Toxina Botulinica BoNT-A Portugues ABR10

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Uses of BoNT-A in clinical practice
Uso da BoNT-A na prática clínica

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Toxina Botulinica BoNT-A Portugues ABR10

  1. 1. Toxina Botulínica Tipo A 500 U (DYSPORT) Toxina Botulínica Tipo A 100 U (BOTOX)
  2. 2. Índice 1. O que é uma toxina? 2. O que é a Neuro-Toxina Botulínica Tipo A (BoNT-A)? 3. Como funciona a BoNT-A? 4. Diferentes BoNTs existentes no mercado 5. Indicações em Cosmética 6. Indicações Terapêuticas em Neurologia 7. Diferenças entre Distonia e Espasticidade 8. Outras opçõs em Distonia e Espasticidade? 9. Novas Indicações em estudo 10.Como usar 11.Precauções 12.Problemas mais comuns 13.Bula
  3. 3. O que é uma toxina? Toxinas são substâncias biológicas, produzidas por animais, vegetais ou microrganismos Toxinas têm natureza proteica Quando injetadas no organismo (e.g., por picada de aranha ou cobra) são chamadas “peçonhas” Substâncias não biológicas, mesmo que naturais (e.g., arsênico) ou sintéticas (e.g., gás Sarin) podem ser venenosas ou tóxicas, mas não são toxinas
  4. 4. O que é LD50 (dose letal média)? DL50 = Dose que levará ao óbito 50% dos indivíduos testados (ratos, camundongos etc). Outros 50% permanecerão vivos… A susceptibilidade/ resposta individual é fator importante, para eficácia e segurança!
  5. 5. DL50 de Diferentes Toxinas / Venenos BoNT-A 0,001 micrograma/ kg Arsênico 15 mg/ kg (1 nanograma/ kg) Cólera 250 micrograma/ kg Gás Sarin 100 mg / m3 Difteria 0,1 micrograma/ kg Pertussis 15 micrograma/ kg Tétano 0,001 micrograma/ kg Tetrodotoxina 8 micrograma/ kg Yersinia pestis 15 micrograma/ kg 1 nanograma = 1 milionésimo de miligrama (i.e., 1 mg/ 1.000.000) A BoNT-A é o mais poderoso veneno-toxina conhecido! 1 mg de BoNT-A seria suficiente para matar mais de 14.000 pessoas! Dose letal de BoNT-A para um ser humano adulto: cerca de 70 ng, ou 15 frascos http://www.ehs.ufl.edu/Bio/toxin.htm
  6. 6. O que é a BoNT-A? Originalmente, uma toxina produzida por uma bactéria, que ajudava a manter a bactéria mais tempo no intestino (mas matava o hospedeiro) É um veneno: a mais potente toxina conhecida! Complexo de neurotoxina PROTEICO: Neurotoxina + 2 ou 3 tipos de Proteínas, associadas à neurotoxina (NAPS) NAPs: Podem ser de diferentes tipos: 1. Proteínas que hemaglutinam (HA) 2. Proteínas NÃO-TOXINA, não aglutinantes. 3. Outros tipos, sem efeito clínico conhecido
  7. 7. Clostridium botulinum 1 dentre 3 espécies de Clostridium Bactéria Gram positiva, muito resistente Vive em condições de baixa oxigenação (anaeróbicas) Produz 7 tipos (sorotipos) de toxinas (BoNTs), todos neurotóxicos A BoNT tem grande semelhança estrutural com a toxina tetânica (~40%) A BoNT é formada por 2 cadeias, ligadas por uma “ponte” de enxofre A ponte pode ser quebrada pelo calor ou certas enzimas (proteases) O complexo central da BoNT (protoxina) pesa cerca de 150 kDa Proteínas auxiliares podem envolver e ajudar a proteger o complexo central Somente as BoNTs A e B cruzam células Nenhuma BoNT cruza a barreira hemato-encefálica
  8. 8. Sinapse (Junção Neuro-Muscular)
  9. 9. Como funcionam as BoNTs? Basicamente, bloqueiam o estímulo elétrico que, em condições normais, passaria de um neurônio para um músculo (bloqueio neuromuscular), mediante a interferência na liberação de neurotransmissores Bloqueia a exocitose de vesículas contendo neurotransmissores (principalmente Acetilcolina; em doses mais altas, também Serotonina e Noradrenalina) 4 etapas: 1) Ligação irreversível a receptores gangliosídeos pré- sinápticos 2) Captação (endocitose)/ translocação ao longo dos terminais nervosos pré-sinápticos 3) Translocação citoplasmática e formação de fendas 4) Inibição da formação de vesículas de exocitose por quebra de proteínas envolvidas Processo pode ser comprometido por pH elevado, Captopril, Cloroquina e Inibidores da MMP
  10. 10. Mecanismo de Ação da BoNT-A Um complexo de proteínas situadas sobre a membrana pré- sináptica:- SNARE (SNAP-Receptor). (1) SNAP-25 (SyNaptosomal Associated Protein 25 kDa), (2) Sintaxina, (3) 1 proteína situada sobre a parede da vesícula:(sinaptobrevina, ou VAMP - Vesicular Associated Membrane Protein).
