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The sooner the better to avoid cardiovascular complications
Dr. Rodrigo Alo...
Hipercolesterolemias Familiares
a.  Hipercolesterolemias monogénicas:
- Hipercolesterolemia Familiar (HF)
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Hipercolesterolemia Familiar
• 10-12 millones de personas en el mundo padecen de HF
• 200.000 morirán prematuramente de en...
Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota
• Trastorno monogénico frecuente (1/400-500)
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Hipercolesterolemia Familiar
Trastorno genético con HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Producida por mutaciones en el gen recep...
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41 a
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Enfermedad coronaria en la HF
(345 pacientes seguidos durante 8 años)
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•  Compromiso ateroesclerótico de la raíz aórtica con compromiso
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•  Consecuencias graves (CV) en los jóvenes
•  Ausencia de síntomas y signos físicos
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Necesidad de un diagnóstico seguro.
Capacidad predictiva del c-LDL en los
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Ventajas del diagnóstico genético
•  El estudio genético es un requerimiento absoluto esencial para el
cribado
•  Permite ...
Nuevo futuro en el diagnóstico genético de la
hipercolesterolemia familiar
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Estrategias de detección genética de HF
Total casos analizados = 7254
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Algoritmo para el tratamiento de los adultos con HF
•  Considerar a los individuos con HF como sujetos de alto riesgo CV.
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Eficacia comparativa de los fármacos. Reducción en
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Papel de la LDL-aféresis en la HF
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Objetivos de c-LDL aféresis en HF
Thompson G et al. Atherosclerosis 2010;208:317-21
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•  HF homocigota con c-LDL > 500 mg/dl
•  HF heterocigota con c-LDL > 300 mg/dl
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Indicaciones de la LDL-aféresis. Heart-UK
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LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression
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Familial Hypercholesterolemia Regression
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•  39 pacientes con HF randomizados a LDL-aféresis quincenal
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Mabuchi H et al. Am J Cardiol 1998; 82:1489-1495.
130 HF con enfermedad coronaria seguidos durante 6 años
58% reducción en...
Objetivos de LDL aféresis en HF homocigota y en
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HF homocigota
•  Reducción aguda ≥ 65% en CT o ≥ 70% en c-LDL...
Comparando calidad de vida y Coste-
efectividad
Annual cost1 Utility2 Cost per QALY
HD £ 34,236 0.443 £ 77,282
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Guía NICE
La Guía NICE sobre HF (2008) recomienda
el uso de LDL-aféresis en todos los
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  1. 1. LDL-apheresis in Familial Hypercholesterolemia The sooner the better to avoid cardiovascular complications Dr. Rodrigo Alonso Unidad de Lípidos, Medicina Interna Fundacion Jiménez Díaz, Madrid Fundación Hipercolesterolemia Familiar, Madrid No hay conflictos de interés. Los adultos y representantes legales de los niños que aparecen en la(s) foto8s) han dado su autorización para ser utilizadas en presenta´ciones científicas.
  2. 2. Hipercolesterolemias Familiares a.  Hipercolesterolemias monogénicas: - Hipercolesterolemia Familiar (HF) - Apo B-100 Defectuosa Familiar. - Mutaciones en el gen PCSK9 - Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH). - Mutaciones en el gen de la Apo E - Sitosterolemia b.  Hipercolesterolemia Poligénica
  3. 3. Hipercolesterolemia Familiar • 10-12 millones de personas en el mundo padecen de HF • 200.000 morirán prematuramente de enfermedad coronaria • 80 % aun no diagnosticados • 10 % alcanzan niveles de colesterol óptimos OMS. MEDPED Internacional En España, se calcula en 80.000 - 100.000 personas • 85% varones y 50% de mujeres presentarán ECV < 65 años • Disminución de la esperanza de vida en 20 a 30 años
  4. 4. Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota • Trastorno monogénico frecuente (1/400-500) • La HF homocigota tiene una frecuencia de 1/1.000.000 • Producida por mutaciones en el gen r-LDL (cr 19) • Penetrancia 100% • Afecta por igual a varones y mujeres • Expresión clínica: Aumento colesterol LDL Enfermedad cardiovascular prematura Xantomas tendinosos Expresión fenotípica variable
  5. 5. Hipercolesterolemia Familiar Trastorno genético con HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Producida por mutaciones en el gen receptor-LDL (cromosoma 19) Afecta por igual a varones y mujeres con expresión fenotípica variable Expresión clínica: Aumento LDL-colesterol con depósitos vasculares y en tejidos Heterocigota Homocigota 1/400-500 1/1.000.000 Colesterol > 290 mg/dL Colesterol > 500 mg/dL Xantomas tendinosos Arco corneal Xantomas tendinosos y tuberosos en tobillos, rodillas, muñecas. Estenosis aórtica Presencia de enfermedad coronaria 80 % en varones > 60 años (media 45 años) 50 % en mujeres > 60 años (media 55 años) Estenosis aórtica antes de los 10 años Enfermedad coronaria prematura. Muerte por enfermedad coronaria antes de los 30 años.
