Farmacovigilancia Pharma Summitt Brasil DEZ/2010

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Qualidade dos relatos de Eventos Adversos & Tendências Globais em Farmacovigilância

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Farmacovigilancia Pharma Summitt Brasil DEZ/2010

  1. 1. FARMACOVIGILÂNCIA Um novo olhar sobre o setor Claudio Pericles, MD, MBA, MSc BrasilDecember 7, 2010 1
  2. 2. Agentes removidos do mercado 2000-2010 Troglitazone (Rezulin) 2000 risk of hepatotoxicity Alosetron (Lotronex) 2000 risk of fatal complications of constipation; reintroduced 2002 on a restricted basis Cisapride (Propulsid) 2000s risk of cardiac arrhythmias Amineptine (Survector) 2000 hepatotoxicity, dermatological side effects, and abuse potential. Phenylpropanolamine (Propagest, Dexatrim) 2000 risk of stroke in women under 50 years of age Trovafloxacin (Trovan) 2001 risk of liver failure Cerivastatin (Baycol, Lipobay) 2001 risk of rhabdomyolysis Rapacuronium (Raplon) 2001 risk of fatal bronchospasm Rofecoxib (Vioxx) 2004 risk of myocardial infarction http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_withdrawn_drugs Co-proxamol (Distalgesic) 2004 UK: overdose dangers. hydromorphone extended-release (Palladone) 2005 accidental overdose when administered with alcohol Thioridazine (Melleril) 2005 UK: cardiotoxicity Pemoline (Cylert) 2005 U.S.: hepatotoxicity Ximelagatran (Exanta) 2006 risk of hepatotoxicity Pergolide (Permax) 2007 U.S.: risk of heart valve damage. Still available elsewhere. Tegaserod (Zelnorm) 2007 risk of cardiovascular ischemic events, including heart attack and stroke. Aprotinin (Trasylol) 2007 increased risk of complications or death Inhaled insulin (Exubera) 2007 doubts over long term safety and excessive costs Lumiracoxib (Prexige) 2008 serious side effects, mainly liver damage Rimonabant (Accomplia) 2009 risk of severe depression and suicide Efalizumab (Raptiva) 2009 risk of progressive multifocal leukoencephalopathy; Sibutramine (Reductil) 2010 Europe, Australasia, and U.S.: increased cardiovascular risk U.S.: risks of veno-occlusive disease and poor result in acute myeloid leukemia Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 2010 (AML)2 Rosiglitazone (Avandia) 2010 Europe/US: risk of heart attacks and death.
  3. 3. Agentes removidos do mercado 1950-1999 1950s– Withdrawn because of risk of teratogenicity; returned to market for use in leprosy and Thalidomide 1960s multiple myeloma 1950s– Lysergic acid diethylamide (LSD) withdrawn after it became widely used recreationally 1960s Diethylstilbestrol 1970s risk of teratogenicity Phenformin and Buformin 1978 risk of lactic acidosis Ticrynafen 1982 risk of hepatitis Zimelidine 1983 risk of Guillain-Barré syndrome Phenacetin 1983 risk of cancer and kidney disease Methaqualone 1984 risk of addiction and overdose http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_withdrawn_drugs Nomifensine (Merital) 1986 risk of hemolytic anemia Terodiline (Micturin) 1991 Prolonged QT interval Temafloxacin 1992 US: allergic reactions and cases of hemolytic anemia, Flosequinan (Manoplax) 1993 US: increased risk of hospitalization or death Alpidem (Ananxyl) 1996 rare but serious hepatotoxicity. Chlormezanone (Trancopal) 1996 rare but serious cases of toxic epidermal necrolysis Fen-phen (popular combination of Phentermine remains on the market, dexfenfluramine and fenfluramine – later 1997 fenfluramine and phentermine) withdrawn as caused heart valve disorder Tolrestat (Alredase) 1997 risk of severe hepatotoxicity Terfenadine (Seldane, Triludan) 1998 risk of cardiac arrhythmias; superseded by fexofenadine Mibefradil (Posicor) 1998 dangerous interactions with other drugs Etretinate 1990s Risk of birth defects; narrow therapeutic index Tolcapone (Tasmar) 1998 Hepatotoxicity Temazepam (Restoril, Euhypnos,) 1999 diversion, abuse, and overdose deaths Astemizole (Hismanal) 1999 Arrhythmias because of interactions with other drugs3 Grepafloxacin (Raxar) 1999 Prolonged QT interval
