria può essere finalizzato a localizzare la risposta infiammatoria, benché a livello sistemico può sopprimere risposte Th1, e così a proteggere l'organismo dall’effetto dannoso di citochine proinfiammatorie e altri prodotti di macrofagi attivati. • Gli effetti immunomodulatori delle catecolamine e il ruolo della SNS sono importanti nei modelli sperimentali di malattie autoimmuni, fibromialgia e sindrome da affaticamento cronico.
  • 24. SISTEMI SENSORIALI CONSENTONO LA RICEZIONE CONTINUA, L'ELABORAZIONE E L'ANALISI DELLE INFORMAZIONI TRASMESSE DAI RECETTORI DOPO LA STIMOLAZIONE FISICA E CHIMICA DALL'AMBIENTE ESTERNO E INTERNO DELL'ORGANISMO. GENERALMENTE, TUTTI I SISTEMI SENSORIALI SONO CARATTERIZZATI DA ELEVATA SENSIBILITÀ E RESISTENZA ALLE INTERFERENZE E DISCRIMINAZIONE SOTTILE TRA UNA VARIETÀ DI STIMOLI. organi sensoriali Sistema immunitario • L'organizzazione strutturale del sistema immunitario è caratterizzato da elementi molto simili a quelle che sono • Recettori sensoriali; tipici di altri sistemi sensoriali. • Cellule Immunocompetenti hanno recettori in grado di percepire in modo differenziale informazioni antigenica. • Il sistema immunitario ha anche i meccanismi per la codifica e trasporto delle informazioni, elaborazione dell'antigene analisi delle informazioni frammenti peptidici in associazione con le molecole del complesso di istocompatibilità principale (MHC) situati sul membrane delle cellule presentanti l'antigene . • Percorsi di informazione; • Reti neuronali per percepire ed elaborare le informazioni sensoriali.
  • 25. MECCANISMO MOLECOLARI DI MEMORIA NEI NEURONI E CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO SISTEMA IMMUNITARIO E NERVOSO CONDIVIDONO SIMILITUDINI MOLECOLARI E FUNZIONALI. • UNA DELLE CARATTERISTICHE PIÙ COMPLESSE E IMPORTANTI DI ENTRAMBI SISTEMI NERVOSO E IMMUNITARIO È LA LORO MEMORIZZAZIONE DEI DATI E LA CAPACITÀ DI RECUPERO • OGNI NEURONE RICEVE DATI DA MIGLIAIA DI CONNESSIONI SINAPTICHE. • LE CELLULE B E T COMPLESSITÀ DEL SISTEMA IMMUNITARIO HANNO SIMILE LIVELLO DI • I DUE SISTEMI POSSONO CONDIVIDERE UN INSIEME COMUNE DI MECCANISMI MOLECOLARI. • SCAND J IMMUNOL. 2009 IMMUNE AND NERVOUS SYSTEMS SHARE MOLECULAR AND FUNCTIONAL SIMILARITIES: MEMORY STORAGE MECHANISM.HABIBI L, EBTEKAR M, JAMEIE SB.
  • 26. AZIONE DELLE CITOCHINE NEL SNC • le citochine attivano astrociti e cellule microglia, che a loro volta producono citochine da un meccanismo di feedback. • influenzano fortemente il sistema neurotrasmissione serotoninergica. dopaminergico, noradrenergico, e • la cascata delle citochine può essere attivata da processi neuronali. • Disturbi del sonno correlati a IL-1 • disturbi della memoria e deficit cognitivo correlati a IL-2 TNF-alfa, IL-6, sui disturbi depressivi. • In sintesi la difesa immunitaria è una priorità per la sopravvivenza come le altre informazioni sensoriali promuove cambiamenti comportamentali e fisiologici: i prodotti del sistema immunitario possono causare cambiamenti psicologici e comportamentali che riducano al minimo il dispendio energetico necessario per le esigenze di mobilitazione immunitario, come umore depresso (Capuron et al, 2004. ; Wright et al. , 2005 ), letargia ( Swiergiel & Dunn, 2007 ), e diminuisce l'interazione sociale e l'appetito ( Dantzer et al., 2008
  • 27. COMPLESSO CHEMOSENSOR E SISTEMA IMMUNITARIO • Il sistema immunitario e chemiostesia • Il più importante dei sistemi di difesa chimicamente sensibili del corpo è il sistema immunitario • Sebbene la maggior parte chemorecezione nel sistema immunitario è in forma di segnalazione umorale o-cellula cellula ( Kalish 1995 ), alcuni componenti della risposta immunitaria coinvolgono stretta interazione con recettori chemiosensoriali dei nervi cutanei e viscerali che contribuiscono alla chemiostesia. • L'evidenza che SCC (cellule nasali chemiosensoriali) nella mucosa nasale in grado di rilevare lattoni acil-omoserina ( Tizzano et al . 2010 ), è un nuovo e interessante esempio di tale interazione.
  • 28. • Il tratto respiratorio superiore è continuamente aggredito da polveri nocive e xenobiotici . • La rilevazione di tali sostanze irritanti dal nervo trigemino evoca riflessi protettivi, tra cui starnuti, apnea, e l'infiammazione neurogena locale della mucosa. • L’ epitelio ospita anche una popolazione di cellule chemosensoriali solitarie (SCC) che esprimono recettore gustativo per amaro T2R • Questi SCC sono state postulate per migliorare le capacità chemoresponsiva del sistema irritante-rivelazione del trigemino. • la trasduzione delle cellule chemosensoriali solitarie intranasale è necessario evocare reazioni riflesse ad alcune sostanze irritanti
  • 29. RUOLO PER I NERVI SENSORIALI NELLA RISPOSTA ASMATICA TARDIVA. Transient receptor potential (TRP) channels nociceptors pain temperature irritants • Studi suggeriscono che LAR risposta asmatica tardiva coinvolge i nervi sensoriali attraverso l'attivazione dei canali TRPA1 che avvia un evento riflesso centrale che porta ad una risposta colinergica costrittore parasimpatico.
  • 30. • la cavità nasale ospita due principali modalità chemoreceptive potenzialmente in grado di rilevare organismi estranei e sostanze: il sistema olfattivo esteso e il sistema chemestesico trigemino.
