Dor Neuropática Aspectos Gerais do Diagnóstico e Terapêutica Claudio Pericles, MD, MBA, MSc This presentation has been used in a CME activity sponsored by a Pharm. Industry, with special focus on a specific anticonvulsivant. Biblio references are included and its consultation is highly recommended. This presentation may contain restricted, privileged and/ or confidential information. It may reflect the opinion of its author. Unauthorized disclosure, use or copying is prohibited.

Dor Neuropática

Pergunta 0 (aquecimento) Qual a prevalência de dor neuropática em doenças crônicas como HIV e Diabetes mellitus? Em torno de 5% dos pacientes Em torno de 20% dos pacientes Maior que 25% dos pacientes

Qual a prevalência de dor neuropática em doenças crônicas como HIV e Diabetes mellitus?

Em torno de 5% dos pacientes

Em torno de 20% dos pacientes

Maior que 25% dos pacientes

Definições

Dor - Definição “ Uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada com uma lesão efetiva ou potencial dos tecidos, ou descrita em termos de tal lesão. A dor é sempre subjetiva . Cada indivíduo aprende a aplicação da palavra através de experiências relacionadas com agressão , cedo na vida. É uma sensação numa parte ou partes do corpo, mas é também desconfortável e, por conseguinte, uma experiência emocional ” International Association for the Study of Pain

DOR : sensação desagradável cuja experiência emocional está associada com estímulos de lesão tecidual real ou potencial. Associação Internacional para o Estudo da Dor Anuncia um estado de emergência e urgência para o organismo. Apesar de causar desconforto é uma modalidade sensorial de grande valor adaptativo. Clinicamente é parte integrante dos sintomas de muitas doenças e auxilia no diagnóstico.

Dor - Elementos Fisiológicos/ sensoriais Psicológicos Cognitivos Culturais Emocionais/Afetivos Sociais/Familiares Econômicos

Fisiológicos/ sensoriais

Psicológicos

Cognitivos

Culturais

Emocionais/Afetivos

Sociais/Familiares

Econômicos

DOR AGUDA FIBRAS A-DELTA: MIELINIZADAS, CONDUÇÃO RÁPIDA, PRIMEIRA DOR FIBRAS C: AMIELINICAS, CONDUÇÃO LENTA, SEGUNDA DOR REFLEXOS SEGMENTARES: VENTILAÇÃO TGI CIRCULAÇÃO FUNÇÃO URINÁRIA REFLEXOS SUPRA-SEGMENTARES HIPERVENTILAÇÃO ↑ TONUS SIMPÁTICO ↑ CATABOLISMO RETENÇÃO DE SÓDIO E ÁGUA ↑ VISCOSIDADE SANGUÍNEA E DA ADESIVIDADE PLAQUETÁRIA ANSIEDADE

FIBRAS A-DELTA:

MIELINIZADAS, CONDUÇÃO RÁPIDA, PRIMEIRA DOR

FIBRAS C:

AMIELINICAS, CONDUÇÃO LENTA, SEGUNDA DOR

REFLEXOS SEGMENTARES:

VENTILAÇÃO

TGI

CIRCULAÇÃO

FUNÇÃO URINÁRIA

REFLEXOS SUPRA-SEGMENTARES

HIPERVENTILAÇÃO

↑ TONUS SIMPÁTICO

↑ CATABOLISMO

RETENÇÃO DE SÓDIO E ÁGUA

↑ VISCOSIDADE SANGUÍNEA E DA ADESIVIDADE PLAQUETÁRIA

ANSIEDADE

ALTERAÇÕES EMOCIONAIS ANSIEDADE DEPRESSÃO DISTURBIO DE SONO ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS DIAGNÓSTICO DOR MUSCULAR DOR NEUROPÁTICA DOR CENTRAL DOR VISCERAL DOR CRÔNICA HIPERALGESIA DOR REFERIDA REFLEXO VISCERO-CUTÂNEO REFLEXO VISCERO-MUSCULAR DOR AGUDA

ALTERAÇÕES EMOCIONAIS

ANSIEDADE

DEPRESSÃO

DISTURBIO DE SONO

ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS

DIAGNÓSTICO

DOR MUSCULAR

DOR NEUROPÁTICA

DOR CENTRAL

DOR VISCERAL

HIPERALGESIA

DOR REFERIDA

REFLEXO VISCERO-CUTÂNEO

REFLEXO VISCERO-MUSCULAR

Síndromes Dolorosas Dor somática não visceral Localizada; em pontada, facada, ardor ou latejamento Dor somática visceral Vaga; em cólica, queimor e peso Dor somática músculo esquelética Vaga; queimação, latejamento e cãibra Dor neuropática Formigamento e queimor constantes Alodínia Resposta aberrante de dor em resposta a estímulo inócuo Dor Fantasma Dor em membro amputado

Dor somática não visceral

Localizada; em pontada, facada, ardor ou latejamento

Dor somática visceral

Vaga; em cólica, queimor e peso

Dor somática músculo esquelética

Vaga; queimação, latejamento e cãibra

Dor neuropática

Formigamento e queimor constantes

Alodínia

Resposta aberrante de dor em resposta a estímulo inócuo

Dor Fantasma

Dor em membro amputado

Dor Neuropática

Dor Neuropática Dor patológica, crônica, resultante de lesão das vias sensitivas, com resposta tipicamente fraca aos analgésicos opióides. Central Periférica Apresenta 3 etapas: Hiperexcitabilidade aferente Sensibilização do 2o neurônio Desinibição central

Dor patológica, crônica, resultante de lesão das vias sensitivas, com resposta tipicamente fraca aos analgésicos opióides.

Central

Periférica

Apresenta 3 etapas:

Hiperexcitabilidade aferente

Sensibilização do 2o neurônio

Desinibição central

Dor Neuropática Tipos: Paroxística, tipo choque elétrico Disestésica, em queimação Hiperalgesia / alodinia Dores crônicas, intensas, de mecanismo complexo, periférico e central (dor de desaferentação) Características Perda sensitiva Dor evocada pelo tato, picada ou pressão Hiperalgesia Paroxismos dolorosos Pontos de gatilho (“trigger points”) Sensações posteriores aos estímulos Sintomas do “wind up”

Tipos:

Paroxística, tipo choque elétrico

Disestésica, em queimação

Hiperalgesia / alodinia

Dores crônicas, intensas, de mecanismo complexo, periférico e central (dor de desaferentação)

Características

Perda sensitiva

Dor evocada pelo tato, picada ou pressão

Hiperalgesia

Paroxismos dolorosos

Pontos de gatilho (“trigger points”)

Sensações posteriores aos estímulos

Sintomas do “wind up”

Dor Neuropática - Etiologia Diabetes mellitus Defic vit B1, B2, B6 Insuf renal Paraproteinemias Amiloidose Infecções (HIV, Hansen, Zoster) Toxinas (álcool, metais pesados) Iatrogênica (Medicamentos) Vasculites Paraneoplásica Neuralgia do trigêmeo não-herpética Compressão radicular, traumas Dor fantasma Dor talâmica (pós-AVC) Hereditária Traumática Idiopática

Diabetes mellitus

Defic vit B1, B2, B6

Insuf renal

Paraproteinemias

Amiloidose

Infecções (HIV, Hansen, Zoster)