  4. 4. Farmacovigilância (FV) Ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionadaos à medicamentos OMS Os estudos pré-comercialização são insuficientes para garantir um perfil de segurança. Relatos de eventos aversos (ADRs) podem bastar para se interpor decisão regulatória abrupta ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003 Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005 Epidemiologia >> Estatística >> Lançamento >> Estatística >> Vigilância (PMS) Foco em • Melhoria dos cuidados e segurança do paciente • Melhor entendimento do perfil risco-benefício e de subpopulações mais adequadas • Melhor comunicação médico-paciente • Uso racional e seguro de medicamentos4
  5. 5. Farmacovigilância (FV) – cont. FV Pré-Comercialização é insuficiente: • Estudos clínicos lidam com pequenas amostras, “encaixotadas”, sob cuidados médicos de alta qualidade FV como área de tensão: • Custo para coleta e manejo (SAC >>> Central PV) • Risco ao ciclo de vida de um produto • E, nos dias atuais, controvérsias sobre privacidade, transparência, responsabilidade Tendência atual: • Sistemas de “data mining” – Captam interações sutis, precoces e complexas – NÃO DISPENSA a revisão do caso inicial, nem comprovações clínico-biológicas “Aqui, Farmacovigilância só vai ser prioridade no dia em que isso ameaçar meu emprego ou mandar gente pra cadeia.” (dito por um Diretor de Área Médica de uma BigPharma)5
  6. 6. Cenário Pré-2004 Cenário Pós-2005 “Todas as drogas têm riscos…” “Todas as drogas têm riscos!!!” Apreciação da relação risco/ “Reguladores” múltiplos: benefício • Advogados, Juíszes e Procuradores FDA como agência de • ONGs gerenciamento de risco • Medical Journals • Mídia leiga Discussões Bayesianas • Associações de consumidores Foco em sistemas PMS • Associações de pacientes • Associações médicas6
  7. 7. Questionamentos FDA DEZ/2010 naltrexona+ Segurança em longo bupropiona prazo Obesidade Risco cardíaco ácido valpróico Teratogenia Epilepsia Spina bifida Hipospadia belimumab Perfil de segurança Lupus Lenalidomide Neoplasias secundárias Mieloma múltiplo7
  8. 8. FV como Ciência & Prática em Evolução Período Quem Número de ADRs 1998-2001 China 900 (1 Bilhão de habitantes) 1998-2001 Uppsala Drug Monitoring >500.000 Centre (UDMC) A China se juntou ao Programa de Farmacovigilância da OMS em 1998. Fonte: Xi Sun et al., Chinese Cochrane Centre, Nov. 20048
  9. 9. ADRs 1995-2001 (Chile) SISTEMA Nº % Dermatológico 610 32 Haematológico 527 28 SNC 161 8 Gastrointestinal 115 6 Hepatico 44 2 Respiratório 83 4 Cardiovascular 98 5 Endoócrino 19 1 Geral 205 11 Outros 54 3 TOTAL Sistema Chileno de FV1916 (CENIMEF) 100 http://www.ispch.cl/9
  10. 10. ADRs 1995-2001 (Chile) CLASSE FARMACOLÓGICA Nº % Antipsicóticos 496 36 Antineoplásicos 131 9 AINEs 115 8 Anticonvulsantes 102 7 Vacinas 77 6 Antidepressivos 34 2 Antibióticos 369 26 Outros 73 5 TOTAL 1397 100 Sistema Chileno de FV (CENIMEF) http://www.ispch.cl/10
  11. 11. ADRs 1995-2002 (Chile) CAUSALIDADE Nº % CERTA 64 4 PROVÁVEL 1000 56 POSSIVEL 549 31 IMPROVÁVEL 19 1 CONDICIONAL 95 5 INCLASSIFICÁVEL 66 4 TOTAL 1793 100 Sistema Chileno de FV (CENIMEF) http://www.ispch.cl/11
  12. 12. % do Alvo quanto à Coleta de Relatos de ADRs na África RaPID Pharmacovigilance Program O3i (as validated by Uppsala VigiFlow) Alvo Recomendado por UMC/WHO 100% 90% 80% 70% % do alvo Botswana em relação à 60% Ghanacoleta de relatos de ADR Sierra Leone 50% Sudan 40% Zambia 30% Zimbabwe 20% A maioria dos países opera a 1% - 5% do alvo 10% 0% Country12
  13. 13. Qualidade dos Relatos de Pacientes (LAREB, Netherlands, 2009) 60% 53% 50% 40% 32% Boa 30% Média Ruim 20% 15% 10% 0% Boa Média Ruim http://www.lareb.nl/kennis/signalen.asp?lg=EN13