  • 31. MECCANISMO DI CROSS-TALK TRA IL SISTEMA NERVOSO ED IL SISTEMA IMMUNITARIO. • le proteine S100 sono proteine multifunzionali. Attraverso la loro interazione con diverse proteine all'interno delle cellule effettrici sono coinvolti nella regolazione di una varietà di processi cellulari • La proteina S100B è prodotta principalmente da astrociti in CNS, la sua maggiore espressione - così come quella di proteina acidica fibrillare gliale (GFAP) rappresenta un segno distintivo di attivazione astrocitica • La secrezione di S100B è un processo precoce durante la risposta gliale al danno metabolico. • La S100B derivato dalla glia del sistema nervoso enterico è aumentata nel duodeno di pazienti con malattia celiaca e contribuisce alla produzione di ossido nitrico • Alcune proteine S100 sono secreti ed esercitano funzioni paracrino e autocrino extracellulari. • recente studio suggerisce che cellule immunitarie che esprimono la S100 fungono da neuro-immunitaria cross-talker in organi linfatici • studio ha dimostrato per la prima volta che le fibre nervose derivate da SCG ganglio cervicale superiore innervano solo le cellule nei linfonodi cervicali che esprimono s100 • Dimostrata una struttura sinaptica tra le terminazioni nervose e le cellule bersaglio + • Sci Rep. 2013 S100 cells: A new neuroimmune cross-talkers in lymph organs 1 Jinyu Huang, Chunfang Zhu
  • 32. MECCANISMI MOLECOLARI EPIGENETICI
  • 33. Livelli di controllo dell’espressione genica
  • 34. LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ESPRESSIONE GENICA
  • 35. GLI XENOBIOTICI IN UN SOGGETTO SUSCETTIBILE INTERFERISCONO A DIVERSI LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ESPRESSIONE GENICA: • Vi è una crescente evidenza della rilevanza dei meccanismi epigenetici nella fisiopatolgenesi di molte Sindromi ambientali • L’epigenetica è lo studio dei meccanismi che regolano l’espressione dei geni negli organismi viventi • definizione di fenomeno epigenetico (Ptashne e Gann , 2002) "un cambiamento nello stato di espressione di un gene che non implica una mutazione , ma che è comunque ereditato ( dopo la divisione cellulare ) in assenza del segnale ( o evento) che ha avviato questo cambiamento • la epigenetica spiega come L’ambiente induce cambiamenti cellulari che si trasmettono alle cellule figlie (memoria cellulare) anche in assenza della condizione ambientale che le ha indotte senza modificare la sequenza nucleotidica del genoma
  • 36. • • • • • Per spiegare la epigenetica in maniera semplice facciamo un esempio tratto dal lavoro Epigenetic regulation in Drosophila.Lyko F, Beisel C, Marhold J, Paro RCurr Top Microbiol Immunol. 2006 il moscerino della frutta ha gli occhi bianchi. Se la temperatura alla quale sono allevati gli embrioni (di norma 25 °C) è portata per breve tempo a 37 °C, i moscerini che si sviluppano hanno gli occhi rossi. I figli di questi moscerini hanno anch’essi gli occhi rossi. il fatto sorprendente è che il gene, cioè il DNA, che codifica il fattore “colore degli occhi” è rimasto tale e quale come era nei moscerini con gli occhi bianchi. non è stata modificata la sequenza del dna Si è avuto un cambiamento epigenetico che a livello molecolare consiste nella metilazione del DNA, modificazione degli istoni , il pathway dei piccoli RNA non codificanti. • Si tratta, quindi, di processi dinamici in grado di rispondere ai segnali estrinseci di natura xeno biotica (es. abitudini alimentari, stili di vita) e a quelli intrinseci dell’organismo. • le proteine istoniche che avvolgono il DNA se acetilate o metilate esse possono attivare o disattivare i geni. • questa serie d’interazioni e modificazioni apporteranno alle cellule una memoria degli accadimenti che sarà ereditata anche dalle linee cellulari successive se è di tipo mitotico interessa l’individuo se l’azione tossica coinvolge la linea germinale ( tipo meiotico) viene trasmesso a livello transgenerazionale.
  • 37. • Fisiologicamente meccanismi epigenetici sono indispensabile per lo sviluppo e la differenziazione delle cellule inducendo l'espressione stabile o repressione di geni. meccanismi epigenetici sono in grado di conferire una plasticità metabolica di cellule, consentendo così la cellula di adattarsi ai cambiamenti ambientali • L’epigenoma è in equilibrio dinamico e quindi suscettibile a continui cambiamenti nella risposta a xenobiotici ambientali • Xenobiotici possono agire a diversi livelli nell’attivare o bloccare i diversi pathways di signaling, possono provocare alterazioni nella struttura della cromatina, oppure possono agire direttamente sulla “macchina enzimatica epigenetica
  • 38. Controllo trascrizionale  interferenza con le vie metaboliche dei recettori nucleari, come i quelli per gli ormoni steroidei, per l’acido retinoico recettore arilico (ahr) (Puga A, Ma C, Marlowe JL. Biochem Pharmacol. 2009 Feb The aryl hydrocarbon receptor cross-talks with multiple signal transduction pathways).  L’azione del TCDD(2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-diossina) sono mediate dai recettori dell’Ah(Aryl Hydrocarbon Receptor) Una volta determinato il legame la trascrizione avviene tramite l’AhR Nuclear Translocator (ARNT), qui avviene il legame con il DNA, Attivazione della trascrizione CY P-450 viene ad essere coinvolto Crescita, differenziazione, infiammazione (Whitlock JP, 1990, Annu Rev Pharmacol 30) CYP17 e CYP19 L.Cobellis Fertil Steril epub ahed of print 2008  Il controllo trascrizionale nel sistema nervoso e’ anche sotto il controllo della famiglia p53, che coinvolge I geni TP53, TP63, TP73. Questo avviene sia durante lo sviluppo che sotto stress esogeni quail sostanze tossiche ambientali e professionali che potrebbero portare all’insorgenza di fenomeni tossicologici e tumorali (Melino G. The Sirens’ song (Concept: apoptosis). Nature. 2001. 412:23.) (Melino G, De Laurenzi V, Vousden KH. p73: friend or foe in tumorigenesis. Nature Review Cancer. 2002. 2: 605-615.).  controllo trascrizionale di geni coinvolti nel sistema nervoso, microRNA (miR) che a loro volta inibiscono varie proteine nei neuroni (Hooper C, Meimaridou E, Tavassoli M, Melino G, Lovestone S, Killick R.p53 is upregulated in Alzheimer's disease and induces tau phosphorylation in HEK293a cells. Neurosci Lett. 2007 May) (Hooper C., K llick R., Tavassoli M., Melino G., Lovestone S. TAp73a induces tau phosphorylation in HEK293a cells via a transcription-dependent mechanism. Neurosci. Lett. 2006;401:30–34.).  l’espressione di p73 e p63 e’ regolata farmocologicamente,e dalla esposizione a sostanze professionali e ambientale quali ad esempio bisfenolo A,Ftalati, diossine, policlorobifenili (PCBs), idrocarburi poliaromatici (PAHs),furani, fenoli stirene pesticidi organo clorurati e biocidi arsenico mercurio cadmio e altri metalli pesanti.
  • 39. ESPRESSIONE DEI RECETTORI NUCLEARI
  • 40. VDR
  • 41. Controllo post-traduzionale Inibizione attività enzimatiche folding  E’ stato dimostrato che non solo l’esposizione al piombo e metalli pesanti ma anche molti solventi organici come il tricloroetilene fenoli possono inibire l'ALA deidratasi ( J Mori, K, Fujishiro K, Inoue N. UOEH. 1988 Inhibition of delta- aminolevulinic acid dehydratase by styrene and styrene oxide A, Fujita H, Sadamoto T, .Toxicology. 1984 .Inhibition Koizumi of delta- aminolevulinic acid dehydratase by trichloroethylene.)  La conseguenza dell’ inibizione della l'ALA deidratasi è una ridotta sintesi dell’eme con conseguente   riduzione di enzimi eme dipendenti (catalasi sod ,Gst perossidasi ) un accumulo intracellulare di substrati a monte di tale enzima ( ALA-acido deltaaminolevulinico) nelle cellule Structure of 5-aminolevulinic acid dehydratase (ALAD
  • 42. MECCANISMI EPIGENETICI NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI • Negli ultimi anni numerosi studi sia in ambito clinico e modelli sperimentali evidenziano che l’ epigenoma potrebbe essere la chiave per comprendere la iniziazione dell’ autoimmunità e la perpetuazione. meccanismi epigenetici possono causare perdita della tolleranza immunitaria e la perpetuazione delle malattie autoimmuni • Cell Mol Immunol. 2011 May; genetics of autoimmunityFrancesca Meda Baccarelli and Carlo Selmi Marco Folci Andrea • Curr Opin Pediatr. 2009 epigenetica e prodotti chimici ambientali A Baccarelli * e V. Bollati • Sia in vitro e in vivo modelli sperimentali hanno mostrato che la variazione dell’ epigenoma può portare alla comparsa di cloni di cellule T autoreattivi contro epitopi della sostanza bianca con conseguente infiammazione. • La individuazione delle e basi epigenetiche di MS è di particolare importanza nella ricerca di implicazioni terapeutiche, come rappresentato dagli effetti benefici di tricostatina A, un inibitore della deacetilasi, in modelli murini MS .
  • 43. ALTERAZIONI EPIGENETICHE POST TRADUZIONALI NELLA SCLEROSI MULTIPLA • Diversi dati suggeriscono che la malattia demielinizzante può rappresentare una nuova categoria di malattie post-traduzionali. • Deficit di espressione delle proteine dei processo post traduzionali ( (folding ) della struttura terziaria della MBP la modificazione post-traslazionale puo’ creare da antigeni self antigeni neo-self che danno origine a risposte delle cellule T specifiche. • Mol Cell Proteomics. 2003 Multiple sclerosis: an important role for post-translational modifications of myelin basic protein in pathogenesis.Kim JK, Mastronardi FG, Wood DD, Lubman DM, Zand R, Moscarello MA. • Eur Neurol. 2010;63 Apoptosis of oligodendrocytes and post-translational modifications of myelin basic protein in multiple sclerosis: possible role for the early stages of multiple sclerosis.Artemiadis AK, Anagnostouli MC.
