Incretinas

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Incretinas

  1. 1. INCRETINASDELFIRIO FRANCO LOPEZ
  2. 2. INCRETINASEl término “Incretina” fue acuñado desde 1930 por el Dr. LaBarre, para describir la actividad humoral y secretoria gastrointestinal y su influencia directa en la secreción endócrina desde el páncreas para regular el metabolismo de la glucosa.
  3. 3. Incretinas GLP-1 y GIP Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuestaa una comida ( es decir, en presencia de glucosa): GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina ydisminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación dela glucemia. Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinastienen un papel importante en la replicación de las células beta y en eldescenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto enpacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
  4. 4. Incretinas La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( encomparación con la vía IV) Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de accionesmúltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, lasupresión del glucagón postprandial, y el retraso del vaciamiento gástricoFueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada porvía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuandose alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto incretina” El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de insulina luego de una comida
  5. 5. Incretinas La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinasbiológicamente activa (en menos de dos minutos). En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manerasignificativa
  6. 6. Incretinas La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinasbiológicamente activa (en menos de dos minutos). En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manerasignificativa
  7. 7. GIP: es un peptido de 42 aminoacidos. producido en las cel K enteroendocrinas del duodeno. es inactivado por la DPP-IV. el GIP es secretado despues de la ingestion de nutrientes, funciona con efecto incretina y mejora la secrecion de insulina dependiente de glucosa.
  8. 8. GLP 1: es un peptido intestinal de 30 aminoacidos producido por las cel L enteroendocrinas en el ileon distal y colon. Se secreta minutos despues de que comienza la ingesta y es controlada a traves de una combinacion de mecanismos neurales y endocrinos. es inactivado por DPP-IV. Tanto su inactivacion como su interaccion renal hacen que tenga una vida media muy corta (minutos). GLP-1 controla la glucosa sanguinea principalmente estimulando la secrecion de insulina e inhibiendo la secrecion de glucagon y el vaciamiento gastrico. Tambien activa regiones en el SNC importantes para la saciedad. promueve la expansion de la masa de celula B por estimulacion de su proliferacion e inhibicion de su apoptosis.
  9. 9. Incretinas: Actividad que se superponen en la homeostasis de la glucosa Ante la ingesta de alimentos GLP-1 GIP Células beta Células beta Mejora la secreción Preservación y de insulina dependiente de expansión de la masa glucosa b-celular a aNauck MA,
  10. 10. Efectos del GLP-1: Actividad en el metabolismo de la glucosa GLP-1 que se segrega ante la ingesta de Disminuye el alimentos excesivo Promueve la saciedad y trabajo de reduce el apetito célula Aumenta la Células alfa respuesta de ↓ Secreción prandial la célula de glucagón Hígado Células beta Por ↓ Glucagón se Potencian la secreción reduce la producción de insulina dependiente hepática de glucosa de glucosa Estómago Ayuda a regular el vaciamiento gástricoNauck MA
  11. 11. Efectos del GIP: Actividad en el metabolismo de glucosa, lípidos y Ca GIP que se segrega ante la ingesta de alimentos Factor óseo anabólico Tejido adiposo Tejido Adiposo Captación de glucosa Estimula la dependiente de lipoproteina lipasa insulinaNauck MA
  12. 12. Fisiología de las incretinasTienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)
  13. 13. Fármacos incretin miméticos A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV – Exenatida – Liraglutida Degradación rápida (minutos)
  14. 14. Desarrollo de la Exenatida: Un Mimético de la IncretinaExenatida (Exendina-4) • Versión sintética de la proteína salival presente en el monstruo de Gila • Aproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano Se une a los receptores conocidos del GLP-1 humano en las células β in vitro Resistente a la inactivación de la DPP-IVANTECEDENTES •Luego de la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la exenatida alcanza las concentraciones plasmáticas pico a las 2-3 horas •vida media terminal de exenatida oscila de ~2 a 6 horas
  15. 15. GLP-1 Preservó la Morfología de Celulas Insulares Humanas In Vitro Controles Células tratadas con GLP-1Día 1 Los Islotes en cultivoDía 3 tratados con GLP-1 fueron capaces de mantener su intergridad por un períodoDía 5 de tiempo mayor.
  16. 16. Exenatida:• Los eventos adversos más comunes asociados con exenatida son efectos gastrointestinales ,más comunes al comienzo del tratamiento• El tratamiento con exenatida está asociado con índices de hipoglucemia bajos – Cuando se la coadministró con MET sola, la exenatida no fue asociada con mayor riesgo de hipoglucemia – Cuando se la coadministró con Sulfoniluria la exenatida fue asociada con mayor incidencia de hipoglucemia en comparación con SU sola – Generalmente manejable mediante la reducción de la dosis de SU
  17. 17. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)• Exenatide (Byetta©, Lilly) – Se une a los receptores del GLP-1 – Semivida: 2,5 horas – Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día – Administración subcutánea – Induce pérdida de peso – Efectos secundarios: • Nausea • Pancreatitis • Desarrollo de anticuerpos – Contraindicado en IR severa
  18. 18. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)• Pérdida de pesoMotivos:a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingestab) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso en subgrupo de pacientes sin nauseas)
  19. 19. Fármacos incretin miméticos B) Inhibidores de la DPP- IV – Sitagliptina – Vildagliptina – Saxagliptina
  20. 20. INHIBIDORES DE LA DPP-4♣ Es una nueva clase de hipoglucemiantes orales.♣ Favorecen y prolongan la acción de las incretinas al retardar su degradación en metabolitos GLP1 y GIP.♣ Disminuye las concentraciones de glucagon.♣ Se administra por vía oral, una vez al día,♣ Se puede combinar con otros hipoglucemiantes.♣ Se usa en insuficiencia renal, ajustando la dosis.♣ Conocido como Sitagliptin.
  21. 21. Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina• Sitagliptina (Januvia©, MSD) – Dosis: 100 mg /día – Via oral – Terapia combinada – Efecto neutro sobre el peso – Efectos secundarios • Nausea, dolor abdominal, diarrea • Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras) – Contraindicado en IR severa
  22. 22. Fármacos incretin-miméticos: indicacionesFármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA Disponible enAnálogos incretinas EspañaExenatide - Terapia combinada con - Terapia combinada con(Byetta ®, Lilly) metformina, o sulfonilurea o metformina ó sulfonilurea ó NO glitazona o metformina+sulfonilurea metformina+sulfonilurea o (Finales 2008) metformina+glitazonaLiraglutide (Novo EECC Fase III NONordisk)Inhibidores DDP-IVSitagliptina - Monoterapia - Terapia combinada con(Januvia ®, MSD) metformina o sulfonilurea o - Terapia combinada con glitazona o SI metformina o glitazonas metformina+sulfonilureaVildagliptina Pendiente comercialización - Terapia combinada con(Galvus ®, Novartis) metformina ó sulfonilurea ó NO glitazona (Durante 2008)Saxagliptina EECC Fase III NO (3-4 AÑOS)(Bristol-Myers)
  23. 23. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a losagentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 ocomo un escalon previo al inicio de insulina.
  24. 24. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a losagentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 ocomo un escalon previo al inicio de insulina. Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, unmetanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretintherapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones. Poca experiencia en la practica clínica. Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

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