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5-FLUOROURACIL TÓPICO PARA TRATAMENTO DO CONDILOMA GENITAL EM PACIENTES NÃO IMUNOCOMPROMETIDOS

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  • 1. Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina UNIFESPPrograma de Pós-Graduação em Medicina Interna e Terapêutica Coordenador: Prof Dr Álvaro Nagib Atallah 2010
  • 2. 5-FLUOROURACIL TÓPICO PARA TRATAMENTO DO CONDILOMA GENITAL EM PACIENTES NÃO IMUNOCOMPROMETIDOS REVISÃO SISTEMÁTICA E METANALISEAluno – Claudio Sergio BatistaOrientadores – Prof Dr Humberto Saconato 2 / 62 – Profa Dra Edina Maria Koga da Silva
  • 3. Introdução 3 / 62
  • 4. Condiloma Expressão clínica da infecção pelo Papillomavírus humano (HPV) (Dyment, 1996) É um dos tipos mais comuns de doença sexualmente transmissível (DST) (Dyment, 1996; Mayo Clinic, 2006) 4 / 62
  • 5. CondilomaETIOLOGIAPapillomavírus humano (HPV) Família – Papillomaviridae Gênero – α- papillomavírus Sorotipo – 6 e 11 Capsídeo viral icosaédrico com 50 – 55nm de diâmetro; 72 capsômeros formados por 2 proteínas estruturais - L1 e L2. 5 / 62
  • 6. CondilomaFormas de apresentação  Clínica  Subclínica 6 / 62
  • 7. Forma Clínica lesões vegetantes – exofíticas observadas a olho nú, 7 / 62
  • 8. Forma Clínicamas não restritas à região genital. 8 / 62
  • 9. Forma Subclínica Lesões não visíveis a olho nú auxílio de colposcópio ou lupa após o emprego de ácido acético de 3% a 5% 9 / 62
  • 10. TratamentoObjetivos:  Eliminar os sintomas;  Erradicar a infecção;  Interromper a transmissão;  Prevenir sequelas a longo prazo. (Stone, 1995) 10 / 62
  • 11. Tratamentos e mecanismos de ação TRATAMENTO MECANISMO DE AÇÃO 5 - Fluoruracil (5-FU) AntimetabólitoÁcido Bicloroacético Destruição QuímicaÁcido tricloroacético Destruição QuímicaCrioterapia Congelamento físicoEletrocautério Destruição física do tecidoExcisão local Remoção cirúrgicaImiquimod ImunomoduladorInterferon Antiviral (Imunomodulador)Laser de CO2 Vaporização de tecidoPodofilina AntimitóticoPodofilotoxina AntimitóticoVacina Antiviral (Imunomodulador) 11 / 62Adaptado de: Schering. Imiquimod, Monografia. 2003
  • 12. TratamentoBaseado em:  Número, tamanho, localização e morfologia das lesões;  Preferência e conveniência do paciente;  Efeitos adversos;  Experiência do médico assistente;  Custos do tratamento. (Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2002) 12 / 62
  • 13. A Revisão 13 / 62
  • 14. Objetivo Avaliar a efetividade e a segurança do 5-Fluorouracil tópico no tratamento do condiloma genital em indivíduos não imunocomprometidos. 14 / 62
  • 15. Hipótese 5-FU tópico é efetivo e seguro para o tratamento do condiloma genital. 15 / 62
  • 16. MétodosRevisão Sistemática com Metanálise de Ensaios ClínicosControlados Randomizados com base nas recomendaçõespropostas pela Colaboração CochraneProjeto de pesquisa aprovado pelo Comitê de Ética daUniversidade Federal de São Paulo / Escola Paulista deMedicina / em 07 de março de 2008 sob o n° CEP 0267/08 16 / 62
  • 17. MétodosEstratégia de busca dos estudos  Busca em bases eletrônicas de dados  Busca manual  Contato com autores  Contato com departamento científico de indústrias 17 / 62
  • 18. MétodosBusca de estudos em Base de dados • Termos da busca Genital Warts Condylomata Acuminata • Bases de dados Papillomavirus Humano Human PapillomavirusesCochrane Library; FluorouracilMEDLINE; EMBASE; 5 FluorouracilLILACS . 5 FU 5-Fluorouracil Antimetabolites Antineoplastic Immunosuppressive Agents 18 / 62
  • 19. Métodos Estratégia de busca dos estudosBusca manual • Referências dos estudos identificados; • Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia; • Jornal Brasileiro de DST; • Federação Brasileira das Sociedades de GO; • Federação Internacional de GO.Contato com autoresContato com departamento científico de indústrias 19 / 62
  • 20. Métodos ECCR / RCT EstudosCritérios de inclusão ambos os sexos Participantes ≥ 18 anos condiloma genital 20 / 62
