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    Who guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (sb ps) – spanish translation Who guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (sb ps) – spanish translation Document Transcript

    • ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUDCOMITE DE EXPERTOS EN ESTANDARIZACION BIOLOGICAGinebra, 19 al 23 de Octubre de 2009 LINEAMIENTOS PARA LA EVALUACION DE PRODUCTOS BIOTERAPEUTICOS SIMILARES (PBS) Organización Mundial de la Salud, 2009Todos los derechos reservados, las publicaciones de la Organización Mundial de la Saludpueden obtenerse de WHO Press, Organización Mundial de la Salud, Avenida Appia 20,1211 Ginebra 27, Suiza (tel.: +41 22 791 3264, Fax: +41 22 791 4857; e-mail:bookorders@who.int). Las solicitudes para reproducir o traducir las publicaciones de laOMS, ya sea para venta o para usos no comerciales, deben dirigirse a WHO Press, en ladirección antes mencionada (Fax: +41 22 791; e-mail: permissions@who.int).Las designaciones usadas en la presentación del material de esta publicación no implican laexpresión de ninguna opinión en absoluto por parte de la Organización Mundial de laSalud acerca del estado legal de ningún país, territorio, ciudad ó área o sus territorios,autoridades o acerca de la delimitación de sus límites y fronteras. Las líneas punteadas enlos mapas representan las fronteras aproximadas para las que puede no haber acuerdo total.Las menciones a ciertas compañías o a ciertos productos de fabricantes no implican queestén avalados o recomendados por la Organización Mundial de la Salud en preferenciasobre otros de naturaleza similar que no se mencionaron. Con excepción de los errores yomisiones, los nombres de los productos registrados se incluyen en mayúsculas.Se han tomado todas las precauciones razonables por la Organización Mundial de la Saludpara verificar la información contenida en esta publicación. Sin embargo, el materialpublicado se distribuye sin ninguna garantía de ningún tipo ya sea expresa o implícita. Laresponsabilidad sobre la interpretación y uso del material reside en el lector. En ningúncaso la Organización Mundial de la Salud será responsable por los daños derivados de suuso. Los autores cuyo nombre se menciona [editores] son los únicos responsables de lasopiniones expresadas en esta publicación.
    • Adoptado por la 60ª reunión del Comité de Expertos de la OMS sobre Estandarización Biológica, 19-23 de Octubre de 2009. La versión definitiva de este documento, que difiere de esta versión en detalles editoriales pero no científicos, será publicada en la Serie de Reportes Técnicos de la OMS.Índice 1. Introducción 2. Objetivo 3. Alcance 4. Glosario 5. Consideraciones científicas y concepto sobre la aprobación de PBS 6. Principios clave para la aprobación de PBS 7. Producto bioterapéutico de referencia 8. Calidad 9. Evaluación no clínica 10. Evaluación clínica 11. Farmacovigilancia 12. Información para prescribir y etiquetado 13. Papel y responsabilidades de las NRAAutores y agradecimientosReferencias
    • 1 IntroducciónLos productos bioterapéuticos (bioterapéuticos) tienen un historial de éxito en eltratamiento de muchas enfermedades crónicas y otras que ponen en peligro la vida. Sinembargo, su costo ha sido elevado, lo que limita el acceso de los pacientes, especialmenteen los países en desarrollo. Recientemente, la expiración de patentes del primer grupogrande de bioterapéuticos originales ha llevado a una era de productos diseñados para ser“similares” a un producto original aprobado. Estos productos sustentan parte de suaprobación en información sobre seguridad y eficacia obtenida a partir del productooriginal. La experiencia clínica y el perfil de seguridad establecido para los productosoriginales debería ayudar al desarrollo de los productos bioterapéuticos similares (PBS). Sehan acuñado gran variedad de términos para describir a estos productos como “productosbiosimilares”, “productos proteicos subsecuentes” y “biológicos de comercializaciónposterior” por las diferentes autoridades involucradas.El término medicamento “genérico” se usa para describir un químico, molécula pequeña uotro producto medicinal que es estructural y terapéuticamente equivalente al productooriginal cuyo periodo de patente/protección de datos ha caducado. La demostración debioequivalencia entre los medicamentos genéricos y los productos de referenciageneralmente es apropiada y suficiente para inferir que existe equivalencia terapéutica entreel medicamento genérico y el producto de referencia. Sin embargo, la estrategia establecidapara los medicamentos genéricos no es adecuada para el desarrollo, evaluación yautorización de PBS ya que los bioterapéuticos están formados por proteínas grandes ycomplejas con son difíciles de caracterizar. El desempeño clínico de los bioterapéuticostambién puede ser influido en gran medida por el proceso de fabricación y se requerirá dealgunos estudios clínicos para demostrar la seguridad y eficacia de un PBS.Como parte de su función de garantizar la calidad, seguridad y eficacia global de losbioterapéuticos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) produce normas y estándaresde aceptación global para la evaluación de estos productos1,2. Los estándares escritosestablecidos mediante el Comité de Expertos en Estandarización Biológica (CEEB) sirvende base para establecer los requisitos nacionales para la producción, control de calidad yregulación general de los medicamentos biológicos. Además, los EstándaresInternacionales para medición son herramientas esenciales para establecer la potencia delos medicamentos biológicos en todo el mundo3. Frecuentemente son usados comoestándares primarios para la calibración de los estándares secundarios que son usadosdirectamente en loes ensayos biológicos.Un número cada vez mayor de PBS1 se encuentra en desarrollo o ya han sido aprobados envarios países y la necesidad de emitir lineamientos para su evaluación y regulación globalfue formalmente reconocida por la OMS en 20074. Este documento pretende servir de guíapara el desarrollo y evaluación de dichos productos bioterapéuticos. Sin embargo, loslineamientos serán un documento vivo que se irá desarrollando conforme progresa elconocimiento y experiencia científica.
    • 1 No todos los productos denominados PBS cumplen con la definición y/o procesos deevaluación de los PBS descritos en este lineamiento.Es esencial que el estándar de evidencia que apoya las decisiones de aprobar un PBS seasuficiente para garantizar que el producto cumple con los niveles de calidad, seguridad yeficacia aceptables para garantizar la salud pública. Asimismo, se espera que la elaboraciónde los requisitos de información y consideraciones para la aprobación de estos productosfacilite el desarrollo y acceso global a productos bioterapéuticos de calidad, seguridad yeficacia garantizada y a precios más accesibles. En la mayoría de los casos su autorizaciónserá evaluada caso por caso y la cantidad de información requerida por la EntidadRegulatoria Nacional (ERN) puede variar. Sin embargo, se espera que un lineamientosobre los principios científicos para la evaluación de PBS ayude a armonizar los requisitosglobales y permitirá una mayor facilidad, velocidad de aprobación y garantizará la calidad,seguridad y eficacia de estos productos. Es importante advertir que los bioterapéuticos queno demuestran ser similares a un PBR como se indica en este lineamiento no deben serdescritos como “similares” ni denominados “PBS”. Esos productos deben ser aprobados através de los procesos usuales usando información clínica y no clínica más amplia o unasolicitud de comercialización completa.Se reconoció que existe un número importante de temas asociados con el uso de PBS quedeben ser definidos por las autoridades nacionales. Estos incluyen pero no están limitadosa:  Asuntos de propiedad intelectual  Intercambiabilidad y sustitución de PBS con PBR; e  Información para prescribir y etiquetadoPor lo tanto, los temas antes mencionados no se abordan en este documento.2. ObjetivoLa intención de este documento es suministrar principios globalmente aceptables para laaprobación de productos bioterapéuticos que afirmen ser similares a los productosbioterapéuticos de calidad, seguridad y eficacia garantizada que han sido aprobados conbase en un expediente completo. Con base en la similitud demostrada, la aprobación de unPBS se apoyará, en parte, en la información clínica y no clínica generada por el productobioterapéutico de referencia (PBR) ya aprobado. Este lineamiento puede adoptarse en sutotalidad o parcialmente por las ARN del mundo o usarse como base para establecer unmarco regulatorio nacional para la aprobación de estos productos.3. AlcanceEste lineamiento se aplica a los productos bioterapéuticos bien establecidos y biencaracterizados como las proteínas terapéuticas derivadas de ADN recombinante.
    • Las vacunas, productos derivados del plasma y sus análogos recombinantes están excluidosdel alcance de este documento. Las recomendaciones y guías regulatorias para estosproductos están disponibles en otro documento (http://www.who.int/biological/areas/en/).4. GlosarioLas definiciones que se presentan a continuación se aplican a los términos usados en estoslineamientos. Pueden tener significados distintos en otros contextos.Ejercicio de comparabilidadComparación paralela de un producto bioterapéutico con el producto original aprobado conel objetivo de establecer las similitudes de calidad, seguridad y eficacia. Los productosdeben ser comparados en el mismo estudio usando los mismos procedimientos.Producto medicinalUn producto farmacéutico que contiene un medicamento, generalmente asociado conexcipientes.Sustancia medicinalEl ingrediente farmacéutico activo y las moléculas asociadas que pueden ser formuladossubsecuentemente, con excipientes, para la fabricación de un medicamento. Puede estarcompuesto por el producto deseado, las sustancias relacionadas al producto y las impurezasrelacionadas al producto y al proceso. También puede contener otros componentes comoamortiguadores.EquivalenteParámetro igual o virtualmente idéntico al parámetro de interés. La eficacia equivalente dedos productos medicinales significa que tienen una eficacia similar (ni mejor ni peor) y quecualquier diferencia observada carece de relevancia clínica.Medicamento genéricoUn medicamento genérico contiene el mismo ingrediente activo y es bioequivalente con elmedicamento original (de comparación). Como los medicamentos genéricos son idénticosen cuanto al principio activo, dosis, concentración, vía de administración, seguridad,eficacia y uso deseado, pueden ser sustituidos por el producto original.Comparación paralelaComparación directa de las propiedades de un PBS con el PBR en el mismo estudio.
    • InmunogenicidadLa capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta inmune (por ej. desarrollode anticuerpos específicos, respuesta de linfocitos T, reacción alérgica o anafiláctica).ImpurezaCualquier componente presente en la sustancia medicinal o producto medicinal que no esun producto deseado, sustancia relacionada al producto o excipiente, incluyendo loscomponentes de la solución amortiguadora. Puede estar relacionada con el proceso o elproducto.No inferiorNo es clínicamente inferior al producto de comparación para el parámetro estudiado. Unestudio de no inferioridad es aquel que tiene el objetivo primario de demostrar que larespuesta al producto en investigación no es clínicamente inferior al producto decomparación, de acuerdo a un margen pre-especificado.Producto originalUn medicamento que ha sido aprobado por las autoridades nacionales regulatorias con baseen un expediente de registro completo, es decir, las indicaciones aprobadas de uso fueronotorgadas con base en información completa de calidad, eficacia y seguridad.FarmacovigilanciaLa ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, entendimiento yprevención de los efectos adversos o de otros problemas relacionados con losmedicamentos.Producto bioterapéutico de referencia (PBR)Un producto bioterapéutico de referencia es usado como producto para la comparación enlos estudios paralelos con otro producto bioterapéutico similar a fin de demostrar lasimilitud en términos de calidad, seguridad y eficacia. Solo el producto original que fueaprobado con base en un expediente completo puede ser usado como PBR. No se refiere aestándares de medición o de referencia como los estándares de referencias nacionales,internacionales ni de la farmacopea.SimilitudAusencia de diferencias relevantes en los parámetros de interés.
