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Conferencia de neuroprotección

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Simposio de Actualización Médica EuroEtika …

Simposio de Actualización Médica EuroEtika
Barranquilla
24 de Agosto del 2013

Jorge Daza Barriga
Profesor Titular Universidad Libre
Ex Presidente ACED
Expresidente ACN
Servicio de Neurología ESE Cari Alta Complejidad

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  • 1. NEUROPROTECCIÓN JORGE DAZA BARRIGA PROFESOR TITULAR UNIVERSIDAD LIBRE EX PRESIDENTE ACED EXPRESIDENTE ACN SERVICIO DE NEUROLOGIA ESE CARI ALTA COMPLEJIDAD
  • 2. NEUROPROTECCIÓN • Efecto de cualquier sustancia o molécula química o biológica: – Efectos protectores en el sistema nervioso • Previenen • Mitigan o retrasan los procesos neurodegenerativos • Enfermedades como el Alzeimer o lesiones cerebrales. – Neuroprotectores evitan muerte de neuronas (apoptosis) o su degeneración.
  • 3. NEUROPROTECCIÓN MECANISMOS DE ACCIÓN • Antiapoptosis; inhibidores de la caspasa. • Antiinflamatorios. • Antioxidantes (por ejemplo, la minociclina). • Agentes bloqueadores del receptor del ácido glutámico; antagonistas de los receptores NMDA (por ejemplo, el acamprosato); agonistas de los receptores GABA. • Factores tróficos - CNTF, IGF-1, VEGF, GDNF. • Agentes anti-proteínicos de agregación. • Aumento de energía libre cerebral (por ejemplo, creatina o coenzima Q10).
  • 4. NEUROPROTECCIÓN MECANISMOS DE ACCIÓN • Antiapoptosis; inhibidores de la caspasa. • Antiinflamatorios. • Antioxidantes (por ejemplo, la minociclina). • Agentes bloqueadores del receptor del ácido glutámico; antagonistas de los receptores NMDA (por ejemplo, el acamprosato); agonistas de los receptores GABA. • Factores tróficos - CNTF, IGF-1, VEGF, GDNF. • Agentes anti-proteínicos de agregación. • Aumento de energía libre cerebral (por ejemplo, creatina o coenzima Q10).
  • 5. NEUROPROTECCIÓN ...el tratamiento neuroprotector está ideado para interferir con una cascada de eventos celulares que producen la muerte celular: Liberación de neuro-transmisores excitatorios, aumento de calcio, producción de productos tóxicos que incluyen óxido nítrico, radicales libres y activación de fosfolipasas. Tratado de Medicina Crítica y Terapia Intensiva Shoemaker w, 4ta Ed. 2002 pp 1855
  • 6. TRATAMIENTO DE LA FASE AGUDA • Objetivo fundamental, defender la zona de penumbra isquémica. • Unidades de “stroke” • Ventana terapéutica, minimizar las reacciones metabólicas que conducen a la muerte neuronal • El tratamiento de elección en cada paciente es individualizado.
  • 7. TRATAMIENTO DE LA FASE AGUDA Las metas del tto son: - Observar la evolución del pcte - Tratar las posibles complicaciones de la trombolisis. - Mejorar los resultados después del STROKE - Prevenir las complicaciones subagudas - Iniciar prevención secundaria - Rehabilitación
  • 8. MANEJO ACV AGUDO MONITOREO CARDIACO • Riesgo de cardiopatía isquémica y arritmias Hemisferio derecho • EKG: ST, QRS, T (-) y ondas “U” • Causa F.A Complicación • MONITOREO AL MENOS 24 HORAS. IB 24
  • 9. ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL • EMPOBRECE EL PRONÓSTICO • AUMENTA EL METABOLISMO • AUMENTA RADICALES LIBRES • CAUSA O CONSECUENCIA • USO DE ANTIPIRETICOS. IC • NEUROPROTECTOR IIIB • REDUCE AGOTAMIENTO DE LAS RESERVAS • REDUCE AC. CELULAR • REDUCE ENTRADA DE CALCIO • REDUCE RADICALES LIBRES • REDUCE A.A EXCITATORIOS To
  • 10. HIPO E HIPER GLICEMIA • MIMETIZA CUADRO CLINICO DE STROKE • CAUSA INJURIA CEREBRAL • TTO OPORTUNO IC • 1/3 PTES CON HIPERGLICEMIA AL INGRESO • POBRE PRONÓSTICO • > 200MG 1AS 24 HORAS EXTENSIÓN DEL ECV • MANEJO AGRESIVO Y MONITOREO, REDUCE COMPLICACIONES GLICEMIA niveles 80 – 140 mg/dl
  • 11. HTA • 60% Pctes = TA > 160mmHg • Aumento del riesgo de deterioro neurológico 40% y 23% pobre pronóstico cada 10mm > 180mmHg • TTO antihipertensivo? • TAS > 185mmHg o TAD > 110 mmHg NO rtPA • 15 – 25% de TAM en el primer dia IC • > riesgo de transformación hemorrágico