  6. 6. 72 a CT 240 con ATV 80 41 a 39a 37 a 35 a 27 a + 36 a Muerte súbita 6 a 4 a 4 a 3 a 9 a 5 a. 71 a 69 a 67 a 40 a 39 a 14 a 9 a 6 a 3 a ♦+ IM 41 a 38 a CN Árbol familiar en la HF
  7. 7. Xantomas tendinosos
  8. 8. Arco corneal
  9. 9. 10 20 30 40 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 Progresión de la enfermedad coronaria según edad y sexo Mabuchi et al. Circulation 1989;79:225 Varones: 17 años Mujeres 25 años I.E.C
  10. 10. Enfermedad cardiovascular en HF Registro Español EDAD % ECVP P < 0.001 Med Clin 2002;118:487 N = 819 Predictores de ECV Tabaco Edad Sexo HTA LDL IMC
  11. 11. Enfermedad coronaria en la HF (345 pacientes seguidos durante 8 años) Los datos refuerzan la necesidad del tratamiento precoz, pues sufrir un episodio multiplica el riesgo Atherosclerosis 2004;172:329 R absoluto 1000 personas/año
  12. 12. Enfermedad CV prematura 14.3% 30.8%* edad 1er episodio (años) 51.7±11 42.6±8* Recurrencia 52 % ACTP/bypass 65.0% 71.4% Enfermedad cardiovascular en la HF en España (n= 819) mujer varón (*) p < 0.05 Med Clin 2002;118:487 CV: cardiovascular; ACTP: angioplastia
  13. 13. Alonso R, et al. Atherosclerosis 2008 (on line) Curvas de Kaplan-Meier: Supervivencia libre de episodios CV según tipo de mutación. Alelo Nulo Alelo defectuoso
  14. 14. Características de los pacientes con HF de acuerdo al tipo de mutación. Alelo nulo defectuoso P 248 (35.5%) 452 (65,4%) Edad 47.4 ±14.2 46.9 ± 13.9 0.670 Xantomas 28.4% 27.8% 0.866 Enfermedad CV 27.2% 18.2% 0.006 Edad 1er episodio 44.9 ± 9.1 45.2 ± 9.5 0.318 % recurrencia 53.1% 48.1% 0.048 ECVP en familiares 48.3% 35.9% 0.002 c-LDL (mg/dl) 339.6 ± 69.8 330.0 ± 72.3 0.129 CT/c-HDL 8.9 ± 3.3 8.3 ± 2.9 0.046 Alonso R et al. Atherosclerosis 2008 (online)
  15. 15. Enfermedad CV en la HF homocigota •  Compromiso ateroesclerótico de la raíz aórtica con compromiso del ostium coronoario antes de los 8 años produciendo estenosis de la válvula y síntomas •  Muerte súbita e IM antes de los 20 años. 0 20 40 60 80 100 5 10 15 20 Gradiente media (mmHg) Edaddeiniciodelprocedimiento 6-7
  16. 16. ¿ Porque un programa de detección ? •  Consecuencias graves (CV) en los jóvenes •  Ausencia de síntomas y signos físicos •  Facilidades de identificación •  Tratamiento eficaz para prevenir la ECV •  Es coste-eficaz •  Responsabilidad y educación
  17. 17. Necesidad de un diagnóstico seguro. Capacidad predictiva del c-LDL en los familiares de casos con HF Pacientes con c-LDL > P-90 (%) 76.5 14.7 Mutación (+) Mutación (-) (n=205) (n=180) El Percentil en c-LDL es un pobre predictor de mutación en r-LDL en los familiares: 23.5% con mutación están por debajo del P-90 14.7% sin mutación están por encima del P-90. Damgaard D, et al. Atherosclerosis 2005; 180: 155-60