    • Producto bioterapéutico similar (PBS)Un producto bioterapéutico es aquel que es similar en términos de calidad, seguridad yeficacia a un producto bioterapéutico de referencia aprobado.Producto bioterapéutico bien establecidoUn producto bioterapéutico bien establecido es aquel que ha sido comercializado duranteun periodo apropiado de tiempo y ha demostrado su calidad, eficacia y seguridad.5. Consideraciones y conceptos científicos para la aprobación de unPBSLa estructura regulatoria para la aprobación de medicamentos genéricos está bienestablecida en la mayoría de los países. La demostración de identidad estructural ybioequivalencia del medicamento genérico con el producto de referencia generalmente esadecuada para inferir (concluir) que existe equivalencia terapéutica entre el productogenérico y el producto de referencia. Sin embargo, la aproximación estructural no esapropiada para la aprobación de PBS debido a que los productos bioterapéuticosgeneralmente están constituidos por moléculas grandes y complejas que son difíciles decaracterizar. Además, los PBS son fabricados y sometidos a controles de acuerdo con supropio desarrollo, ya que el fabricante de un PBS habitualmente no tiene acceso a lainformación de fabricación del producto original. Sin embargo, incluso diferenciaspequeñas en el proceso de fabricación pueden afectar la farmacocinética, farmacodinámicay/o la seguridad de los productos bioterapéuticos. Por ello, se ha acordado que el métodonormal para aprobar medicamentos genéricos a través de los estudios de bioequivalencia noes científicamente apropiado para los PBS.La toma de decisiones acerca de la aprobación de un PBS debe basarse en evidenciacientífica. La responsabilidad de suministrar la evidencia necesaria para apoyar todos losaspectos de una solicitud de aprobación recae sobre el fabricante. Al igual que concualquier programa de desarrollo, el desarrollo de un PBS requiere de una estrategiagradual que comienza con la caracterización y evaluación de los atributos de calidad delproducto y es seguida de los estudios no clínicos y clínicos. La caracterización exhaustivay la comparación del nivel de calidad son la base para la posible reducción en la necesidadde desarrollo clínico y no clínico. Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR encualquier paso, se deben investigar las razones subyacentes a tal diferencia. Las diferenciassiempre deben ser explicadas y justificadas y pueden generar la necesidad de másinformación (por ej. Información de seguridad).Además de la información de calidad, los PBS requieren de información clínica y no clínicagenerada con el propio producto. La cantidad de información clínica y no clínica necesariadependerá en la clase de producto o productos, el grado de caracterización alcanzadousando los últimos avances en métodos analíticos disponibles acerca de las diferenciasobservadas o posibles entre el PBS y el PBR y en la experiencia clínica con la clase deproducto (por ej. Preocupaciones sobre seguridad o inmunogenicidad en una indicación
    • específica). Resulta claro que se requiere analizar cada caso particular para cada clase deproductos.Un PBS pretende ser similar a un producto bioterapéutico aprobado para el cual existe unacantidad sustancial de evidencia sobre seguridad y eficacia. La habilidad del PBS paralograr la autorización con base en menor cantidad de información clínica y no clínicadepende de que pueda probar su similitud con un PBR a través de un ejercicio decomparabilidad. Los fabricantes deben demostrar una comprensión completa de suproducto, un proceso de fabricación consistente y sólido y presentar un expediente decalidad completo que incluya la caracterización completa del producto. El ejercicio decomparabilidad entre el PBS y el PBR en la porción de calidad representa un elementoadicional al expediente completo “tradicional”. Por lo tanto, solo es posible reducir losrequerimientos de información de las partes no clínica y clínica del programa de desarrollo.La vía de administración y la formulación del PBS deben ser las mismas que el PBR.Los estudios deben ser de naturaleza comparativa y usar estrategias analíticas (métodos)que sean lo suficientemente sensibles para detectar diferencias potenciales entre el PBS y elPBR. Los estudios clínicos principales deben usar la formulación final derivada delmaterial final para el proceso del PBS. De otra manera, se requerirá de evidencia adicionalde comparabilidad para demostrar que el PBS a comercializar es comparable con el usadoen los estudios clínicos principales.Si la similitud entre el PBS y el PBR ha sido convincentemente demostrada, el PBS puedeser aprobado para otras indicaciones para las que el PBR no ha sido probado directamenteen estudios clínicos si existe justificación científica apropiada para dicha extrapolaciónproporcionada por el fabricante (vea la sección 10.7). El hallazgo de diferenciassignificativas entre el PBS y el PBR durante el ejercicio de comparabilidad sería unaindicación de que los productos no son similares y de que puede ser necesario obtenerinformación no clínica y clínica más amplia para apoyar la solicitud de aprobación.Ejercicio de comparabilidadEl ejercicio de comparabilidad para un PBS está diseñado para demostrar que el PBS tieneatributos de calidad altamente similares al PBR cuando es comparado con éste. Sinembargo, también incluye estudios no clínicos y clínicos para suministrar un conjuntointegral de información comparativa. La información de comparación a nivel de calidadpuede ser considerada como información adicional a la requerida normalmente para elproducto original que se desarrolló como un producto nuevo e independiente. Esta es labase para reducir los requerimientos de información clínica y no clínica.A pesar de que las comparaciones de calidad se realizan en varios puntos durante laconformación del expediente/solicitud de comercialización, debe distinguirse entre losrequisitos de calidad usuales y los presentados como parte del ejercicio de comparabilidad.Puede ser útil presentar éstos últimos como una sección separada en el módulo de calidad.
    • 6. Principios clave para la aprobación de PBS a. El desarrollo de un PBS involucra un ejercicio(s) de comparabilidad por etapas que comienza comparando las características de calidad del PBS y el PBR. La demostración de similitud entre el PBS y el PBR en términos de calidad es un pre- requisito para reducir la cantidad de información clínica y no clínica necesaria para la aprobación. Después de cada paso del ejercicio de comparabilidad, debe evaluarse la decisión de continuar con el desarrollo del PBS. b. La base para aprobar un producto como PBS depende de su similitud demostrada con un PBR apropiado en cuanto a parámetros de calidad, clínicos y no clínicos. La decisión de aprobar un producto como PBS debe estar sustentada en la evaluación del paquete completo de datos para cada uno de estos parámetros. c. Si se encuentran diferencias relevantes en la calidad, estudios clínicos o no clínicos, es probable que el producto no califique como PBS y probablemente se requiera de información clínica y no clínica más amplia para poder apoyar la solicitud de comercialización. Estos productos no deben ser considerados como PBS de acuerdo a la definición de este lineamiento. d. Si no se realizan ejercicios de comparabilidad y/o estudios con el PBR durante el proceso de desarrollo, de acuerdo a lo indicado en este lineamiento, el producto final no debe ser considerado como PBS. e. Los PBS no son “medicamentos genéricos” y generalmente no se aplican muchas de las características asociadas con su proceso de autorización. f. Los PBS, como otros productos bioterapéuticos, requieren de supervisión regulatoria para el manejo de los riesgos potenciales y la maximización de sus beneficios.7. Producto bioterapéutico de referenciaLa información completa del PBR suministra la base para establecer el perfil de seguridad,calidad y efectividad con el cual se compara el PBS. El PBR también proporciona la basepara la sección de la dosis y vía de administración y se utiliza en los estudios decomparabilidad necesarios para apoyar la solicitud de aprobación. La demostración de unnivel de calidad aceptable entre el PBS y el PBR brinda la justificación para utilizar unconjunto reducido de datos clínicos y no clínicos para apoyar la solicitud decomercialización del PBS. Por lo tanto, el PBR tiene un papel central en la aprobación delPBS.Para apoyar la aprobación del PBS, se debe demostrar la similitud entre el PBS y el PBRmediante una comparación paralela con el PBR. El mismo PBR debe usarse durante todoel ejercicio de comparabilidad.
    • La selección del PBR es de importancia crítica para la evaluación del PBS. El fabricantedel PBS debe suministrar la justificación para la elección del PBR en la solicitud a la ARN.Tradicionalmente, las ARN han solicitado el uso de un producto nacionalmente aprobadode referencia para la aprobación de medicamentos genéricos. Esta práctica puede no serposible en los países en los que se carece de un PBR aprobado. Las ARN pueden tener queconsiderar el establecimiento de criterios adicionales para guiar la aprobación usando unPBR aprobado o suministrado en otro país. El uso de productos de referencia con eficaciay seguridad demostrada en cierta población será uno de los factores que deben considerarse.Otro parámetro puede ser la experiencia en el mercado y el tiempo de comercialización.Consideraciones para elegir un producto bioterapéutico de referenciaComo la selección de un PBR es esencial para el desarrollo de un PBS, se debe tener encuenta lo siguiente:  El PBR debe haber sido comercializado por un tiempo apropiado y tener un volumen de ventas tal que la demostración de similitud con el mismo permita hacer relevantes un amplio conjunto de datos sobre eficacia y seguridad.  El fabricante necesita demostrar que el PBR es adecuado para apoyar la solicitud de comercialización del PBS.  El PBR debe haber sido aprobado con base en información completa de calidad, seguridad y eficacia. Por lo tanto un PBS no puede ser considerado como PBR.  Se debe usar el mismo PBR durante todo el desarrollo del PBS (es decir, para los estudios comparativos de calidad, clínicos y no clínicos).  Se debe demostrar que el PBR y el PBS son similares.  Se debe demostrar que la sustancia medicinal del PBR y el PBS es similar.  La formulación y vía de administración del PBS debe ser la misma que el PBR.  Los siguientes factores deben tomarse en cuenta al seleccionar un PBR que se comercializa en otra jurisdicción. o El PBR debe estar aprobado y ser comercializado ampliamente en otra jurisdicción con un marco y principios regulatorios bien establecidos así como experiencia considerable en la evaluación de productos bioterapéuticos y actividades de vigilancia post-comercialización. o La aceptación de un PBR para la evaluación de un PBS en un país no implica la aprobación del uso del PBR por la ANR de dicho país.8. CalidadLa comparación de calidad que muestra la similitud molecular entre el PBS y el PBR esindispensable para proporcionar una justificación que permita predecir que el perfil deseguridad clínica y eficacia del PBR se aplican también al PBS para así poder reducir lacantidad de información clínica y no clínica requerida con el PBS. Idealmente, eldesarrollo de un PBS involucra una minuciosa caracterización de varios lotesrepresentativos del PBR para diseñar un proceso de manufactura que reproduzca unproducto que sea altamente similar al PBR en todos los atributos de calidad del producto
    • clínicamente relevantes; es decir, los atributos del producto que pueden impactar eldesempeño clínico. Un PBS generalmente es derivado de un banco celular maestroseparado e independiente usando procesos de fabricación y control distintos. Estos debenser seleccionados para cumplir con los criterios de calidad. Siempre se requiere de unexpediente de calidad completo para la sustancia medicinal y el producto medicinal quecumpla con el estándar requerido por la ANR para los productos originales.Un mayor conocimiento de la relación entre las propiedades bioquímicas, físico-químicas ybiológicas del producto y sus efectos clínicos facilitará el desarrollo del PBS. Debido a lanaturaleza heterogénea de las proteínas (especialmente las que tienen modificaciones post-translacionales amplias como las glucoproteínas), las limitaciones de algunas técnicasanalíticas y la naturaleza generalmente impredecible de los efectos clínicos de diferenciasmenores en las propiedades estructurales/físico químicas de las proteínas, la evaluación decomparabilidad deberá realizarse de manera independiente para cada producto. Porejemplo, la oxidación de ciertos residuos de metionina en una proteína puede carecer deimpacto sobre la actividad clínica de una proteína, mientras que en otra proteína puedeincrementar significativamente la actividad biológica intrínseca o puede incrementar lainmunogenicidad. Por lo tanto, las diferencias en los niveles de oxidación de metionina dePBR y PBS deberán evaluarse y, si existen, su relevancia clínica debe evaluarse ycomentarse.Para evaluar la comparabilidad, el fabricante debe realizar una caracterización físico-química y biológica completa del PBS y una comparación paralela con el PBR. Todos losaspectos de calidad y heterogeneidad del producto deben atenderse (vea caracterizaciónabajo).Un alto grado de similitud entre el PBR y el PBS es la base para reducir los requisitosclínicos y no clínicos para aprobación. Sin embargo, es probable que se encuentren algunasdiferencias, por ejemplo, debido a diferencias en las impurezas o excipientes. Esasdiferencias deben evaluarse para determinar su impacto potencial sobre la seguridad oeficacia clínica del PBS y debe suministrarse una justificación, por ejemplo, resultados deun estudio propio o de la literatura, para permitir dichas diferencias. Las diferencias designificado clínico desconocido, especialmente en lo concerniente a la seguridad, tendránque ser resueltas mediante estudios adicionales pre o posteriores a la comercialización. Lasdiferencias en los atributos de calidad que se sabe tienen impacto potencial en la actividadclínica influirán en la decisión de considerar o no al producto como PBS. Por ejemplo, sise encuentran diferencias en los patrones de glucosilación que alteran la biodistribución delproducto y por lo tanto cambian el esquema de administración, este producto no podrá serconsiderado PBS. Otras diferencias entre PBS y PBR pueden ser aceptables y nogenerarían la necesidad de evaluaciones clínicas o no clínicas adicionales. Por ejemplo,podría esperarse, en la mayoría de los casos, que una proteína terapéutica que tiene nivelesmás bajos de agregados proteicos tenga un mejor perfil de seguridad que el PBR y por lotanto no requeriría de evaluación clínica adicional. En la misma línea, si se sabe que existeheterogeneidad en los aminoácidos terminales de un PBR y está suficientementedocumentado que no afecta la bioactividad, distribución o inmunogenicidad del PBR oproductos similares de la clase terapéutica, entonces no sería necesario solicitar estudios deseguridad o eficacia clínica adicionales con base en esta diferencia entre el PBR y el PBS.