Toxinas (álcool, metais pesados)

Iatrogênica (Medicamentos)

Vasculites

Paraneoplásica

Neuralgia do trigêmeo não-herpética

Compressão radicular, traumas

Dor fantasma

Dor talâmica (pós-AVC)

Hereditária

Traumática

Idiopática

Fisiopatologia da Dor (Geral)

Vias da Dor Estimulo nocivo 1 = calor Ativação do nociceptor 2 Transmissão para o cérebro 3 Percepção como dor 4

Estimulo nocivo

Ativação do nociceptor

Transmissão para o cérebro

Percepção como dor

Anatomia da Dor

Como Nosso Cérebro Processa a Dor (PET-CT)

Percepção da Dor: Nociceptores Fibras A delta Fibras finas Receptores mecânicos Receptores termomecânicos Dor & Temperatura Fibras C Fibras muito finas Receptores polimodais - mecânicos, térmicos e químicos Dor, temperatura & vibração

Fibras A delta

Fibras finas

Receptores mecânicos

Receptores termomecânicos

Dor & Temperatura

Fibras C

Fibras muito finas

Receptores polimodais -

mecânicos, térmicos e químicos

Dor, temperatura & vibração

Fibras nervosas intra-epidermais

RECEPTORES SENSORIAIS Receptores da dor = nociceptores Amplamente espalhados em todos os tecidos, com a exceção do tecido nervoso!! Terminações livres T érmicos Mecânicos Químicos

Calibre dos axônios Dor lenta Dor rápida

calor t1 t1 Dor rápida Fibras A delta Dor lenta Fibras C

Dor lenta Em queimação, mal localizada e difusa Fibras C Condução lenta (0.5 - 2 m/s) Receptores mecânicos, térmicos e químicos Nociceptores polimodais Dor rápida Em pontada e bem localizada Fibras A  Condução rápida (12-30 m/s) mecanrreceptores de alto limiar Nociceptor unimodais Tempo Intensidade da dor

Dor lenta

Em queimação, mal localizada e difusa

Fibras C

Condução lenta (0.5 - 2 m/s)

Receptores mecânicos, térmicos e químicos

Nociceptores polimodais

Pergunta 1 Qual destas correlações entre fibras e seu efeito fisiológico está ERRADA? Fibras A delta = condução lenta, hiperalgesia e dor em queimação Fibras A beta = condução táctil, disestesia e alodínia Fibras C = condução lenta, hiperalgesia e dor em queimação

Qual destas correlações entre fibras e seu efeito fisiológico está ERRADA?

Fibras A delta = condução lenta, hiperalgesia e dor em queimação

Fibras A beta = condução táctil, disestesia e alodínia

Fibras C = condução lenta, hiperalgesia e dor em queimação

Vias de Condução da Dor

Vias de Condução da Dor

Vias de Condução da Dor Corno posterior da medula Corno anterior da medula

Mediadores químicos Serotonina Adenosina Mediadores inflamatórios Bradicinina (canais de sodio) Prostaglandina E 2 (sensibilizadora) Percepção da Dor: Nocicepção

Mediadores químicos

Serotonina

Adenosina

Mediadores inflamatórios

Bradicinina (canais de sodio)

Prostaglandina E 2 (sensibilizadora)

Hiperalgesia Por que o organismo apresentaria mecanismos que exacerbam a sensibilidade dolorosa?

Hiperalgesia : aumento da sensibilidade dolorosa. Estímulos antes inócuos passam a causar dor devido a facilidade de despolarização dos neurônios aferentes nociceptivos polimodais. Que mecanismos causariam o aumento da sensibilidade dos receptores nocipectivos? Que vantagem haveria em tornar a região da lesão dolorido?. inocuo nocivo 100 80 20 0 60 40 SENSAÇÃO DOLOROSA Intensidade do estímulo Normal Injuria Hiperalgesia Inflamação

INFLAMAÇÂO Calor Dor (hiperalgesia) Rubor Tumor Perda de função Processo reativo do tecido diante de um agente agressor . Os mecanismos da dor lenta são mais complexos. Envolvem: Mobilização de células Cascata de reações bioquímicas A membrana do neurônio nociceptivo fica com limiar mais baixo por causa das substâncias inflamatórias (PG, bradicininas, etc).

MECANISMO DA HIPERALGESIA LESÃO TECIDUAL Dor rápida Dor lenta Sangramento -> a nóxia Extravasamento de conteúdo celular (K, bradicinina, etc) Migração de mastócitos (histamina e serotonina) Reação do acido aracdônico -> prostaglandinas e prostaciclinas Os nociceptores ficam mais excitáveis, inclusive a estímulos inócuos Os nociceptores apresentam reação inflamatória neurogênica :liberam prostaglandinas e sub P acentuando o processo inflamatório

Sangramento -> a nóxia

Extravasamento de conteúdo celular (K, bradicinina, etc)

Migração de mastócitos (histamina e serotonina)

Reação do acido aracdônico -> prostaglandinas e prostaciclinas

Os nociceptores ficam mais excitáveis, inclusive a estímulos inócuos

Os nociceptores apresentam reação inflamatória neurogênica :liberam

prostaglandinas e sub P acentuando o processo inflamatório

HIPERALGESIA Tecidos normais não respondem a estímulos dolorosos leves. Na presença de inflamação estes tecidos podem ser sensibilizados (hiperalgesia) por prostaglandinas e dopamina. Mediadores: cálcio – AMP cíclico, cujas concentrações aumentam nas terminações nervosas. Torna as terminações mais receptivas à ativação por bradicinina e histamina, substâncias algésicas (indutoras de dor). HISTAMINA E BRADICININA Meia-vida curta – desempenham seus papéis principalmente nas fases iniciais da lesão tecidual – rápido metabolismo. Proteínas lisossômicas das células que sofrem ruptura liberam HISTAMINA das vesículas dos mastócitos. Aumento da permeabilidade capilar. Edema, eritema, sensibilização de terminações nervosas e migração de células como PMN leucócitos e linfócitos. PROSTAGLANDINAS Responsáveis por períodos mais prolongados de dor e inflamação.

Tecidos normais não respondem a estímulos dolorosos leves.

Na presença de inflamação estes tecidos podem ser sensibilizados (hiperalgesia) por prostaglandinas e dopamina.

Mediadores: cálcio – AMP cíclico, cujas concentrações aumentam nas terminações nervosas.

Torna as terminações mais receptivas à ativação por bradicinina e histamina, substâncias algésicas (indutoras de dor).

HISTAMINA E BRADICININA

Meia-vida curta – desempenham seus papéis principalmente nas fases iniciais da lesão tecidual – rápido metabolismo.

Proteínas lisossômicas das células que sofrem ruptura liberam HISTAMINA das vesículas dos mastócitos.

Aumento da permeabilidade capilar.

Edema, eritema, sensibilização de terminações nervosas e migração de células como PMN leucócitos e linfócitos.

PROSTAGLANDINAS

Responsáveis por períodos mais prolongados de dor e inflamação.

MECANISMOS CENTRAIS DA DOR Onde “sentimos” a dor? Por que a dor evoca sensações emocionais?