  • 21. Métodos não ECCR / RCT EstudosCritérios de exclusão grávidas Participantes doenças ou outras condições que comprometessem o sistema imunológico 21 / 62
  • 22. MétodosTamanho da amostra  6 estudos 22 / 62
  • 23. MétodosIntervenções• 5-FU tópico em qualquer concentração versus placebo ou não tratamento;• 5-FU tópico em qualquer concentração versus outros tratamentos isolados ou em associações, em qualquer concentração. 23 / 62
  • 24. MétodosDesfechos • Cura; • Efeitos colaterais; • Falha / resistência ao tratamento; • Recorrência da lesão; • Resposta parcial / melhora. 24 / 62
  • 25. MétodosMétodos da Revisão • Primeira etapa – Seleção dos estudos • Segunda etapa – Análise da qualidade dos estudos • Terceira etapa – Extração dos dados • Quarta etapa – Análise dos dados 25 / 62
  • 26. Métodos Métodos da Revisão  Primeira etapa – Seleção dos estudos• Recuperação dos estudos cujos títulos ou abstracts sugerissem preenchimento dos critérios de inclusão• Processo de seleção não cego 26 / 62
  • 27. MétodosMétodos da Revisão Segunda etapa – Análise da qualidade dos estudos • Critérios do Cochrane Handbook (Clarke, 2002)A – Baixo risco de viés (ocultação da alocação adequada)B – Moderado risco de viés (ocultação da alocação não descrita)C – Alto risco de viés (ocultação da alocação inadequada) Nesta revisão foram incluídos, apenas, os ensaios A e B 27 / 62
  • 28. MétodosMétodos da Revisão Terceira etapa – extração dos dados• Informações gerais: título, idioma e ano de publicação, etc...• Características do estudo: desenho, duração, randomização, ocultação da alocação, mascaramento, etc...;• Intervenções: tipos de comparação, intervenção coadjuvante, etc...;• Pacientes: amostragem (randômica ou não), critérios de exclusão, no total e no de grupos de comparação, sexo, idade, abandonos/perdas (razões, descrição), subgrupos, etc...;• Desfechos: cura, melhora, falha de tratamento, recidiva, etc...• Resultados: tamanho da amostra, dados dicotômcos, análise de 28 / 62 subgrupos, etc...
  • 29. Métodos Métodos da Revisão Quarta etapa – Análise dos dados• Executada no programa de análise estatística Review Manager 5 (REVMAN 5) fornecido por The Cochrane Collaboration.• Dados dicotômicos  expressos por risco relativo (RR) com intervalo de confiança (IC) de 95%.• Metanálise  estudos possíveis de serem combinados 29 / 62
  • 30. Métodos Métodos da Revisão  Quarta etapa – Análise dos dados• Resultados estatisticamente significativos foram convertidos em Número Necessário para Tratar (NNT).• Teste do Qui-quadrado, variando de 0-100%, incluindo o intervalo de confiança (IC) de 95% para verificação de heterogeneidade dos estudos 30 / 62
  • 31. Os Resultados 31 / 62
  • 32. Resultados da Busca 164 estudos identificados 132 estudos excluídos baseados no título/resumo 32 estudos selecionados para avaliação detalhada 26 estudos excluídos: 17 não são RCT 3 não avaliam condiloma 2 usam 5-FU após tratamento 1 inclui imunocomprometidos 1 não avalia 5-FU 1 metodologia inadequada 1 falta de contato com o autor para verificar se era RCT6 estudos incluídos 32 / 62
  • 33. Resultados Estudos incluídos• Botacini DDG, Valente MN, Lascasa JRC, Batista KJ, Rodrigues DLG. Therapeutic of cervicovaginal human papillomaviyrs infection. Randomized study with four drugs [Tratamento da infecção por papilomavirus humano(HPV). Estudo aleatorizado com quatro fármacos]. J Bras Ginecol 1993;103(6):205-10.• Carpinello VL, Mallory TR, Sedlacek TV, Zderic SA. Results of carbon dioxide laser therapy and topical 5-fluorouracil treatment for subclinical condylomata foud by magnified penile surface scanning. J Urol 1988;140(1):53-4.• Relakis K, Cardamakis E, Korantzis A, Matalinos K, Mantavoulos H. Treatment of men with flat (FC) and acuminata (CA) condylomata with interferon alpha-2a. Eur J Gynecol 33 / 62 Oncol 1996;17(6):529-33.