  11. 11. Mecanismo de Ação da BoNT-A
  12. 12. Quais as diferentes BoNTs existentes no mercado Brasil? DYSPORT BOTOX PROSIGNE XEOMIN BOTULIFT Ipsen Allergan Cristalia Merz-Biolab Bergamo Slough (UK) Allergan (EUA) Lanzhou (China) Merz (Alemanha) CJ/ MedyTox 1991 1989 2001 2005 (Coréia) Cepa 2912 Cepa Hall Cepa Hall Cepa Hall 2006 500 U 50 ou 100 U 100 U 100 U 100 U 4,4 ng BoNT/ fco 2,4 ou 4,8 ng 4,8 ng BoNT/ fco 0,6 ng BoNT/ fco 4,8 ng BoNT/ fco BoNT/ fco Contem Contem Contem Contem Contem Albumina Albumina Albumina ou Albumina +++ Albumina ++ Humana + Humana ++ Dextrana ou 1 mg/ frasco 0,5 mg/ frasco 0,125 mg/ frasco 0,5 mg/ frasco Gelatina bovina (Xeomeen) (Neuronox) +++ BoNT-A BoNT-A BoNT-A BoNT-A BoNT-A 500-900 kDa 900 kDa 500-900 kDa ? 150 kDa ? MAI/ 2010 As diferentes BoNTs têm diferentes estruturas moleculares e envoltórios proteicos, por isso NÃO são diretamente comparáveis. Além disso, por serem produtos biológicos, estão sujeitos à diferentes respostas INDIVIDUAIS, por parte do paciente.
  13. 13. Comparação entre BoNTs DYSPORT BOTOX PROSIGNE XEOMIN BOTULIFT Ipsen Allergan Cristalia Merz-Biolab Bergamo Slough Allergan Lanzhou Merz MedyTox (UK) (Irlanda) (China) (Alemanha) (Coréia) 24 meses 36 meses 24 meses 24 meses 24 meses 8 horas após 72 horas após 4 horas após 4 horas após 4 horas após reconstituído reconstituído reconstituído reconstituído? reconstituído ? (até 15 dias?) (até 15 dias?) Ativ Biológica Ativ Biológica ? Ativ Biológica ? Específica (SBA) Específica (SBA) Específica (SBA) 100 20-60 167 +2 a +8o C -20 a +8o C +2 a +8o C -20 a +8o C +2 a +8o C (não congelar) (em outros países, CONGELAR!!!) 1,5 a 3 : 1 1 1 + 30% : 1 1 + 10% : 1 1:1? Wohlfarth K, Sycha T, Ranoux D, Naver H, Caird D. “Dose equivalence of two commercial preparations of botulinum neurotoxin type A: time for a reassessment?” Current Med Res Opinions 2009; 25 (7): 1573-1584. Sampaio C, Costa J, Ferreira JJ (2004) Clinical comparability of marketed formulations of botulinum toxin. Mov Disord 19(Suppl 8):S129– S136
  14. 14. Comparação entre BoNTs: Difusão Pickett A, et al. Confusion about diffusion and the art of misinterpreting data when comparing different botulinum toxins used in aesthetic applications. Journal of Cosmetic & Laser Thereraphy, 2008 Dressler D, Hallet M. Immunological aspects of Botox,Dysport and myobloc. Eur J Neurol 2006; 13(S1): 11-15. Até o momento de publicação (Pickett, 2008) não existiam estudos em humanos que comparem o tamanho MOLECULAR de ambas BoNTs-A, utilizando Dysport e Botox. NÃO EXISTEM MODELOS ANIMAIS perfeitos que provem diferenças quanto à difusão. A resposta depende da espécie do modelo animal. NENHUMA AUTORIDADE REGULATÓRIA reconheceu estas diferenças, pautando-se apenas em resultados de experimentos pré-clínicos (animais de laboratório) Fatores físicos como Volume e Concentração influenciam a Difusão 14
  15. 15. Comparação entre BoNTs: Formação de Anticorpos Dressler D, Hallet M. Immunological aspects of Botox,Dysport and Myobloc. European Journal of Neurology, 2006 Kessler K, et al. Long term of cervical dystonia with botulinum toxin A: efficacy, safety, and antibody frequency. Journal of Neurology, 1999. Formação de ANTICORPOS: Pode comprometer eficácia e aumentar eventos adversos Pode ocorrer logo após a 1a aplicação. Injeções frequentes (intervalos menores que 12 semanas) aumentam a formação de anticorpos (como num processo “vacinal”) Características individuais do paciente norteiam esse processo Pode ser proporcional à quantidade de proteínas no complexo? Pacientes com Anticorpos podem 15 continuar respondendo!