  • 12. MECANISMOS DE MUERTE CELULAR Existen dos mecanismos de muerte celular la necrosis y la apoptosis. • Necrosis es un fenómeno pasivo: déficit energético y por la activación de enzimas líticas con destrucción celular. • Apoptosis proceso activo inicio de señales específicas y de la expresión selectiva de determinados genes. • Ambos están implicados en el daño cerebral por las isquemia
  • 13. CASCADA ISQUEMICA
  • 14. MORFOLOGIA DE LA APOPTOSIS 1. Fase de Precondensación. Genes de transcripción y translación activa en proteínas y enzimas. 2. Fase de Condensación. Reducción del volumen de núcleo y citoplasma a. Condensación de la cromatina en el margen nuclear. b. Pérdida de las interacciones entre la célula apoptótica y las vecinas. 3. Fase de Fragmentación. Degrada el DNA por endonucleasas dependientes de calcio y magnesio Cuerpos apoptóticos: Patrón en escalera en la electroforesis. Núcleo se hace picnótico. 4. Fase de Fagocitosis. Fagocitosis: Enzimas lisosomales de las células vecinas: No inflamatoria
  • 15. EVOLUCION DE UN INFARTO
  • 16. CASCADA ISQUÉMICA 1. Reducción del flujo sanguíneo cerebral: a. Las reservas energéticas de la célula se acaban. b. No es posible mantener el potencial de reposo de la membrana plasmática Þ c. Despolarización por dos mecanismos: a. Falla de la ATPasa Na+/K+ b. Liberación presináptica: Glutamato. a. Acción en receptor N-Metil D-Aspartato (NMDA) el que está acoplado a un canal iónico que permite el ingreso de sodio y calcio a la célula. b. Proteasas intracelulares: c. Radicales Libres d. Oxido nítrico c. Núcleo celular: a. Expresión génica de citoquinas: b. Factor de Necrosis Tumoral, c. Interleukina-1, d. moléculas de adhesión intercelular a. Proceso inflamatorio b. Aumento de permeabilidad c. Migración de células inflamatorias. e. Leucocitos que se adhieren a la microvasculatura, d. Apoptosis celular
  • 17. PAPEL DEL CALCIO EN MUERTE NEURONAL • Activan distintas enzimas: – Fosfolipasa A: Ácido Araquidónico: • Formando radicales libres. – Fosfolipasa C: Libera calcio intracelular y aumenta la síntesis de Óxido Nítrico. – Calpaína: Proteólisis del citoesqueleto. – Complejo Calcio-Calmodulina: • Proteínas Kinasas : Kinasa II, Proteína Kinasa C • Fosforilan proteínas y alteran la homeostasis neuronal.
  • 18. Interaction of calcium in neuroprotection and oxygen-sensing mechanisms in vertebrate neurons. Rapid responses to hypoxia are shown in red and more slowly developing responses are shown in blue. (+) indicates a potentiating effect on the target, (–) indicates an inhibitory one. Oxygen interacts with a variety of target molecules, both at the cell surface, e.g. NMDA receptors (Bickler et al., 2003), K+ channels and NADPH oxidase (Prabhakar and Overholt, 2000), and in the cytosol (e.g. HIF-1 and related proteins; Semenza, 1999) in processes that require Ca2+ (Mottet et al., 2003). Hypoxia has indirect effects mediated by changes in the bioenergetic state of mitochondria that involve Ca2+ (Berridge et al., 2000; Bickler et al., 2000) and reactive oxygen species (ROS) (Haddad and Land, 2000). Signaling via the tyrosine-kinase receptor family also requires Ca2+ and results in activation of Akt, an inhibitor of apoptosis (Cheng et al., 2003). Growth factors (Nicole et al., 2001), cytokines and inorganic ions (Millhorn et al., 2000) also may modulate neuronal responses to hypoxia and depend on appropriate [Ca2+]i for their action. Many of these signals converge on calcium-dependent MAP kinase cassettes including the ERK, JNK and p38 pathways (Mattson, 1997; Minet et al., 2000; Semenza, 1999). This figure was modified from Bickler and Donohoe (2002).
  • 19. A.C.V. ISQUÉMICO HEMORRÁGICO
  • 20. EVOLUCION EN EL ACV AGUDO “CINTA INSULAR"
  • 21. EVOLUCION EN EL ACV AGUDO “OSCURECIMIENTO"
  • 22. TROMBOLISIS INTRAVENOSA • rtPA único aprobado por la FDA. • Mejores resultados dentro de las 3 primeras horas, tto temprano 90 min más beneficioso. • Ptes con pobre pronóstico NIHSS > 22 han mostrado mejoría.
  • 23. TROMBOLISIS INTRA ARTERIAL Las guías de 2003 llegaron a la conclusión de que la administración intra-arterial de por lo menos un agente trombolítico específicos, recombinante Prourokinase, parece ser de algún beneficio en el tratamiento de cuidadosamente seleccionados pacientes con ictus isquémico agudo secundario a la oclusión de la ACM.