Mecanismos Envolvidos na Gênese dos Sintomas Fibras aferentes A-  e C (dor) Sintomas espontâneos: dor em queimação e pontada Sintomas provocados: hiperalgesia Fibras aferentes A-  (tato) Sintomas espontâneos: disestesia (dolorosa) e parestesia (não dolorosa) Sintomas provocados: alodínia

Fibras aferentes A-  e C (dor)

Sintomas espontâneos: dor em queimação e pontada

Sintomas provocados: hiperalgesia

Fibras aferentes A-  (tato)

Sintomas espontâneos: disestesia (dolorosa) e parestesia (não dolorosa)

Sintomas provocados: alodínia

Via Neo Espino-Talâmica (ântero-lateral) Poucos neurônios (3) Conservação da somatotopia, Via núcleos talâmicos ventrais (PL) Dor “sensitiva-discriminativa” Dor rápida, bem localizada Via Paleo Espino- Retículo -Talâmica Muitos neurônios Projeção difusa, Via núcleos intra-laminares Repercussão emocional: sofrimento Tronco encefálico: colaterais para a substância periaquedual cinzenta - reações comportamentais e vegetativas da dor. Dor “afetivo-emocional” Dor lenta, difusa, referida

Via Neo Espino-Talâmica (ântero-lateral)

Poucos neurônios (3)

Conservação da somatotopia,

Via núcleos talâmicos ventrais (PL)

Dor “sensitiva-discriminativa”

Dor rápida, bem localizada

Via Paleo Espino- Retículo -Talâmica

Muitos neurônios

Projeção difusa,

Via núcleos intra-laminares

Repercussão emocional: sofrimento

Tronco encefálico: colaterais para a substância periaquedual cinzenta - reações comportamentais e vegetativas da dor.

Dor “afetivo-emocional”

Dor lenta, difusa, referida

Nervos cranianos somestésicas que penetram pelos nervos cranianos V, VII, IX e X Vias da dor Sistema Ântero-Lateral Nervos espinhais

SISTEMA DA COLUNA ANTERO-LATERAL a) Trato espino-talâmico lateral (NEO) Dor rápida e bem localizada b) Trato espino-(reticulo)talâmico (PALEO) Dor lenta e difusa A projeção para a FOR causa reações comportamentais e autonômicas da dor Sistema da Coluna Antero-Lateral Córtex somestésico

Projeções na Medula I II III IV V VI VII Lâminas da medula Fibras A-  nociceptor mecanorreceptor Fibras A  fibras mecanorreceptor Normalmente nao nociceptivo Fibras C nociceptor termorreceptor mecanorreceptor

Fibras A- 

nociceptor

mecanorreceptor

Fibras A  fibras

mecanorreceptor

Normalmente nao nociceptivo

Fibras C

nociceptor

termorreceptor

mecanorreceptor

Vias Somato-Sensitivas Trato Neo-Espino-Talâmico

Lobo Frontal Núcleos Intralaminares do Tálamo Sistema Límbico Formação Reticular Hipotálamo Substância Cinzenta Periaquedutal Corno Dorsal da Medula Espinal Vias Somato-Sensitivas Trato Espino-Retículo-Talâmico

Vias Descendentes do Controle da Dor Hipotálamo Mesencéfalo Ponte Bulbo Medula Espinal - Inibição no corno dorsal da medula espinal Substância Cinzenta Periaquedutal

Dor rápida Estímulos cutâneos causam reações motoras inatas denominadas reflexos de retirada que afastam rapidamente o membro afetado do estimulo nocivo.

O PORTAL DA DOR Mecanismos endógenos de analgesia É possível regular o nível de excitabilidade do neurônio de 2a ordem da via nociceptiva?

ANALGESIA Inibição do neurônio de 2a ordem Mecanismos endógenos de analgesia: modulação ou inibição dos impulsos nervosos que chegam ao córtex CEREBRO TRONCO ENCEFALICO MEDULA Neurônios aferentes Corno dorsal

Dor lenta Teoria do Portão da Dor (5-HT, Endorfinas, Glut, NA) O neurônio de 2a ordem da via nociceptiva comporta-se como um portão, mudando a freqüência dos Potenciais de Ação que gera, conforme o nível de atividade dos neurônios aferentes . Glu Impulsos Mecanoceptivos A  Coçar local afetado + + - Impulsos Nociceptivos - Interneurônio inibitório + Neurônio 1a ordem Neurônio 2a ordem

Dor Referida Referência à dor de origem visceral na pele Convergência de fibras aferentes viscerais sobre os neurônios de 2a ordem provenientes da pele Dor do membro fantasma Referência à dor do membro ausente Percepção da estimulação espontânea nos cotos nervosos remanescentes da via nociceptiva

Resumo das Vias da Dor Ativação dos nociceptores por histamina e bradicinina; Condução dos estímulos por vias nervosas periféricas sensitivas cranianas ou periféricas (ramos nervosos trigêmeo, facial, glossofaríngeo e vago) ao SNC. Tálamo e córtex – integração da sensação dolorosa. Vias eferentes inibitórias – modulação da dor pelo cérebro.

Ativação dos nociceptores por histamina e bradicinina;

Condução dos estímulos por vias nervosas periféricas sensitivas cranianas ou periféricas (ramos nervosos trigêmeo, facial, glossofaríngeo e vago) ao SNC.

Tálamo e córtex – integração da sensação dolorosa.

Vias eferentes inibitórias – modulação da dor pelo cérebro.

O Grito (Munch)

Dor Neuropática: Fisiopatologia

Inflamação neurogênica (estimulação antidrômica) Liberação perivascular de substancia P, CGRP, e neurocicina A (mediadas por serotonina) Vasodilatação Extravasamento de plasma Sensibilização periférica Diminuição do limiar das respostas Aumento de respostas aos estímulos supralimiares Descargas na ausência de estímulos Conseqüências Hiperalgesia primária (diminuição do limiar + aumento da dor percebida no local) Nocicepção & Dor Neuropática

Inflamação neurogênica (estimulação antidrômica)

Liberação perivascular de substancia P, CGRP, e neurocicina A (mediadas por serotonina)

Vasodilatação

Extravasamento de plasma

Sensibilização periférica

Diminuição do limiar das respostas

Aumento de respostas aos estímulos supralimiares

Descargas na ausência de estímulos

Conseqüências

Hiperalgesia primária (diminuição do limiar + aumento da dor percebida no local)

Mecanismos Periféricos Sensibilização de neurônios periféricos e dos gânglios sensitivos íntegros Brotamento axonal colateral (“sprouting”) – fibras A-beta Atrofia de fibras C Aumento da atividade de axônios lesados e de seus brotamentos Atividade neurovegetativa exagerada/ Disparo espontâneo Mecanismos Centrais Sensibilização central (corno posterior/ dorsal da medula espinhal) Reorganização da conectividade sináptica Redução relativa dos inputs inibitórios Desinibição neuronal/ disparo espontâneo dos neurônios do corno dorsal/ posterior da medula Brotamento neuronal Nocicepção & Dor Neuropática

Mecanismos Periféricos

Sensibilização de neurônios periféricos e dos gânglios sensitivos íntegros

Brotamento axonal colateral (“sprouting”) – fibras A-beta

Atrofia de fibras C

Aumento da atividade de axônios lesados e de seus brotamentos

Atividade neurovegetativa exagerada/ Disparo espontâneo

Mecanismos Centrais

Sensibilização central (corno posterior/ dorsal da medula espinhal)