  14. 14. Critérios Mínimos para um Bom Relato de ADR AVANÇADOS Evento Follow Up, Resultado Evento Tratamento do ADR Medicamento Uso prévio? Reintroduzido? Co-morbidades e HPP MÉDIOS Paciente Idade, Etnia, Peso, Altura Evento Tempo entre uso e ADR Evento Critérios de gravidade? Medicamento Dose, LOTE MÍNIMOS Paciente Iniciais, Gênero Paciente Gravidez? Evento Data, Descrição, Ongoing? Medicamento Nome14
  15. 15. Qualidade dos Relatos de Médicos (PubMed/ MedLine, 2010) 35% 33% 33% 33% ? 30% 25% 20% Boa Média 15% Ruim 10% 5% 0% Boa Média Ruim As assessed on DEC/1015
  16. 16. O que leva a um relato de FV? Volume de casos Ambiente Diagnóstico do caso do problema Tempo, ADR Publicidade Logística Do caso etc Relacionamento Gravidade com produto do caso16
  17. 17. O que vai para o SAC? Mudanças de aspecto Mudanças de sabor Uso fora da validade Erros de preparo/ diluição Alterações da embalagem e/ou lacre Queixas pós-troca de medicamento (princípio ativo ou marca comercial) Perda de cabelo ou reações de imapcto estético Reações alérgicas Falta de eficácia em medicamentos de alto custo17
  18. 18. ADRs & PubMed/ MedLine Relatos de ADRs são de qualidade precária e incompletos (Agarwal VK, 2010) Dados de segurança, mesmo quando provenientes de estudos clínicos, são insuficientes (Watanabe N, 2010) Informações de segurança provenientes do FDA chegam à mídia leiga de maneira alterada (Yong PL, 2009) Intervenção educacional contínua está associada à melhora da qualidade dos relatos de ADRs (Olsen S, 2007; Sevene E, 2008; Pedrós C, 2009) É importante padronizar e utilizar uma linguagem “natural” para o relato de ADRs (Gysbers M, 2008) Propagação de um sistema neural Bayesiano e sistemas de “data mining” (Bate A, 2007) Metodologia e resultados da implantação de sistemas de “data mining” do tipo PEM (Prescription Event Monitoring) (Clark DW, 2006) Sistemas on-line de relato de ADRs (Ashcroft DM, 2006)18
  19. 19. Limitações dos Estudos Clínicos Critérios limitados 3500 3000 2500 Duração 2000 limitada 1500 Doses isoladas 1000 Voluntários 500 sadios 0 Fase I Fase II Fase III Fase IV Limitações das bases de dados de estudos clínicos: •Crianças, idosos e gestantes •Nefropatas, hepatopatas e co-morbidades variadas •Polimorfismos genéticos •Minorias étnicas19
  20. 20. Planejamento de FV Pré-lançamento Pós-comercialização Qualidade Quantidade Deve ser contínuo, incluindo PMS Documentar e comunicar riscos Buscar colaboração externa (universidade, agências…) Atuação proativa Faz parte das diretrizes do FDA e EU ICH E2E at ICH6 Osaka (14 November 2003)20
  21. 21. FARMACOVIGILÂNCIA: PROBLEMAS & TENDÊNCIASDecember 7, 2010 21
  22. 22. Geração & Interpretação de Sinais: Método Tradicional Exposição do Dados Paciente comparativos Consultar Consultar Marketing Base de dados Sinais Sinal(is) Ação Caso(s) Suspeito(s) potenciais Integrar Refinado(s) Identificar Informação sinais potenciais Consultar Consultar IT Literatura Avaliação Background Estatística22
  23. 23. Processo de Farmacovigilância Métodos Data Detecção de Sinais tradicionais Mining Geração de Hipóteses Insight externo Impacto Público, Refutar/Verificar Risco/ Benefício Tipo A (Baseada em mecanismo) Estimar Agir Incidência Informar Tipo B (Idiossincrática) Restringir uso/ Mudar Bula Retirar23
  24. 24. Problemas … Associações importantes: classificação da doença, idade, gênero, tempo de uso da medicação… Determinação da frequência de ADRs com base na incidência acumulada de ADrs pode não ser a melhor ferramenta. Odds ratio ≠ Relative Risk Base de dados ampla é importante, para permitir mais interações medicamentosas (com drogas novas e antigas) Bases de dados individuais não costumam incluir vacinas e OTC Bases de dados são falhas em indicar CAUSALIDADE Algumas associações de sinais refletem subopulações de pacientes Difícil determinar “falsos positivos”: implicações éticas e legais Para obter respostas valiosas, é importante formular adequadamente as questões, com base em dados clínicos e epidemiológicos.24