    • Debido a la falta de disponibilidad del principio activo del PBR, el fabricante del PBSgeneralmente usará el producto comercial para el ejercicio de comparabilidad. El productocomercial, por definición, está disponible en la preparación final que contiene la sustanciamedicinal formulada junto con excipientes. Debe verificarse que estos no interfieran conlos métodos analíticos y por lo tanto alteren los resultados. Si es necesario purificar lasustancia medicinal del PBR a partir de un medicamento aprobado a fin de poder realizar lacaracterización, se deben realizar estudios para demostrar que la heterogeneidad delproducto y los atributos relevantes de la variedad activa no son alterados por el proceso depurificación. Es necesario justificar y demostrar, con datos, que la estrategia empleada parapurificar y comparar el PBS con el PBR es apropiada para los fines deseados. Cuando seaposible, el producto debe probarse con y sin manipulación.8.1 Proceso de fabricaciónLa fabricación del PBS debería estar basada en un proceso de producción diseñadotomando en cuenta todos los lineamientos relevantes en cuenta. El fabricante necesitademostrar la consistencia y robustez del proceso de fabricación implementando las BuenasPrácticas de Fabricación, procedimientos modernos de control y aseguramiento de calidad,controles y validaciones de proceso. El proceso de fabricación debe cumplir con losmismos estándares solicitados por la ANR para los productos originales. El proceso defabricación debe optimizarse para minimizar las diferencias entre el PBS y el PBR a fin de(a) maximizar la habilidad de reducir los requerimientos de pruebas clínicas en los PBS conbase en los antecedentes clínicos del PBR y (b) minimizar cualquier impacto predeciblesobre la seguridad y eficacia clínica del producto. Se espera que haya ciertas diferenciasentre el PBS y el PBR y esto es aceptable, siempre que se suministre justificación apropiadaen lo referente a la falta de impacto sobre el desempeño clínico.Se entiende que un fabricante que está desarrollando un PBS no tendrá acceso a los detallesconfidenciales de fabricación del PBR por lo que el proceso de fabricación será diferentedel proceso usado para el PBR (a menos que haya un contrato con el fabricante del PBR).El proceso de fabricación del PBS debería emplear ciencia y tecnología de punta paralograr un PBS de alta calidad que sea tan parecido como sea posible al PBR. Este requierede una amplia evaluación del PBR antes de desarrollar el proceso de fabricación del PBS.El fabricante del PBS debe obtener toda la información disponible acerca del PBR en loreferente al tipo de célula, formulación y sistema de cierre de contenedor usado en lacomercialización del PBR. Si se aplica, el fabricante del PBS deberá entonces determinarel impacto potencial que pueda causar el cambio de cualquiera de estos elementos sobre lacalidad, seguridad y eficacia, con base en la evidencia disponible en la información públicay la experiencia con el uso previo del PBR. Se alienta a los fabricantes de PBS para queusen esta información para el diseño del proceso de fabricación. La justificación paraaceptar estas diferencias debe quedar justificada con base en preceptos científicos sólidos yexperiencia clínica, tanto para el PBS como para el PBR.Como regla general, el producto debe expresarse y producirse en el mismo tipo de célulahuésped que el PBR (por ej. E. coli, células CHO, etc.) con el objeto de minimizar el
    • potencial de cambios importantes en atributos críticos de calidad de la proteína y para evitarla introducción de impurezas relacionadas al proceso (por ej. Proteínas de células huésped,endotoxinas, mananos de levadura) que pudieran impactar los resultados clínicos o lainmunogenicidad. El tipo de célula huésped usado para la fabricación del PBS solo deberíaser cambiado si el fabricante puede demostrar de manera convincente que la estructura de lamolécula y perfil clínico del producto no son alterados. Por ejemplo, la somatotropinaproducida en células de levadura parece tener características similares a la expresada en E.coli. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no será posible usar un tipo de céluladiferente para la expresión de glucoproteínas debido a que los patrones de glucosilaciónvarían significativamente entre los diferentes tipos de células huésped.Se debe presentar un paquete de información y descripción completa de los pasos delproceso de fabricación, que comience con el desarrollo de vectores de expresión y bancosde células, cultivo celular/fermentación, cosecha, purificación y reacciones de modificación,llenado a granel o en los contenedores finales y almacenamiento. También debendocumentarse los estudios de desarrollo realizado para establecer y validar la forma dedosificación, formulación y sistema de cierre del contenedor (incluyendo la integridad paraevitar la contaminación bacteriana) (consultar lineamientos relevantes tales como ICH).8.2 CaracterizaciónLa caracterización detallada tanto del PBR como del PBS debe realizarse usando técnicasanalíticas bioquímicas, biofísicas y biológicas de punta. Los detalles del ingrediente(s)activo(s) (es decir, el producto deseado) deben incluir información sobre la estructuraprimaria y de orden superior, las modificaciones post-translacionales (incluyendo pero nolimitado a las formas glucosiladas), actividad biológica, pureza, impurezas, sustancias(activas) relacionadas al producto (variantes) y propiedades inmunoquímicas, cuando éstassean relevantes.Cuando se realice el ejercicio de comparabilidad, se requiere de estudios paralelos paracomparar el PBR con el PBS. La estructura primaria del PBS y el PBR debe ser idéntica.Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencialsobre la seguridad y eficacia del PBS. Será necesario definir los límites aceptables desde elprincipio. La evaluación de los resultados debe incluir la investigación de las diferenciasentre el PBS y el PBR. Esta determinación estará basada en el conocimiento de la relaciónentre los atributos de calidad del producto y la actividad clínica del PBR y los productosrelacionados, la historia clínica del PBR y las diferencias entre lotes del PBR comercial.Por ejemplo, se deben justificar los atributos de calidad como la composición y el perfil dela glucosilación, actividad biológica relacionada con la actividad clínica y actividad sobrela unión a receptores.Se debe aplicar el conocimiento de las limitaciones analíticas de cada técnica paracaracterizar el producto (por ejemplo, los límites de sensibilidad y poder de resolución)cuando se haga la determinación de similitud. Se debe suministrar información sobre losdatos sin procesar, que sea representativa, sobre los métodos analíticos usados (por ej,reproducción de alta calidad de los geles, cromatogramas, etc.) además de la informacióntabular que resume el conjunto de datos completos y muestra los resultados de los análisisde liberación y caracterización realizados en el PBS y el PBR.
    • Se deben considerar los siguientes criterios cuando se realice el ejercicio decomparabilidad:8.2.1 Propiedades físico-químicasLa caracterización físico-química debe incluir la determinación de la estructura primaria yde orden mayor (secundaria, terciaria, cuaternaria) mediante el uso de métodos analíticosadecuados (por ejemplo, espectrometría de masas, RMN) así como de otras propiedadesbiofísicas. Hay un cierto nivel de heterogeneidad inherente en las proteínas debido alproceso de biosíntesis, por lo que es probable que tanto el PBR como el PBS tengan unamezcla de formas con modificaciones post-translacionales. Se deben realizar esfuerzosapropiados para investigar, identificar y cuantificar dichas formas.8.2.2 Actividad biológicaLa actividad biológica es la habilidad o capacidad específica del producto para lograr unefecto biológico definido. Sirve para múltiples propósitos en la evaluación de calidad delproducto y es necesaria para la caracterización y análisis de lotes. Idealmente, el ensayobiológico reflejará un entendimiento del mecanismo de acción de la proteína y por lo tantoserá un vínculo a la actividad clínica. Un ensayo biológico es una medida de calidad de la“función” de la proteína y puede usarse para determinar si una variante del producto tieneel nivel adecuado de actividad (es decir, una sustancia relacionada al producto) o esinactiva (y por lo tanto se define como impureza). El ensayo biológico tambiéncomplementa el análisis físico químico al confirmar la estructura de orden superior de lamolécula. Por lo tanto, el uso de un ensayo(s) biológico(s) de exactitud y precisiónelevadas proporcionan un medio importante para confirmar que no existe una diferenciafuncional significativa entre el PBR y el PBS.En el caso de un producto con múltiples efectos biológicos, los fabricantes deberán realizar,como parte de la caracterización del producto, un conjunto de análisis funcionalesrelevantes diseñados para evaluar el rango de actividades del producto. Por ejemplo,ciertas proteínas poseen múltiples dominios funcionales que poseen actividad enzimática ode unión a receptores. En estas situaciones, los fabricantes deben evaluar y comparar todaslas actividades funcionales relevantes del PBR y del PBS.La potencia es una medida cuantitativa de la actividad biológica. Un ensayo de potenciavalidado debería ser parte de la especificación de la sustancia y/o del producto medicinal.Se deben suministrar los resultados del ensayo de potencia y éstos deben expresarse enunidades de actividad. Cuando sea posible (por ejemplo, Para un ensayo bioquímico invitro como los ensayos enzimáticos o ensayos de unión), los resultados deben expresarsecomo actividad específica (por ej. Unidades/mg de proteína). Los ensayos deben sercalibrados contra un estándar nacional de referencia o un reactivo de referencia, cuandoesté disponible y sea adecuado. La OMS proporciona estándares internacionales yreactivos de referencia que sirven como fuentes de referencia al poseer actividad biológicadefinida expresada en una unidad internacional o Unidad. Se pretende que los estándaresinternacionales y reactivos de referencia sean usados para la calibración de los estándaresde referencia nacionales (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Por
    • lo tanto, se deben usar estándares internacionales o nacionales y reactivos de referenciapara determinar la potencia y expresar los resultados en UI o U. Estos estándares no debenser usados como PBR durante el ejercicio de comparabilidad.Los ensayos biológicos pueden usarse para otros fines además de la determinación depotencia. Por ejemplo, un ensayo biológico relevante es esencial para determinar si losanticuerpos que se desarrollan en respuesta al producto tienen actividad neutralizante queafecte la actividad biológica del producto y/o sus contrapartes endógenas, si existen (veasección 10.6).8.2.3 Propiedades inmunoquímicasCuando las propiedades inmunoquímicas son parte de la caracterización (por ej. para losproductos basados en anticuerpos), el fabricante debe confirmar que el PBS es comparableal PBR en términos de especificidad, afinidad, cinética de unión y actividad funcional de Fc,si es relevante.8.2.4 ImpurezasDebido al acceso limitado a toda la información necesaria sobre el proceso de fabricaciónasí como a la sustancia medicinal del producto original, se reconoce que la evaluación de lasimilitud del perfil de impurezas entre el PBR y el PBS será generalmente difícil. Noobstante, se deben identificar, cuantificar y comparar mediante tecnología de punta lasimpurezas relacionadas al proceso y al producto tanto del PBS como del PBR. Es deesperarse que haya algunas diferencias porque las proteínas son producidas por procesos defabricación diferentes. Si se observan diferencias significativas en el perfil de impurezasentre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial sobre la eficacia y la seguridad,incluyendo su inmunogenicidad. Es crítico contar con ensayos adecuados para procesar lasimpurezas relacionadas que sean específicos para la línea celular empleada en laproducción.8.3 EspecificacionesLas especificaciones se usan para verificar la calidad rutinaria de la sustancia medicinal ydel producto medicinal más que para caracterizarlos completamente. Como sucede concualquier producto bioterapéutico, las especificaciones del PBS deben establecerse como sedescribe en los lineamientos y monografías establecidos, cuando existan. Debe advertirseque las monografías de la farmacopea quizá solo suministren un mínimo de requerimientospara un producto particular y que puede ser necesario recurrir a parámetros de pruebaadicionales. Se debe suministrar una referencia y justificar los métodos analíticos usados ylos límites de aceptación usados para cada parámetro de prueba del PBS. Todos losmétodos analíticos referenciados en la especificación deben estar validados; se debedocumentar la validación correspondiente.Las especificaciones para un PBS no serán las mismas que para un PBR ya que losprocesos de fabricación serán diferentes y se usarán procesos analíticos y laboratoriosdiferentes para los ensayos. No obstante, las especificaciones deberían capturar y controlar