Reorganização da conectividade sináptica

Redução relativa dos inputs inibitórios

Desinibição neuronal/ disparo espontâneo dos neurônios do corno dorsal/ posterior da medula

Brotamento neuronal

Neurotransmissão da dor SP Glu GABA, NE, 5-HT, Opioides I II III Canais de Sódio Sens. simpática

I – Hiperexcitabilidade aferente Acúmulo de canais de sódio voltagem-dependentes ao longo do axônio Focos ectópicos de excitação Expressão de receptores β -adrenérgicos ??? Dor simpaticamente mediada

Acúmulo de canais de sódio voltagem-dependentes ao longo do axônio

Focos ectópicos de excitação

Expressão de receptores β -adrenérgicos

??? Dor simpaticamente mediada

II – Sensitização 2 o neurônio Glutamato leva a acúmulo de Ca intracelular Alteração da síntese proteica Aumento da sensibilidade neuronal

Glutamato leva a acúmulo de Ca intracelular

Alteração da síntese proteica

Aumento da sensibilidade neuronal

II – Sensitização 2 o neurônio Lâmina II – Somente fibras C Lesão periférica Atrofia terminações C Re-inervação fibras A β Alodínia

Lâmina II – Somente fibras C

Lesão periférica

Atrofia terminações C

Re-inervação fibras A β

Alodínia

III – Inibição central reduzida Noradrenalina, 5-HT, opióides e GABA Redução da concentração de receptores GABA e opióides Degeneração de interneurônios inibitórios

Noradrenalina, 5-HT, opióides e GABA

Redução da concentração de receptores GABA e opióides

Degeneração de interneurônios inibitórios

Resumo - Mecanismos A lesão nervosa resulta em alterações anatômicas e funcionais (neuroplasticidade), que ocorrem tanto no sistema nervoso periférico quanto no sistema nervoso central, acarretando atividade espontânea e/ou excessiva de fibras nociceptivas, originando os sintomas da dor neuropática.

A lesão nervosa resulta em alterações anatômicas e funcionais (neuroplasticidade), que ocorrem tanto no sistema nervoso periférico quanto no sistema nervoso central, acarretando atividade espontânea e/ou excessiva de fibras nociceptivas, originando os sintomas da dor neuropática.

Pergunta 2 Qual das seguintes afirmativas sobre dor neuropática é FALSA? Como sempre há mecanismos centrais envolvidos, a dor neuropática é de origem central. Há um componente de hiperalgesia associado à perda da capacidade sensitiva normal. Há, via de regra, 3 componentes, envolvendo os 3 neurônios das vias de dor: (1) Hipersensibilidade, (2) Sensibilização e (3) Desinibição central.

Qual das seguintes afirmativas sobre dor neuropática é FALSA?

Como sempre há mecanismos centrais envolvidos, a dor neuropática é de origem central.

Há um componente de hiperalgesia associado à perda da capacidade sensitiva normal.

Há, via de regra, 3 componentes, envolvendo os 3 neurônios das vias de dor: (1) Hipersensibilidade, (2) Sensibilização e (3) Desinibição central.

Investigação

Neurocondução sensitiva V = d/t

Testagem sensitiva quantitativa - QST - Limiar sensitivo quantitativo Estímulos padronizados de intensidades variadas Registro do limiar de percepção

Limiar sensitivo quantitativo

Estímulos padronizados de intensidades variadas

Registro do limiar de percepção

Resposta simpática cutânea Presente em 100 % dos indivíduos normais Latência e amplitude variáveis Anormal: Ausência Aumento da Latência Redução da Amplitude SNPeriférico: Hanseníase, NSAH, D. Fabry, Neuropatia alcoólica, Neuropatia diabética, Neuropatia urêmica SNCentral: D. Parkinson, D.Huntington, Esclerose múltipla

Presente em 100 % dos indivíduos normais

Latência e amplitude variáveis

Anormal: Ausência

Aumento da Latência

Redução da Amplitude

SNPeriférico:

Hanseníase, NSAH, D. Fabry, Neuropatia alcoólica, Neuropatia diabética, Neuropatia urêmica

SNCentral:

D. Parkinson, D.Huntington, Esclerose múltipla

Registro justa-neural Eletrodo de agulha Séries de 500 a 2000 estímulos Componente tardio: Fibras 4-6 μ m (A δ ) v ≈ 15 m/s

Eletrodo de agulha

Séries de 500 a 2000 estímulos

Componente tardio: Fibras 4-6 μ m (A δ ) v ≈ 15 m/s

Localização da Dor

Escalas de Dor e Casos Clínicos

Avaliação da Dor

Quantificação da Dor

Quadro Clínico das Principais Neuropatias

DESCRITORES DE DOR CRÔNICA (Sant’Ana, Pereira, Marquez e Faleiros Sousa - 2004): Deprimente Persistente 3. Angustiante 4. Desastrosa 5. Prejudicial 6. Dolorosa 7. Insuportável 8. Assustadora 9. Cruel 10. Desconfortável

Deprimente

Persistente

3. Angustiante

4. Desastrosa

5. Prejudicial

6. Dolorosa

7. Insuportável

8. Assustadora

9. Cruel

10. Desconfortável

Mononeuropatias / Radiculopatias Dor/ perda sensitiva na distribuição do território de inervação de um nervo ou raiz nervosa Causas mais comuns Diabetes (nervos oculomotores, cutâneo lateral da coxa) Compressivas (síndrome do túnel do carpo) Pós-infecciosas (nevralgia pós-herpética) Dor por compressão radicular (hérnia de disco)

Dor/ perda sensitiva na distribuição do território de inervação de um nervo ou raiz nervosa

Causas mais comuns

Diabetes (nervos oculomotores, cutâneo lateral da coxa)

Compressivas (síndrome do túnel do carpo)

Pós-infecciosas (nevralgia pós-herpética)

Dor por compressão radicular (hérnia de disco)

Herpes Zoster

Herpes Zoster

Neuralgia Pós-Herpética Dor neuropática no(s) dermatômeros(s) previamente afetados pelo Herpes zoster Dor ardente constante, dor paroxística espontânea ou provocada por estímulos sensitivos mínimos Dermátomos acometidos Torácicos (50%) Trigeminais (principalmente ramo oftálmico - 25%) Lombo-sacros e cervicais

Dor neuropática no(s) dermatômeros(s) previamente afetados pelo Herpes zoster

Dor ardente constante, dor paroxística espontânea ou provocada por estímulos sensitivos mínimos

Dermátomos acometidos

Torácicos (50%)

Trigeminais (principalmente ramo oftálmico - 25%)

Lombo-sacros e cervicais

Dor facial de origem desconhecida Dor miofacial Dor neuropática intermitente Neuralgias Trigêmeo Glossofaríngeo Occipital Nervo intermédio Outras Dor neuropática contínua Disestesia trigeminal Disestesia trigeminal mantida pelo sistema simpático (Graff-Radford 2000)