  • 34. Resultados Estudos incluídos• Syed TA, Qureshi ZA, Ahmad SA, Ali SM. Management of intravaginal warts in women with 5-fluorouracil (1%) in vaginal hydrofilic gel: a placebo controlled double blind study. Int J STD AIDS 2000;11(6):371-4.• Wallin J. 5-Fluorouracil in the treament of penile and urethral condyloma acuminata. Br J Vener Dis 1977;53(4):240-3.• Weismann K, Kassis V. Treatment of condyloma acuminatum with 0,5% 5-Fluorouracil. A double clind clinic trial [Behandlung von Condyloma acuminatum mit 0,5% 5-Fluorouracil. Lösing Eine doppeblind-clinische Untersucchung]. Z Hautkr 1982;57(11):s10-6. 34 / 62
  • 35. Resultados Dados dos estudos incluídosParticipantes 988 (645 femininos e 383 masculinos)Amostras De 42 (Wallin 1977) a 505 pacientes (Relakis 1996)Idade De 18 a 50 anos 2 estudos (Botacini 1993 e Carpinello 1988) não relataram idade dos participantesNº de 312condilomas Citado em apenas um estudo (Syed 2000)Tipos de 1 estudo (Relakis 1996) fez diferenciação entre oscondilomas tipos de Condiloma tratado (Condiloma Acuminado, Plano ou ambos) 35 / 62
  • 36. Resultados Tipo de intervenção por estudo incluído INTERVENÇÃO ESTUDO5-FU 0,5% X placebo Weismann 19825-FU 1% X placebo Syed 2000 Placebo Botacini, 1993 Podofilina (2%, 4%) Botacini, 1993 Podofilina 25% Wallin, 1977 Ácido Metacresolsulfônico Botacini, 19935-FU 5% X Laser de CO2 Relakis, 1996 5-FU 5% + INF α-2a (LD) Relakis, 1996 5-FU 5% + INF α-2a (HD) Relakis, 1996 5-FU 5% + Laser de CO2 + Relakis, 1996 INF α-2a (HD)Laser de CO2 + X Laser de CO2 Carpinello 1988 36 / 625-FU %
  • 37. Resultados Tipo de desfecho por estudo incluídoDesfecho EstudoCura Wallin 1977, Weismann 1982. Botacini 1993, Relakis 1996, Syed 2000.Efeitos colaterais Botacini 1993, Relakis 1996, Syed 2000Falha / resistência ao Wallin 1977 , Weismann 1982, Botacini 1993,tratamento Syed 2000,Recorrência da lesão Relakis 1996, Carpinello 1988Resposta parcial / melhora Weismann 1982, Botacini 1993, Syed 2000. 37 / 62
  • 38. Resultados Tempo de seguimento por estudo incluído Seguimento Estudo04 semanas Wallin 197705 semanas Carpinello 198812 semanas Botacini 1993 Weismann 198216 semanas Syed 200012 meses Relakis 1996 38 / 62
  • 39. Resultados As Intervençõese seus desfechos 39 / 62