    • los atributos de calidad importantes conocidos del PBR (por ejemplo, Identidad correcta,pureza, potencia, heterogeneidad molecular en términos de tamaño, carga y grado dehidrofobicidad, si es relevante, grado de sialilación, número de cadenas polipeptídicas,glucosilación de un dominio funcional, niveles de agregación, impurezas como proteínas dela célula huésped y ADN). El conjunto de especificaciones debe basarse en la experienciadel fabricante con el PBS (por ej. La historia de fabricación, la capacidad del ensayo, elperfil de seguridad y eficacia del producto) y los resultados experimentales obtenidos alprobar y comparar el PBS y el PBR. Se deben emplear suficientes lotes de PBS paraestablecer las especificaciones. El fabricante debe demostrar, cuando sea posible, que loslímites establecidos para una especificación dada no son significativamente mayores que elrango de variabilidad del PBR durante la vida de almacenamiento del producto, a menosque haya una justificación para ello.8.4 Técnicas analíticasA pesar de que el poder de los métodos analíticos para la caracterización de proteínas haaumentado den forma dramática en las últimas décadas, todavía hay obstáculos para lacaracterización completa de los productos bioterapéuticos complejos. Se requiere de unabatería de análisis de punta para determinar la estructura, función, pureza y heterogeneidadde los productos. Los métodos empleados deben separar y analizar los diferentescomponentes del producto con base en las propiedades químicas, biológicas o físicassubyacentes de las moléculas proteicas. Por ejemplo, la EPGA (PAGE), la cromatografíapor intercambio de iones, el enfoque isoeléctrico y la electroforesis capilar separan lasproteínas con base en su carga, pero lo hacen bajo diferentes condiciones y con base enpropiedades físico-químicas diferentes. Por ello, un método puede detectar variantes queotro método no es capaz de detectar. El objetivo de la investigación de comparabilidad esque sea tan exhaustiva como sea posible a fin de minimizar la posibilidad de dejardiferencias no detectadas entre el PBR y el PBS que puedan tener un impacto sobre laactividad clínica. Se deben considerar las limitaciones analíticas de cada técnica (por ej. loslímites de sensibilidad, poder de resolución) cuando se realice una determinación desimilitud entre el PBR y el PBS.La medición de los atributos de calidad en los estudios de caracterización (versus lasespecificaciones) no necesariamente requiere del uso de ensayos validados, pero losensayos siempre deben estar basados en principios científicos y calificados; es decir, debensuministrar resultados confiables y significativos. Los métodos usados para medir losatributos de calidad de los lotes liberados deben ser validados de acuerdo con loslineamientos relevantes, según sea apropiado. La solicitud de aprobación debe incluir unadescripción completa de las técnicas analíticas usadas para la liberación y caracterizacióndel producto.8.5 EstabilidadLos estudios de estabilidad deben realizarse de acuerdo con los lineamientos relevantesrecomendados por la ANR. Se deben realizar estudios para demostrar que métodos deliberación y caracterización permiten indicar la estabilidad del producto. En general, losestudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado tal como tablas y deben
    • incluir los resultados de los estudios de degradación acelerada y estudios realizados bajodiversas condiciones de estrés (por ej. temperatura, luz, humedad y agitación mecánica).Los estudios de estabilidad acelerada son un elemento importante para la determinación desimilitud entre el PBR y el PBS porque revelan propiedades que de otra manerapermanecerían ocultas y que pueden requerir de evaluación adicional. También sonimportantes para identificar las vías de degradación de un producto proteico. Losresultados obtenidos de los estudios de estabilidad acelerada pueden mostrar que serequiere de controles adicionales durante el proceso de fabricación y durante elalmacenamiento y transporte del producto a fin de garantizar la integridad del producto.Los estudios paralelos de estabilidad acelerada que comparen al PBS con el PBR seránvaliosos para determinar la similitud de los productos al demostrar que el perfil dedegradación es comparable. Sin embargo, en la actualidad, las pruebas de estrés que serealizan de manera comparativa no suministran un valor agregado. Se debe incluir lainformación sin procesar representativa que muestra el perfil de degradación del productoen la solicitud de aprobación. La información de estabilidad debería apoyar lasconclusiones sobre las condiciones de almacenamiento y transporte sugeridas y lacaducidad/tiempo de almacenamiento para la sustancia medicinal, producto medicinal eintermediarios del proceso que pueden almacenarse por periodos de tiempo significativos.Los estudios de estabilidad de la sustancia medicinal deben realizarse en los contenedores ycondiciones que sean representativos de los recipientes y condiciones de almacenamientoreales. Los estudios de estabilidad en tiempo/temperatura real determinarán las condicionesde almacenamiento aprobadas y la fecha de caducidad para el producto. Esta puede o noser la misma que para el PBR.9. Evaluación no clínicaLa sección sobre evaluación no clínica del lineamiento cubre la evaluación fármaco-toxicológica del PBS. El establecimiento de la eficacia y seguridad del PBS usualmenterequiere de la generación de cierta información no clínica con el PBS.9.1 Consideraciones generalesLa demostración de un alto grado de similitud molecular entre el PBS y el PBR deberíareducir de manera significativa la necesidad de estudios clínicos porque el PBR ya cuentacon un historial significativo. Los estudios no clínicos deberían realizarse con laformulación final del PBS que pretende usarse en la clínica, a menos que se justifique otraforma.El diseño de un programa de estudios no clínico apropiado requiere de un claroentendimiento de las características del producto. Se deben revisar los resultados de losestudios físico-químicos y de caracterización biológica desde el punto de vista de su posibleimpacto sobre la eficacia y seguridad. Cuando se desarrolla un PBS algunos de loslineamientos existentes pueden ser relevantes y por lo tanto deberían tomarse enconsideración; por ej. La “Nota sobre la evaluación de seguridad preclínica de losproductos farmacéuticos derivados de biotecnología” (ICH S6)6.
    • Los PBS frecuentemente requieren de la aplicación de estrategias únicas para evaluar suseguridad en los estudios no clínicos. Los problemas relacionados con la evaluación noclínica de los PBS que contienen proteínas recombinantes derivadas de biotecnología comosustancia activa frecuentemente están relacionados al hecho de que estos productos:- pueden mostrar actividad farmacodinámica específica en una especie de manera que enocasiones es difícil identificar una especie relevante para la evaluación farmacodinámica ytoxicológica; y/o- al ser “proteínas extrañas”, generalmente desencadenarán una respuesta de anticuerpos enlos estudios a largo plazo en animales. Por lo tanto, los resultados de los estudios sub-crónicos o crónicos con dosis múltiples pueden ser difíciles de interpretar debido a laformación de complejos de anticuerpos con la sustancia medicinal.9.2 Consideraciones especialesLa evaluación no clínica de un nuevo bioterapéutico generalmente comprende un amplioespectro de estudios farmacodinámicos, farmacocinéticos y toxicológicos6. Se consideraque la cantidad de información no clínica adicional requerida para establecer la eficacia yseguridad de un PBS depende en gran medida de factores relacionados al producto yfactores relacionados a la clase de sustancias. Los factores que frecuentemente generan lanecesidad de realizar estudios no clínicos adicionales incluyen, pero no están limitados a:- Factores relacionados con la calidad:  Diferencias significativas en el sistema de expresión celular en comparación con el PBR  Diferencias significativas en los métodos de purificación empleados  La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas relacionadas con el producto y/o proceso.- Los factores relacionados a las propiedades fármaco-toxicológicas de la sustanciamedicinal:  El mecanismo de acción del medicamento se desconoce o no se comprende totalmente  La sustancia medicinal está asociada con toxicidad significativa y/o tiene un índice terapéutico estrecho  Hay experiencia limitada con el PBRDependiendo de estos factores, el espectro de estudios necesario para establecer laseguridad y eficacia del PBS puede variar significativamente y debe definirse caso por caso.Por ejemplo, en el caso de una sustancia altamente compleja que es difícil de caracterizarmediante técnicas analíticas y que tiene un índice terapéutico estrecho, el programa dedesarrollo no clínico puede incluir una porción significativa del espectro de estudiosdescritos en los lineamientos relevantes tales como el ICH S66. Por otra parte, es probableque el programa de desarrollo no clínico sea más limitado para los productos para los
    • cuales el perfil de impurezas de la sustancia medicinal y de las impurezas está biencaracterizado por métodos analíticos, que poseen un amplio índice terapéutico y para loscuales se dispone de amplia experiencia clínica. Sin embargo, un estudio paralelo detoxicidad con dosis múltiples debería ser un requisito mínimo para la evaluación no clínicadel PBS. Los estudios no clínicos constituyen parte del ejercicio de comparabilidad global.Por lo tanto, los estudios deben ser de naturaleza comparativa y diseñados para detectardiferencias de respuesta entre el PBS y el PBR y no solo la respuesta del PBS. Cualquierdesviación de esta estrategia debe justificarse de manera apropiada.Estudios in vitro:Normalmente deben realizarse ensayos como estudios de unión a receptores o ensayosbasados en células (por ej. Ensayo de proliferación de células o ensayos de citotoxicidad)para poder establecer la comparabilidad de la actividad farmacodinámica/biológica del PBRy el PBS. Esta información habitualmente ya está disponible a partir de los ensayosbiológicos descritos en la sección de calidad del expediente (vea capítulo 8.2.2). Se puedehacer referencia a estos estudios en la sección no clínica del expediente.Estudios in vivo:Se deben diseñar estudios en animales para lograr obtener el máximo de información.Dichos estudios deben ser de naturaleza comparativa (ver arriba), deben realizarse enespecies relevantes (por ej. Una especia en la que se ha demostrado que el PBR tieneactividad farmacológica o toxicológica) y usar tecnología de punta. Cuando el modelo lopermita, debe tratarse de medir varios criterios de evaluación como:- Actividad biológica/farmacodinámica relevante para la aplicación clínica. Estainformación debería generalmente estar disponible a partir de los ensayos biológicosdescritos en la sección de calidad del expediente (vea capítulo 8.2.2) y se debe hacerreferencia a estos estudios en la sección no clínica del expediente. Si es posible, laactividad biológica puede evaluarse como parte del estudio de toxicidad de dosis múltiples(descrito abajo). La evaluación in vivo de la actividad biológica/farmacodinámica puededispensarse si se dispone de ensayos in vitro que hayan sido validados para reflejar demanera confiable la actividad farmacodinámica relevante del PBR.- Toxicidad no clínica medida en por lo menos un estudio de toxicidad con dosis múltiplesen una especie relevante e incluyendo mediciones toxico-cinéticas. Estas mediciones debenincluir la determinación y caracterización de las respuestas de anticuerpos, incluyendo lostítulos de anticuerpo anti-producto, la reactividad cruzada con las proteínas homólogasendógenas y la capacidad de neutralización del producto. La duración de los estudios debeser lo suficientemente larga como para permitir la detección de diferencias potenciales en latoxicidad y en las respuestas a los anticuerpos entre el PBS y el PBR.Además de ser una parte del ejercicio total de comparabilidad, el estudio de toxicidad condosis múltiples debe servir para aumentar la seguridad de que no se descubrirá toxicidad“inesperada” durante el uso clínico del PBS. Si se realiza con la formulación final quepretende usarse de manera comercial, el estudio de toxicidad con dosis múltiples permitirá,
    • al menos en principio, la detección de toxicidad potencial asociada tanto con la sustanciamedicinal como con las impurezas relacionadas al producto y al proceso.A pesar de que se considera que el valor predictivo de los modelos animales deinmunogenicidad en humanos es bajo, si es aplicable, se debe incluir la medición deanticuerpos en el estudio de toxicidad con dosis múltiples para ayudar en la interpretaciónde la información de toxicocinética y en la evaluación, realizada como parte del ejercicio decomparabilidad total, de la existencia de diferencias importantes en la estructura opropiedades inmunogénicas entre el PBS y el PBR (la respuesta inmunológica puede sersensible a diferencias no detectadas por los procedimientos analíticos o de laboratorio).Dependiendo de la vía de administración, puede ser necesario evaluar la tolerabilidad local.Si es posible, esta evaluación debe realizarse como parte del estudio de toxicidad de dosismúltiples.Con base en la demostración de similitud entre el PBS y el PBR por el ejercicio decomparabilidad adicional realizado como parte de la evaluación de calidad, habitualmentelos otros estudios de toxicología rutinarios tales como los estudios farmacológicos deseguridad, de toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinogénesis, habitualmente noforman parte de los requerimientos de pruebas no clínicas del PBS, a menos que losestudios de toxicidad con dosis múltiples o el estudio de tolerancia local u otraspropiedades toxicológicas conocidas del PBR (por ej. efectos adversos conocidos del PBRsobre la función reproductiva) generen la necesidad de realizarlos.10. Evaluación clínicaLa información clínica principal/fundamental debe generarse usando el producto obtenidocon el proceso de fabricación final y que por ende sea representativa del producto cuyaautorización de comercialización se busca. Cualquier desviación de esta recomendacióndebe justificarse y puede requerirse de información adicional tal como estudios FC depuente que comparen el perfil FC de los productos de la formulación previa con la final. Sedebe seguir la ICH Q5E para los cambios en el proceso de fabricación7.Se deben diseñar estudios clínicos para demostrar la que la seguridad y eficacia del PBS yel PBR son comparables, por lo que se requerirá de estrategias de prueba que sean losuficientemente sensibles para detectar las diferencias relevantes entre productos, si existen(ver abajo).El ejercicio de comparabilidad clínica es un procedimiento por pasos que debe comenzarcon estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos seguidos de estudios clínicosfundamentales. Si se detecta cualquier diferencia entre el PBS y el PBR, las razones debenexplorarse y justificarse. Si esto no es posible, el nuevo producto podría no calificar comoPBS y puede considerarse la necesidad de solicitar una aprobación completa (comoproducto independiente).