Dor miofacial

Dor neuropática intermitente

Neuralgias

Trigêmeo

Glossofaríngeo

Occipital

Nervo intermédio

Outras

Dor neuropática contínua

Disestesia trigeminal

Disestesia trigeminal mantida pelo sistema simpático

(Graff-Radford 2000)

Disestesia Trigeminal Preponderância feminina Evitar procedimentos dentários, ORL, cervicais, stress psicológico Dano parcial ou completo a um nervo periférico resulta em dor contínua em picada, queimação, amortecimento Mecanism o s : compressão, regeneração ou manutenção simpática do nervo C ompress ão result a em expressão aberrant e do nociceptor nas fibras aferentes com tonus de descarga neuronal e excitação central Durante o sprouting fisiológico ocorrem conexões anormais, com formação de receptores aberrantes, com nociceptores hiperexcitáveis Se os receptores formados no neurônio machucado são alfa-adrenérgicos, ocorre dor mantida simpáticamente Não responde a bloqueio anestésico local, responde a bloqueio simpático (gânglio estrelado). Dano nesta localização muda a excitabilidade dos neurônios e leva à alodinia e hiperalgesia

Preponderância feminina

Evitar procedimentos dentários, ORL, cervicais, stress psicológico

Dano parcial ou completo a um nervo periférico resulta em dor contínua em picada, queimação, amortecimento

Mecanism o s : compressão, regeneração ou manutenção simpática do nervo

C ompress ão result a em expressão aberrant e do nociceptor nas fibras aferentes com tonus de descarga neuronal e excitação central

Durante o sprouting fisiológico ocorrem conexões anormais, com formação de receptores aberrantes, com nociceptores hiperexcitáveis

Se os receptores formados no neurônio machucado são alfa-adrenérgicos, ocorre dor mantida simpáticamente

Não responde a bloqueio anestésico local, responde a bloqueio simpático (gânglio estrelado).

Dano nesta localização muda a excitabilidade dos neurônios e leva à alodinia e hiperalgesia

Dor Complexa Regional A lesão nervosa induz fenômenos periféricos e centrais Dor neuropática - alodínia e/ou hiperalgesia Alterações tróficas de pele, anexos e aparelho locomotor Alterações sudomotoras Alterações vasomotoras Edema Alterações circulatórias Excluir outras causas Dor mantida por mecanismos simpáticos

A lesão nervosa induz fenômenos periféricos e centrais

Dor neuropática - alodínia e/ou hiperalgesia

Alterações tróficas de pele, anexos e aparelho locomotor

Alterações sudomotoras

Alterações vasomotoras

Edema

Alterações circulatórias

Excluir outras causas

Dor mantida por mecanismos simpáticos

Polineuropatias QUADRO CLÍNICO Dor do tipo “queimação” ou “formigamento” Diminuição da sensibilidade nas extremidades (em “bota” ou “luva”) Pode haver comprometimento dos reflexos (aquileu, principalmente) Pode ocorrer déficit de força Alterações tróficas ETIOLOGIAS COMUNS Diabética Carencial-alcoólica Infecciosas (HIV) Tóxica-medicamentosas (anti-retrovirais) Metabólicas (uremia, hipotireoidismo) Paraneoplásicas Outras

QUADRO CLÍNICO

Dor do tipo “queimação” ou “formigamento”

Diminuição da sensibilidade nas extremidades (em “bota” ou “luva”)

Pode haver comprometimento dos reflexos (aquileu, principalmente)

Pode ocorrer déficit de força

Alterações tróficas

ETIOLOGIAS COMUNS

Diabética

Carencial-alcoólica

Infecciosas (HIV)

Tóxica-medicamentosas (anti-retrovirais)

Metabólicas (uremia, hipotireoidismo)

Paraneoplásicas

Outras

Neuropatia Diabética É a mais comum das polineuropatias Complicação tardia do DM2 Prevalência maior no idoso A polineuropatia distal simétrica é a forma mais comum de neuropatia diabética Cerca de 60% dos diabéticos desenvolve algum tipo de neuropatia diabética Várias formas: Polineuropatia com predomínio sensitivo Polineuropatia mista sensitiva e motora Neuropatia com predomínio motor proximal (amiotrofia diabética) Neuropatia disautonômica Mononeuropatia dos nervos cranianos Neuropatias compressivas

É a mais comum das polineuropatias

Complicação tardia do DM2

Prevalência maior no idoso

A polineuropatia distal simétrica é a forma mais comum de neuropatia diabética

Cerca de 60% dos diabéticos desenvolve algum tipo de neuropatia diabética

Várias formas:

Polineuropatia com predomínio sensitivo

Polineuropatia mista sensitiva e motora

Neuropatia com predomínio motor proximal (amiotrofia diabética)

Neuropatia disautonômica

Mononeuropatia dos nervos cranianos

Neuropatias compressivas

Neuropatia Periférica do Idoso Classificação: Mononeuropatia / Polineuropatia. Sensitiva / Motora / Mista. Axonal / Desmielinizante. Sítio da lesão: distal / raiz Principais causas: Diabetes mellitus Iatrogenia medicamentosa Neoplasias Álcool Carências nutricionais (Vit. B12) Doenças sistêmicas e auto-imunes Quadro clínico: Modificação sensorial em “meias ou luvas” Parestesia Hipoestesia térmica ou álgica Hiperestesia / Dor Déficit motor, parcial ou total c/ hipotonia. Distúrbio da marcha. Hiporreflexia, amiotrofia. Investigação diagnóstica: ENG: condução nervosa com diminuição da velocidade (lesão da mielina) ou da amplitude (lesão axonal). Hemograma, VHS, Bioquímica, Sorologias. Biópsia raramente necessária.

Classificação:

Mononeuropatia / Polineuropatia.

Sensitiva / Motora / Mista.

Axonal / Desmielinizante.

Sítio da lesão: distal / raiz

Principais causas:

Diabetes mellitus

Iatrogenia medicamentosa

Neoplasias

Álcool

Carências nutricionais (Vit. B12)

Doenças sistêmicas e auto-imunes

Quadro clínico:

Modificação sensorial em “meias ou luvas”

Parestesia

Hipoestesia térmica ou álgica

Hiperestesia / Dor

Déficit motor, parcial ou total c/ hipotonia.

Distúrbio da marcha.

Hiporreflexia, amiotrofia.

Investigação diagnóstica:

ENG: condução nervosa com diminuição da velocidade (lesão da mielina) ou da amplitude (lesão axonal).

Hemograma, VHS, Bioquímica, Sorologias.

Biópsia raramente necessária.