  • 24. TROMBOLISIS INTRAVENOSA • rtPA único aprobado por la FDA. • Mejores resultados dentro de las 3 primeras horas, tto temprano 90 min más beneficioso. • Ptes con pobre pronóstico NIHSS > 22 han mostrado mejoría.
  • 25. Estudio NINDS rt-PA: • NINDS rtPA Stroke Study, in which 624 patients with ischemic stroke were treated with placebo or rtPA (0.9 mg/kg IV, maximum 90 mg) within 3 hours of symptom onset, with approximately one half treated within 90 minutes End point was neurological improvement at 24 hours,
  • 26. TROMBOLISIS INTRA ARTERIAL Las guías de 2003 llegaron a la conclusión de que la administración intra-arterial de por lo menos un agente trombolítico específicos, recombinante Prourokinase, parece ser de algún beneficio en el tratamiento de cuidadosamente seleccionados pacientes con ictus isquémico agudo secundario a la oclusión de la ACM.
  • 27. APOPTOSIS
  • 28. NEUROPROTECCIÓN • El bloqueo de los trastornos metabólicos de la cascada isquémica con el objeto de evitar o al menos paliar la muerte celular
  • 29. Inducción Amplificación Expresión Neurotoxicidad Bloqueo de: Glutamato Unión al NMDA Regulación de los canales de ca dependientes de voltaje Inhibir radicales libres
  • 30. Antagonista de los canales de Ca • La Nimodipina actúa bloqueando los receptores tipo L. • Previene el vasoespasmo secundario a hemorragia subaracnoidea • INWEST . • Estudio VENUS • No existe evidencia que apoye que el uso de calcioantagonistas en el infarto cerebral agudo sea de utilidad.
  • 31. GLUTAMATO, RECEPTORES NMDA Y AMPA/KAINATO • Existen dos grandes familias de receptores del glutamato, los NMDA y los no NM-DA • Se han realizado ensayos clínicos con antagonistas del glutamato, o contra receptores NMDA o contra receptores no-NMDA
  • 32. LIBERACIÓN PRESINÁPTICA DE GLUTAMATO Bloqueadores de los canales de sodio - El lubeluzol reduce la excitotoxicidad post-isquémica, en un estudio recientemente falló en demostrar eficacia y seguridad. - La lamotrigina, un anticonvulsivante bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje. Puede ser de beneficio en isquemia cerebral aguda.
  • 33. LIBERACIÓN PRESINÁPTICA DE GLUTAMATO Antagonistas no competitivos de los receptores NMDA: dextrometorfan y su metabolito, el dextrorfan fallaron en mostrar utilidad clínica Antagonistas competitivos del receptor NMDA: selfotel y otros, muestran una relación riesgo- beneficio desfavorable. MAGNESIO han demostrado una disminución de las secuelas incapacitantes.
  • 34. Agonistas de los receptores GABA • El GABA neurotransmisor inhibidor más importante. • El clometiazol, incrementa el efecto GABA • El estudio CLASS mostró recuperación funcional en pacientes con infartos extensos o corticales • Efecto adverso principal sedación
  • 35. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients W. M. Clark, MD, S. J. Warach, MD, L. C. Pettigrew, MD, R. E. Gammans, PhD, L. A. Sabounjian, RN and the Citicoline Stroke Study Group From the Oregon Stroke Center (Dr. Clark), Oregon Health Sciences University, Portland, OR; Beth Israel Hospital (Dr. Warach), Boston, MA; University of Kentucky (Dr. Pettigrew), Lexington, KY; and Interneuron Pharmaceuticals, Inc. (Dr. Gammans and L. Sabounjian), Lexington, MA. Address correspondence and reprint requests to Dr. Wayne M. Clark, Department of Neurology L104, Oregon Health Sciences University, 3181 SW Sam Jackson Park Road, Portland, OR 97201. CITICOLINE PARECE MEJORAR EL RESULTADO FUNCIONAL Y REDUCIR EL DÉFICIT NEUROLÓGICO, 500 MG PARECE SER LA DOSIS ÓPTIMA. NEUROLOGY 1997;49:671-678
  • 36. • Semisintético • Derivado de segunda generación de tetraciclina • Es un neuroprotector en modelos de animal con trauma del SNC y enfermedades neurodegenerativas
  • 37. Posibles dianas farmacológicas de la minociclina.
  • 38. Enfermedades neurodegenerativas SNC traumática o isquémica Inflamación y muerte de células por apoptosis Posee Acciones Antimicrobiano Antiapoptotica Antiinflamatoria
  • 39. MINOCICLINA • Mejorar su actividad antibacteriana, su absorción en tejidos y prolongar su vida media. • Modificó: Absorción de tejido mejorada en el líquido cefalorraquídeo y el SNC con una vida media más larga. Acción: INHIBICION DE LA INTERACCION ENTRE EL RNA MENSAJERO Y EL TRANSFERENTE: Por su unión con la subunidad ribosomal 30S. • Se desconoce el mecanismo mediante el cual puede ejercer un efecto neuroprotector
  • 40. MINOCICLINA Acción Apoptótica: Minociclina en la vía apoptótica extrínseca • Participación en los receptores de membrana: conocidos como ‘receptores de muerte’, 1. Familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF). 2. Fas (CD95), el DR3/WSL 3. Receptores del ligando inductor de apoptosis relacionado con el:  TNF –TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)– Apo-2L (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5).  Presentan de dos a cinco copias de un dominio extracelular rico en cisteína y un dominio intracelular en el C-terminal del receptor denominado ‘dominio de muerte’ –death domain (DD)–.