    • 10.1 Estudios de farmacocinética (FC)El perfil FC es una parte esencial de la descripción básica de un producto medicinal ysiempre debe ser investigado. Los estudios de FC generalmente deben realizarse por lasvías de administración solicitadas y con dosis en el rango terapéutico sugerido para el PBR.Los estudios de FC deben ser comparativos y deben estar diseñados para permitir detectarlas posibles diferencias entre el PBS y el PBR escogido. Esto habitualmente se consiguerealizando estudios FC de dosis única entrecruzados en una población de estudiohomogénea y usando la dosis en la cual existe la mayor sensibilidad para detectardiferencias. Por ejemplo, para un producto medicinal con absorción saturable (cinética desaturación) la dosis terapéutica más baja sería la más apropiada, siempre que el ensayousado pueda medir los niveles plasmáticos resultantes con suficiente exactitud y precisión.A fin de reducir la variabilidad de las diferencias no relacionadas entre productos, losestudios de FC podrían realizarse en voluntarios sanos, si se considera ético ycientíficamente justificado. Si se sabe que la sustancia medicinal en investigación tieneefectos secundarios y se considera que el perfil de efectos farmacológicos o riesgos esinaceptable para los voluntarios sanos, puede ser necesario realizar estudios FC en lapoblación de pacientes en la que se usará el producto.En general, será suficiente realizar estudios FC. Sin embargo, en casos de farmacocinéticadependiente del tiempo o de la dosis, que produce concentraciones de equilibrio mayoresque las esperadas a partir de información de una sola dosis, una diferencia potencial en elgrado de absorción entre el PBS y el PBR puede ser mayor durante el equilibrio quedespués de la administración de una dosis única. En estos casos puede ser aconsejable queel fabricante realice un estudio comparativo con dosis múltiples similares al perfil FCtambién en estado de equilibrio, antes de comenzar con los estudios clínicos confirmatorios.En los estudios de FC de equilibrio, el esquema de administración debe ser, de preferencia,la dosis más alta habitual sugerida para el PBR.El fabricante debe justificar la elección entre estudios de dosis única, estudios de equilibrioo determinación repetida de parámetros FC así como la población seleccionada para losmismos. El diseño entrecruzado elimina la variabilidad entre sujetos y por lo tanto, reduceel tamaño necesario para demostrar perfiles FC equivalentes entre el PBS y el PBR, encomparación al diseño paralelo. Las fases de tratamiento deben estar separadas de unperiodo sin tratamiento adecuado para evitar cualquier interferencia por arrastre. El diseñoentrecruzado puede no ser óptimo para los productos medicinales biológicos con vidamedia prolongada o para las proteínas en las que es probable la formación de anticuerposanti-producto. En los diseños paralelos, se debe tener cuidado para evitar desbalancesrelevantes en las variables de pronóstico entre los grupos de tratamiento que puedan afectarla farmacocinética de la sustancia medicinal (por ej. origen étnico, tabaquismo, estado dehíper o hipometabolismo en la población de estudio).La comparación FC del PBS y el PBR no solo debería incluir la absorción/variabilidad sinoque también debería incluir las características de eliminación; es decir, la vida media de
    • depuración y/o eliminación, ya que puede haber diferencias en la tasa de eliminación entreel PBR y el PBS.Los criterios aceptación para demostrar la similitud entre el PBR y el PBS deben definirsecon anterioridad y quedar adecuadamente justificados. Es necesario advertir que loscriterios usados en los estudios de comparabilidad FC (estudios de bioequivalencia) fuerondesarrollados para los productos de administración oral derivados de químicos y usados porvía oral, por lo que no necesariamente son aplicables a los productos medicinalesbiológicos. Debido a la falta de criterios de aceptación establecidos para los biológicos,frecuentemente se usa el rango tradicional de equivalencia de 80-125%. Sin embargo, si elintervalo de confianza de 90% de la proporción de promedios geométricos poblacionales(prueba/referencia) cae fuera del rango tradicional, el PBS puede todavía ser consideradoequivalente al PBR siempre que haya suficiente evidencia a partir de las comparaciones decalidad, no clínicas, FD de eficacia y seguridad.En el caso de los PBS habitualmente no se requiere de otros estudios FC como los estudiosde interacción (con medicamentos que probablemente se administren juntos) o estudiosrealizados en poblaciones especiales (por ej. niño, pacientes ancianos con insuficienciarenal o hepática).Históricamente, la evaluación FC de péptidos o productos proteicos ha sido afectada porlimitaciones en la metodología del ensayo que limitan la utilidad de tales estudios. Por lotanto, se debe dar especial énfasis a los métodos analíticos seleccionados y a su capacidadpara detectar y seguir el ciclo de la proteína (la molécula original y/o sus productos dedegradación) en una matriz biológica compleja que contiene muchas otras proteínas. Elmétodo debe ser optimizado para tener una especificidad, sensibilidad y rango decuantificación satisfactorio con precisión y exactitud adecuadas.En algunos casos, la presencia de cantidades medibles de proteína endógena puede afectarsustancialmente la medición del perfil de tiempo-concentración de la proteína exógenaadministrada. En estos casos el fabricante debe describir y justificar la estrategia usada paraminimizar la influencia de la proteína endógena en los resultados.10.2 Estudios farmacodinámicosA pesar de que usualmente se requiere de estudios clínicos comparativos para demostrar lasimilitud en la eficacia y seguridad del PBS y PBR, puede ser recomendable para elfabricante asegurarse de que los perfiles FD sean similares antes de proceder a los estudiosclínicos, especialmente si se han detectado diferencias en el perfil FC de relevancia clínicadesconocida.En muchos casos, los parámetros FD se investigan en el contexto de los estudios de FC/FDcombinados. Dichos estudios pueden suministrar información útil acerca de la relaciónentre el efecto dosis/exposición, especialmente si se realizan a diferentes niveles de dosis.En los estudios FD comparativos, los efectos FD deben investigarse en una poblaciónapropiada usando dosis que se encuentren dentro de la porción pronunciada de la curva dedosis-respuesta a fin de poder detectar mejor las diferencias entre el PBS y el PBR. Losmarcadores FD deben seleccionarse con base en su relevancia clínica.
    • 10.3 Estudios confirmatorios de farmacocinética/farmacodinámicaUsualmente se requiere de estudios clínicos comparativos para demostrar la similitud en laeficacia y seguridad del PBS y PBR. Sin embargo, en muchos casos los estudioscomparativos de FC/FD pueden ser adecuados, siempre que 1) las propiedades FC y FD delPBR estén bien caracterizadas, 2) por lo menos uno de los marcadores FD esté relacionadocon la eficacia (por ej. un marcador subrogado eficacia) y 3) se establezca la relación entredosis/exposición, el marcador(es) FD y la respuesta/eficacia del PBR. Los estudios depinza euglicémica serían un ejemplo de un estudio de FC/FD aceptable para la comparaciónde eficacia entre dos insulinas. Asimismo, las cifras absolutas de neutrófilos y célulasCD34+ son marcadores FD relevantes para la actividad del factor estimulante de coloniasde granulocitos-macrófagos (G-CSF) y podrían usarse en estudios de FC/FD en voluntariossanos para demostrar la similitud de eficacia en dos productos medicinales que contenganG-CSF.La población de estudio y la dosis deberían representar un sistema de prueba que seasensible para detectar las diferencias potenciales entre el PBR y el PBS. Por ejemplo, en elcaso de la insulina, la población del estudio podría consistir en voluntarios sanos no obesoso pacientes con diabetes tipo 1 en lugar de pacientes obesos con diabetes tipo 2 que tienenresistencia a la insulina. De otra manera, será necesario investigar el rango de dosisrelevante para demostrar que el sistema de prueba ofrece suficiente posibilidad dediscriminación8. Además, los rangos de aceptación para la demostración de similitud deparámetros FC y FD confirmatorios deberían predefinirse y justificarse apropiadamente. Sise diseñan adecuadamente, los estudios FC/FD frecuentemente tienen mejor sensibilidadpara detectar las diferencias potenciales que los estudios que usan criterios de evaluaciónclínicos.10.4 Estudios de eficaciaNo se requiere de estudios para encontrar rango de dosis para un PBS. La demostración deque la potencia es comparable y de que los perfiles de FC y FD son similares sirve de basepara el uso de la posología del PBR en los estudio(s) clínicos confirmatorios.La similitud en la eficacia del PBS y el PBR seleccionado habitualmente deberádemostrarse en un estudio(s) clínico con suficiente potencia, con asignación aleatoria ycontrolada. Los principios para la realización de dichos estudios se han plasmado en loslineamientos relevantes de ICH8,9. Los estudios clínicos deberían ser de preferencia dobleciego o por lo menos ser ciegos para el observador. Si se carece de cualquier mecanismo deencubrimiento, se requerirá de una justificación cuidadosa para demostrar que losresultados del estudio están libres de cualquier sesgo significativo.Las diferencias potenciales entre el PBS y el PBR deben investigarse con un modelo clínicosensible y de preferencia, bien establecido. Por ejemplo, para el caso de la hormona decrecimiento (HC), los niños con deficiencia de HC que nunca han recibido tratamientousualmente representan el modelo de estudio más apropiado en comparación a los niños detalla baja sin deficiencia de HC que usualmente son menos sensibles a los efectos de la HC.