  18. 18. Ventajas del diagnóstico genético •  El estudio genético es un requerimiento absoluto esencial para el cribado •  Permite detectar casos de expresión fenotípica ( clínica) leve – moderada –  Xantomas no están presentes en todos los pacientes con HF (< 30%) –  Identifica a pacientes jóvenes en riesgo •  Tiene capacidad predictiva –  Identifica mutaciones de alto riesgo y de respuesta a tratamiento •  Mayor implicación del colectivo en intervenciones en salud –  Adherencia al tratamiento –  Adopción de estilos de vida saludables
  19. 19. Nuevo futuro en el diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar 1. Eficaz: 1 caso índice 20 familiares 8 casos nuevos 2. 93 % con medicación después de 1 año 3. Edad media tratamiento: 37 años 4. Actitud positiva (98% participación) 5. Relación entre la mutación, colesterol y riesgo CV 6. Coste-eficacia. Lancet 2001; 357:165-68
  20. 20. Estrategias de detección genética de HF Total casos analizados = 7254 Casos positivos = 4355 Miembros por familia = 1.1-1.3 Tasa detección en CI= 38-60% Tasa detección en familiares= 70-83% Miembros por familia = 5.5 Tasa detección en CI= 66% Tasa detección en familiares= 53% Data from the Spanish FH Foundation and Progenika SA, may 2010
  21. 21. Algoritmo para el tratamiento de los adultos con HF •  Considerar a los individuos con HF como sujetos de alto riesgo CV. •  Evaluar presencia de otros FRCV. •  No utilizar las ecuaciones de Framingham y SCORE en estos pacientes (riesgo infraestimado). •  Objetivo en c-LDL: –  El objetivo óptimo debería ser < 100 mg/dL. –  En personas jóvenes sin otro FRCV, el objetivo puede ser < 130 mg/ dL. –  En el caso de no conseguir objetivo, intentar una reducción de al menos un 50% en c-LDL. Civeira F et al. Atherosclerosis 2004;173:55-68. Wierzbicki EP et al. BMJ 2008;337:a1095 doi: 10.1136/bmj.a1095
  22. 22. Eficacia comparativa de los fármacos. Reducción en colesterol LDL Monoterapia con Estatinas % REDUCCIÓN ATORVA SIMVA LOVA PRAVA FLUVA ROSU - 10 20 20 40 - 27 % 10 20 40 40 80 - 34 % 20 40 80 5 41 % 40 80 10 48 % 80 20 52 % 40 56 % Monoterapia con Ezetimiba: 10 mg/día 20% Estatina más Ezetimiba* 21 - 25% Estatina más Ácido Nicotínico/Laropriprant* 20 - 22% Monoterapia con Resinas: (dosis baja-alta) 10 - 15% * (reducción adicional a la obtenida con la estatina sola)
  23. 23. Papel de la LDL-aféresis en la HF
  24. 24. Edad CT medio Edad de inicio del Caso No Sexo (años) Duración (años) pre-aféresis(mmol/l) tratamiento (años) I M 31.7* 9 11.5(1-0) 22 Sibling F 19.4* 2 M 22.0 9 12.2(17) 13 Sibling M 17.2* 3 M 21.0 6 11.8(1-8) 14 Sibling M 23.3* 4 M 22.8 9 16.0(10) 14 Sibling M 14.5* 5 F 18.5 9 11.9(10) 9 Sibling M 13.9* *Fallecido Edad de los pacientes con HF homocigota en tratamiento con plasmaféresis y de sus familiares no tratados. Plasmaféresis cada 2 semanas y seguimiento de 8.5 años Tomado de Thompson Gr et al. Br Med J 1985;291:1671-3
  25. 25. Objetivos de c-LDL aféresis en HF Thompson G et al. Atherosclerosis 2010;208:317-21 Cmin Cbasal Cmáx Cmedio 0 7 14 Aféresis Colesterolsérico(mg/dl) 400 200 600