  • 40. Intervenção: 5-FU (0,5%, 1%, 5%)Grupo Controle: PlaceboDesfecho avaliado: Cura 5-FU Placebo Risk Ratio (Non-event) Risk Ratio (Non-event)Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI1.1.1 Female plus MaleBotacini 1993 52 74 5 16 38.1% 0.43 [0.27, 0.70]Syed 2000 25 30 4 30 24.4% 0.19 [0.09, 0.43]Weismann 1982 18 30 8 29 37.5% 0.55 [0.34, 0.90]Subtotal (95% CI) 134 75 100.0% 0.39 [0.23, 0.67]Total events 95 17Heterogeneity: Tau² = 0.14; Chi² = 5.28, df = 2 (P = 0.07); I² = 62%Test for overall effect: Z = 3.43 (P = 0.0006)1.1.2 FemaleBotacini 1993 52 74 5 16 37.7% 0.43 [0.27, 0.70]Syed 2000 25 30 4 30 28.3% 0.19 [0.09, 0.43]Weismann 1982 8 16 4 13 34.0% 0.72 [0.39, 1.33]Subtotal (95% CI) 120 59 100.0% 0.41 [0.20, 0.82]Total events 85 13Heterogeneity: Tau² = 0.28; Chi² = 7.52, df = 2 (P = 0.02); I² = 73%Test for overall effect: Z = 2.51 (P = 0.01)1.1.3 MaleWeismann 1982 10 14 4 16 100.0% 0.38 [0.16, 0.91]Subtotal (95% CI) 14 16 100.0% 0.38 [0.16, 0.91]Total events 10 4Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.16 (P = 0.03) 0.01 0.1 1 10 100 5-FU 5% Placebo A figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho cura no grupo 5-FU em 40 / 62 comparação ao grupo placebo demonstrando significância estatística entre os grupos de comparação [RR 0.39 (95% IC, 0.23, 0,67)]. NNT = 2
  • 41. Intervenção: 5-FU 1%Grupo Controle: PlaceboDesfecho avaliado: Cura por número de lesões (condiloma) 5-FU Placebo Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CISyed 2000 141 162 21 150 100.0% 6.22 [4.16, 9.28]Total (95% CI) 162 150 100.0% 6.22 [4.16, 9.28]Total events 141 21Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 8.93 (P < 0.00001) Placebo 5-FUA figura mostra maior proporção do desfecho cura por número de condilomas no grupo 5-FU emcomparação ao grupo placebo demonstrando significância estatística entre os grupos decomparação [RR 6,22(95% IC, 4.16, 9.28)]. NNT = 2 41 / 62
  • 42. Intervenção: 5-FU 0,5%Grupo Controle: PlaceboDesfecho avaliado: Resposta parcial 5-FU Placebo Risk Ratio (Non-event) Risk Ratio (Non-event)Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI1.3.1 Female plus MaleWeismann 1982 6 30 4 29 100.0% 0.93 [0.74, 1.17]Subtotal (95% CI) 30 29 100.0% 0.93 [0.74, 1.17]Total events 6 4Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.63 (P = 0.53)1.3.2 FemaleWeismann 1982 4 16 3 13 100.0% 0.97 [0.65, 1.47]Subtotal (95% CI) 16 13 100.0% 0.97 [0.65, 1.47]Total events 4 3Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.12 (P = 0.90)1.3.3 MaleWeismann 1982 2 14 1 16 100.0% 0.91 [0.71, 1.17]Subtotal (95% CI) 14 16 100.0% 0.91 [0.71, 1.17]Total events 2 1Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.71 (P = 0.48) 0.01 0.1 1 10 100 5-FU Placebo A figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho resposta parcial no grupo 5-FU em comparação ao grupo placebo embora não demonstre significância estatística 42 / 62 os entre grupos de comparação [RR 0.93 (95% IC, 0.74, 1.17)].