  • 44. TRASDUZIONE DEL SEGNALE
  • 45. PROTEIN KINASE C • Fosforilazione della tirosina è un mezzo fondamentale di trasduzione del segnale nel sistema immunitario. • TRASDUCE segnali da recettori per l'antigene, integrine e recettori di citochine. • La Fosforilazione della tirosina è regolata dal bilanciamento delle tirosin-chinasi e fosfatasi attività tirosina. • Crit Rev Immunol. 2009Tyrosine phosphorylation in immune cells: direct and indirect effects on toll-like receptor-induced proinflammatory cytokine production.Johnson P, Cross JL.
  • 46. MOLECULAR MECHANISMS OF LEAD NEUROTOXICITY. • La proteina chinasi è un enzima che modifica altre proteine aggiungendo fosfato • La Fosforilazione di solito si traduce in un cambiamento funzionale della proteina bersaglio cambiando l’attività dell’enzima Fino al 30% di tutte le proteine umane possono essere modificate da attività chinasi • le chinasi sono noti per regolare la maggior parte delle vie cellulari, soprattutto quelli coinvolti nella trasduzuione del segnale • Le proteine chinasi sono organizzare in reti complesse di vie di segnalazioniche coordinano l’attività della cellula a trasmettere segnali • Molti dei segnali extracellulari devono essere integrati e AMPLIFICATI DALLA CELLULA • SINGOLE PROTEINE CHINASI SERVONO DA MICROCIP NEL PROCESSO DI INTEGRAZIONE
  • 47. FATTORI DI SUSCETTIBILITÀ BASI MOLECOLARI DELLA DIVERSA SUSCETTIBILITÀ ALLA MALATTIA • Polimorfismi genetici codificanti enzimi di resistenza stress ossidativo • Difese antiossidanti endogene • metallotioneine Gli antiossidanti si possono classificare in antiossidanti primari e secondari. Questa classificazione si basa non su un criterio di importanza, ma di sequenza temporale di azione. Fra i primari vi sono gli enzimi che catalizzano le trasformazioni dei ROS (SOD, CAT e GPx), le molecole chelanti i metalli (metallotioneine) e le molecole in grado di agire come scavenger dell’ossigeno singoletto (1O2). Gli antiossidanti secondari hanno, invece, la funzione di implementare le difese antiossidanti ripristinando, per esempio, il pool dei tioli oltre ad agire di per se come scavenger dei radicali liberi, fra questi ricordiamo: le vitamine A ed E, la vitamina C, il coenzima Q, e i
  • 48. SOD superossido dismutasi  sono enzimi largamente rappresentati e contengono al loro interno un metallo (metalloproteine). Mitocondri e batteri contengono manganese (MnSOD), mentre le cellule eucariote rame e zinco (CuZnSOD).  tipi di SOD. . Un primo tipo di SOD, rame e zinco, citoplasmatico. Un secondo tipo di SOD che contiene ioni manganese nei mitocondri, il punto più a rischio per la sintesi accidentale di superossido,  Un terzo tipo, che contiene ioni rame e zinco extracellulare per contrastare i molecole di superossido formate prima che l'ossigeno entri nella cellula.  La famiglia delle superossido dismutasi (SOD) sono in grado di convertire due molecole di superossido in una di acqua ossigenata e una di ossigeno:  SOD O2-. + O2-. → H2O2 + O2 CATALASI • L'acqua ossigenata proveniente dall'azione della SOD e dai mitocondri viene eliminata dall'efficientissimo sistema della catalasi (oltre 40.000 cicli/secondo), una eme-proteina che catalizza la scissione del perossido d'idrogeno in acqua e ossigeno. • H2O2 + H2O2 → H2O + O2
  • 49. POLIMORFISMI GENETICI MODIFICANO LA TOSSICOCINETICA PIOMBO E MERCURIO. POLIMORFISMI GENETICI: FORME ALLELICHE DIVERSE DI UNA STESSA SEQUENZA PRESENTI IN PIÙ DELL’1% DEGLI INDIVIDUI DI UNA POPOLAZIONE POLIMORFISMI A SINGOLO NUCLEOTIDE : CAMBIAMENTI DI UNA BASE Associatione di VDR, ALAD, HFE, e MT genotipi con livelli e tossicità da piombo metallotioneine • Zeliha Kayaaltı , Vugar Aliyev, Tülin Söylemezoğlu The potential effect of metallothionein 2A −5 A/G single nucleotide polymorphismon blood cadmium, lead, zinc and copper levels Toxicology and Applied Pharmacology 2011 • Metallotioneine (MT) sono piccole proteine (6-7 kDa) 60 aminoacidi. di circa • sono presenti in quattro isoforme (MT1-MT4) A causa del loro alto contenuto di cisteina regolano l'omeostasi del metallo, l'omeostasi soprattutto zinco e la protezione contro lo stress ossidativo. Ciò permette l'adattamento ad una varietàdi stress chimici, funzioni neuroprotettivi di MT1, MT2, MT3 . Le concentrazioni citotossiche di cadmio mercurio causano l’aumento dell’espressione genica delle metallotioneine (Scudiero et al., 1998; 2000; Sato e Kondoh, 2002), e delle heat shock proteins (Schroder et al., 1999; Somji et al., 1999), • MT1 and MT2 sono direttamente inducibili in neuroni , astrocytes, in rat lung tissue, and human kidney ( mRNA level) • elevati livelli di metallotioneine mRNA sono indicative di aumento tissutale dei livelli di cadmio e altri metalli pesanti alluminio ,piombo ,mercurio) • MT1- and MT2-knockout mice show altered mercury distribution in target organs and higher susceptibility to neurobehavioral effects following mercury exposure • portatori omozigoti ed eterozigoti di mutazione HFE accumulano più piombo • Keson Theppeang, MHS, Brian S. Schwartz, MD, Associations of Patella Lead With Polymorphisms in the Vitamin D Receptor,-Aminolevulinic Acid Dehydratase and Endothelial Nitric Oxide Synthase Genes J Occup Environ Med. 2004 • Genetic background of lead and mercury metabolism in agroup of medical students in Austria Claudia Gundacker KarlJ.Wittmann, Martina Kukuckova, Gunter Komarnicki , Imrich Hikkel , Martin Gencik Environmental Research 109 (2009) • Il recettore della vitamina D (VDR), il d-aminolevulinico deidratasi (ALAD) e la (HFE) emocromatosi gene sono potenziali candidati geni di suscettibilità, perché svolgono un ruolo significativo nella diffusione e distrizione del piombo nel corpo. • Il polimorfismo VDR ha mostrato di influenzare l'accumulo di piombo nelle ossa • Associatione di polimorfismi di GST, GCLC,( gamma-glutamylcysteine sintetasi) and MT con livelli e tossicocinetica del mercurio • GST, GCLC, and MT polymorphisms and mercury toxicokinetics Claudia Gundacker , Martin Gencik Markus Hengstschlager The relevance of the individual genetic background for the toxicokinetics of two significant neurodevelopmental toxicants: Mercury and lead Mutation Research2010
  • 50. NANOPARTICELLE METALLI PESANTI BULBO OLFATTIVO VIA DI ACCESSO AL SISTEMA NERVOSO CENTRALE PER LE TOSSINE. • Circa 10-20.000.000 neuroni olfattivi all'interno epitelio olfattivo sono situati tra cellule di sostegno. • Neuroni olfattivi sono cellule bipolari che proiettano un singolo dendrite con un finale ispessita dove le molecole di odore si legano ai loro recettore un assone che trasmette segnali a il cervello. • Gli assoni di questi neuroni olfattivi formano fasci nervosi che attraversano la lamina cribrosa di sinapsi con altri neuroni nel glomeruli del bulbo olfattivo • regione olfattiva primaria" (corteccia piriforme, nucleo olfattivo e tubercolo, amigdala, corteccia entorinale) •