  25. 25. E mais problemas… O que fazer com os problemas relacionados à dispositivos? • E.g., pó inalatório sem gás propulsor O que fazer com o equívoco/ má administração “crônica”? • E.g., agente biológico de dose e resposta individual variável • E.g., medicamento popular entre médicos, mas que requer treinamento adequado O que fazer com o “abuso” crônico, não psicotrópico? • E.g., agente broncodilatador de meia-vida curta O que fazer com um relato de medicamento sem marca? • E.g., vacinas, no Brasil • E.g, “genérico” O que fazer com um EA pós-uso de falsificado? O que fazer com o uso “off label” disseminado?25
  26. 26. Tendências em FV: Mudança de Prioridades Gerenciamento de Risco Gerenciamento Detecção de Sinais HOJE De Risco (Passivo) Detecção de Sinais Relatos agregados Gerenciar FUTURO Relatos agregados Casos (Proativo) Gerenciar casos de AEs Maior transparência na divulgação de dados de estudos clínicos Uso de farmacogenômica para identificar subpopulações susceptíveis Obrigatoriedade de estudos PMS (≠ “seeding” !) Incentivos a braços de extensão em subpopulações especiais Sistemas Epidemiológicos de IT “Good Vigilance Practice” (GVP)26
  27. 27. Métodos de Gerenciamento de Risco Educação • Bula (SmPC) e Orientação ao Paciente (PIL) • Materiais promocionais • Auditorias Monitoração • Clínica, Laboratorial etc Restrição de uso • Subpopulações especiais • Doenças concomitantes • Medicações concomitantes Restrição à prescrição • Receituários especiais • Titulação de dose • Treinamento de médicos e farmacêuticos • Certificação de centros Restrição a pacientes • Métodos contraceptivos • Estudos clínicos tipo PMS27 • Registros de pacientes/ bases de dados
  28. 28. Nova Regulação em Farmacovigilância EUROPA/ EMEA Proposta da Comissão EU, para simplificação e agilização de procedimentos PSURs e ADRs mais simples para as drogas mais antigas Disponível sob solicitação e/ou durantye inspeções (prazo de 7 dias para entrega) Boa parte das empresas têm baseado seu PVMF no MHRA’s Summary of Pharmacovigilance Systems (SPS). USA/ FDA FV robusta e ativa “FDA deve identificar necessidades não preenchidas quanto à segurança de medicamentos.” FDAA, Seção 601 “FDA tem autoridade expressa para ordenar estudos de segurança - “PMS” - e requerer mudanças na bula” “Decisões acerca de segurança envolvem escrutínio variável, e diferentes pessoas, ainda que razoáveis e com significativa expertise, podem discordar.” FDA Guidance, Drug Safety Information — FDA’s Communication to the Public FDAA, Seções 904-91528
  29. 29. FDA SITUAÇÃO ATUAL Incapacidade de detectar e gerenciar problemas relativamente óbvios Incapacidade de detectar e comunicar sinais Incapacidade de coletar a plenitude dos dados de estudos clínicos TENDÊNCIAS FDA passa a enfatizar compliance e controles internos AUDITORIAS internas, proativas, por conta das companhias Colaboração FDA/ EMEA Criminal Enforcement & Product Liability (“Effective and Dissuasive Penalties”) • Drug Safety Failures Implicate Both The Federal Food, Drug and Cosmetic Act (GMPs, GCPs, Adulterated Drugs) and The Health Care False Claims Act and Anti-Kickback Law • Corporate Healthcare Settlements Up to Almost $1 Billion • Criminal Exposure: Jail And Large Fines (Felony or Misdemeanor ) • Civil Penalties for Individuals: Up to Tens of Millions • State Consumer Fraud29
  30. 30. PV Master File (PVMF) Seções Básicas • 1) Contact details (Qualified Person and PV Central) • 2) Marketing authorizations – All MKT authorizations worldwide – All withdrawals in the last 5 years – All safety restrictions and SmPC changes in the last 2 years. – Risk minimisations activities • 3) Company structure and Operating Model (incl. portfolio, mergers and PV organization) • 4) PV-related CVs and Job descriptions • 5) 3rd Party Agreements • 6) Clinical Trials • 7) PV-related Compliance measures (incl. SUSARs and PSURs) • 8) PV-related computerized systems • 9) PV-related Quality Management & Assurance (incl. audit & inspection activities, plus archiving details)30