  • 43. Intervenção: 5-FU 0,5%Grupo Controle: PlaceboDesfecho avaliado: ausência de resposta 5-FU Placebo Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI1.4.1 Female plus MaleWeismann 1982 6 30 17 29 100.0% 0.34 [0.16, 0.74]Subtotal (95% CI) 30 29 100.0% 0.34 [0.16, 0.74]Total events 6 17Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.71 (P = 0.007)1.4.2 FemaleWeismann 1982 2 16 9 13 100.0% 0.18 [0.05, 0.69]Subtotal (95% CI) 16 13 100.0% 0.18 [0.05, 0.69]Total events 2 9Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.49 (P = 0.01)1.4.3 MaleWeismann 1982 4 14 8 16 100.0% 0.57 [0.22, 1.50]Subtotal (95% CI) 14 16 100.0% 0.57 [0.22, 1.50]Total events 4 8Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.14 (P = 0.25) 0.01 0.1 1 10 100 placebo 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho ausência de resposta no grupo 43 / 62Placebo em comparação ao grupo 5-FU demonstrando significância estatística entre os grupos decomparação [RR 0.34 (95% IC, 0.16, 0.74)].
  • 44. Intervenção: 5-FU 1%Grupo Controle: PlaceboDesfecho avaliado: Recorrência de lesão 5-FU Placebo Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CISyed 2000 1 30 2 30 100.0% 0.50 [0.05, 5.22]Total (95% CI) 30 30 100.0% 0.50 [0.05, 5.22]Total events 1 2Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 0.58 (P = 0.56) Placebo 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho recorrência de lesão no grupoPlacebo em comparação ao grupo 5-FU embora não demonstre significância estatística entre osgrupos de comparação [RR 0.50 (95% IC, 0.05, 5.22)]. 44 / 62
  • 45. Intervenção: 5-FU (1%, 5%)Grupo Controle: PlaceboDesfecho avaliado: Efeitos Colaterais 5-FU Placebo Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI1.6.1 5-FU 5% plus 1 %Botacini 1993 41 74 0 16 34.4% 18.81 [1.22, 290.87]Syed 2000 11 30 1 30 65.6% 11.00 [1.51, 79.96]Subtotal (95% CI) 104 46 100.0% 13.23 [2.65, 65.96]Total events 52 1Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.11, df = 1 (P = 0.74); I² = 0%Test for overall effect: Z = 3.15 (P = 0.002)1.6.2 5-FU 5%Botacini 1993 30 74 0 16 100.0% 13.83 [0.89, 215.08]Subtotal (95% CI) 74 16 100.0% 13.83 [0.89, 215.08]Total events 30 0Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.88 (P = 0.06)1.6.3 5-FU 1%Syed 2000 11 30 1 30 100.0% 11.00 [1.51, 79.96]Subtotal (95% CI) 30 30 100.0% 11.00 [1.51, 79.96]Total events 11 1Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.37 (P = 0.02) 0.02 0.1 1 10 50 Placebo 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho efeitos colaterais no grupo 5-FU 45 / 62em comparação ao grupo Placebo demonstrando significância estatística entre os grupos decomparação [RR 13,23(95% IC, 2.65, 65.96)].
  • 46. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: Ácido MetacresolsulfônicoDesfecho avaliado: Cura 5-FU MCSA Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CIBotacini 1993 52 74 3 9 100.0% 2.11 [0.83, 5.37]Total (95% CI) 74 9 100.0% 2.11 [0.83, 5.37]Total events 52 3Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 1.56 (P = 0.12) MCSA 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho cura no grupo 5-FU emcomparação ao grupo Ácido Metacresolsulfônico não demonstrando significância estatística entreos grupos de comparação [RR 2.11 (95% IC, 0.83, 5.37)]. NNT = 3 46 / 62
  • 47. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: Ácido MetacresolsulfônicoDesfecho avaliado: Resposta parcial 5-FU MCSA Odds Ratio Odds RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CIBotacini 1993 7 74 1 9 100.0% 0.84 [0.09, 7.69]Total (95% CI) 74 9 100.0% 0.84 [0.09, 7.69]Total events 7 1Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 0.16 (P = 0.87) MCSA 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho resposta parcial no grupo ÁcidoMetacresolsulfônico em comparação ao grupo 5-FU embora não demonstre significânciaestatística entre os grupos de comparação [RR 0.84 (95% IC, 0.09, 7.69)]. 47 / 62