  • 51. • aree olfattive secondarie (ippocampo, ipotalamo, talamo, corteccia orbitofrontale, e il cervelletto) • la famiglia di proteine transmembrana (OR) comprende circa 900 geni • interessante è la recenti scoperta di espressione di sottoinsiemi di questi geni nei tessuti non olfactory tra spermatozoi e dell'intestino, • Rami del nervo trigemino (V nervo cranico) innervano la mucosa del naso e dei seni e mediano le reazioni irritanti, Questi assoni afferenti alle sinapsi nel nucleo del trigemino trasmettono segnali al nucleo ventrale posteriore mediale del talamo e alle aree corticali ( irritazione del viso e dolore) • Neuroni nocicettivi del nervo trigemino sono attivati da sostanze chimiche classificate come irritanti, tra inquinanti atmosferici, ammoniaca, etanolo e altri alcoli, acido acetico, anidride carbonica, mentolo, capsaicina, e altri • A. Peters B Veronesi translocation and potential neurological effect of fine e ultrafibne particles ; Ghantous H Dencker L Gabrielsson J Danielsson BRG Bergman K Accumulation and Turnover of Metabolites of Toluene and Xylene in Nasal Mucosa and Olfactory Bulb in the Mouse Pharmacology and Toxicology, 1990 ; Henriksson J Tialve H uptake of cobalt from the nasal mucosa into the brain via olfactory pathways in rats Toxicol Lett. 2003
  • 52. PIOMBO • Caduta Impero Romano non solo per il trattamento dell’acqua, ma anche perché usato come dolcificante (sali) • 1759 in GB colica del Devonshire causata dal sidro contaminato dall’uso di presse • 1845 scompare tutto l’equipaggio della spedizione nell’artico alla ricerca del passaggio a al Pb Franklin nord-ovest: acqua e cibi contaminati dai contenitori in Pb • Tossiciocinetica Nell’uomo, l’emivita di eliminazione è di: 30-40 gg dal sangue e dai tessuti molli • >20 aa dai depositi ossei
  • 53. DIFETTI ENZIMATICI, PATOGENESI DELLE PORFIRIE ED EFFETTI DEL PIOMBO principale sito di Legame comincia ad regolazione ALA Eme difetto di ALA-deidratsi difetto di Eme-sintetasi Porfiria epatica acuta Porfiria eritropoietica Porfobilinogeno Protoporfirina PIOMBO difetto di Uroporfirinogeno sintetasi difetto di Protoporfirinogeno ossidasi Porfiria acuta intermittente Porfiria variegata Uroporfirinogeno difetto di Uroporfirinogeno decarbossilasi Porfiria epatica cronica in presenza di Pb, lo Zn viene spiazzato e il (Porfiria cutanea tarda) Coproporfirinogeno Protoporfirinogeno difetto di Coproporfirinogeno ossidasi Coproporfiria ereditaria essere occupato dal pb Pb e Ca sono cationi bivalenti di natura biochimica simile e possono quindi modificare reciprocamente l’assorbimento. Il Pb si accumula nell’osso Il polimorfismo VDR influenza quindi l’accumulo di Pb nelle ossa. La vitamina D può influenzare l’assorbimento e la distribuzione del Pb, il genotipo BB può essere associato con un maggiore assorbimento di Pb o con la suscettibilità agli effetti tossici.
  • 54. RUOLO DEI GENI DELL’EMOCROMATOSI nell’ assorbimento di Pb Emocromatosi H63D Ematocromatosi C282Y Emocromatosi S65C Un aumentato assorbimento di Pb è stato associato con un deficit di Fe; Curiosamente, soggetti affetti da emocromatosi possono essere a rischio di aumentato assorbimento di Pb come se fossero sideropenici. Il difetto o l’assenza del gene HFE può portare ad una aumentata espressione del trasportatore di metalli bivalenti (DMT-1) . nell’intestino e modificarne l’assorbimento. APOLIPOPROTEINA E (APOE) L’APOE è uno dei maggiori componenti delle very low density lipoproteins (VLDL Alcuni studi suggeriscono vi sia una differente suscettibilità agli effetti a lungo termine del piombo sul sistema nervoso centrale. Tali effetti sono maggiori in soggetti con almeno un allele ε4.
  • 55. Il polimorfismo Glu298Asp del gene eNOS (sostituzione dell’acido glutamico con l’acido aspartico nel codone 298) L’allele Asp è associato con una riduzione dei livelli di NO sierico. Studi in pazienti con ipertensione essenziale hanno dimostrato un incremento nella frequenza dell’allele Asp con riduzione della produzione di NO. La combinazione di allele Asp ed esposizione a Pb può causare un aumentato rischio (vasocostrizione) di danno renale causato dal metallo
  • 56. EFFETTI MOLECOLARI DEL PIOMBO 1.apertura dei pori di transizione dei mitocondri con depolarizzazione mitocondriale 2.rilascio di citocromo c, 3.attivazione delle caspasi 4.Il Pb rompe l’omeostasi del Ca; in concentrazioni nM induce il rilascio mitocondriale del Ca, evento che dà inizio all’apoptosi. 5.Il Pb causa alterata sintesi dell’eme (accumulo di ALA) con effetti rilevanti sulla trasmissione sinaptica del cervello 6.Sostituendo il Ca, influenza il 2° messaggero. La calmodulina, attivata dal Ca, stimola i canali del K a concentrazioni nM; il Pb sostituisce il Ca nell’attivazione della calmodulina e ne può ridurre l’attività. Ne consegue un’alterata omeostasi intracellulare del Ca con effetti sui processi Ca-mediati. 7.il Pb influenza i canali presinaptici del Ca coinvolti nel rilascio dei neurotrasmettitori e attivando la PKC incrementa il pool di vescicole rilasciabili. 8.sostituendosi allo Zn, può agire come tossico del neurosviluppo. Spiazzando lo Zn può alterare la regolazione della trascrizione genetica che avviene tramite proteine Zn-legate che si attaccano a specifiche sequenze del DNA 9.L’ALA compete col GABA al recettore;
  • 57. PB2+ INTEFERISCE CON PKC PATHWAY SOSTITUENDOSI AL CA2+ IONS. • Deficit nella proteina chinasi C (PKC) in neuroni dei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) • inibizione attività della PKC conduce all'apprendimento e alla memoria • Proteina chinasi C (PKC) è un enzima importante nel mediare la trasduzione del segnale cellulare e la plasticità neuronale. • Concentrazioni estremamente basse (range picomolare) di Pb + + sono stati segnalati per attivare PKC parzialmente purificata da cervello di ratto (Markovac e Goldstein, 1988). • Pb + + è risultato essere un potente inibitore per tutti e tre i sottotipi di PKC (tipo I, II e III) Murakami K, Feng G, Chen SG.
  • 58. LE CONCENTRAZIONI DI PIOMBO PICOMOLARI INTERFERISCONO CON LA PROTEINA CHINASI C NEL CERVELLO IL PIOMBO ALTERA I PROCESSI CELLULARI DI CALCIO-MEDIATE E PUÒ SIMULARE IL CALCIO NEL LEGAME DI PROTEINE REGOLATRICI L'inibizione da piombo dei sottotipi chinasi C nel cervello . Murakami K , G Feng , Chen SG . J Pharmacol Exp There. febbraio 1993 Proteina chinasi C (PKC) è un enzima importante nel mediare la trasduzione del segnale cellulare e plasticità neuronale. LA PKC richiede calcio e fosfolipidi, in particolare fosfatidilserina (PS) per la sua attivazione Concentrazioni estremamente basse (range picomolari) di Pb + + sono stati segnalati per l'attivazione PKC parzialmente purificato da cervello di ratto (Markovac e Goldstein, 1988). L’ OLFATTO DIPENDE DA RECETTORI COLLEGATI A PROTEINE G LA DESENSIBILIZZAZIONE DI TALI RECETTORI DIPENDE DALLA fosforilazione del recettore da parte di chinasi
  • 59. BASI MOLECOLARI DELLA TOSSICITÀ DEL CADMIO. • Si usa per ricoprire altri metalli (la cadmiatura del ferro è preferita alla zincatura perché più resistente alla corrosione); nelle batterie, nei pigmenti (CdS, giallo di Cd); come stabilizzatore di plastiche (PVC); nelle barre di controllo della fissione nucleare (elevato assorbimento di neutroni) • La sua chimica è simile a quella dello Zn • La vita media del metallo nell’uomo è molto alta (10-30 anni) e il suo accumulo può essere molto importante, anche per ingestioni modeste. • La dose letale è 350 mg Nel 1950 si ebbe una intossicazione collettiva dovuta al consumo di riso contaminato con H2O di irrigazione avente un contenuto elevato di Cd (associata ad una dieta deficiente di Ca) • Il Cd, una volta ingerito, entra rapidamente nel sangue, dove si complessa con l’albumina del plasma. • Med Hypotheses. 2012 Could cadmium be responsible for some of the neurological signs and symptoms of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome.Pacini S, Fiore MG, Magherini S, Morucci G, Branca JJ, Gulisano M, Ruggiero M.