HIV e Sistema Nervoso Fase Aguda: Síndrome mononucleose-símile Cefaléia Meningite asséptica Leucoencefalites Mielite transversa Sintomas psicóticos Paralisia facial periférica Plexite braquial Sind. de Guillian-Barré Mononeurite múltipla Radiculopatias Polimiosites Fase Latente e Tardia: Cefaléias primárias Pleocitose persistente Cefaléia Menigite asséptica Depressão Ansiedade Neuropatias desmielinizantes Leucoencefalopatia desmielinizante Deficiência B12 Demência associada ao HIV Mielopatia vacuolar Neuropatia periférica Desordem cognitiva motora menor Delirium, Distúrbio do humor e psicótico Leucoencefalopatia vacuolar HIV Ataxia sensorial pura Miopatia - polimiosite

Fase Aguda:

Síndrome mononucleose-símile

Cefaléia

Meningite asséptica

Leucoencefalites

Mielite transversa

Sintomas psicóticos

Paralisia facial periférica

Plexite braquial

Sind. de Guillian-Barré

Mononeurite múltipla

Radiculopatias

Polimiosites

Fase Latente e Tardia:

Cefaléias primárias

Pleocitose persistente

Cefaléia

Menigite asséptica

Depressão

Ansiedade

Neuropatias desmielinizantes

Leucoencefalopatia desmielinizante

Deficiência B12

Demência associada ao HIV

Mielopatia vacuolar

Neuropatia periférica

Desordem cognitiva motora menor

Delirium, Distúrbio do humor e psicótico

Leucoencefalopatia vacuolar HIV

Ataxia sensorial pura

Miopatia - polimiosite

Neuropatia sensitiva associada ao HIV Pré-HAART (Schiffito G. Neurology 2002) 20% neuropatia sintomática 35% neuropatia assintomática Fatores de risco Idade Deficiência nutricional Etilismo Baixa contagem CD4 “ Set point” alta carga viral Polineuroatia Sensitiva Distal X Neuropatia Tóxica Antiretroviral Forma de início Relação temporal Melhora com a retirada Dosagem lactato sérico Fatores de risco para neuropatia tóxica Biópsia de pele

Pré-HAART (Schiffito G. Neurology 2002)

20% neuropatia sintomática

35% neuropatia assintomática

Fatores de risco

Idade

Deficiência nutricional

Etilismo

Baixa contagem CD4

“ Set point” alta carga viral

Polineuroatia Sensitiva Distal X Neuropatia Tóxica Antiretroviral

Forma de início

Relação temporal

Melhora com a retirada

Dosagem lactato sérico

Fatores de risco para neuropatia tóxica

Biópsia de pele

Neuropatia sensitiva associada ao HIV Características clínicas Dor e sensação desagradável, bilateral, geralmente “em queimação” Mais intensos na planta dos pés, piores a noite e após caminhar Raramente fraqueza da musculatura interóssea Reflexo aquileu diminuído ou ausente Diminuição da sensibilidade vibratória distal, temperatura e dor Diagnóstico Uso ARV ou de drogas neuropáticas Outras causa de neuropatias ( Atrapamento, Diabetes Mellitus, Etilismo, Deficiência B12) LCR ENMG Teste sensorial quantitativo Define diagnóstico se; Pelo menos 1 sintoma: Dor ou queimação nos pés e pernas Agulhadas nos pés e pernas Dormências pés e pernas Um ou mais Hiporreflexia aquileia Hipopalestesia primeiro artelho

Características clínicas

Dor e sensação desagradável, bilateral, geralmente “em queimação”

Mais intensos na planta dos pés, piores a noite e após caminhar

Raramente fraqueza da musculatura interóssea

Reflexo aquileu diminuído ou ausente

Diminuição da sensibilidade vibratória distal, temperatura e dor

Diagnóstico

Uso ARV ou de drogas neuropáticas

Outras causa de neuropatias ( Atrapamento, Diabetes Mellitus, Etilismo, Deficiência B12)

LCR

ENMG

Teste sensorial quantitativo

Define diagnóstico se;

Pelo menos 1 sintoma:

Dor ou queimação nos pés e pernas

Agulhadas nos pés e pernas

Dormências pés e pernas

Um ou mais

Hiporreflexia aquileia

Hipopalestesia primeiro artelho

Terapêutica

Princípios Gerais da Terapia Bom resultado: 30-40 % redução da dor. Começar com doses baixas e aumentar lentamente. Associar drogas com mecanismos de ação e efeitos adversos diferentes. Analgesia vs Anestesia ANALGESIA: Alívio da dor (parcial ou completo). ANESTESIA: Alívio sensitivo completo (com ou sem perda da consciência).

Bom resultado: 30-40 % redução da dor.

Começar com doses baixas e aumentar lentamente.

Associar drogas com mecanismos de ação e efeitos adversos diferentes.

Analgesia vs Anestesia

ANALGESIA: Alívio da dor (parcial ou completo).

ANESTESIA: Alívio sensitivo completo (com ou sem perda da consciência).

Antidepressivos tricíclicos (TCAs) Neurolépticos Anticonvulsivantes Antiarrítmicos Bloqueio anestésico local e bloqueio simpático Anestésicos tópicos Opióides Métodos não-farmacológicos Tratamento da Dor Neuropática

Antidepressivos tricíclicos (TCAs)

Neurolépticos

Anticonvulsivantes

Antiarrítmicos

Bloqueio anestésico local e bloqueio simpático

Anestésicos tópicos

Opióides

Métodos não-farmacológicos

Tratamento da Dor Neuropática: Agentes Comumente Usados 1 2 3 Olanzapina Ziprasidona Clorpromazina Topiramato Gabapentina Oxcarbazepina Venlafaxina Imipramina Amitriptilina

Neuropatia diabética Amitriptilina Gabapentina Carbamazepina Mexiletina Desipramina Neuralgia pós-herpética Amitriptilina Gabapentina Mexiletina Capsaicina Opióides em altas doses Tratamento Farmacológico da Dor Neuropática Neuralgia do trigêmeo Gabapentina Carbamazepina Fenitoína Clonazepam Lamotrigina

Neuropatia diabética

Amitriptilina

Gabapentina

Carbamazepina

Mexiletina

Desipramina

Neuralgia pós-herpética

Amitriptilina

Gabapentina

Mexiletina

Capsaicina

Opióides em altas doses

Neuralgia do trigêmeo

Gabapentina

Carbamazepina

Fenitoína

Clonazepam

Lamotrigina

Pergunta 3 Qual destas afirmações sobre dor neuropática está ERRADA? A Carbamazepina (CBZ) tem eficácia limitada em neuralgia pós-herpética. A Amitriptilina (AMI) tem eficácia limitada em neuralgia neuralgia do trigêmeo. A Gabapentina (GBP) tem eficácia limitada em neuropatia diabética.

Qual destas afirmações sobre dor neuropática está ERRADA?

A Carbamazepina (CBZ) tem eficácia limitada em neuralgia pós-herpética.

A Amitriptilina (AMI) tem eficácia limitada em neuralgia neuralgia do trigêmeo.

A Gabapentina (GBP) tem eficácia limitada em neuropatia diabética.