    • A pesar de que los pacientes adultos con deficiencia de HC también podrían serconsiderados como una “población sensible”, el criterio usado para evaluar los efectos deltratamiento con HC (es decir, la composición corporal) es menos sensible que el usado enniños (crecimiento longitudinal), lo que hace que el margen de equivalencia o noinferioridad sea más difícil de definir.En principio, los diseños de equivalencia (que requieren de márgenes de comparabilidadsuperior e inferior menores) son claramente los preferidos para la comparación de eficaciay seguridad entre el PBS y PBR. Los diseños de no inferioridad (que requieren solo unmargen) pueden ser considerados si se presenta una justificación apropiada. Si bien sepuede usar cualquiera de los dos diseños, sus ventajas y desventajas deben ser biencomprendidas. El diseño debe escogerse de acuerdo a las posibles ventajas y desventajasde cada caso (vea la sección “Ventajas y desventajas de los diseños de equivalencia/noinferioridad para PBS”). Para obtener información sobre las consideraciones estadísticas,vea la sección “Consideraciones estadísticas para el diseño y análisis de un estudio deequivalencia/no inferioridad con PBS” abajo.Los márgenes de equivalencia/no inferioridad deben estar pre-especificados y basados en larelevancia clínica, por ej. el margen seleccionado debe representar la mayor diferencia deeficacia que no sería importante en la práctica clínica. Por lo tanto, las diferencias de estamagnitud deberían ser aceptables porque no tienen relevancia clínica.Una eficacia similar implica que pueden alcanzarse efectos similares del tratamientousando las mismas dosis; en los estudios comparativos en paralelo se debería usar la mismadosis para el PBR y el PBS. En los casos en los que el producto medicinal se ajusta deacuerdo con la respuesta al tratamiento (por ejemplo epoyetina, insulina) en lugar de usaruna dosis fija (como la somatotropina en los niños con deficiencia de HC), se debedemostrar la equivalencia/no inferioridad no solo con respecto a la respuesta al tratamientosino también en lo referente a la dosis. La mejor manera de lograr esto es definiendo co-criterios de evaluación que también incluyan la dosis.Generalmente los estudios de equivalencia son claramente preferibles para garantizar que elPBS no sea clínicamente más o menos eficaz que el PBR cuando se usan a la misma dosis.En el caso de los productos medicinales con un amplio margen de seguridad, los estudiosde no inferioridad también pueden ser aceptables. Sin embargo, se debe considerar que lademostración de eficacia no inferior no excluya, por definición, la posibilidad de eficaciasuperior del PBS en comparación con el PBR, que de ser clínicamente relevante, entraría encontradicción con el principio de similitud.Por lo tanto, antes de iniciar el estudio clínico confirmatorio, toda la informacióncomparativa generada entre el PBS y PBR hasta este punto debe ser cuidadosamenterevisada y analizada para establecer la similitud entre el PBR y PBS. El estudio clínicoconfirmatorio marca el último paso del ejercicio de comparabilidad y la demostraciónprevia de la similitud en las características físico-químicas, potencia y perfiles de FC/FDhacen que sea poco probable encontrar una mayor eficacia del PBS en comparación al PBR.Sin embargo, en el raro caso de que, después de realizar el estudio, los resultados de hechoindiquen una eficacia estadísticamente superior, debe excluirse la posibilidad de que estasuperioridad sea clínicamente significativa y pueda estar asociada a un aumento en la
    • incidencia de eventos adversos si el PBS se prescribe a la misma dosis que el PBR. En elcaso de un estudio clínico de equivalencia, las diferencias clínicamente significativas,incluyendo eficacia superior entre el PBS y el PBR, quedan excluidas s el intervalo deconfianza al 95% para la diferencia en el tratamiento queda completamente contenidodentro los márgenes de comparabilidad preestablecidos con dos colas (superior e inferior).En el caso de un estudio de no inferioridad, será más difícil la justificación posterior de quela mayor eficacia clínica, si se observó, no es clínicamente significativa.Cualquiera que sea el diseño predefinido del estudio, los resultados reales obtenidos delestudio(s) clínico(s) determinarán si el PBR y el PBS pueden ser considerados clínicamentesimilares. Si se encuentran diferencias clínicamente relevantes, el nuevo producto no podráser considerado similar al PBR y debería desarrollarse como un producto independiente.Mientras que hay varios ejemplos de aprobación de PBS con base en estudios deequivalencia (por ej. la HC recombinante humana, la epoyetina y el G-CSF en los EUA), laexperiencia con los estudios de no inferioridad para este fin es limitada y se basafundamentalmente en consideraciones teóricas. Una ventaja adicional de la demostraciónde eficacia comparativa (en lugar de eficacia no inferior) es que esto brindaría unajustificación más fuerte para la posibilidad de extrapolar información de eficacia a otrasindicaciones del PBR, especialmente si estas indicaciones incluyen dosis diferentes que lasprobada(s) en el estudio clínico (vea la sección 10.7).Ventajas y desventajas de los diseños de equivalencia/no inferioridad para los PBSUn estudio de equivalencia está diseñado para confirmar la ausencia de una diferenciaclínicamente significativa entre el PBS y el PBR. Este es el diseño más apropiado paraconfirmar que el PBS es equivalente al PBR y está alineado con el principio de similitudpues un estudio de no inferioridad no excluye la posibilidad de que el PBS sea estadística yclínicamente superior al PBR, lo que contradice el principio de similitud. La siguiente tablaresalta las ventajas y desventajas de cada diseño.Diseño Ventajas DesventajasEquivalencia La demostración de Un estudio de equivalencia equivalencia brinda una requiere de una muestra más fuerte justificación para la grande para alcanzar el posibilidad de extrapolar la mismo poder del estudio que eficacia de otras un estudio de no inferioridad indicaciones del PBR Un hallazgo de superioridad La experiencia disponible provocaría el fracaso del actualmente para la estudio de equivalencia. aprobación de PBS se basa No habría opción para en estudios de equivalencia demostrar que la superioridad observada no es clínicamente relevante. Sin embargo, la solicitud de aprobación independiente sigue siendo una opción,
    • sujeta a la solicitud de estudios adicionales.No inferioridad Un estudio de no La justificación a posteriori inferioridad requiere de una de que la eficacia muestra más pequeña para estadísticamente superior no alcanzar el mismo poder que es clínicamente relevante un estudio de equivalencia puede ser difícil. Si se Un hallazgo de superioridad considera que la del PBS en comparación al superioridad observada es PBR no provocaría la falla clínicamente relevante, del estudio, siempre que entonces el PBS no podría pueda demostrarse que la ser considerado similar al superioridad observada no es PBR y tendría que clínicamente relevante. desarrollarse como un producto independiente. Se requerirá en todos los casos de demostrar que la eficacia superior del PBS no está asociada con un aumento en la incidencia de eventos adversos si el PBS se prescribe a la misma dosis que el PBR. La demostración de no inferioridad no proporciona una justificación fuerte para la posibilidad de extrapolar a otras indicaciones del PBR. No hay experiencia con la aprobación de PBS con base en estudios de no inferioridad.Consideraciones estadísticas para el diseño y análisis de estudios de equivalencia/noinferioridad con PBSComo se indicó anteriormente, los estudios de equivalencia o no inferioridad pueden seraceptables para la comparación de eficacia y seguridad entre un PBS y un PBR. La elecciónde un tipo de diseño para el estudio clínico dependerá en el producto en cuestión, el usodeseado, la prevalencia de la enfermedad y la población objetivo. El diseño específico paraun estudio particular debe quedar claramente mencionado y justificado en el protocolo deestudio. Los aspectos estadísticos involucrados en el diseño, análisis e interpretación de losestudios de equivalencia y no inferioridad son complejos y en ocasiones muy sutiles. Estasección pretende enfatizar la importancia de los puntos que deben considerarse para diseñary analizar estudios de equivalencia y no inferioridad y no pretende presentar una revisiónexhaustiva de todos los aspectos estadísticos. Es esencial tener un claro entendimiento de
    • los intervalos de confianza estadísticos y de su aplicación a los estudios de equivalencia yno inferioridad.Independientemente del diseño seleccionado, durante el diseño del estudio se debeespecificar y documentar claramente en el protocolo de estudio un margen decomparabilidad. Para un estudio de equivalencia, se requiere de márgenes de equivalenciasuperior e inferior, mientras que para un estudio de no inferioridad solo se requiere de unmargen. El margen debe seleccionarse cuidadosamente y su elección debe quedarjustificada tanto clínica como estadísticamente. Se debe suministrar evidencia adecuada deltamaño del efecto del PBR para apoyar el margen propuesto. La magnitud y variabilidaden el tamaño del efecto del PBR derivada de los estudios históricos también debe tomarseen consideración para determinar el margen de comparabilidad en términos del criterio deevaluación seleccionado y la población estudiada. Debe quedar razonablementegarantizado que si existe una diferencia entre el PBS y el PBR, el estudio será capaz dedemostrar dicha diferencia (esto se denomina “sensibilidad el ensayo”).El análisis estadístico tanto de los diseños de equivalencia como de no inferioridadgeneralmente se basa en el uso de intervalos de confianza de dos colas (típicamente al nivelde 95%) para la diferencia entre tratamientos. Para los estudios de equivalencia, ésta sedemuestra cuando todo el intervalo de confianza cae dentro de los márgenes deequivalencia superior e inferior. Las evaluaciones de no inferioridad son de una sola cola yla inferencia estadística se basa solo en el límite de confianza superior o inferior, el que seamás apropiado para un estudio dado. Por ejemplo, si se define el margen inferior, la noinferioridad se demuestra cuando el límite inferior del intervalo de confianza está por arribadel margen de no inferioridad. El análisis de los estudios de no inferioridad también puedebasarse en un intervalo de confianza de una sola cola al nivel de 97.5%.Los detalles sobre el cálculo de la muestra deben suministrarse en el protocolo de estudio.La base usada para estimar cualquier cantidad usada en los cálculos del tamaño de muestratambién debería explicarse claramente y estos estimados usualmente estarán basados en losresultados de los estudios iniciales con el PBR o en la literatura publicada. Como la fórmulapara el cálculo del tamaño de la muestra es ligeramente diferente para un estudio deequivalencia que para un estudio de no inferioridad y los estudios de equivalencia con doscolas requieren de una muestra mayor que un estudio de no inferioridad de una cola, loscálculos del tamaño de la muestra deben estar basados en métodos específicos para losestudios de equivalencia o de no inferioridad. Cuando se estima el tamaño de la muestrapara los estudios de equivalencia y no inferioridad, usualmente se asume que no haydiferencia entre el PBS y PBR. Un estudio de equivalencia puede tener un poder inferior alnecesario si la diferencia real es distinta de cero. De la misma manera, un estudio de noinferioridad podría tener menor poder si el PBS es realmente menos eficaz que el PBR. Ladeterminación del tamaño apropiado de la muestra depende de varios factores incluyendo:el tipo de criterio de evaluación primario (por ej. binario, cuantitativo, tiempo para unevento, etc.) el margen de comparabilidad predefinido, la probabilidad de error tipo I(rechazar la hipótesis nula cuando es cierta) y la probabilidad de error de tipo II (aceptar lahipótesis nula cuando es falsa). Mantener la probabilidad de error tipo II incrementará lahabilidad del estudio para demostrar equivalencia o no inferioridad entre el PBS y el PBR.
    • La tasa esperada de abandono de pacientes también debe tomarse en consideración aldeterminar el tamaño de la muestra.10.5 SeguridadSe debe obtener información de un número adecuado de pacientes antes de la aprobaciónpara poder caracterizar el perfil de seguridad del PBS. Dependiendo de su tamaño yduración, puede ser que los estudios clínicos sean suficientes o sea necesario extenderlospara generar una base de datos de seguridad adecuada. La comparación con el PBR deberíaincluir el tipo, frecuencia y severidad de las reacciones adversas. En los casos en los que laeficacia similar se demuestra en los estudios FC/FD confirmatorios, la información deseguridad relevante para la población objetivo no podrá obtenerse de estos estudios, por loque aun se requerirá de información de seguridad sobre la población objetivo. Por ejemplo,para dos insulinas solubles, un estudio de pinza euglucémica se considera el método mássensible para detectar diferencias en eficacia. Sin embargo, la inmunogenicidad y latolerancia local de la administración del PBS por vía subcutánea no pueden evaluarse endicho estudio y por lo tanto deberían evaluarse en la población objetivo.De preferencia, la información de seguridad debe ser comparativa. La comparación con ungrupo de control externo habitualmente es atenuada por las diferencias en la población depacientes estudiada y en el tratamiento concomitante, en el periodo de observación y/o dereporte.Puede esperarse que la información de seguridad obtenida de los estudios clínicos detecteprincipalmente las reacciones/eventos adversos frecuentes y de corto plazo. Habitualmenteesta información es suficiente durante el periodo pre-aprobación, pero usualmente serequiere de un monitoreo adicional más estrecho de la seguridad del PBS en la fase de post-comercialización (vea sección 11).10.6 InmunogenicidadLa inmunogenicidad de productos bioterapéuticos siempre debe investigarse antes de laaprobación. Incluso si se demuestra que la seguridad y eficacia del PBS y PBR son iguales,la inmunogenicidad puede ser diferente.La respuesta inmune contra un bioterapéutico es influenciada por muchos factores como lanaturaleza de la sustancia medicinal, las impurezas relacionadas al producto y al proceso,los excipientes y la estabilidad del producto, vía de administración, esquema dedosificación y factores relacionados al paciente, enfermedad y/o tratamiento10.Las consecuencias de los efectos inmunológicos no deseados pueden variar de maneraconsiderable y van desde clínicamente irrelevantes hasta graves y que ponen en peligro lavida. A pesar de que los anticuerpos neutralizantes pueden alterar directamente lafarmacodinámica de un producto (por ej. al bloquear directamente el sitio activo de unaproteína) los anticuerpos que se unen a la proteína frecuentemente alteran lafarmacocinética y con ello también tienen efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, uno delos cambios provocados al perfil del producto por la formación de anticuerpos puede seruna mezcla de alteraciones en la farmacocinética, farmacodinámica y seguridad.