  • 41. MINOCICLINA Acción Apoptótica: Minociclina en la vía apoptótica extrínseca • Participación en los receptores de membrana: conocidos como ‘receptores de muerte’,  El receptor de muerte más estudiado es el CD95 o Fas, que requiere su oligomerización, más probablemente trimerización, tras la unión de su ligando, FasL, para la transducción de la señal apoptótica.  Una vez activado, varias proteínas se asocian con el CD95 y constituyen el complejo de señalización inductor de muerte – death-inducing signalling complex (DISC)– que recluta y activa la procaspasa-8 (o FLICE).  La caspasa-8 activa hidroliza varias proteínas de la célula, incluida la procaspasa-3, la cual, una vez activada, produce la muerte celular.
  • 42. MINOCICLINA Acción Apoptótica: Minociclina en la vía apoptótica extrínseca • Los ligandos agonistas de los receptores de muerte: – Se sintetizan y liberan al medio: • Por estímulo dañino • Activación de las células del sistema inmunitario: microglía. • Minociclina: Suprime la activación de la microglía.
  • 43. MINOCICLINA Acción Apoptótica: Minociclina en la vía apoptótica extrínseca • Minociclina disminuye la proliferación y activación de células de microglía • Bloqueo significativo de la producción de óxido nítrico y prostaglandina E • Efecto inhibitorio sobre la expresión de la sintetasa del óxido nítrico inducible y de la ciclooxigenasa-2 .
  • 44. MINOCICLINA Acción Apoptótica: Minociclina en la vía apoptótica extrínseca • Minociclina reduce: –Activación de microglía reactiva inducida por lipopolisacárido –Limita el incremento del ARN mensajero de interleucina-1 beta (IL- 1β) y TNF-α.
  • 45. MINOCICLINA Acción Apoptótica: Minociclina en la vía apoptótica extrínseca • En encefalitis inflamatoria inmunitaria: –Minociclina redujo Liberación de TNF procedente de los oligodendrocitos activados Potenció la liberación de interleucina-10, una citocina antiinflamatoria Expresión de CD11b y CD45: . Menor producción microglial de autacoides inflamatorios (IL-1, IL-6 y TNF) y sustancias neuroprotectoras (factor de crecimiento neuronal, NGF)
  • 46. MINOCICLINA Acción Apoptótica: Minociclina en la vía apoptótica extrínseca • En trastornos vasculares cerebrales contribuyen a la patogénesis de algunas enfermedades neurodegenerativas: Con enfermedad Alzheimer – El buen funcionamiento de la red vascular cerebral es crucial para la viabilidad de las neuronas – En pacientes con EA se ha observado una circulación cerebral dañada, inflamación vascular y disfunciones en la barrera hematoencefálica  La minociclina se ha propuesto como una posible opción terapéutica en esta afección vascular porque posee propiedades antiangiogénicas comparables a la combinación de la heparina y la cortisona  Frena alteraciones vasculares cerebrales que acompañan a la EA.
  • 47. MINOCICLINA Acción Apoptótica: Minociclina en la vía apoptótica extrínseca • Minociclina mayor efecto bloqueador en la MPM-9 que sobre la MPM-2. –Disminución de la expresión genética de estas MPM y por su capacidad para quelar iones divalentes que las MPM necesitan para ser funcionales.