  • 60. MERCURIO • A differenza di Zn e Cd, Hg forma composti organometallici (RHgX e R2Hg), stabili in ambiente naturale e pericolosamente tossici. • Il metilmercurio(II), MeHg+, ha causato uno dei casi più importanti di intossicazione di composti metallici (baia di Minamata, 1953-60), come risultato della discarica di residui industriali di una fabbrica che usava HgCl2 e HgSO4 quali catalizzatori per la produzione di cloruro di vinile e acetaldeide. • Più recentemente (1972, Iraq) l’uso di farina contaminata con fungicidi organomercurici usati per trattare il grano destinato alla semina causò il ricovero in ospedale di 6350 persone (459 morirono). • In passato HgCl2 era usato come disinfettante o lassativo (Hg2Cl2) • Jensen (1969) osservò per la prima volta che batteri anaerobici che si sviluppano in sedimenti marini o lacustri possono generare derivati organomercurici attraverso un processo di biometilazione del metallo. • composti che funzionano abitualmente come agenti metilanti in vivo: la metilcobalamina (MeCbl)
  • 61. TOSSICITÀ ALLUMINIO Braydich-Stolle LK, Speshock JL, Castle A, Smith M, Murdock RC, Hussain SM.nanosized aluminum altered immune function. . ACS Nano. 2010 Synzynys BI, Sharetskiĭ AN, Kharlamova OV.Immunotoxicity of aluminum chloride Gig Sanit. 2004 .Lima PD, Leite DS, Vasconcellos MC, Cavalcanti BC Genotoxic effects of aluminum chloride in cultured human lymphocytes treated in different phases of cell cycle. Food Chem Toxicol. 2007
  • 62. INALAZIONE DI MANGANESE: MODELLO DI MALATTIA DI PARKINSON NEI RATTI. • Diffusion Tensor Image (DTI) based tract rendering of fibers crossing through the Pallidum as defined by the Harvard-Oxford Subcortical Atlas. From PK Douglas Doctoral Dissertation, 2010
  • 63. TOXIC BLACK MOLD (STACHYBOTRYS) • storia • pericoli di muffa nera tossica sono state registrate fin nella • Bibbia. Secondo il capitolo 14 del libro del Levitico, se la muffa sindrome dell'edificio malato • nera tossica è stata trovata su una pietra all'interno di una casa allora la pietra doveva essere rimossa e portato al di fuori della città. Chiunque aveva vissuto o mangiato in casa doveva Infestazione di muffa nera tossica è una delle principali cause di Persone che hanno mangiato grano infestato da muffa nera tossica mostrano sintomi come dolori addominali, diarrea, vomito e nausea • La Satratoxin Gi tricoteceni Macrocyclic sonp associata a contaminazione Indoor dell'aria da Stachybotrys chartarum cresciuta lavarsi. in edifici danneggiato dall'acqua causa immunosoppressione nella Se lo muffa era apparsa su più pietre in casa allora la casa mucosa nasale, che porta a una diminuzione della conta dei doveva essere smantellata e le pietre collocato al di fuori della • neutrofili e dei livelli di fattore alfa tnf città. • • 'attivazione di JAK / STAT potrebbe essere un mediatore l'esposizione al DON, tossina T-2 e HT- 2 tossina hanno fondamentale effetti sulla apoptosi genica steroidogenesi , alterano la espressione ( interferenti endocrini ) in per indurre macrofagi la in risposta risposta infiammatoria a e tricoteceni.
  • 64. BIOMARCATORI DI ESPOSIZIONE A STACHYBOTRYS CHARTARUM • Gli effetti negativi sulla salute di Stachybotrys chartarum sono legate all'esposizione alle micotossine tricoteceni. • Studi recenti hanno dimostrato che, oltre a micotossine questo fungo è in grado di produrre e secernere proteine in vivo come hemolysins e proteinasi. • Studi indicano che ZEN ei suoi metaboliti possono agire come potenziali distruttori endocrini a livello del recettore nucleare segnalazione e alterando produzione di ormoni. • Toxicol Lett. 2011.Endocrine disrupting effects of zearalenone, alphaand beta-zearalenol at the level of nuclear receptor binding and steroidogenesis.Frizzell C, Ndossi D, Verhaegen S, Dahl E, Eriksen G, Sørlie M, Ropstad E, Muller M, Elliott CT, Connolly LI
  • 65. MICOTOSSINE nelle urine (sick building syndrome) trichothecenes : deoxynivalenol , satratoxin G e H , T-2 toxin , roridins • ochratoxin A • atranones, • fumonisin B1 • aflatoxins B • gliotoxin • zearalenone anticorpi anti muffe e micotossine ( ELISA). •
  • 66. BIOMARKERS NEUROTOSSICITÀ • glial fibrillary acidic protein (GFAP) neurofilament proteins (NFs) ( LIVELLI NEL SIERO) • S-100 B protein (dosaggio NEL SIERO E NELLE URINE ) • neuron-specific enolase (NSE) NEL SIERO •anticorpi proteina basica della mielina, Myelin basic protein (MBP •Anticorpi anti anti-MAG (glicoproteina-mielina-associata •Anti ganglioside GM1, sulfatide, alfa-B-cristallina, •condroitin solfato, tubulina, e neurofilament. Arch Environ Health. 2003 neural autoantibodies and neurophysiologic abnormalities in patients exposed to molds in water-damaged buildings.Campbell AW, Thrasher JD, Madison RA, Vojdani A, Gray MR, Johnson A. Arch Environ Health. 2003 Mixed mold mycotoxicosis: immunological changes in humans following exposure inwaterdamaged buildings.Gray MR, Thrasher JD, Crago R, Madison RA, Arnold L, Campbell AW, Vojdani A.
  • 67. LYME NEUROBORRELIOSI • Borrelia Elispot-LTT • CD3-/CD57+Cells
  • 68. EPIGENETICA E GLICOMICA • I carboidrati Oltre alle normali funzioni strutturali(es. cellulosa) e di immagazzinamento di energia chimica(es. amido, amilosio, glucosio, ecc.)sono responsabili della comunicazione inter-cellulare e svolgono un ruolo cruciale nel riconoscimento cellulare • Recentemente si è assistito a un interesse scientifico per la “glicomica” “glicoproteomica” :il profilo dei glicani rappresentano marcatori sensibili per diverse malattia. Curr Opin Chem Biol. 2009 Glycomics and disease markers.An HJ, Kronewitter SR, de Leoz ML, Lebrilla CB. • Numerose evidenze mostrano il legame tra l'epigenetica e glicomica Glycoconj J. 2013 Genomics and epigenomics of the human glycome.Zoldoš V, Novokmet M, Bečeheli I, Lauc G. • Quasi tutte le proteine secrete, oltre a numerose proteine intracellulari sono glicosilate, numerose proteine dipendono per il corretto funzionamento dalla glicosilazione, • le glicoproteine sono fondamentali nelle funzioni i relative alla comunicazione cellula-cellula ( sistema neuro immunitario) Bioessays. 1999 Protein glycosylation in development and disease.Dennis JW, Granovsky M, Warren CE • la funzione di IgG può essere completamente modificato con l'aggiunta o la rimozione di un singolo residuo monosaccaride .
