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    Humira Humira Presentation Transcript

    • Adalimumab (Humira ®) ‏ UV-I7 Evaluation et Valorisation de l'Innovation Thérapeutique (2007/2008) ‏ Dao Jennifer 3ème année de Pharmacie Université de Lille 2
    • Prix de vente TTC : 1175,38 € Taux de remboursement SS : 65 % AMM (USA) 2002 AMM (France) 08/09/2003 Prix Galien 2007 du meilleur produit biotechnologique Adali mumab : 1er AcM recombinant TOTALEMENT humain approuvé
    • Source : Molecular Intervention September 2003 Volume 3, Issue 6 Design de l'agent thérapeutique
    • Cible pharmacologique (1) ‏ TNFα = homotrimère ; sous-unité PM 17kDa = cytokine pro-inflammatoire = ligand de récepteurs du TNF p55 et p75 Adalimumab (Humira ®) ‏ = IgG1 humain anti -TNF α humain Source : Semin Arthritis Rheum 34(suppl 1):19-22
    • Source : Immunology and Cell Biology (2003) 81, 354–366 Cible pharmacologique (2) ‏ TNF = ligand de récepteurs du TNF p55 et p75 Adalimumab + TNF = liaison spécifique Inhibition de l'interaction avec p55 et p75 Neutralisation des fonctions biologiques du TNF
    • T Inhibition par adalimumab Source : Clinical Immunology (2008) 126, 121–136 1ère indication : polyarthrtite rhumatoïde Maladie de Crohn : nouvelle indication?
    • Maladie de Crohn Les manifestations intestinales : - Douleurs abdominales - diarrhées ± émission de glaire ou de sang - fissures, fistules, abcès au niveau anal - Fièvre, fatigue, amaigrissement Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin (MICI) ‏ Touche environ 1 hab. sur 1000 en France pic de fréquence entre 20 et 30 ans Facteur déclenchant de la maladie : inconnu cf. cours de Mr. Carnoy EC Infectiologie (4ème année) ‏
    • CLASSIC-I Cl inical assement of A dalimumab S afety and efficacy S tudied as I nduction therapy in C rohn's disease
    • Semaine 0 Semaine 2 Groupe Placebo (n=68) ‏ Groupe «dose subthérapeutique» (n=72) ‏ Groupe « dose thérapeutique PR » (n=70) ‏ Groupe « dose donnant réponses proches que dans traitement en monothérapie PR » (n=74) ‏ Dose de charge Dose de traitement 40 mg adalimumab 20 mg adalimumab 80 mg adalimumab 40 mg adalimumab 160 mg adalimumab 80 mg adalimumab Design de l'essai thérapeutique (1) ‏ Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333 A total of 299 patients with moderate to severe CD naive to anti–TNF therapy
    • Semaine -2 Semaine 0 Semaine 2 Semaine 4 Suivi des patients => contrôle de plusieurs paramètres - évolution de la maladie de Crohn (fistules) ‏ - CRP (C-Reactive Protein) protéine de l'inflammation - CDAI (Crohn's disease Activity Index) ‏ - IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ‏ Dose de charge Dose de traitement Design de l'essai thérapeutique (2) ‏ Semaine 1 Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
    • Indice CDAI (Crohn's Disease Activity Index) ou score de Best Au long d'une semaine Notes : ce tableau n'est fiable que si les données sont collectées au fur et à mesure, chaque jour ! CDAI < 150 : MC inactive 150 > CDAI > 300 : poussées minimes ou modérées 300 > CDAI > 450 : poussées plus sévères 450 > CDAI : poussées très sévères Source : http://www.afa.asso.fr/documents/indice-Best.htm Gastroenterology 1976; 70:439-444
    • Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) ‏ Intérêt +++ pour évaluation de qualité de vie => développement outils de mesure spécifiques IBDQ = LE QUESTIONNAIRE INCONTOURNABLE des essais thérapeutiques internationaux dans les MICI (= critère secondaire d'évaluation) L'IBDQ comporte 32 questions (à 7 propositions, notées de 1à 7*) couvrant 4 domaines : - symptômes digestifs (10) ‏ - signes systémiques (5) retentissement corporel de MC, traitements et/ou complications - état émotionnel (12) craintes du malade - retentissement sur la vie sociale (5) statut socio-professionnel Source : Gastroenterology 1989;96:804-810 Gastroenterology 1994;106:287–296. *Score entre 32 et 224 Scores +++ = qualité de vie +++ Les malades en rémission ont en général un score supérieur à 170
    • Résultats de l'étude CLASSIC-I 1) Efficacité de l'Adalimumab