  • 48. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: Ácido MetacresolsulfônicoDesfecho avaliado: Ausência de resposta 5-FU MCSA Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CIBotacini 1993 15 74 5 9 100.0% 0.36 [0.17, 0.76]Total (95% CI) 74 9 100.0% 0.36 [0.17, 0.76]Total events 15 5Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 2.68 (P = 0.007) MCSA 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho ausência de resposta no grupoÁcido Metacresolsulfônico em comparação ao grupo 5-FU demonstrando significância estatísticaentre os grupos de comparação [RR 0.36 (95% IC. 0.17, 0.76)]. 48 / 62
  • 49. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: Ácido MetacresolsulfônicoDesfecho avaliado: Efeitos Colaterais 5-FU MCSA Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CIBotacini 1993 30 74 0 9 100.0% 8.13 [0.54, 122.90]Total (95% CI) 74 9 100.0% 8.13 [0.54, 122.90]Total events 30 0Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 1.51 (P = 0.13) MCSA 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho efeitos colaterais no grupo tratadocom 5-FU em comparação ao grupo Ácido Metacresolsulfônico embora não demonstresignificância estatística entre os grupos de comparação [RR 8.13 (95% IC. 0.54, 122,90)]. 49 / 62
  • 50. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: Podofilina (2%, 4%, 25%)Desfecho avaliado: Cura 5-FU Podophylin Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI3.1.1 Total cureBotacini 1993 52 74 22 45 66.4% 1.44 [1.03, 2.01]Wallin 1977 10 18 11 19 33.6% 0.96 [0.55, 1.69]Subtotal (95% CI) 92 64 100.0% 1.26 [0.86, 1.82]Total events 62 33Heterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 1.46, df = 1 (P = 0.23); I² = 32%Test for overall effect: Z = 1.19 (P = 0.23)3.1.2 Podophylin 2%Botacini 1993 52 74 19 40 100.0% 1.48 [1.03, 2.12]Subtotal (95% CI) 74 40 100.0% 1.48 [1.03, 2.12]Total events 52 19Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.14 (P = 0.03)3.1.3 Podophylin 4%Botacini 1993 52 74 3 5 100.0% 1.17 [0.56, 2.43]Subtotal (95% CI) 74 5 100.0% 1.17 [0.56, 2.43]Total events 52 3Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.42 (P = 0.67)3.1.4 Podophylin 25%Wallin 1977 10 18 11 19 100.0% 0.96 [0.55, 1.69]Subtotal (95% CI) 18 19 100.0% 0.96 [0.55, 1.69]Total events 10 11Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.14 (P = 0.89) 0.01 0.1 1 10 100 Podophylin 5-FU A figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho cura no grupo 5-FU em 50 / 62 comparação ao grupo Podofilina embora não demonstre significância estatística entre os grupos de comparação [RR 1.26 (95% IC, 0.86, 1,82)].
  • 51. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: Podofilina (2%, 4%)Desfecho avaliado: Ausência de resposta 5-FU Podophylin Odds Ratio Odds RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI3.2.1 Podophylin 2% plus Podophylin 4%Botacini 1993 15 74 17 45 100.0% 0.42 [0.18, 0.96]Subtotal (95% CI) 74 45 100.0% 0.42 [0.18, 0.96]Total events 15 17Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.06 (P = 0.04)3.2.2 Podophylin 2%Botacini 1993 15 74 16 40 100.0% 0.38 [0.16, 0.89]Subtotal (95% CI) 74 40 100.0% 0.38 [0.16, 0.89]Total events 15 16Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.22 (P = 0.03)3.2.3 Podophylin 4%Botacini 1993 15 74 1 5 100.0% 1.02 [0.11, 9.78]Subtotal (95% CI) 74 5 100.0% 1.02 [0.11, 9.78]Total events 15 1Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.01 (P = 0.99) 0.01 0.1 1 10 100 Podophylin 5-FU A figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho ausência de resposta no grupo Podofilina em comparação ao grupo 5-FU demonstrando significância estatística 51 / 62 os entre grupos de comparação [RR 0.42 (95% IC, 0.18, 0.96)].