  26. 26. Disminución promedio en lipoproteinas plasmáticas post aféresis en pacientes con HF Proc VlHF (n)* c-LDL Lp(a) c-HDL Fib IMA1-5 b 5,8 4335 -61.9% -53.3% -16.2% -19 DSA1-5 4,7 948 -63.7% -51.0% -13.7% -26 HELP2,3,5 3,0 1581 -59.4% -67.7% -16.8% -53 DALI4 7,1 32 -77%a -63.0% -13.0% -11 (*) número de procedimientos. 1)Knisel W et al Clin Invest 1994;72:660-8; 2)Schaumann D et al. Eur J Clin Invest 1996;26:1033-8; 3) Richter Wo et al. Ther Apher 1999; 3:203-8; 4) Schmaldienst et al Atherosclerosis 2000; 151:493-9; 5) Parhofer KG et al. Ther Apher 2000;4:382-5. Estudios 1 a 4, en HF; (a) solo un estudio con DALI, pero reducción fue menor que con IMA (82%) y DSA (84%); (b) puede reutilizarse las columnas.
  27. 27. Indicaciones de la LDL-aféresis. FDA-USA •  HF homocigota con c-LDL > 500 mg/dl •  HF heterocigota con c-LDL > 300 mg/dl •  HF heterocigota con c-LDL > 200 mg/dl con Enfermedad coronaria documentada. En pacientes con dieta y máximas dosis de tratamiento farmacológico toleradas. Objetivo: reducir c-LDL y Lp(a) entre un 40-60% Vella A et al. Mayo Clin Proc 2001;76:1039-46 Kavey R et al. Circulation 2006;114:2710-38 Sxczepiorkowski ZM et al. J Clin Apher 2007;22:106-75
  28. 28. Indicaciones de la LDL-aféresis. Heart-UK •  HF homocigota y CT > 360 mg/dL, o la reducción conseguida con tratamiento farmacológico es inferior al 50%. •  HF heterocigota con enfermedad coronaria progresiva, y con c-LDL >200 mg/dl o disminucion <40% con tratamiento farmacológico en dosis máximas. •  Ocasionalmente, puede indicarse en sujetos con HF y con c-LDL más bajo dependiendo del caso. Por ejemplo, C-LDL >125 mg/dl, a pesar de recibir tratamiento farmacológico intensivo, y que no tenga posibilidades médicas o quirúrgicas (revascularización) de estabilizar a dicho paciente. •  LDL aféresis debería considerarse en pacientes con enfermedad coronaria progresiva, hipercolesterolemia severa y Lp(a)>60mg/l, cuyo c-LDL está por encima de 130 mg/dl a pesar del tratamiento a dosis máximas de estatinas y ezetimiba. Thompson GR. Atherosclerosis 2010;208:317-21
  29. 29. Uso de LDL-Aféresis en HF homocigota (1) (2) (3) Homocigotos 39 27 29 En Aféresis 17 27 20 Edad inicio 7 8.5 9 Duración (años) 6.6 12.6 6 CT basal 20.5 23 21 (LDL) Cambio con tto -45% -51% -55% ECV previa 9% 48% 60% Desarrollo ECV 35% 22% 20% (1) Kolansky DM et al. Am J Cardiol 2008;102:1438-43; (2) Palcoux JB et al. Ther Apher Dial 2008;12:195-201; (3) Hudgins L et al. Am J Cardiol 2008;102:1199--204
  30. 30. Cambios en la angiografía coronaria en estudios con LDL-aféresis. Estudio Pacientes Método Tto Cambio angiográfico LARS1 ho 7,he 25,noHF 5 DSA1-4/m, 1 año Probucol/prava P 13%; NC 49%, R 38%A FHRS2 He 20/He 19 DSA, 2/m, 2 años Simva P 10%, NC 65%, R 25% Simva + resinas P 21%, NC 58%, R 21% (NS)A LAARS3 He o HC 21/21 DSA, 2/m, 2 años Simva P 43%, NC 24%, R 9% Simva P 52%, NC 24%, R 24% (NS)A L-CAPS4 He 25/11 DSA, 2/m, 2 años Probucol, Prava P 8%, NC 76%, R 16% resinas P64%, NC 36%, R 0% (p<0,004)A 1) Tatami R et al. Atherosclerosis 1992;95:1-13; 2) Thomspon GR et al. Lancet 1995;345:811-6; 3) Kroon AA et al. Circulation 1996;93:1826-35; 4) Nishimura S et al. Atherosclerosis 1999;144:409-17