  • 48. Minociclina “un Jack de todos los oficios”
  • 49. • Tratamiento con minociclina disminuyó volumen infarto (63 %) cuando se administra 4 horas después del inicio de la isquemia focal (Yrjanheikki y otros 1999). • Lo importante es que estos efectos neuroprotectores fueron asociados con una marcada reducción de la activación de microglia, lo que sugiere un papel importante de estas células • Además, niveles de ARNm para caspasa-1 (también conocido como interleukin-1 beta convertir enzima) • Una enzima clave con funciones dobles en la muerte inflamación y celular, son notablemente reducido tras la aplicación de minociclina (Yrjanheikki y otros 1998). • Estos estudios de hito proporcionan pistas iniciales importantes para una doble función de minociclina como un agente antiinflamatorio y antiapoptotica. Minociclina “un Jack de todos los oficios ”
  • 50. • Grupo Friedlander : Ratón R6/2 modelo de la enfermedad de Huntington. • La Minociclina extiende la supervivencia de estos los ratones en un 14 % y retraso en la disminución característica de rendimiento de Rotorod Otros estudios han demostrado que el tratamiento con minociclina ha reducido los déficits neurológicos siguiendo la lesión cerebral traumática (Sánchez Mejía y otros 2001), protegiendo células de la sustancia negra después de inyección de 6- hidroxidopamina en ratón. Minociclina “un Jack de todos los oficios ”
  • 51. • Modelo de enfermedad Parkinson • Reprimiendo la progresión de enfermedad en los modelos experimentales encefalomielitis alérgica (EAE) de esclerosis múltiple. • Retrasó el comienzo de la enfermedad y amplió la supervivencia en un modelo de ratón de ALS e impulsa la supervivencia y mielinizacion de progenitores trasplantados oligodendroglial . • Como antibióticos y antiinflamatorios para el acné y artritis Minociclina “un Jack de todos los oficios ”
  • 52. MINOCICLINA MEJORA LESIÓN DE MÉDULA ESPINAL • Cuatro laboratorios independientes han demostrado a la minociclina como neuroprotector en el tratamiento es tras SCI en roedores. • Minociclina, alrededor de 1 hora después de la SCI (T) 3/4 torácica, efectivamente la lesión redujo de tamaño, aumentó ahorradores axonal rubroespinal, mejorando su función). • Fue más eficaz en comparación con metilprednisolona, la opción de tratamiento sólo actual en pacientes con SCI
  • 53. MINOCICLINA EN TRAUMA RAQUIMEDULAR • En ratas, se ha observado que el tratamiento minociclina, habida cuenta de 30 minutos después de la lesión de la columna dorsal de la médula espinal:  Reduce la muerte de células neuronales  inflamación y mortalidad axonal  Mejor recuperación funcional  Disminuyó la expresión de citoquina proinflamatoria  Aumentó expresión citoquina antiinflamatoria  Redujo de tamaño la lesión y promovió la supervivencia de motoneuronas.
  • 54. “El efecto de la minociclina después de SCI experimental y en modelos enfermedades neurodegenerativas, implican la modulación de las respuestas inmunes y muerte celular. Beneficios terapéuticos a lo largo un amplio espectro de lesiones del SNC . Sin embargo, las metas moleculares de minociclina siguen siendo un poco claras.” MINOCICLINA EN TRAUMA RAQUIMEDULAR
  • 55. Figura No 29. Se observan los cambios morfológicos en la microglía y en los astrocitos. El glutamato, la sustancia P y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), liberado por un estímulo nociceptivo, por las terminales nociceptivas de las neuronas ganglionares, activan a las neuronas del asta dorsal, que activan a las neuronas de segundo orden, también es conocido que estos aferentes primarios también liberan ATP y quimiocinas como el CCL2, que activan a los receptores en los astrocitos y microglía, lo que induce a una transición y a un estado de vigilancia a una mayor espuesta. Las características de las respuestas de la microglía y los astrocitos son la fosforilación de p38 MAK y la activación de JNK, que conducen a la liberación de citoquinas, quimiocinas, neutrofinas y proteasas que modulan la actividad neuronal y contribuir a la transmisión nociceptiva. Tomado y adaptado de McMahonS. and Malcangio M, Current Challenges in Glia-Pain Biology. October 2009 Neuron, Volume 64, Issue 1, 46-54, 15
  • 56. Figura No.30. Transmisión sináptica a través del cuerno dorsal de la médula espinal; circuito excitatorio e hiperactividad de las neuronas de segundo orden con implicaciones microgliales. Es iniciado por aferencias, la cuales activan neuronas de segundo orden a través de la liberación de varios transmisores que activan a sus epónimos post-sinápticos, los cuales activan a la microglía y a los astrocitos. El pool de astrocitos activados puede iniciar la activación y la entrada de calcio, ocasionando la liberación de una variedad de productos de los astrocitos, que incluyen al glutamato, trifosfato de adenosina y citoquinas; productos de las neuronas que incluyen sus transmisores; y las quimoquinas llamadas fractalquina, la cual puede también estimular a la microglía. Esta microglía activada produce citoquinas, proteasas, factores de crecimiento, superóxido y mediadores lipídicos; estas pueden actuar sobre las neuronas y aferentes primarios que aumentan la excitabilidad. Es importante señalar que la microglía adyacente a los capilares parenquimatosos, capaces de detectar cambios en el compartimento vascular e iniciar la secreción al sistema nervioso central de productos que alteran la excitabilidad neuronal. Tomado y adaptado de: Yaksh T. Physiologic and Pharmacologic of Nociception after Tissue and Nerve Injury. Of Cousi Carr D., Horlocker T. Neural Blocker T. Neural Blockade in Clinical Anasthesia and Pain Medicine; 2009; 32 693-751
  • 57. Efectos de la minociclina sobre las etapas apoptóticas.
  • 58. Estudios clínicos realizados con minociclina.