  31. 31. FARMACOVIGILÂNCIA como SOLUÇÃODecember 7, 2010 31
  32. 32. Talidomida: Gerenciamento de risco Retirada do mercado na década de 1950 • Elevado índice de teratogenia, se usada durante a gravidez • Pode ocasionar trombo-embolsimo Altos resultados de eficácia • Mieloma múltiplo • Eritema nodoso • Doença de Crohn • Eritema multiforme • LE discóide, AReumatóide, Síndr Behcet, Síndr Waldenstrom • Estomatite aftosa relacionada à AIDS • Reações enxerto-versus-hospedeiro FDA concedeu status de “droga-órfã” Monitoração intensiva durante tratamento • Método contraceptivo • Monitoração cardiovascular32
  33. 33. Gerenciamento de Risco: Clozapina (Leponex) Eficácia clara na esquizofrenia Preocupação: Discrasias sanguíneas Método de Gerenciamento: • Envio periódico de sangue para análise • Laboratórios certificados • Resultados expressos em VERDE/ AMARELO/ VERMELHO33
  34. 34. Gerenciamento de risco: Rituximab (MabThera) e Infliximabe (Remicade) Anti-TNF: • Bloqueiam citocinas inflamatórias • Eficácia clara na Artrite Reumatóide Risco: • TNF é importante mecanismo de imunidade celular (e.g., BK) Método de Gerenciamento: • Evitar uso em portadores de BK • RX tórax e PPD antes da prescrição • Em vários países, sistemas de registro de pacientes34
  35. 35. Gerenciamento de Risco: Sertindole (SERLECT) Cause of death Standaridized mortality Incidence rate ratios ratio (95% CI) (95% CI) All causes 087 (0.35-1.80) 0.60(0.24-1.26) Suicide 1.30 (0.03-7.24) 0.95 (0.02-5.79) Suicide and open 0.83(0.02-4.60) 0.060(0.01-3.54) verdict Cardiovascular 0.73 ((0.09-2.63) 0.50(0.06-1.85) FIRST Relatos de prolongamento QTc, arritmias cardíacas e morte súbita Retirada espontânea do mercado Europeu, a despeito da boa eficácia antipsicótica THEN… Comparative study of prolongation of the QTc interval, cardiac dysrhythmias and mortality (sertindole, risperidone and olanzepine) Wilton L, Heeley E, Pickering R, Shakir S. J Psychopharmacol.2001;15(2);120-6 Estudo PEM vs dois outros antipsicóticos atípicos (olanzapina e risperidona) Estudo comparativo de risco cardiovascular 6 casos de prolongamento do intervalo QT em 462 patients (1.3%, 95% CI 0.5-2.8%). FINALLY… Reintrodução do medicamento no mercado Prescrição sob registro, em pacientes não cardiopatas35
  36. 36. Gerenciamento de risco: Bosentan (TRACLEER) Tracleer. (bosentan): antagonista do receptor da endotelina Alta eficácia no tratamento da hipertensão pulmobnar grave (HAP).HAP tem alta morbidade e mortalidade, com reduzidas opções terapêuticas.Riscos: •Hepatotoxicidade •TeratogeniaGerenciamento:Testes de gravidez mensaisPacientes em Registro/ Programa de AcessoDispensação por Farmacêuticos treinadosMonitoração mensal das enzimas hepáticas (ALT e AST) e bilirrubinaMédicos prescritores especificamente capacitados (Cardio e Pneumo) Não prescrito em casos de PAH secundária (especialmente pós-uso dePhen-Fen)
  37. 37. Gerenciamento de Risco: Carvedilol Bloqueador alfa + beta Previamente aprovado em HAS e angina Nova indicação: ICC grave (NYHA II & III) Estudo: • Carvedilol in the treatment of heart failure - Interim report in 847 patients Acharya N, Wilton LV, Shakir S. Int J Clin Pharmacol Ther.2005.43;1:1-6. • Melhora da classificação NYHA em 43% dos casos • <2.5% de deterioração clínica Risco: • requer titulação cuidadosa Gerenciamento: • Prescrição somente por especialista • Monitoração intensiva por 6 meses37
  38. 38. Referências ICH E2E • www.ich.org EMEA Obrigado! • www.emea.europa.eu Claudio.s.pericles@gmail.com FDA • www.fda.gov Health Industry forum • healthforum.brandeis.edu38

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