  16. 16. Comparação entre BoNTs: Taxa de Conversão Bentivoglio AR, et al. Fifteen-Year experience in treating blefpharospasm with botox or Dyspory: Same toxin, two drugs. Neurotox Res 2009;15:224-231. Wohlfarth K, et al. Biological activity of two botulinum toxin type A complexes (Dysport® and Botox®) in volunteers: a double-blind, randomized, dose-ranging study. J Neurol, 2008 Taxa de conversão: Não há dados suficientes para uma taxa de conversão fixa e definitiva O uso de maior número de unidades nada tem a ver com potência, nem com segurança! A maioria dos trabalhos atuais sugere uma taxa de conversão de Botox 1 : 1,5 a 2,5 de Dysport
  17. 17. Qual a Diferença entre Distonia e Espasticidade? DISTONIA ESPASTICIDADE Geralmente, de origem central Geralmente, de origem periférica Movimentos involuntários, via de regra Ocorre por perda do comando central (cerebral torcionais e repetitivos ou medular) que inibe a excitação excessiva Acomete músculos cuja contração seria, normalmente, voluntária Equivale a uma hiperexcitabilidade de certos grupos musculares Pode ser focal, segmentar (síndr Meige) ou generalizada Via de regra, é um movimento mantido, semelhante a uma contratura persistente/ Algumas das mais graves apresentações são a deformante Disfonia espasmódica e a Distonia laríngea Neurônio motor superior: Reflexos de estiramento se exacerbam, quer do tipo fásico (“jerks” tendinosos), quer do tipo tônico (resistência ao alongamento passivo)
  18. 18. O que pode ser usado para tratar Espasticidade? Agentes Orais Diazepam, Clonazepam Tizanidina Baclofeno Dantrolene Procedimentos Minimamente Invasivos Injeção de Fenol Injeção de BoNT Agentes Intratecais Baclofeno Cirurgias Estimulação Cerebral Profunda (DBS) Deaferentação
  19. 19. Como usar Dysport? Injeção • subcutânea ou • intradérmica ou • Intramuscular Nunca IV, nem VO ! Dose letal para seres humanos: • Cerca de 70 ng, ou > 15 frascos ! Ambiente estéril • Diluir com soro fisiológico (NaCl 0,95) • NUNCA usar água ou NaCl a 20%! Agulha • 30 (ou 32) em Dermatologia Estética • 25 (ou 23), Longa em Neurologia
  20. 20. Dysport em Dermatologia Estética 1. Linhas glabelares/ frontais 2. Linhas látero-cantais (“pés de galinha”) 3. Hiperidrose palmar e/ ou plantar
  21. 21. Dysport em Neurologia 1. Espasticidade pós-AVC (MMSS ou MMII) 2. Distonia cervical (Torcicolo Espasmódico) 3. Blefaroespasmo (eficácia >90%) 4. Espasmo Hemifacial (eficácia >90%) 5. Outras formas de espasticidade e/ou distonia 6. Paralisia Cerebral (> 2 anos de idade)
  22. 22. Uso de BoNT-A em AVC O AVC é a principal causa de “síndrome do neurônio motor superior”. Prevalência do AVC na população: 0,2% • 70% apresentam hemiparesia (1) • 25% evoluem com incapacidade crônica tardia. • BoNT-A produz melhora significativa na escala motora (Ashworth), escala de melhora global (GAS), incapacidade funcional, dor e qualidade de vida (EQ-5D) – principalemnte no membro superior Fibras descendentes corticais Contraturas Espasticidade > Hipertonia e paralisia motora (1) Bogousslavsky J. Ischemic stroke subtypes. In: Cerebrovascular disorders. San Diego, Cal: Harold Adams 1992:17. (2) Velásquez L., Juárez S, Jiménez M, Trejo A. Epidemiología y tendencia del evento vascular cerebral en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suarez durante el periodo 1997-20003. Neurología 2007; 22(1): 5-10. (3) Nieto RH, Guízar C., Ortiz J Epidemiología de la enfermedad vascular cerebral en el Hospital General de México. Rev Med Hosp Gen 2003;66(1):7-12. 22