  • 69. ATTIVITÀ DELLA N -ACETILGALATTOSAMINIDASI (Α-NAGAL) • È una Glicoside idrolasi enzima lisosomiale catalizza la rimozione del terminale α-legato N acetilgalattosamina (α-GalNAc) e (meno efficiente) monosaccaridi galattosio da vari glicolipidi, O e N -glicoproteine e solfato cheratan tipo II • Substrati per α-NAGAL umano includono glicani • Nell'uomo, mutazioni nel NAGAgene che codifica α-NAGAL con perdita di attività enzimatica nel lisosoma determina accumulo di substrati,malattia autosomica recessiva Schindler / Kanzaki • La α-N-acetilgalattosaminidasi (α-GalNAc-asi; EC.3.2.1.49) è anche una un exoglycosidase specifico per l'idrolisi del terminale α-N-acetilgalattosammina legato in varie catene di zuccheri. • Il cDNA corrispondente al gene α-GalNAc-ase è stato clonato da Aspergillus niger, in sequenza, ed espresso nel lievito Saccharomyces cerevisiae • Un insieme di funghi filamentosi (42 ceppi) producono alfa-N-acetilgalattosaminidasi .
  • 70. VITAMIN D-BINDING PROTEIN • Vitamin D-binding protein conosciuta come GcGobulin è una proteina plasmatica multifunzionale • Ha funzioni importanti, oltre al suo ruolo di portatore di vitamina D. • La Gc-globulina ha un ruolo importante nella clearance di actina . actina-scavenging dopo la sua uscita durante la necrosi delle cellule e danno tissutale.e prevuiene la coagulazione cid. • Gc-globulina ha ruoli in risposta al danno tissutale acuto attraverso la conversione di un fattore di attivazione dei macrofagi, chemiotattica dei neutrofili .attività chemiotattica di C5a • proteina Gc GalNAc-modificato (GcMAF)).
  • 71. GcMAF  la proteina Gc deglosilata non può essere convertita in MAF portando a immunosoppressione. la Siero proteine ​vitamina D3-binding (proteina Gc) è il precursore per il principale fattore di attivazione dei macrofagi ( MAF ). IL fattore di attivazione macrofagica siero (MAF) è prodotto da una serie di reazioni di glicosilazione eseguita dal B- cellule e T-cellule Il GcMAF è una glicoproteina cellulare di segnalazione che attiva i macrofagi. Attivando macrofagi, GcMAF innesca una cascata che attiva l'intero sistema immunitario.  la proteina Gc deglosilata immunosoppressione. non può essere convertita in MAF portando a
  • 72.  la Nagalase è escreta dalle cellule tumorali ,cellule infettate da virus (HIV, epatite B, epatite C, influenza, herpes, virus di EpsteinBarr, ed altri  il siero di pazienti con HIV presentano elevati livelli alfa-N-acetilgalattosaminidasi (Nagalase), che deglycoslia la proteina Gc  L'attività del precursore proteico di siero Gc è ridotta in tutti i pazienti infette da virus influenzali.  Questi paziente presentano elevati livelli di alfa-N-acetilgalattosaminidasi (Nagalase) che deglycosila la proteina  Nagalase paralizza funzionamento del sistema immunitario.  la sostituzione del deficit GcMAF ripristina drammaticamente la funzione immunitaria, di fatto aggirando il blocco da Nagalase. • effetti del DBP-MAF indipendenti di stimolazione dei macrofagi includono l'inibizione di angiogenesi • Effects of Cadmium and vitamin D binding protein-derived macrophage activating factor (DBP-MAF) in human breast cancer cells Massimo Gulisano, Tiziana Punzi, Gabriele Morucci, Marco Ruggiero • Anticancer Res. 2012 Effects of vitamin D-binding protein-derived macrophage-activating factor on human breast cancer cells.Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. • Elevated Alpha-N-Acetylgalactosaminidase Activity Associated with Autism
  • 73. Effetti degli inteferenti endocrini e metalli pesanti sulla Plasticità neuronale Proprietà degli elementi che costituiscono un circuito neuronale di modificare il proprio assetto anatomo-funzionale in risposta a degli stimuli plasticità neuronale : Apprendimento e memoria riorganizzazione di un circuito dopo un insulto • • • • ramificazioni dendritiche connessioni assonali forma e numero delle spine dendritiche numero e funzione delle sinapsi
  • 74. • EFFETTO DEL GABA SULLA BIOSINTESI DEI NEUROSTEROIDI GLI STUDI CONDOTTI NEGLI ULTIMI DIECI ANNI HANNO DIMOSTRATO CHE LA BIOSINTESI DEI NEUROSTEROIDI È FINEMENTE REGOLATA DA NEUROTRASMETTITORI (MELATONINA, GABA), ORMONI IPOFISARI (PROLATTINA), E NEUROPEPTIDI VARI (ODN, TTN, AVT, MT, NPY)
  • 75. MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI DEI RADIONUCLIDI EFFETTI SUL SISTEMA NERVOSO IPPOCAMPO SISTEMA LIMBICO  le concentrazioni di diversi inquinanti, radioattivi e non, tra cui l'uranio, cesio , cadmio e cobalto, sono aumentati nel corso degli ultimi decenni.  cambiamenti comportamentali sembrano essere l'ideale per valutare gli effetti degli inquinanti sulle popolazioni animali  la contaminazione da uranio cronica è associata ad alterazioni del comportamento e disturbi mentali negli esseri umani, e deficit cognitivi nei ratti  Esposizione di uranio in ratti ha mostrato effetti negativi su diversi parametri comportamentali, prodotto anche lo stress ossidativo del cervello.  Esposizione all 'uranio modifica anche il comportamento alimentare di bivalvi e il comportamento riproduttivo dei pesci.  Gli studi sugli effetti dell'incidente di Chernobyl dimostra che l'irradiazione cronica di 137Cs induce malattie del sistema nervoso e disturbi mentali negli esseri umani che portano ad un aumento dei suicidi, così come la modifica dei siti di nidificazione preferiti, ridotto successo nella cova e fecondità negli uccelli
  • 76.  Il Cobalto induce deficit di memoria nell'uomo e può essere coinvolto nella malattia di Alzheimer; raggi gamma da cobalto diminuiscono la fecondità e alterano il comportamento di accoppiamento in insetti. Rev Environ Contam Toxicol. 2011The effects of radionuclides on animal behavior.Gagnaire B, Adam-Guillermin C, Bouron A, Lestaevel P.  effetti di esposizione cronica di uranio e cesio 137 in ratti altera le capacità spaziali di memoria di lavoro e questo effetto è stata correlato con bioaccumulo di uranio nell'ippocampo,
  • 77.  effetto di esposizione cronica a 137Cesium sul ciclo sonno-veglia nei ratti. L'esposizione dei genitori a uranio arricchito ritardato indotto iperattività nel ratto prole. hanno dimostrato nei ratti maschi aumentata perossidazione lipidica nel cervello suggerisce un attacco membrane cellulari da un aumento dello stress ossidativo e radicali liberi  Ann Biol Clin (Paris). 2009 Uranium: properties and biological effects after internal contamination Souidi M, Tissandie E, Racine R, Ben Soussan H, Rouas C, Grignard E, Dublineau I, Gourmelon P, Lestaevel P, Gueguen  Dati sui cadmio radioattivi non sono disponibili in letteratura, ma gli effetti della sua forma metallica sono stati ben studiati. Il cadmio provoca ritardo mentale e alterazioni psicomotorie in popolazioni esposte e aumenta l'ansia nei ratti, che porta alla depressione. la esposizione al Cadmio comporta anche effetti ben documentati su alimentazione e comportamento in diverse specie di invertebrati (crostacei, gasteropodi, anellidi, bivalvi) e su diversi tipi di comportamento pesci (attività di nuoto, risposta veloce-start, comportamento antipredatory).