  • 59. MINOCICLINA Y NEUROPROTECCIÓN • La minociclina posee propiedades antiinflamatorias y analgésicas • Mayor capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica • MECANISMOS DE ACCIÓN – Bloquea la activación de la microglía. – Inhibitorio sobre la expresión y actividad de las MMP
  • 60. MINOCICLINA Y NEUROPROTECCIÓN - Modulación de vías de señalización intracelular - Inhibición de las vías apoptóticas mediadas por la mitocondria - Modulación de la expresión de proteínas - Modulación de vías de señalización intracelular – Minociclina a dosis desde 100mg hasta 400 mg diarios resulta segura y no produce efectos secundarios graves.
  • 61. Microglia local, se activan temprano después de SCI y Principal fuente proinflamatoria citoquina, factor de necrosis tumoral (TNF-α), interleucina- 1beta (IL-1β) y IL-6 Seguida por invasión de Neutrofilos(de 1-3 días después de la lesión. Los neutrófilos producen factores citotóxicos potenciales (Proteasas, especies reactivas del oxígeno y NO Contribuye a la peroxidación de lípidos y proteína nitrificación. Minociclina: Agente Antiinflamatorio
  • 62. • Quimioquinas actúan como quimioatrayentes de microglia , astrocitos, y células inmunes periféricas a los sitios de infección o trauma o durante la progresión de la enfermedad. • Las células Microglias, astrocitos y las células inmune infiltrante de tejido son todas las fuentes de Quimioquinas. • Minociclina puede ser neuroprotectores por disminución de migración de célula residentes e inmune a los sitios de inflamación por alterar los niveles de expresión de receptor de Quimioquinas. CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS MINOCICLINA
  • 63. Apoptosis y la intervención tras la aplicación de minociclina: La muerte itinerario de receptor implica activación de procaspasa 8 Posteriores activación de caspasas efectoras como procaspasa 3. La acción mitocondrial implica lanzamiento citocromo c y formación de un apoptosoma Conduce a la activación de activación procaspasa 9 y siguiente de procaspasa-3. Activo caspasa-3 hiende varias proteínas citosólica y libera un nucleasas (desoxirribonucleasa caspasa-activado recombinante [CAD]) implicados en ADN condensación y fragmentación.
  • 64. La ruta de receptores de muerte implica: la activación de iniciador caspasa- 8, que a su vez se activa el caspasas efectoras La ruta mitocondrial implica la activación de moléculas proapoptoticas los factores que causan liberación mitocondria de citocromo-c y Smac/DIABLO Formación de un apoptosoma y secuestro del inhibidor de apoptosis proteínas (IAPs) llevan a la activación de iniciador caspasa- 9, que a su vez activa efectoras caspasa-3 Una vez activado caspasa-3, hiende muchos sustratos incluyendo ICAD (inhibidor de caspasa- activado desoxirribonucleasa recombinante [CAD Que permita la liberación de CAD, un endonuclease que media la División internucleosomal apoptotico de ADN.
  • 65. Mechanisms of Caspase Activation. • Upstream initiator caspases are activated during the initiation of the cell-death cascade. They contain an activation or binding prodomain (white), a large subunit (orange), and a small subunit (yellow). Activated upstream caspases have autocatalytic activity and activate downstream effector caspases, which have a short prodomain (blue), as well as a large subunit (purple) and a short subunit (green). Downstream caspases mediate many of the classic phenomena of apoptotic cell death. N Engl J Med 2003;348:1365-75.Robert M. Friedlander, M.D.
  • 66. Huntington's Disease • Neurons of patients with Huntington's disease contain one copy of the wild-type huntingtin allele (producing orange protein) and one copy of the mutant allele (producing orange and blue protein). Possibly as part of the normal proteolysis of huntingtin, an N- terminal fragment is generated. Mutant N- terminal fragments accumulate and aggregate, forming neuronal intranuclear inclusions. Nuclear translocation of mutant N- terminal fragments up-regulates transcription of caspase 1. As the disease progresses, caspase 1 activates caspase 3. Caspase 1 and caspase 3 cleave huntingtin, producing N- terminal fragments and resulting in the depletion of huntingtin. As the disease progresses further, Bid is activated, releasing cytochrome c. Assembly of the apoptosome activates caspase 9 and caspase 3. Progressive caspase activation leads to neuronal dysfunction and cell death. N Engl J Med 2003;348:1365-75.Robert M. Friedlander, M.D.
  • 67. Effect of Minocycline on Brain Injury Induced by Cerebral Ischemia • Effect of minocycline on brain injury induced by cerebral ischemia. Repeated treatment with minocycline (10 mg/kg) significantly decreased the numbers of TUNEL-positive cells and activated microglia expressing HMGB1 14 days after cerebral ischemia. NeuN-positive cells (red), TUNEL- positive cells (green), and merged image (yellow) are shown (n=3). Scale bar=20 µm (A). In addition, minocycline significantly improved atrophy of the striatum 14 days after cerebral ischemia (n=5; B and C). Values are expressed as mean±SEM. P<0.01 vs vehicle-treated group (Student’s t test).