    • Siempre se debe investigar la inmunogenicidad de un producto bioterapéutico en humanosporque la información de animales habitualmente no permite predecir la respuestainmunológica en humanos. Se debe comparar la frecuencia y tipo de anticuerpos inducidosasí como las posibles consecuencias clínicas de la respuesta inmune entre el PBS y el PBR.La comparación con un grupo de control externo no se considera apropiada porqueusualmente es alterada por diferencias en la población de pacientes estudiados, periodo deobservación, momentos de muestreo, ensayos usados e interpretación de los resultados.Generalmente la cantidad de información sobre inmunogenicidad generada a partir de losestudios clínicos de eficacia comparativa (es decir, los estudios que tienen suficiente poderpara el criterio primario de eficacia) permitirá la detección de un incremento marcado en lainmunogenicidad del PBS en comparación al PBR y será suficiente para el periodo previala aprobación. en los casos en que se encuentre el desarrollo de anticuerpos clínicamentesignificativo o incluso grave con el PBR o la clase terapéutica pero la incidencia es muybaja como para detectarla antes de la aprobación (por ej. reacción cruzada entre losanticuerpos anti-epoyetina que causan aplasia pura de la serie roja), puede ser necesarioimplementar un plan de manejo de riesgos específico (PMR) para el PBS a fin de evaluareste riesgo específico después de la comercialización (vea la sección 11). En caso de que lasimilitud en eficacia se demuestre mediante un estudio de FC/FD, será necesario recabarinformación adicional sobre la inmunogenicidad en la población objetivo (vea sección 10.5).Si el fabricante pretende extrapolar la información de seguridad y eficacia a otrasindicaciones aprobadas del PBR (vea sección 10.7), se debe tener cuidado de garantizar quela inmunogenicidad se estudie en la población de pacientes que tiene el mayor riesgo dedesarrollar respuesta inmune y efectos adversos relacionados a la misma.El fabricante deberá justificar su estrategia para la determinación de anticuerpos,incluyendo la selección, evaluación y caracterización de los ensayos, la identificación delos intervalos de toma de muestra apropiados, incluyendo la determinación inicial, losvolúmenes de muestra usados y los métodos de almacenamiento/procesamiento así como laselección de los métodos estadísticos para el análisis de datos. Los ensayos para lamedición de anticuerpos deben ser validados para su propósito. Se debe usar un ensayo dedetección de sensibilidad suficiente para la detección de anticuerpos y debe disponerse deun ensayo de neutralización para la caracterización adicional de los anticuerpos, si estánpresentes. Se debe tomar en cuenta la posible interferencia de los antígenos circulantes conlos ensayos de anticuerpos. Los anticuerpos detectados requieren de caracterizaciónadicional y de que se evalúen sus implicaciones clínicas potenciales sobre la eficacia,seguridad y farmacocinética. Por ejemplo, se debe determinar el isotipo de anticuerpos yesto puede ayudar a predecir la seguridad (el desarrollo de anticuerpos IgE correlaciona conel desarrollo de respuestas alérgicas y anafilácticas). Si la incidencia de anticuerpos esmayor con el uso del PBS que con el PBR, será necesario investigar la razón de estadiferencia. Se debe prestar especial atención a la posibilidad de que la respuestainmunológica afecte de manera importante a la proteína endógena y a su función biológicaúnica.El periodo de observación necesario para las pruebas de inmunogenicidad dependerá de laduración esperada del tratamiento y el lapso esperado para el desarrollo de anticuerpos y
    • debe ser justificado por el fabricante. En el caso de administración crónica, la información aun año usualmente es suficiente para determinar la incidencia y posibles implicacionesclínicas del desarrollo de anticuerpos durante el periodo pre-aprobación. Este es el caso,por ejemplo, de los productos que contienen somatotropina en los que el desarrollo deanticuerpos usualmente ocurre dentro de los primeros 6-9 meses de tratamiento, pero losefectos potenciales del tratamiento solo pueden apreciarse posteriormente. En algunoscasos puede ser suficiente el uso de un periodo de observación pre-aprobación más breve;por ej. para las insulinas, en las que la mayoría de los pacientes susceptibles desarrollaránanticuerpos dentro de los primeros 6 meses de tratamiento y las consecuencias clínicas, sies que hay alguna, generalmente se podrán observar al mismo tiempo que aparecen losanticuerpos. Si se considera que es clínicamente relevante, e debe evaluar el desarrollo delos títulos de anticuerpos, su persistencia a lo largo del tiempo, los cambios potenciales enel carácter de las respuestas de anticuerpos y las posibles implicaciones clínicas, tanto antescomo después de la comercialización.Como la información de inmunogenicidad previa a la aprobación del productogeneralmente es limitada, puede ser necesario hacer determinaciones adicionales del perfilde inmunogenicidad después de la aprobación, especialmente si es posible que aparezcaneventos adversos graves y raros relacionados con anticuerpos que no es probable quepuedan ser detectados en la fase previa a la comercialización.10.7 Extrapolación de la información de seguridad y eficacia a otras indicacionesclínicasSi se ha demostrado que la seguridad y eficacia del PBS y el PBR son similares para unaindicación clínica en particular, se puede realizar la extrapolación de esta información aotras indicaciones del PBR (no estudiadas en los estudios clínicos independientes con elPBS) si se cumple con las siguientes condiciones:  Se ha usado un modelo de prueba clínica sensible que permite detectar diferencias potenciales entre el PBS y el PBR;  El mecanismo clínicamente relevante de acción y/o los receptores involucrados son los mismos; por ej. la acción de la HC en diferentes tipos de talla baja en niños, la acción estimulante de la eritropoyesis de la epoyetina en diferentes padecimientos asociados con anemia para el objetivo de la donación autóloga de sangre. Si el mecanismo de acción es diferente o desconocido, se requerirá de una sólida justificación científica e información adicional (por ej. “huellas FD”, información clínica adicional);  La seguridad e inmunogenicidad del PBS han sido suficientemente caracterizadas y no se espera que haya aspectos únicos/adicionales de seguridad para las indicaciones extrapoladas, para las cuales no se está suministrando información acerca del PBS, por ejemplo, información sobre la inmunogenicidad en pacientes inmunodeprimidos no permitiría la extrapolación a una indicación en sujetos sanos o en pacientes con enfermedades autoinmunes en los que se aplica la situación opuesta;
    •  Si el estudio de eficacia se realiza con un diseño de no inferioridad y demuestra que la seguridad y eficacia del PBS en comparación al PBR es aceptable, el solicitante debe proveer argumentos convincentes de que este hallazgo puede aplicarse a las indicaciones extrapoladas; por ejemplo, los resultados de un estudio de no inferioridad en una indicación en la que se utilizó una dosis baja pueden ser difíciles de extrapolar a una indicación en la que se requiere de una dosis alta, desde un punto de vista de eficacia y seguridad.Si no se cubren estos requisitos para la extrapolación de información de eficacia yseguridad sobre el PBS a otras indicaciones, el fabricante tendrá que presentar informaciónclínica propia para apoyar la indicación(es) deseada(s).Si se pretende extrapolar los resultados de los estudios clínicos a una o más indicacionesdiferentes, se debe suministrar una discusión científica detallada sobre los riesgos ybeneficios de dicha propuesta con base en los criterios antes mencionados.11. FarmacovigilanciaAl igual que sucede con la mayoría de los medicamentos biológicos, la información de losestudios clínicos previos a la autorización generalmente es demasiado limitada paraidentificar todos los efectos potenciales no deseados de un PBS. Esto es especialmentecierto en el caso de los eventos adversos raros que probablemente no sean encontrados enlas poblaciones clínicas limitadas que se someten al PBS. Por lo tanto, se requiere de unaevaluación estrecha de la seguridad clínica de estos productos en todas las indicacionesaprobadas así como de una evaluación riesgo-beneficio continua durante la fase de post-comercialización.El fabricante debería presentar especificaciones de seguridad y un plan defarmacovigilancia cuando someta la solicitud de autorización para comercialización. Losprincipios de un plan de farmacovigilancia pueden encontrarse en lineamientos relevantestales como el ICH E2E11. Las especificaciones de seguridad deberían describir los puntosde seguridad identificados que sean importantes o los aspectos que potencialmente puedenser un tema de seguridad importante del PBR, la clase terapéutica y/o cualquier otro que seaespecífico para el PBS. El plan de farmacovigilancia debe describir las actividades ymétodos planeados para las actividades de post-comercialización con base en laespecificación de seguridad11. En algunos casos, las medidas de minimización de riesgotales como el material educativo para pacientes y/o médicos tratantes puede garantizar eluso seguro del PBS.Cualquier aspecto específico de vigilancia por seguridad que se imponga al PBR o la claseterapéutica debe incorporarse al plan de farmacovigilancia del PBS, a menos que se puedapresentar una justificación adecuada de que no es necesario. Además, cualquier riesgopotencial que se identifique durante la revisión de la información obtenida con el PBS debeser sometido a vigilancia de seguridad adicional (por ejemplo, un incremento en lainmunogenicidad que puede resultar de una diferencia en el perfil de glucosilación).