  • 78. AMYGDALA INHIBITORY CIRCUITS AND THE CONTROL OF FEAR MEMORY
  • 79. MECCANISMI MOLECOLARI DI NEUROTOSSICITÀ DISFUNZIONE MITOCONDRIALE SECONDARIA • il sistema nervoso è il miglior target per gli effetti tossici di molti metali come arsenico ,uranio piombo mercurio cadmio boro (Stohs SJ, Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions Free Radic Biol Med.). • l’arsenico è neurotossico si accumula nel fegato, milza, nel tessuto nervoso, le basi chimiche della tossicità è dovuto alla grande affinità della As trivalente con lo zolfo L’arsenico si lega ai gruppi SH dell’acido lipoico presente in enzimi quali la piruvato deidrogenasi . ossoglutarato deidrogenasi quindi Inibisce il ciclo di Krebs (Bergquist ER, Fischer RJ, Sugden KD, Martin BD. Inhibition by methylated organo-arsenicals of the respiratory 2-oxo-acid dehydrogenases. J Organomet Chem. 2009). • L'arsenico pentavalente (As(V)): è un disaccoppiante della fosforilazione ossidativa, cioè è capace di sostituirsi al fosfato inorganico (Pi+ADP = ATP) e pertanto blocca il processo di formazione di ATP (As+ADP = arseniato instabile che si decompone nuovamente in ADP+As). • studio del metabolismo energetico in Spettro autistico hanno dimostrato un deficit parziale di complessi III e IV della catena respiratoria mitocondriale Invest Clin. 2010.Guevara-Campos J , González-Guevara L , Briones P , López-Gallardo E , Bulan N , Ruiz-Pesini E , Ramnarine D , J Montoya Autism associated to a deficiency of complexes III and IV of the mitochondrial respiratory chain.
  • 80. Molti metalli solventi dinitrofenolo ,clorofenoli stirene agiscono da disaccoppiante della fosforilazione ossidativa inibiscono la ANT   Gli xenobiotici tessutali (per il fenomeno del bioaccumolo), lo stress ossidativo inibiscono l’attività della ADP_ATP translocator Myhill S, Booth NE, McLaren-Howard JChronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. Int J Clin Exp Med. 2009; Free Radic Biol Med. 1995 Chen JJ, Bertrand H, Yu BP.Inhibition of adenine nucleotide translocator by lipid peroxidation products. Free Radic Biol Med. 1995; Vieira HL, Belzacq AS, Haouzi D, Bernassola F The adenine nucleotide translocator: a target of nitric oxide, peroxynitrite, and 4-hydroxynonenal. Oncogene. 2001 ) Molti metalli solventi dinitrofenolo ,clorofenoli stirene agiscono da disaccoppiante della fosforilazione ossidativa (
  • 81. ATP SINTASE
  • 82. IS MYELIN A MITOCHONDRION? • Sebbene cervello rappresenta solo il 2-3% del peso corporeo, consuma il 20% di ossigeno totale del corpo, e il 25% di glucosio corporeo totale. • In alcuni lavori mediante saggi biochimici, analisi Western Blot, microscopia confocale laser, vengono presentate prove che le vescicle di mielina (IMV) sono in grado di consumare O (2) e produrre ATP attraverso il funzionamento di un gradiente di protoni attraverso le loro membrane. • . Il complesso dei dati suggerisce che guaina mielinica può essere il sito di assorbimento di ossigeno e il metabolismo aerobico per gli assoni. • Int J Biochem Cell Biol. 2009 JulEvidence for aerobic ATP synthesis in isolated myelin vesicles.Ravera S, Panfoli I, Calzia D, Aluigi MG, Bianchini P, Diaspro A, Mancardi G, Morelli A. university of Genova
  • 83. MECCANISMI MOLECOLARI DI NEUROTOSSICITÀ: DISFUNZIONE DEL CITOSCHELETRO AXONAL TRANSPORT OF MITOCHONDRIA ALONG MICROTUBULESIN NEURONS I mitocondri viaggiano lungo gli assoni e dendriti per la fornitura di energia per terminazioni nervose per la normale comunicazione neurale, poi tornano indietro al corpo cellulare • Calkins MJ, Manczak M, Mao P, Shirendeb U, Reddy PH.Impaired mitochondrial biogenesis, defective axonal transport of mitochondria, abnormal mitochondrial dynamics and synaptic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease. Hum Mol Genet. 2011 Sep Crescenti evidenze suggeriscono che le anomalie mitocondriale giocano un ruolo importante nella patogenesi dell'Alzheimer Diversi altri studi trovato un aumento della produzione di radicali liberi, perossidazione lipidica, danno ossidativo del DNA, proteine danno ossidativo, riduzione della produzione di ATP, e diminuzione della vitalità cellulare nel cervello di pazienti AD rispetto a quelli di pari età soggetti di controllo (Devi L, Prabhu BM, Galati DF, Avadhani NG, Anandatheerthavarada HK. Accumulation of amyloid precursor protein in the mitochondrial import channels of human Alzheimer’s disease brain is associated with mitochondrial dysfunction. J Neurosci. 2006) La Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia progressiva morte del motoneurone il asporto assonale rientra nei meccanismi patogenetici della SLA. Danno mitocondriale può essere considerato come un unico il punto finale della neuro-degenerazione, (Barber e Shaw, 2010)
  • 84. AXONAL TRANSPORT • La disfunzione mitocondriale determina disfunzione del sistema di trasporto assonale, • I mitocondri sono molto abbondante nei terminali degli assoni delle cellule nervose dove forniscono energia da ATP e flusso regolazione del calcio. (Cai e Lytton, 2009). • Topi transgenici con sovraespressione della proteina disaccoppiamento 1 (UCP1), un potente disaccoppiatore mitocondriale determina degenerazione assonale patologia del motoneurone (Dupuis et al., 2009) è dovuto a difetti nei sistemi di trasporto assonale. • Il trasporto assonale anterogrado è mediata da proteine kinesina, mentre il trasporto retrogrado utilizza la dineina-dynactine Motori molecolari proteine motrici che si muovono lungo i microtubuli siono ler chinesine e dineine
  • 85. PROTEIN WALKING
  • 86. TRASPORTO DEI MITOCONDRI IN CELLULE NERVOSE
  • 87. TUBULIN ACTIN
  • 88. MOLECULAR PATHWAYS OF METALLOTHIONEIN-MEDIATED NEUROPROTECTION AND REGENERATION • Una delle aree più attive di ricerca è il coinvolgimento di queste proteine nella risposta infiammatoria in generale,nella neuroinfiammazione • espressione e funzione di MTS (placche amiloidi e gliosi) • Mediators Inflamm. 2009Metallothioneine come anti-inflammatory mediator.In oue K, Takano H, Shimada A, Satoh M. • J Biol Inorg Chem. 2011Metallothionein and brain inflammation.Manso Y, Adlard PA, Carrasco J, Vašák M, Hidalgo J
  • 89. MECCANISMI NEURO IMMUNO ENDOCRINI DELLA FATICA CENTRALE DISRUPTION OF THE MESO-CORTICO-LIMBIC DOPAMINERGIC SYSTEM
  • 90. MECCANISMI NEURO IMMUNO ENDOCRINI DELLA FATICA CENTRALE • Uno dei principali meccanismi di sviluppo sindrome da stanchezza cronica comporta disturbi di interazione tra i sistemi immunitario e neuroendocrino. • Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2009 Cellular and molecular mechanisms of interaction between the neuroendocrine and immune systems under chronic fatigue syndrome in experiment Rybakina EG, Shanin SN, Fomicheva EE, Korneva EA. • PM R. 2010 May;Neuroendocrine and immune contributors to fatigue. Silverman MN, Heim CM, Nater UM, Marques AH, Sternberg EM. • Microbiota intestinale ha un ruolo nella maturazione postnatale del sistema immunitario ,ha una serie di attività metaboliche che includono effetti sulla digestione del cibo e la produzione di una serie di sostanze biologicamente attive. svolge un ruolo importante nello sviluppo e la regolazione dei sistemi neuroendocrini, come l'asse ipotalamoipofisi-surrene. • ipoattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, • iperattività simpatica e vagale tono basso, • anomalie immunitarie, infiammazione e risposte umorali.
  • 91. . Neuromolecular Med. 2011 Chronic dichlorvos exposure: microglial activation, proinflammatory cytokines and damage to nigrostriataldopaminergic syste m.Binukumar BK, Bal A, Gill KD. Neurotoxicol Teratol. 2010 Chronic exposure to low levels of inorganic arsenic causes alterations in locomotor activity and in the expressionof dopaminergic and antioxidant systems in the albino rat Rodríguez VM, Limón-Pacheco JH, Carrizales L, Mendoza-Trejo MS, Giordano M. Environ Health. 2009 effect of dioxins on regulation of tyrosine hydroxylase gene expression by aryl hydrocarbon receptor: a neurotoxicology study.Akahoshi E, Yoshimura S, Uruno S, Ishihara- Sugano M.