  • 68. MITOCONDRIAS Y ENVEJECIMIENTO • Mitocondrias: generan energía ( moléculas de ATP ) aeróbica (utilizan oxígeno) • Metabolismo: Utilización cadena respiratoria • Enzima ATP sintasa. • Células metabólicamente activas: – Neuronas y – Células musculares, – Mitocondrias: 40% del volumen celular. – Alrededor del 10% del peso corporal de un adulto humano es la mitocondria. • Dos membranas. Ext: Porinas: Canales Voltaje- dependientes: VDACs: 10 kiloDaltons • Interna: Protones (iones H +).: Enzima ATP sintasa ATP.
  • 69. La enfermedad de Alzheimer (EA) • 70% demencia en los ancianos y cuarta causa principal de muerte en los países desarrollados (después de las enfermedades del corazón, cáncer y accidente cerebrovascular). • Diagnóstico de la EA: Placa amiloide, ovillos neurofibrilares, pérdida neuronal y sináptica y la atrofia cerebral en áreas específicas del cerebro. • AD: Muerte en un promedio de 8 años después del diagnóstico • EA: Pérdida de memoria, cambios de personalidad, desorientación, disminución de la coordinación física, y la incapacidad de cuidarse a sí mismos. • Etapa final: Cama, perder el control urinario e intestinal, y sufrir ataques epilépticos. • Muerte por neumonía, úlceras por presión o infección del tracto urinario.
  • 70. Inflamación y el envejecimiento • With aging the body contains increasing quantities of proinflammatory cytokines such as TNF−α, IL−1 and IL−6, which is positively associated with cardiovascular disease mortality [ IMMUNOLOGY AND ALLERGY CLINICS OF NORTH AMERICA; Bruunsgaard,H; 23(1):15-39 (2003) ]. The increase in memory cells results in an increase in the cytokines IL−4 & IL−10 that are produced by the memory cells. Lifetime exposure to infectious disease reduces lifespan by accelerated immunosenescence [FEBS LETTERS; Martinis,MD; 579:2035-2039 (2005)] and chronic inflammation [SCIENCE; Finch,CE; 305:1736-1739 (2004)]. Chronic inflammation is implicated in atherosclerosis, arthritis, Alzheimer's Disease , cancer , the metabolic syndrome (type 2 diabetes)and numerous other afflictions affecting the elderly. Inflammation is probably not the major cause of the damage & degeneration of aging, but it contributes to the damage. Free radicals and oxidized glycation products (AGEs) are contributers to chronic inflammation.
  • 71. Inflamación y el envejecimiento • Aging is associated with increasing activity of the pro-inflammatory transcription factor NF-κB ( NF−κB ). NF−κB is normally bound to IκB protein in the cytoplasm, but is released to enter the nucleus when infection, oxidative stress or pro-inflammatory cytokines cause ubiquitination and subsequent protease degradation of IκB. NF−κB increases transcription of genes coding for TNF−α and IL−1, which can result in a positive feedback loop. The ability of free radicals ( ROS , Reactive Oxygen Species) to cause NF−κB release and the production of ROS by inflammation also results in a positive feedback loop. NF−κB and TNF−α are central to the aging- associated increase in chronic inflammation. Although glucocorticoids are increased in aging & CRAN and can inhibit NF−κB, stimulation of NF−κB by stressors predominates. Not only does NF−κB release increase with age, but aging results in NF−κB binding more strongly to DNA [ BIOCHEMICAL JOURNAL; Helenius,M; 318(Pt 2):603-608 (1996) ]. Age-associated increases in ceramide results in increased NF−κB activation [ THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY; Wu,D; 179(7):4829-4839 (2007) ]. • NF−κB induced chronic inflammation in combination with its ability to suppress apoptosis (inhibiting the elimination of cancer cells) often leads to cancer [NATURE IMMUNOLOGY; Karin,M; 3(3):221- 227 (2002)]. Cancer can also be initiated by NF−κB induction of inducible Nitric Oxide Synthetase ( iNOS ), leading to DNA damage, and the inhibition of apoptosis by NF−κB again favors cancer [NATURE REVIEWS, IMMUNOLOGY; Karin,M; 5:749-759 (2005)]. Effects of Aging and Calorie Restriction (CR)
  • 72. Medicina Regenerativa, CÉLULAS MADRE Y REJUVENECIMIENTO • A healthy lifestyle, CRAN , and perhaps even supplements can do no more than slow the aging process or extend mean lifespan. Enduring youth might be attained if aging could be stopped at a youthful age, but it seems unlikely that the damage to organs, tissues, cells and molecules known as aging can be stopped completely. Replacing or repairing damaged organs, tissues, cells and even molecules seems like a better strategy. These strategies can restore function to old organisms — can even rejuvenate . • Replacement of old or defective organs is a regenerative technique which has been tantalizingly close for decades. Only a small fraction of potential candidates for heart, kidney or liver transplants are able to benefit, because of low availability and immune incompatibility. The development of a completely mechanical heart remains out of reach, but there is hope that ventricular assist devices supporting the left ventricle could benefit most end-stage heart-disease patients. Pigs have many organs whose size is compatible for human transplant, but immune compatability and the threat of viral infection remain obstacles. • Although the liver can mostly regenerate lost tissue, wounds to most body tissues (including myocardial infarction) result in scar formation rather than regeneration of