ANTICONVULSIVANTES e o tratamento da dor (“Analgesia Adjuvante”)

Anticonvulsivantes & Dor Neuropática Agentes utilizados: Carbamazepina Oxicarbazepina Valproato/ ácido valpróico Clonazepam Topiramato Difenilhidantoína/ fenitoína Gabapentina Lamotrigina Dores neuropáticas: Neuralgia do trigêmeo Tabes dorsalis (sífilis 3aria) Neuralgia pós-herpética Dor pós-laminectomia Neuralgia diabética Dor associada ao câncer Neuralgia do glossofaríngeo Neuralgia pós-trauma Diferentes agentes, diferentes mecanismos de ação: Diferentes doses e respostas em diferentes pacientes

Agentes utilizados:

Carbamazepina

Oxicarbazepina

Valproato/ ácido valpróico

Clonazepam

Topiramato

Difenilhidantoína/ fenitoína

Gabapentina

Lamotrigina

Dores neuropáticas:

Neuralgia do trigêmeo

Tabes dorsalis (sífilis 3aria)

Neuralgia pós-herpética

Dor pós-laminectomia

Neuralgia diabética Dor associada ao câncer

Neuralgia do glossofaríngeo

Neuralgia pós-trauma

Inibição mediada por NA e 5-HT Antidepressivos tricíclicos Bloqueio adicional canais de Na. Polineuropatia, NPH, lesão nervosa periférica. Amitriptilina / Nortriptilina (75-150 mg/dia): Monitorar sedação, hipotensão e efeitos anticolinérgicos). Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) Menos efetivos

Antidepressivos tricíclicos

Bloqueio adicional canais de Na.

Polineuropatia, NPH, lesão nervosa periférica.

Amitriptilina / Nortriptilina (75-150 mg/dia):

Monitorar sedação, hipotensão e efeitos anticolinérgicos).

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)

Menos efetivos

Ação nos Canais de Na Carbamazepina Neuralgia do trigêmeo (1962) NNT = 2,6 PNP diabética NNT = 3,3. 200 mg/d aumentando até 600 – 1200 mg/d Agranulocitose, Hiponatremia Oxcarbazepina: Neuralgia do trigêmeo Melhor tolerabilidade. Uso bid. Fenitoína: Polineuropatia (PNP) diabética. Menos eficaz que carbamazepina. Uso EV. Lidocaína: Uso tópico Lamotrigina (NT e PNP do HIV): Também anti-glutamatérgica.

Carbamazepina

Neuralgia do trigêmeo (1962) NNT = 2,6

PNP diabética NNT = 3,3.

200 mg/d aumentando até 600 – 1200 mg/d

Agranulocitose, Hiponatremia

Oxcarbazepina:

Neuralgia do trigêmeo

Melhor tolerabilidade. Uso bid.

Fenitoína:

Polineuropatia (PNP) diabética.

Menos eficaz que carbamazepina. Uso EV.

Lidocaína: Uso tópico

Lamotrigina (NT e PNP do HIV): Também anti-glutamatérgica.

Hidantoína/ Fenitoína Não causar depressão generalizada do SNC Limita deflagração/ despolarização repetida dos potenciais de ação neuronais Administração VO ou IV (lenta) Concentração liquórica (LCR) igual à fração livre no plasma Meia-vida (T 1/2) plasmática de 6-24 horas Dose VO aguda excessiva acarreta sintomas cerebelo vestibulares Toxicidade: alts. Cerebelo-vestibulares e comportamentais, osteopenia e anemia megaloblástica Utilizada em convulsão parcial e tônico-clônica, mas não é eficaz em crises de ausência Útil em alguns casos de neuralgia do trigêmio, mas outros agentes são mais eficientes

Não causar depressão generalizada do SNC

Limita deflagração/ despolarização repetida dos potenciais de ação neuronais

Administração VO ou IV (lenta)

Concentração liquórica (LCR) igual à fração livre no plasma

Meia-vida (T 1/2) plasmática de 6-24 horas

Dose VO aguda excessiva acarreta sintomas cerebelo vestibulares

Toxicidade: alts. Cerebelo-vestibulares e comportamentais, osteopenia e anemia megaloblástica

Utilizada em convulsão parcial e tônico-clônica, mas não é eficaz em crises de ausência

Útil em alguns casos de neuralgia do trigêmio, mas outros agentes são mais eficientes

Inibe GABA transaminase, inibe canais de sódio e estabiliza membrana Causa alopécia Hepatotoxicidade Teratogenicidade (spina bífida) Valproato/ Ácido valpróico

Inibe GABA transaminase, inibe canais de sódio e estabiliza membrana

Causa alopécia

Hepatotoxicidade

Teratogenicidade (spina bífida)

Estrutura 3D da Gabapentina

Gabapentina: Sensibilização dos Receptores NMDA Sem ação GABAérgica. Atuação nos canais de Cálcio e Glutamato? Polineuropatia (PNP) diabética e neuralgia pós-herpética. Doses de 1800 mg/d a 3600 mg/d (NNT ≈ 3) Excreção renal. Boa tolerabilidade.

Sem ação GABAérgica.

Atuação nos canais de Cálcio e Glutamato?

Polineuropatia (PNP) diabética e neuralgia pós-herpética.

Doses de 1800 mg/d a 3600 mg/d (NNT ≈ 3)

Excreção renal.

Boa tolerabilidade.

Gabapentina (NEURONTIN) Em neuralgia pós-herpética,doses de 1800 – 3600 mg proporcionam: Analgesia significativa (74% de melhora, vs 32% com placebo) Melhora do sono, do humor e da qualidade de vida Em neuropatia diabética, doses de 1800 mg proporcionam: Analgesia significativa a partir da 2a semana Na síndrome de Guillain-Barré, proporcionou: Redução na necessidade de analgésicos opióides Maior redução de dor que a obtida com a Carbamazepina

Em neuralgia pós-herpética,doses de 1800 – 3600 mg proporcionam:

Analgesia significativa (74% de melhora, vs 32% com placebo)

Melhora do sono, do humor e da qualidade de vida

Em neuropatia diabética, doses de 1800 mg proporcionam:

Analgesia significativa a partir da 2a semana

Na síndrome de Guillain-Barré, proporcionou:

Redução na necessidade de analgésicos opióides

Maior redução de dor que a obtida com a Carbamazepina

Gabapentina (NEURONTIN) INDICAÇÕES APROVADAS: Crises convulsivas parciais, com ou sem generalização 2aria. Neuropatia diabética Neuropatia pós-herpética Neuropatia dolorosa em síndrome de Guillain-Barré POSOLOGIA: Dose inicial: 900 mg/dia, divididos em 3 tomadas Dose-alvo: A ser individualizada Em dor neuropática, geralmente oscila entre 1800-3600 mg (i.e., até 6 cps/dia)

INDICAÇÕES APROVADAS:

Crises convulsivas parciais, com ou sem generalização 2aria.

Neuropatia diabética

Neuropatia pós-herpética

Neuropatia dolorosa em síndrome de Guillain-Barré

POSOLOGIA:

Dose inicial:

900 mg/dia, divididos em 3 tomadas

Dose-alvo:

A ser individualizada

Em dor neuropática, geralmente oscila entre 1800-3600 mg (i.e., até 6 cps/dia)

Gabapentina (NEURONTIN) APRESENTAÇÕES: Comprimidos de 600 mg; caixas com 27 cps. Cápsulas de 400 mg; caixas com 30 caps. Cápsulas de 300 mg; caixas com 10 ou 30 cáps. PRECAUÇÕES: Intervalo entre doses não deve ultrapassar 12 horas Superdose: Sonolência, diplopia, tonteira, fala arrastada e diarréia. Ajuste de doses em nefropatas e hepatopatas. Pode ocasionar alopécia e hipertrofia mamária.

APRESENTAÇÕES:

Comprimidos de 600 mg; caixas com 27 cps.

Cápsulas de 400 mg; caixas com 30 caps.

Cápsulas de 300 mg; caixas com 10 ou 30 cáps.