  • 52. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: Podofilina (2%, 4%)Desfecho avaliado: Efeitos colaterais 5-FU Podophylin Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI3.4.1 2% plus 4%Botacini 1993 30 74 10 45 100.0% 1.82 [0.99, 3.37]Subtotal (95% CI) 74 45 100.0% 1.82 [0.99, 3.37]Total events 30 10Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.92 (P = 0.05)3.4.2 Podophylin 2%Botacini 1993 30 74 7 40 100.0% 2.32 [1.12, 4.79]Subtotal (95% CI) 74 40 100.0% 2.32 [1.12, 4.79]Total events 30 7Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.26 (P = 0.02)3.4.3 Podophylin 4%Botacini 1993 30 74 3 5 100.0% 0.68 [0.31, 1.45]Subtotal (95% CI) 74 5 100.0% 0.68 [0.31, 1.45]Total events 30 3Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.00 (P = 0.32) 0.01 0.1 1 10 100 Podophylin 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho efeitos colaterais no grupo 5- 52 / 62FU em comparação ao grupo Podofilina não demonstrando significância estatística entre osgrupos de comparação [RR 1.82 (95% IC, 0.99, 3.37)].
  • 53. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: CO2 LaserDesfecho avaliado: Falha de Tratamento 5-FU 5% CO2 Laser Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI4.1.1 CA plus CPRelakis 1996 14 29 14 20 52.5% 0.69 [0.43, 1.11]Subtotal (95% CI) 29 20 52.5% 0.69 [0.43, 1.11]Total events 14 14Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.54 (P = 0.12)4.1.2 CARelakis 1996 8 33 4 12 11.7% 0.73 [0.27, 1.98]Subtotal (95% CI) 33 12 11.7% 0.73 [0.27, 1.98]Total events 8 4Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.62 (P = 0.53)4.1.3 CPRelakis 1996 29 156 12 39 35.7% 0.60 [0.34, 1.07]Subtotal (95% CI) 156 39 35.7% 0.60 [0.34, 1.07]Total events 29 12Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.72 (P = 0.09)Total (95% CI) 218 71 100.0% 0.66 [0.47, 0.93]Total events 51 30Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.16, df = 2 (P = 0.92); I² = 0% 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 2.36 (P = 0.02) CO2 Laser 5-FU 5%A figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho falha de tratamento no grupo 53 / 62CO2 Laser em comparação ao grupo 5-FU não demonstrando significância estatística entre osgrupos de comparação [RR 0.69 (95% IC, 0.43, 1.11)].
  • 54. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: 5-FU 5%+ INFα-2a (Low Dose)Desfecho avaliado: Falha de Tratamento 5-FU 5-FU + INFα-2a (Low Dose) Risk Ratio (Non-event) Risk Ratio (Non-event)Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI5.1.1 CA plus CPRelakis 1996 37 199 9 45 100.0% 1.02 [0.87, 1.19]Subtotal (95% CI) 199 45 100.0% 1.02 [0.87, 1.19]Total events 37 9Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.21 (P = 0.83)5.1.2 CARelakis 1996 8 33 7 27 100.0% 1.02 [0.76, 1.37]Subtotal (95% CI) 33 27 100.0% 1.02 [0.76, 1.37]Total events 8 7Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.15 (P = 0.88)5.1.3 CPRelakis 1996 29 156 2 18 100.0% 0.92 [0.77, 1.10]Subtotal (95% CI) 156 18 100.0% 0.92 [0.77, 1.10]Total events 29 2Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.96 (P = 0.34) 0.01 0.1 1 10 100 5-FU 5-FU + INFα-2a LDA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho falha de tratamento no grupo 5- 54 / 62FU + INFα-2a (Low Dose) em comparação ao grupo 5-FU embora não demonstre significânciaestatística entre os grupos de comparação [RR 1.02 (95% IC, 0.87, 1.19)].