functional tissue. Stem cells could allow for true tissue regeneration. Human Embryonic Stem Cells (ESC ) have the greatest potential to differentiate into any desired tissue type. Retrovirus induction of overexpression of certain proteins can generate induced Pluripotent Stem Cells ( iPSC ) from fibroblasts. iPSC are nearly as pluripotent as ESCs. But both ESCs and iPSCs can form teratomas (benign tumors) and induce antigenic tissue rejection (although iPSCs are less antigenic than ESCs). Antigenicity can be reduced or eliminated by regenerating the thymus gland [ NATURE; Chidgey,AP; 453:330 (2008) ], by such means as androgen blockage> [ THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY; Sutherland,JS; 175(4):2741-2753 (2005) ]. When available, adult stem cells from the target tissue of the afflicted patient are ideal for avoiding an antigenic response. But too often (as in cases of tissue degeneration) such stem cells are not available. Stem cells from the umbilical cord cryogenically stored at birth have the potential for tissue regeneration later in life. • Most attempts at genetic repair have traditionally involved the use of a retrovirus to insert a new gene into a random position on a chromosome. But by attaching zinc fingers (which determine where transcription factors bind) to endonucleases (which break DNA strands) homologous recombination can be induced to correct and replace defective (or undesired) DNA sequence. The first applications of this technology are to isolate stem cells from the bone marrow of patients having blood disease mutations, to correct those mutations in lab dishes using zinc finger nucleases and to transplant the stem cells back into the patients [SCIENCE; 310:1894-1896 (2005)]. • Regenerative medicine looks for means to mimic salamanders (which can regrow severed limbs), newts (which can regrow not only limbs, but intestine, jaw and spine) and zebrafish (which can regrow a heart) — by replacing the dead scar tissue after a heart attack with new heart cells. • Regenerative medicine uses three different strategies: (1) implantation of stem cells from culture into an existing tissue structure (2) implantation of stem cells into a tissue scaffold that guides restoration or (3) induction of residual cells of a tissue structure to regenerate the necessary body part. A salamander can not only regenerate a limb, but can regenerate the lens or retina of an eye and can regenerate an intestine. For regeneration the salamander tissues form a blastema by dedifferentiation of mesenchymal cells, and the blastema functions as a self-organizing system to regenerate the limb [SCIENCE; 310:1919-1923 (2005)]. DNA microarray analysis of salamanders has shown that humoral immune and local tissue factors control the initial phase of limb regeneration, but nerve-derived factors later become crucial [ BMC BIOLOGY; Monaghan,JR; 7:1-19 (2009) ]. • The MRL mouse, unlike other mice, can regenerate damaged heart muscle without scar formation [ PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES (USA); Leferovich,JM; 98(17):9830-9835 (2001) ]. Regenerative medicine would also aim to replace substantia nigra cells in Parkinson's Disease and regrow a spinal cord after spinal cord injury. Multipotent adult progenitor cells, such as bone marrow cells, have been shown to be capable of replacing myocardial tissue destroyed by ischemic heart disease [ PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES (USA); Orlic,D; 98(18):10344-10349 (2001) ]. • Senescent cytotoxic T-cells have been removed from the serum of mice by attachment of iron oxide nanoparticles linked to antibodies and applying a magnetic field to the serum in an extracorporeal circuit [REJUVENATION RESEARCH; Rebo,J; 13(2-3):298-300 (2010)]. • Injured skeletal muscle has the capacity to regenerate in young mammals, but this capacity is considerably impaired with aging. Activation & proliferation of muscle regenerating progenitor cells (satellite cells) is dependent upon signalling from transmembrane Notchreceptors. Notch receptors have several ligands , ie, extracellular molecules that the receptor requires to function. Upregulation of the Notch ligand Delta has been shown to be sufficient to restore the regenerative potential of skeletal muscle in old mice [SCIENCE; Conboy,IM; 302:1575-1577 (2003)], Caution is advised in upregulating Notch, because overexpression of Notch can lead to cancer [ BREAST CANCER RESEARCH; Dontu,G; 6:R605-R615 (2004) ]. The blood plasma of young mice have been reported to restore the regenerative potential of both muscle and liver cells in old mice [NATURE; Conboy,IM; 433:760-764 (2005)]. High levels of TGF−ß (Transforming Growth Factor beta) in the blood of old mice appears to be the problem. Systemic (serum) TGF−ß is immunosuppressive [ THE JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE; Wahl,SM; 180(5):1587-1590 (1994) ] and aged cells have been shown to produce increased levels of TGF−ß [IMMUNOLOGY LETTERS; Zhou,D; 36(1):7-12 (1993)]. Muscle regeneration normally makes use of inflammatory processes [ AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY; Tidball,JG; 288(2):R345-R353 (2005) ] and TGF−ß has been shown to inhibit muscle regeneration [ CIRCULATION RESEARCH; Zhu,S; 94(5):617-625 (2004) ].

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