PRECAUÇÕES:

Intervalo entre doses não deve ultrapassar 12 horas

Superdose: Sonolência, diplopia, tonteira, fala arrastada e diarréia.

Ajuste de doses em nefropatas e hepatopatas.

Pode ocasionar alopécia e hipertrofia mamária.

Pergunta 4 Quais das seguintes afirmativas sobre a Carbamazepina é FALSA? É necessário ajuste de doses em nefropatas e hepatopatas graves. O intervalo máximo entre as doses não deve exceder 24 horas. Diplopia e diarréia podem ser sinais de superdosagem ( overdose).

Quais das seguintes afirmativas sobre a Carbamazepina é FALSA?

É necessário ajuste de doses em nefropatas e hepatopatas graves.

O intervalo máximo entre as doses não deve exceder 24 horas.

Diplopia e diarréia podem ser sinais de superdosagem ( overdose).

Gabapentina em Dor Neuropática (Neuralgia Pós-Herpética) Percentual de pacientes com percepção de melhora da dor (%) Dworkin RH, 2003

Gabapentina vs CBZ em Dor Neuropática (Síndr Guillain-Barré) Percepção Seriada de Dor em Escala Analógica (0 a 10) Pandey CK, 2005

Gabapentina em Dor Neuropática (Síndr Guillain-Barré) Percepção de Dor em Escala Analógica (0 a 10) Pandey CK, 2002

Gabapentina em Dor Neuropática (Melhora da Dor Aguda ou Crônica) Melhora da Percepção de Dor (% de pacientes) Cochrane Database Review, 2005

Pergunta 5 Qual das seguintes afirmativas sobre a Gabapentina é FALSA? É um anticonvulsivante com propriedades analgésicas adjuvantes. Seu mecanismo de ação é essencialmente GABAérgico. As doses utilizadas em dor neuropática costumam ser superiores às doses em epilepsia, e costumam se situar entre 1800-3600 mg/dia.

Qual das seguintes afirmativas sobre a Gabapentina é FALSA?

É um anticonvulsivante com propriedades analgésicas adjuvantes.

Seu mecanismo de ação é essencialmente GABAérgico.

As doses utilizadas em dor neuropática costumam ser superiores às doses em epilepsia, e costumam se situar entre 1800-3600 mg/dia.

Mecanismos Diversos Opióides Inibição central Capsaicina Depleta substância P Agonistas α -adrenérgicos (tizanidina, clonidina)

Opióides

Inibição central

Capsaicina

Depleta substância P

Agonistas α -adrenérgicos (tizanidina, clonidina)

Peptídeos Endógenos e Dor Peptídeos Endógenos: Compostos naturais ( beta endorfinas), que se ligam a receptores opióides. Narcóticos = que causa estupor, sono Opióides Análogos da Morfina: Agonistas : Morfina, Heroina, Codeina. Agonistas Parciais: Nalorfina e Levalorfan Antagonistas : Naloxona Derivados Sintéticos Fenilpiperidinas ( Meperidina e Fentanil) Metadona ( Metadona e Dextropropoxifeno) Benzomorfan ( Pentazocina ) Tebaina ( Etorfina) Receptores opióides Receptores  maioria dos fármacos em baixas doses tem ação preferencial  . Receptores  1,  2 e  3  1 - analgesia em nível medular,  2 - não se sabe suas propriedades farmacológicas,  3 - aliviam a dor através de mecanismos supramedulares; não se identificou nenhum antagonista seletivo para o  3. Receptores  1 e  2 As encefalinas são os ligantes endógenos dos receptores  . Produzem analgesia em nível medular e supramedular Estudos foram utilizados c/ antagonistas específicos: somatostatina (  ) ; natrindol (  ) ; binaltorfimina (  )

Peptídeos Endógenos: Compostos naturais ( beta endorfinas), que se ligam a receptores opióides.

Narcóticos = que causa estupor, sono

Opióides

Análogos da Morfina:

Agonistas : Morfina, Heroina, Codeina.

Agonistas Parciais: Nalorfina e Levalorfan

Antagonistas : Naloxona

Derivados Sintéticos

Fenilpiperidinas ( Meperidina e Fentanil)

Metadona ( Metadona e Dextropropoxifeno)

Benzomorfan ( Pentazocina )

Tebaina ( Etorfina)

Receptores opióides

Receptores 

maioria dos fármacos em baixas doses tem ação preferencial  .

Receptores  1,  2 e  3

 1 - analgesia em nível medular,

 2 - não se sabe suas propriedades farmacológicas,

 3 - aliviam a dor através de mecanismos supramedulares; não se identificou nenhum antagonista seletivo para o  3.

Receptores  1 e  2

As encefalinas são os ligantes endógenos dos receptores  .

Produzem analgesia em nível medular e supramedular

Estudos foram utilizados c/ antagonistas específicos: somatostatina (  ) ; natrindol (  ) ; binaltorfimina (  )

Opióides: Mecanismo de Ação Mecanismo de ação: Inibem adenilciclase e reduzem cAMP (?) Provocam abertura dos canais de K e inibem os de Ca na membrana : diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios. Diminuem liberação de neurotransmissores Depressão respiratória : Receptor µ Doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do CR ao > pCO2 Não ocorre depressão concomitante da função cardiovascular. Náuseas e vômitos Ocorrem em 40% dos pacientes Ação na área postrema (ZQR) da medula Analgesia: Dores agudas e crônicas,exceto as neuropaticas (ex: neuralgia do trigêmio) Efeito antinoceptivo e no componente afetivo (sistema limbico: euforia ) Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da situação do paciente, é mediada por receptores µ . Disforia: mediada por receptores K (principalmente com nalorfina) Dependência : receptores µ , sistema mesolímbico dopaminérgico Trato gastrintestinal : Via receptores :µ k Aumenta o tonus e diminui a motilidade (constipação) Aumenta pressão sobre o trato biliar Outras ações: Libera histamina nos mastócitos: Efeito local = coceira

Mecanismo de ação:

Inibem adenilciclase e reduzem cAMP (?)

Provocam abertura dos canais de K e inibem os de Ca na membrana : diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios.

Diminuem liberação de neurotransmissores

Depressão respiratória :

Receptor µ

Doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do CR ao > pCO2

Não ocorre depressão concomitante da função cardiovascular.

Náuseas e vômitos

Ocorrem em 40% dos pacientes

Ação na área postrema (ZQR) da medula

Analgesia:

Dores agudas e crônicas,exceto as neuropaticas (ex: neuralgia do trigêmio)

Efeito antinoceptivo e no componente afetivo (sistema limbico: euforia )

Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da situação do paciente, é mediada por receptores µ .

Disforia: mediada por receptores K (principalmente com nalorfina)

Dependência : receptores µ , sistema mesolímbico dopaminérgico

Trato gastrintestinal :

Via receptores :µ k

Aumenta o tonus e diminui a motilidade (constipação)

Aumenta pressão sobre o trato biliar

Outras ações:

Libera histamina nos mastócitos:

Efeito local = coceira

Dúvidas? Claudio Pericles, MD, MBA, MSc [email_address] (0xx21) 7641-1195

Claudio Pericles, MD, MBA, MSc

[email_address]

(0xx21) 7641-1195