  • 55. Intervenção: 5-FU 5%Grupo Controle: 5-FU 5% + INFα-2a (High Dose)Desfecho avaliado: Falha de Tratamento 5-FU 5-FU + INFα-2a (High Dose Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI6.1.1 CPRelakis 1996 29 156 1 58 100.0% 10.78 [1.50, 77.36]Subtotal (95% CI) 156 58 100.0% 10.78 [1.50, 77.36]Total events 29 1Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.37 (P = 0.02) 0.01 0.1 1 10 100 5-FU + INFα-2a HD 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho falha de tratamento no grupo5-FU em comparação ao grupo 5-FU + INFα-2a (High Dose) demonstrando significânciaestatística entre os grupos de comparação [RR 10.78(95% IC(1.50, 77.36)]. 55 / 62
  • 56. Intervenção: 5-FU%Grupo Controle: 5-FU 5% + CO2 Laser + INFα-2a (High Dose)Desfecho avaliado: Falha de Tratamento 5-FU 5-FU + CO2 Laser + INFα Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI7.1.1 CA plus CPRelakis 1996 14 29 4 66 70.9% 7.97 [2.87, 22.13]Subtotal (95% CI) 29 66 70.9% 7.97 [2.87, 22.13]Total events 14 4Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 3.98 (P < 0.0001)7.1.2 CARelakis 1996 8 33 0 30 9.4% 15.50 [0.93, 257.54]Subtotal (95% CI) 33 30 9.4% 15.50 [0.93, 257.54]Total events 8 0Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.91 (P = 0.06)7.1.3 CPRelakis 1996 29 156 1 20 19.7% 3.72 [0.54, 25.83]Subtotal (95% CI) 156 20 19.7% 3.72 [0.54, 25.83]Total events 29 1Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.33 (P = 0.18)Total (95% CI) 218 116 100.0% 7.30 [3.09, 17.25]Total events 51 5Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.77, df = 2 (P = 0.68); I² = 0% 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 4.53 (P < 0.00001) 5-FU + CO2 Laser + INFalp 5-FUA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho falha de tratamento no grupo 5-FUem comparação ao grupo 5-FU + CO2 Laser + INFα-2a (High Dose) demonstrando significância 56 / 62estatística entre os grupos de comparação [RR 7.97 (95% IC(2.87, 22.13)].
  • 57. Intervenção: Laser CO2Grupo Controle: Laser CO2 + 5-FU%Desfecho avaliado: Recorrência de lesão CO2 Laser CO2 Laser + 5-FU Risk Ratio Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CICarpinelo 1988 28 41 19 27 100.0% 0.97 [0.70, 1.34]Total (95% CI) 41 27 100.0% 0.97 [0.70, 1.34]Total events 28 19Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100Test for overall effect: Z = 0.18 (P = 0.86) CO2 Laser + 5-FU CO2 LaserA figura mostra maior proporção de pacientes com o desfecho recorrência de lesão no grupoLaser de CO2 + 5-FU em comparação ao grupo Laser de CO2 não demonstrando significânciaestatística entre os grupos de comparação [RR 0,97(95% IC[(0,70, 1.34)]. 57 / 62
  • 58. ConclusãoAs evidências oriundas deste estudo mostram que o5-FU tópico tem algum efeito terapêutico notratamento do condiloma genital e, que a despeito daamostra pequena e da heterogeneidade dos estudosavaliados, pode ser efetivo e seguro para otratamento do condiloma genital num meio pobrecomo o nosso 58 / 62
  • 59. Implicações para a práticaApesar das evidências fornecidas pelos estudosincluídos serem limitadas, devido, em parte, adesenhos diversos e complexos e por falta desimilaridade entre os estudos, acreditamos que o 5-FU tópico possa ser usado em casos selecionados.   59 / 62
  • 60. Implicações para a pesquisaEsta revisão sinaliza para a necessidade de serealizar Ensaios Clínicos Controlados Randomizadosde boa qualidade e com desenhos adequados,comparando o 5-FU tópico e outras drogas para otratamento do condiloma genital, com seguimento dospacientes por pelo menos 4 meses para a avaliaçãodos desfechos cura, falha do tratamento, efeitoscolaterais e recorrência da lesão. 60 / 62
  • 61. Bom mesmo é ir à luta com determinação, abraçar a vida e viver com paixão,perder com classe e viver com ousadia. Pois o triunfo pertence a quem se atreve... charles chaplin 61 / 62
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