  23. 23. Escalas de Avaliação de Espasticidade Escala de Ashworth Modificada (MAS, EAM):
  24. 24. Escalas de Avaliação de Espasticidade MRCG (Medical Research Council Grade): 0 No visible or palpable muscle contraction is noted in the muscle being examined 1 Any visible or palpable contraction is noted in the muscle being examined 2 The muscle is able to move, at least once, the part of the extremity to which it is inserted through full range of motion (or the maximum available range of motion), in the position which gravity is eliminated. 3 The muscle is able to move, at least once, the part of the extremity to which it is | inserted through full range of motion (or the maximum available range of motion), in the position in which gravity must be overcome. 4 The muscle is able to perform the function described for Grade 3 and, in addition, provides some resistance against the efforts of the examiner to oppose it. 5 The muscle is able to exert, in the examiner’s judgement, a normal amount of resistance against the examiner’s efforts to oppose it. Active movement against full resistance/ Normal power Escala de Penn: 0 No spasms 1 Light spasms by stimulation 2 Irregular strong spasms occuring less than 1 time per hour 3 Spasms occuring more than 1 time per hour 4 Spasms occuring more than 10 times per hour
  25. 25. BoNT-A: novas indicações em uso 1. Bruxismo 2. Disfunção têmporo-mandibular (ATM) 3. Dor orofacial 4. Vaginismo e Anismo 5. Fissuras anais 6. Bexiga hiperativa/ Hiperplasia do detrusor da bexiga É necessária a aprovação regulatória oficial antes de se indicar ou promover uma indicação!
  26. 26. BoNT-A: novas indicações EM ESTUDO 1. Hiperplasia de próstata Em pacientes sem condições cirúrgicas 2. Enxaqueca 3. Nistagmo 4. Acalásia 5. Espasmo do esfincter de Oddi 6. Obesidade mórbida Injeção por endoscopia, em pctes sem condições cirúrgicas 7. Pós-artroplastia Para evitar deslocamento de próteses 8. Úlceras diabéticas e/ou de pressão Escaras refratárias 9. Insuficiência vascular periférica Grave e refratária É necessária a aprovação regulatória oficial antes de se indicar ou promover uma indicação!
  27. 27. BoNT-A: Precauções 1. Gravidez 2. Doenças mio/ neurodegenerativas (ELA, miastenia grave etc) 3. Pacientes com perda significativa de massa muscular 4. Problemas respiratórios prévios 5. Idosos e Crianças acima de 2 anos Via de regra, precauções = cuidadoso ajuste da dose individual CONTRA-INDICAÇÕES: 1. Lactação 2. Alergia à BoNT-A e/ou aos componentes da fórmula 3. Crianças com idade <2 anos
  28. 28. Segurança: Eventos Adversos Evento Adverso Incidência Cefaléia 9% Dor ou reação inflamatória/ eritema local 6% Náuseas 2% Fraqueza muscular < 1% Disfagia < 1% Suspensão do tratamento por EAs < 3% Para injeção na região fronto-ocular Ptose e/ou edema palpebral 4 a 10% Lacrimação/ Irritação conjuntival 5% Olho seco <1% Além disso, é prevista a ocorrência de “falha terapêutica” (parcial ou total) em cerca de 5% dos pacientes injetados com BoNT-A.
  29. 29. BoNT-A: Definição de Falha Terapêutica 1. Técnica de injeção inadequada 2. Reconstituição inadequada (diluente adequado é NaCl 0,9%) 3. Armazenamento inadequado da BoNT-A (+2 a +8o C) 4. Diluição excessiva e/ou dose insuficiente 5. Debilidade ou atrofia ao exame inicial, sem nenhuma perspectiva de benefício funcional 6. Modificação no padrão de comprometimento muscular durante o tratamento 7. Presença de anticorpos (Consenso Querétaro, 2008) 29
  30. 30. OBRIGADO DrClaudio Pericles, MD, MBA, MSc Claudio.s.pericles@gmail.com 30

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