    • Los reportes de seguridad posteriores a la comercialización deberían incluir toda lainformación acerca de tolerabilidad del producto recibida por el poseedor de la autorizaciónde comercialización. La información de seguridad siempre debe evaluarse de maneracientífica y debería incluir una evaluación de la frecuencia y causalidad de los eventosadversos.Los fabricantes deben asegurarse de que, en el momento de recibir la autorización paracomercialización, tengan implementado un sistema de farmacovigilancia apropiado queincluya los servicios de una persona calificada para el monitoreo de la farmacovigilancia yque se disponga de los medios necesarios para notificar las reacciones adversas que puedanocurrir en cualquiera de los países en los que se comercializa el producto.Después de que se reciba la autorización de comercialización, es responsabilidad de laANR monitorear estrechamente la adherencia de los fabricantes a sus compromisos decomercialización, cuando sea apropiado y especialmente con sus obligaciones defarmacovigilancia (como se describió con anterioridad).Además, como sucede con todos los bioterapéuticos, se requiere de un sistema paragarantizar la identificación específica de todos los PBS (es decir, trazabilidad). La ANRdebe suministrar un marco regulatorio adecuado para la farmacovigilancia y garantizar quesea posible identificar todos los bioterapéuticos comercializados en el territorio que sean elsujeto de reportes de reacciones adversas. Esto implica que un reporte de reacción adversapara cualquier producto bioterapéutico debe incluir, además de la DenominaciónInternacional No registrada (DINR)12, otros indicadores importantes como el nombreregistrado (marca), el nombre del fabricante, el número de lote y el país de origen.12. Información para prescribir y etiquetadoEl PBS también debe ser claramente identificable por un nombre único de marca. Cuandoexista una DINR definida, esta también debe mencionarse. Se debe seguir la política de laOMS en lo referente a DINR (http: //www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html). Es esencial colocar el número de lote ya que este es parte importante de lainformación de producción y es crítico para la trazabilidad en los casos en los que seencuentren problemas con un producto.La información para prescribir del PBS debe ser tan parecida como sea posible a la del PBR,excepto en los aspectos que son específicos del producto, tales como las diferencias enexcipientes. Esto es particularmente importante en lo referente a información sobreposología e información relacionada con la seguridad del producto, incluyendocontraindicaciones, advertencias y efectos adversos. Sin embargo, si el PBS tiene menosindicaciones que el PBR, el texto relacionado con las mismas en diferentes secciones puedeomitirse a menos que se considere importante informar a los médicos y pacientes acerca deciertos riesgos; por ejemplo, ante un eventual uso fuera de las indicaciones registradas. Enesos casos debería quedar claramente indicado en la información para prescribir que el PBSno está indicado para su uso en la indicación(es) específica(s) y las razones de esto. LaANR puede elegir mencionar la clasificación PBS del producto y los estudios que se han
    • realizado con el PBS incluyendo al PBR específico en la información del producto y/oincluir información acerca del uso de los productos PBS para el médico prescriptor.13. Papel y responsabilidades de la ANRUna de las responsabilidades de la ANR es establecer la vigilancia regulatoria apropiadapara la autorización y vigilancia posteriores a la comercialización de los PBS que seandesarrollados y/o usados en su área de jurisdicción. La experiencia y conocimiento de laANR para evaluar los productos bioterapéuticos es un prerrequisito para la supervisiónregulatoria adecuada de estos productos. La ANR es responsable de determinar el marcoregulatorio apropiado para autorizar el uso de un PBS. La ANR puede enmendar las víasexistentes para este fin o elegir crear procedimientos nuevos.Como el desarrollo de los productos bioterapéuticos es un área de evolución rápida, uncomponente esencial de un procedimiento de supervisión de productos bioterapéuticos quefuncione adecuadamente y se mantenga actualizado es la revisión regular de la aprobación,las regulaciones que se aplican a la supervisión y el proceso y políticas que conforman elmarco regulatorio.Una ANR puede tener l autoridad regulatoria suficiente para la autorización de todos losmedicamentos nuevos y como tal puede no requerir de la modificación de sus regulacionespara la autorización de los PBS. Sin embargo, la UE ha modificado sus reglamentosespecíficamente para proveer de vías de aprobación abreviadas para los PBS(biosimilares)13,14,15,16. Este tema está sujeto a discusión en otros países en los que se estárealizando el desarrollo de PBS. Por ejemplo, la autoridad sanitaria de Canadá y Japónrecientemente desarrollaron sus propios lineamientos para los fabricantes y algunos otrospaíses están desarrollando lineamientos nacionales. También se ha publicado la perspectivahistórica de la FDA en los EUA sobre la evaluación y seguimiento de productos proteicos17.En la mayoría de los casos, la ANR deberá suministrar una guía para los fabricantes sobrela información requerida y los requisitos reglamentarios para la autorización de un PBS. Lamayoría de los países usarán las leyes y regulaciones aplicables existentes o losmodificarán o crearán marcos completamente nuevos para la autorización de un PBS. Enalgunas jurisdicciones, las regulaciones para la autorización subsecuente de versionesiniciales de productos bioterapéuticos están vinculadas con las políticas para innovación.Por lo tanto, puede ser que la ANR tenga que coordinarse con otras partes interesadas paraasegurar la consistencia.Autores y agradecimientosLas bases científicas para la evaluación y regulaciones de los productos bioterapéuticossimilares se discutieron y el acuerdo para el desarrollo de los lineamientos de la OMS sealcanzó en la Primera Consulta Informal de la OMS sobre la Evaluación de los ProductosMedicinales Biológicos realizada en Ginebra, Suiza, 19-20 Abril de 2007, a la queasistieron los siguientes participantes:
    • Dr A. Bristow, Dr E. Gray, Dr R. Thorpe, and Dr J. S. Robertson, National Institute forBiological Standardization and Control, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, IranBlood Transfusion Organization, Tehran, Iran; Dr L. G. Castanheira and Dr G. Garcia deOliveira, Agencia Nacional da Vigilancia Sanitaria, Brasília, Brazil; Dr E. Griffiths and DrK. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr U. Kalinke, Paul-Ehrlich-Institut, Langen,Germany; Dr T. Kawanishi and Dr T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science,Tokyo, Japan; Dr J. C. Krayenbühl and Ms M. Schmid-Appert, Swissmedic, Bern,Switzerland; Ms M. Poulis, Therapeutic Goods Administration, Wooden, Australia; Dr H.Schellekens, Utrecht University, Utrecht, Netherlands; Dr Y. Sohn, Korea Food and DrugAdministration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry of Health, CapeTown,South Africa; Dr K. Webber, Food and Drug Administration, Silverspring, Maryland, USA;Dr M. Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany; Dr P. J.Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati, India; Dr W. Junzhi, NationalInstitute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, China; Dr P.Richardson, European Medicines Agency, London, UK; Dr S. Gairola, Serum Institute ofIndia Ltd, Pune, India, Representative of the Developing Country Vaccine ManufacturingNetwork (DVCMN); Dr J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel, Switzerland,Representative of the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers andAssociations (IFPMA); Dr A. Fox, Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; DrR. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland; Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/ Tirol, Austria,Representative of the European Generic medicines Association (EGA); Ms S. Kox, EGA,Brussels, Belgium; Dr A. Eshkol, International Association for Biologicals (IABS), Geneva,Switzerland; Dr R. Balocco-Mattavelli, Dr S. Lasseur, Dr J. Dong, Quality Assurance andSafety of Medicines unit, Medicines Policy and Standards Department, World HealthOrganization, Geneva, Switzerland; Dr D. Wood, Dr I. Knezevic and Dr J. Joung,FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.El primer borrador de estos lineamientos se desarrolló por los miembros del grupoconformación del borrador sobre productos bioterapéuticos similares de de la OMSdespués de la reunión sostenida en el Instituto Federal para Medicamentos y DispositivosMédicos (BfArM). Bonn Alemania, del 5-7 de marzo de 2008, a la cual acudieron:Dr Elwyn Griffiths and Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Direcctorate,Health Canada, Ottawa, Canada; Dr Hans-Karl Heim and Dr Martina Weise, FederalInstitute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Yeowon Sohn,Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr Ivana Knezevic and DrJeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.El segundo borrador de estos lineamientos (BS/08.2101) fue preparado por el Dr. ElwynGriffiths y el Dr. Kawasi Nyarko. Doctorado de terapias Genéticas y Biológicos, HelathCanadá, Ottawa, Canadá; la Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and MedicalDevices (BfArM), Bonn, Alemania; la Dr Ivana Knezevic y el Dr Jeewon Joung,FCH/IVB/QSS, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, después de la ConsultaInformal sobre la Evaluación Regulatoria de Medicamentos Biológicos de la OMS en Seúl,República de Corea, Mayo 27-29, 2008, y se expresa el agradecimiento a los siguientesparticipantes:
    • Dr R. Thorpe and Dr M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization andControl, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization,Tehran, Iran; Dr P. Thanaphollert, Food and Drug Administration, Nonthaburi, Thailand;Dr E. Griffiths and Dr K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr T. Yamaguchi,National Institute for Health and Science, Tokyo, Japan; Dr Y. Sohn and Dr S. Hong, KoreaFood and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry ofHealth, CapeTown, South Africa; Dr E. Shacter, Food and Drug Administration, Bethesda,Maryland, USA; Dr M. Weise and Dr H. Heim, Federal Institute for Drugs and MedicalDevices, Bonn, Germany; Dr P. J. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati,India; Dr W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical and BiologicalProducts, Beijing, China; Dr P. Richardson, European Medicines Agency, London, UK; DrS. Gairola, Serum Institute of India Ltd, Pune, India, Representative of DCVMN; Dr H. Ji,LG life Science, Seoul, Republic of Korea, representative of DCVMN; Dr J. Mascaro,Hoffman La Roche, Basel, Switzerland, Representative of IFPMA; Dr A. Fox, Amgen,Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland;Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/Tirol, Austria, Representative of EGA; Dr S. Eisen, TEVA,London, UK, representative of EGA; Ms S. Kox, EGA, Brussels, Belgium; Dr M. L.Pombo, Pan American Health Organization, Washington DC, USA; Dr I. Knezevic and DrJeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.Tomando en consideración los comentarios y sugerencias suministradas por el ECBS en elBS/08.2101, el tercer borrador fue bosquejado por los miembros del grupo después de lareunión en Tokio, Japón el 16 y 18 de febrero de 2009, a la que asistieron:Dr Seung Hwa Hong and Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seoul,Republic of Korea; Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, HealthCanada, Ottawa, Canadá; Dr Peter Richardson, European Medicines Agency (EMEA),Quality of Medicines Sector, London, UK; Dr Emily Shacter and Dr Keith Webber, Foodand Drug Administration, Bethesda, Maryland, USA; Dr Martina Weise, Federal Institutefor Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Teruhide Yamaguchi,National Institute of Health Sciences, Japón; Dr Ivana Knezevic and Dr Hye-Na Kang,FCH/IVB/QSS, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza.El cuarto borrador de estos lineamientos revisados fue preparado por el Dr Elwyn Griffiths,la Dr Catherine Njue, y el Dr Kwasi Nyarko, Doctorado de Terapias Biológicas y Genéticas,Health Canada,Ottawa, Canadá; el Dr Hans-Karl Heim y la Dr Martina Weise, InstitutoFederal de Medicamentos y Dispositivos Médicos (BfArM), Bonn, Alemania; el DrJeewon Joung, Administración de Alimentos y Medicamentos, Seúl, República de Corea; laDr Teruhide Yamaguchi, Instituto Nacional de Ciencias de Salud, Japón; la Dr IvanaKnezevic y el Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, Organización Mundial de la Salud,Ginebra, Suiza, después de la reunión de consulta sobre consideraciones regulatorias paraevaluar productos bioterapéuticos similares de la OMS/HC realizada en Ottawa, Canadá, el15-17 julio de , 2009, y se expresa el agradecimiento a los siguientes participantes:Mrs A. Abas, Ministry of Health Malaysia, Jalan University, Selangor, Malaysia; Dr K.Baek, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr S. Kozlowski,FDA/CDER/OPS, Bethesda, MD, USA; Dr H. M. J. Leng, School of Pharmacy University
    • of the Western Cape, South Africa; Dr J. Luo, States Food and Drug Administration(SFDA), Beijing, Peoples Republic of China; Mrs Y. H. Nunez, Centro para el ControlEstatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), Habana, Cuba; Dr S. Shani,Ministry of Health and Social Welfare Government of India FDA, New Delhi, India, Dr K.Shokraie, Food and Drug Ministry of Health, Tehran, Iran; Dr K. Tungsanga,Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand; Dr J. Wang, National Institute for theControl of Pharmaceutical & Biological Products, Beijing, Peoples Republic of China; MsM. Chultem, Dr A. Klein, Dr A. Ridgway, and Dr J. Wang, Biologics and GeneticTherapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr H. Malhotra, SMS MedicalCollege Hospital, Jaipur, India, Representative of DCVMN; Dr P. D. Picon, FederalUniversity of Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, Brazil, Representative of DCVMN;Dr J. Mascaro, Elan Pharma International, Ireland, Representative of IFPMA; Dr A. Fox,Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr S. Day, Roche Products Ltd,Hertfordshire, UK, Representative of IFPMA; Dr M. Fletcher, Pfizer Global R&D, NewLondon, USA, Representative of IFPMA; Dr S. Eisen, TEVA, London, UK, representativeof EGA; Dr I. Ahmed, Hospira, IL, USA, Representative of EGA; Dr S. Balser, SandozBiopharmaceuticals, Oberhaching, Germany, Representative of EGA; Dr. R. Krause,IFPMA, Geneva, Switzerland, Representative of IABS.El documento WHO/BS/09.2110 fue preparado por la Dra. Ivana Knezevic y el Dr Hye-NaKang, OMS para ser analizado en la sexagésima reunión del Comité de Expertos enEstandarización Biológica realizada en Ginebra en 2009. Se realizaron cambios adicionalesal WHO/BS/09.2110 por el Comité de Expertos en Estandarización Biológica queculminaron en este documento. Se expresa un agradecimiento especial a la Dra CatherineNjue, Health Canada, Ottawa, Canadá y a la Dra Marie Bielsky, Medicines and HealthcareProducts Regulatory Agency, London, UK por sus comentarios y consejos durante laReunión del ECBS.Referencias