  • 92. SENSIBILIZZAZIONE NEURONALE KINDLING DEL SISTEMA LIMBICO • La sensibilizzazione in neuroscienze e farmacologia è definita come amplificazione progressiva di una risposta dopo presentazioni ripetute di uno stimolo. Tipi di sensibilizzazione includono • Stimolazione indotta da farmaci sensibilizzazione tempo-dipendente (TDS) • Sensibilizzazione neurale (principalmente non convulsive o subconvulsive) è stata ipotizzata essere alla base dell'avvio e la successiva sensibilità per i bassi livelli di sostanze chimiche ambientali. • il modello di sensibilizzazione è fondato su studi in vivo in animali • Brain Res. 2006 Jun 6;1093(1):95-104. Epub 2006 May 15.5-Aminolevulinate and 4, 5-dioxovalerate ions decrease GABA(A) receptor density in neuronal cells, synaptosomes and rat brain.Adhikari A, Penatti CA, Resende RR, Ulrich H, Britto LR, Bechara EJ.
  • 93. • Neurochem Int. 2003 Jan.Effects of 5-aminolevulinic acid on the glutamatergicneurotransmission Emanuelli T, Pagel FW, Porciúncula LO, Souza D • Diverse classi di pesticidi interferiscono con la neurotrasmissione GABA-mediata
  • 94. SOSTANZE CHIMICHE ALTERANO CIRCUITI DI ANSIA E PAURA NEL CERVELLO MODELLI ANIMALI PER LA MCS Brain Res. 2004 Repeated low level formaldehyde exposure produces enhanced fear conditioning to odor in male, but not female, rats. Gamma-hexachlorocyclohexane (lindane) è un pesticide che produce effetti a lungo termine sulla paura o ansia per il suo target sul GABA (A) recettore nel cervello. questi studi hanno esplorato un potenziale modello animale per la MCS. Gli effetti dell'esposizione ripetuta lindano sul comportamento paura condizionata è stata esaminata nel maschio adulto ratti Sprague-Dawley. negli animali sono stati somministrati lindano (intraperitoneale) per i 3 giorni / settimana (1, 2 o 5 mg) o di 5 giorni / settimana (2 mg) più di 2 settimane, e 18 giorni dopo sono stati esaminati per i livelli di ansia il pretrattamento con lindano diminuisce l'estinzione del condizionamento alla paura questo effetto persisteva durante il test dopo18 giorni I risultati indicano che l'esposizione ripetuta lindano a basso livello può produrre cambiamenti duraturi in ansia-correlati circuiti neurali. Questo suggerisce che i sintomi odore-triggered associati a un evento avversiva possono persistere nei pazienti con MCS a causa della capacità di alcune sostanze chimiche per alterare paura o ansia circuiti nel cervello. Toxicology. 2006 Low level lindane exposure alters extinction of conditioned fear in rats.Cloutier S, Forquer MR, Sorg BA.
  • 95. • Lumache acquatiche da siti minerari si sono evoluti per rilevare ed evitare i metalli pesanti. • le lumache sono in grado di persistere perché hanno sviluppato la capacità di ridurre al minimo la loro esposizione a metalli evitando attivamente metalli nel loro ambiente • Arch Environ Contam Toxicol. 2004 Aquatic snails from mining sites have evolved to detect and avoid heavy metals.Lefcort H, Abbott DP, Cleary DA, Howell E, Keller NC, Smith MM. • cronica ripetuta a bassa intensità di stimolazione potrebbe provocare kindling dell'asse limbico-ipotalamico-pituitario. • Kindling potrebbe verificarsi anche per la stimolazione ad alta intensità dell'asse limbico-ipotalamico-pituitario. • Una volta che questo sistema è eccitato può sostenere un alto livello di eccitazione con minimo stimolo esterno e alla fine questo potrebbe portare a ipocortisolismo. • Attività di sequestro può estendersi alle strutture adiacenti dell'asse limbicoipotalamico-pituitaria nel cervello, che potrebbe essere responsabile dei sintomi diversi che si verificano tra i pazienti con ME / CF • Neurosci Med. 2011 An Etiological Model for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Leonard A. Jason,* Matthew Sorenson, Nicole Porter, and Natalie Belkairous
  • 96. SENSIBILIZZAZIONE NEURONALE AMYGDALAR KINDLING DOWREGULATION RECETTORI GABA • esposizione MeHg altera l'eccitabilità neuronale e la suscettibilità alle crisi epilettiche in diversi modelli animali. • azione proconvulsivante di xilene e clorpirifos • Neurotoxicology. Szasz et al. (1999 , 2002) • proconvulsant aumentano • significativamente la suscettibilità degli animali giovani e adulti a crisi epilettiche e facilitato propagazione dell'attività epilettica • effetto del MeHg sulle funzioni GABAergici • Effetti del rubidium or cesium other alkali metals on Glutamic acid and GABA effect amygdala of the kindling in immature organophosphate rats: insecticide- chlorpyrifos.Wurpel JN, Hirt PC, Bidanset JH. l'esposizione di ratti a bassi livelli di metilmercurio durante la gestazione e il periodo di allattamento 1993 Azioni proconvulsivanti degli insetticidi idrocarburi clorurati, endosulfan nei ratti maschi • Neurotoxicol Teratol. 1992 Proconvulsant activity of endosulfan in amygdala kindling.Gilbert ME. • Lindano e endosulfan idrocarburi clorurati, pesticidi aminobutirrico-acida (GABAA) recettore si legano alla gamma-
  • 97. DIAGNOSTICA PER IMMAGINI DTI 1h-magnetic resonance spectroscopy analisi di • glutammato (Glu) • creatina (Cr) • N-acetilaspartato (NAA) • myo-inositolo (mI) • Lactate (Lac), concentrazioni aggregati di • N-acetylaspartate, (NAA) + N-acetil -aspartilglutammato NAAG,( phosphocholine totale (PCh); • glicerofosforilcolina (GPC), Glycerophosphorylcholine (GPC), (total Cho) , glutammato + glutammina( Glx) • • Chaudhuri A, Condon BR, Gow JW, Brennan D, Hadley DM. Proton magnetic resonance spectroscopy of basal ganglia in chronic fatigue syndrome. Neuroreport. 2003 ; Chaudhuri A, Behan PO. In vivo magnetic resonance spectroscopy in chronic fatigue syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;
  • 98. TRANSCRANIAL SONOGRAPHY • J IiME. 6 (1): 23-28, 2012. Transcranial sonography in the diagnosis, followup and treatment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Ruggiero M, Fiore MG, Magherini, S, Esposito S, Morucci G, Gulisano M and Pacini S.
  • 99. RAZIONALE DELLA TERAPIA EPIGENETICA E NUTRIGENOMICA I recettori nucleari PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) e liver x receptor alpha (LXRα) giocano un ruolo centrakle nel metabolismo modello di ormesi nell'azione del resveratrolo Sequestranti : materiali non assorbibili capaci di legare tossine nel tratto gastrointestinale, riducendo il circolo enteroepatico
  • 100. EPIGENETIC IMPACT OF DIETARY POLYPHENOLS
  • 101. NATURAL POLYPHENOLS AGAINST NEURODEGENERATIVE DISORDERS
  • 102. NUCLEAR RECEPTORS AS NUTRIABLE TARGETS
  • 103. La nostra paura più profonda non è di essere inadeguati. La nostra paura più profonda, è di essere potenti oltre ogni limite. E' la nostra luce, non la nostra ombra, a spaventarci di più. Ci domandiamo: " Chi sono io per essere brillante, pieno di talento, favoloso? " In realtà chi sei tu per NON esserlo? Siamo figli di Dio. Il nostro giocare in piccolo, non serve al mondo. Non c'è nulla di illuminato nello sminuire se stessi cosicchè gli altri non si sentano insicuri intorno a noi. Siamo tutti nati per risplendere,come fanno i bambini. Siamo nati per rendere manifesta la gloria di Dio che è dentro di noi. Non solo in alcuni di noi: è in ognuno di noi. E quando permettiamo alla nostra luce di risplendere, inconsapevolmente diamo agli altri la possibilità di fare lo stesso. E quando ci liberiamo dalle nostre paure, la nostra presenza automaticamente libera gli altri. Marianne Williamson

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