  31. 31. LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression Study (LAARS) •  42 pacientes con probable HF y CI fueron randomizados a LDL- Aféresis + Simvastatina 40 mg/24h vs Simvastatina 40 mg/24 h. •  C-LDL medio entre procedimientos fue < 3,2 mmol/l. •  A 24 meses de seguimiento, la reducción de LDL en el grupo de aféresis fue del 63% vs 47% en el grupo de Simvastatina (p<0.0001). •  No hubo cambios en el diámetro luminal medio estimado por angiografía digital pero si en la desaparición de lesiones no significativas •  El grupo de Aféresis mostró una mejoría significativa en la capacidad funcional estimada por ergometría.22 Kroon A, et al. Circulation. 1996;93:1826-1835.
  32. 32. Familial Hypercholesterolemia Regression Study •  39 pacientes con HF randomizados a LDL-aféresis quincenal + simvastatina 40 mg/24 h vs simvastatina 40 mg/24 h + colestipol 20 g/24 h. •  Tras 2.1 años de seguimiento el grupo de aféresis tenía valores significativamente más bajos de LDL-colesterol y de Lp(a). •  No hubo diferencias en el diámetro luminal medio estimado por coronariografía digital cuantitativa Ther Apher. 1997 May;1(2):187-90.
  33. 33. Mabuchi H et al. Am J Cardiol 1998; 82:1489-1495. 130 HF con enfermedad coronaria seguidos durante 6 años 58% reducción en c-LDL en LDL aféresis y fármacos vs. 28% en grupo con fármacos LDL-Aféresis en la enfermedad coronaria en pacientes con HF
  34. 34. Objetivos de LDL aféresis en HF homocigota y en heterocigota HF homocigota •  Reducción aguda ≥ 65% en CT o ≥ 70% en c-LDL en promedio en cada procedimiento. •  Un CT medio entre procedimientos < 7 mmol/l o c-LDL < 6,5 mmol/l •  Nivel basal de CT < 9 mmol/l o de LDL < 8,5 mmol/l. Thompson G et al. Atherosclerosis 2010;208:317-21 HF heterocigota •  Un c-LDL medio entre procedimientos ≤ 2,6 mmol/l o una reducción > 60% de los valores basales.
  35. 35. Comparando calidad de vida y Coste- efectividad Annual cost1 Utility2 Cost per QALY HD £ 34,236 0.443 £ 77,282 APD £ 22,160 0.569 £ 38,946 CAPD £ 16,074 0.569 £ 28,250 LDL-A £ 31,200 0.697 £ 44,763 £- £10.000 £20.000 £30.000 £40.000 £50.000 £60.000 £70.000 £80.000 £90.000 HD APD CAPD LDL-A CostperQALY • Diálisis renal comparado con LDL aféresis 1. Baboolal K et al. The cost of renal dialysis in a UK setting--a multicentre study. NDT. 2008;23(6):1982-9. 2. Lee A et al. Characterization and comparison of health-related quality of life for patients with renal failure. CMRO 2005;21:1777–1783
  36. 36. Guía NICE La Guía NICE sobre HF (2008) recomienda el uso de LDL-aféresis en todos los homozigotos y dobles heterozigotos y en todos aquellos heterozigotos con progresión de enfermedad coronaria sintomática pese a tratamiento hipolipemiante máximamente tolerado junto a tratamiento médico y estrategias óptimas de revascularización, todo ello llevado a cabo de forma controlada estudiando caso a caso en centros de referencia y bajo criterios comunes de un registro nacional.
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