    • Patients achieving 100-point response (%) ‏ P=0,002 Pourcentage de patients dans chaque groupe adalimumab et placebo ayant atteint une diminution de 100 points du CDAI aux semaines 1, 2 et 4 Résultats : - évolution de l'effet-dose linéaire en comparant les 3 groupes adalimumab à la semaine 4 - différence très marquée entre le groupe placebo et le groupe de patients ayant reçu la dose d'adalimumab la plus forte Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
    • Patients achieving remission (%) ‏ Pourcentage de patients dans chaque groupe adalimumab et placebo ayant atteint le stade de rémission aux semaines 1, 2 et 4 Résultats : - plus la dose d'adalimumab est élevée est plus le pourcentage de patients en rémission de la MC est élevé Rémission => IBDQ > 170 Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
    • Groupes 80mg/40mg groupes 160mg/80mg => CDAI plus faible => IBDQ élevé comparé au groupe placebo Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333 CDAI : Crohn's Disease Activity Index 150 > CDAI > 300 : poussées minimes ou modérées 300 > CDAI > 450 : poussées plus sévères IBDQ : Inflammatory Bowel Disease rémission > 170
    • Résultats : - CRP diminue dans les 3 groupes adalimumab => diminution des réactions inflammatoires - taux de CRP ne varie pas de manière significative dans le groupe placebo au cours des 4 semaines Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
    • Effets secondaires rares => traitement généralement bien toléré Effets secondaires apparaissent avec les mêmes fréquences dans les 3 groupes adalimumab et placebo Effet secondaire le plus souvent observé : - sensation de brulûre et douleur au point d'injection Effet secondaire résiduel de MC malgré adalimumab : - tb digestifs : sensibilité abdominale, nausées, flatulences - persistance voire aggravation de MC Attention adalimumab = immunosuppresseur => infections ++ si dose adalimumab ++ - 21% des patients 160mg/80mg ont eu infections et 2 sujets ont eu pneumonie Pendant 4 semaines : pas d'observation d'effets alarmants => pas de lymphomes, pas de tuberculose, pas de morts Immunogénicité : adalimumab = anticorps monoclonal recombinant totalement humain => seulement 2 patients sur 299 ont developpé Ac anti-adalimumab Résultats de l'étude CLASSIC-I 2) Sécurité de l'Adalimumab Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
    • Concentrations sériques d'adalimumab ( μg/mL) à la semaine 4 : - adalimumab 40mg/20mg : 2,79 ± 1,48 - adalimumab 80mg/40mg : 5,65 ± 3,06 - adalimumab 160mg/80mg : 12,61 ± 5,25 Pas d'interactions médicamenteuses avec une autre thérapie immunosuppressive (azathiprine, 6-mercaptopurine) ‏ 3) Pharmacocinétique de l'adalimumab AMM pour la maladie de Crohn en mai 2007 formes modérée ou graves de la maladie de Crohn chez l'adulte induction et maintien d'une rémission clinique réponse insuffisante au traitement par corticostéroides ou immunosuppresseurs perte de réponse ou intolérance à l'infliximab (REMICADE ®) ‏ poso recommandée : 160mg 1ere semaine, puis 80 mg 2 semaines plus tard, et 40 mg en dose d'entretien Concentrations sériques efficaces pour PR : 4à 8 μg/mL Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
    • Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé http://cadth.ca/media/cdr/relatedinfo/cdr_trans_humira-resub3-crohns_overview_Mar-07-08_f.pdf *QALY : quality-adjusted life years. Ils s'échelonnent de 0, correspondant à la mort, à 1, correspondant à une santé optimale
    • Références bibliographiques Developing a New Generation of TNF Antagonists for the Treatment of Rheumatoid Arthritis Molecular Intervention ( 2003 ) Volume 6, Issue 3 TNFα blockade in human diseases: Mechanisms and future directions Clinical Immunology ( 2008) 126, 121–136 Tumor Necrosis Factor Inhibitors: Clinical Implications of Their Different Immunogenicity Profiles Semin Arthritis Rheum ( 2005 ) 34 (suppl 1) :19-22 Molecular targets in immune-mediated diseases: the case of tumour necrosis factor and rheumatoid arthritis Immunology and Cell Biology ( 2003 ) 81, Issue 5, 354–366 Development of a Crohn’s disease activity index Gastroenterology ( 1976 ) 70 :439–444. Quality of life: a valid and reliable measure of therapeutic efficacy in the treatment of inflammatory bowel disease Gastroenterology ( 1994 ) 106 :287–296.