Your SlideShare is downloading. ×
Position Paper                Consideraciones Regulatorias sobre Productos Biológicos en Brasil                           ...
En contrapartida, nuestra carga tributaria de 39% del PIB es mayor que la recaudación fiscal delos países de la OCDE (Orga...
Gráfico 1: Tendencias de mortalidad por Enfermedades Crónicas en Brasil 1996-2000- 2007                      Fuente: Schmi...
Como parte de su mandato para asegurar la calidad global, seguridad y eficacia de los productosbiológicos, la Organización...
el proceso de fabricación y algunos estudios clínicos también serán necesarios para sostener laseguridad y eficacia de un ...
El día 17 de diciembre de 2010, la Dirección Colegiada de la Agencia Nacional de VigilanciaSanitaria (ANVISA) publicó la R...
Este position paper tiene como objetivo presentar los puntos críticos de esta Resolución quepueden comprometer la segurida...
la comparación, el fabricante debe realizar una completa caracterización físico-química ybiológica del PBS frente a frente...
Hay lagunas en la Resolución – RDC nº 55 respecto al diseño de los estudios de eficacia para eldesarrollo de un PBS por la...
La directriz de la OMS declara que los datos de seguridad pre-licenciamiento deben serobtenidos en un número suficiente de...
El PBS debe ser claramente identificable a través de una marca comercial única. La política de laOMS para DCIs13 debe ser ...
La comunidad académica y los institutos de pesquisa en Salud Latinoamericanos puedencontribuir en este debate sobre la bús...
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Position paper brasil_12março2012_esp

477

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
477
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
1
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Transcript of "Position paper brasil_12março2012_esp"

  1. 1. Position Paper Consideraciones Regulatorias sobre Productos Biológicos en Brasil INTRODUCCIÓNEl Sector de Salud en Brasil se ha mantenido en los últimos años como el 2º ítem de gastofederal, después de la previdencia, y el 3º ítem de gasto agregado de las tres esferas degobiernos (después de la previdencia y educación)1. Estos gastos representan aproximadamente7,5% del Producto Interno Bruto (PIB), incluyendo el gasto público (Sistema Único de Salud -SUS) y privado, siendo que la participación privada corresponde a más del 4% del PIB. El SUSofrece cuidados de salud a 150 millones de habitantes que no poseen planes privados de salud yrepresenta 3,5% del PIB. Este recurso es insuficiente para atender al compromiso constitucionalde acceso universal a la salud. Países con acceso universal a la salud deben invertir por lo menos6% del PIB en salud pública. Al contrario de los sistemas de salud europeos, solamente 44% delfinanciamiento total de los servicios de salud es de origen público, aproximadamente US$ 350públicos anuales per capita (US$ por paridad del poder de compra), lo que nos coloca entre lospaíses con menor financiamiento público per capita del mundo y refuerza la tesis de sub-financiamiento del SUS2.La reciente promulgación de la Enmienda Constitucional 29 (EC 29), que trata de los límitesmínimos con salud por los municipios, estados y unión, adicionará más recursos financieros parael SUS, pero aún insuficientes para alcanzar los estándares de financiamiento del sistemauniversal de salud propuesto por la Constitución de 1988. El equipo económico del actualgobierno retiró la aplicación federal para esa esfera, del criterio de porcentaje mínimo sobre larecaudación, manteniéndolo solamente para los municipios (15%) y estados (12%).1 Brasil. Conselho Nacional de Secretários de Salud. O Financiamento da Salud. Brasília: CONAS, 2011. Volume 22 Santos NR. Centro Brasileiro de Estudos de Salud, Disponível en:http://www.cebes.org.br/media/file/Sus_politica.pdf. Aceso en 21 de fevereiro de 2012 1
  2. 2. En contrapartida, nuestra carga tributaria de 39% del PIB es mayor que la recaudación fiscal delos países de la OCDE (Organización para la Cooperación u Desarrollo Económico) que seencuentra en cerca del 30% del PIB. El “abismo” entre recaudación tributaria e inversión públicaen salud es evidente cuando se compara con la realidad de los países Latino-Americanos (Tabla1).Tabla 1: Comparación entre países Latino-Americanos de la relación entreRecaudación Tributaria versus Inversión Pública en Salud como % PIBPaíses Recaudación Tributaria Inversión Pública en Salud como %PIBArgentina 26% 4,3%Brasil 39% 3,4%Chile 19% 3,0%México 12% 2,9%Fuente: Fundación Instituto de Administración – FIA-USP. La Salud en Brasil y en América Latina.In: Wright JTC. Mayo 2008.En el campo de la epidemiología de la enfermedad crónica, un fenómeno reciente documentadoen estudios de observación brasileños demuestra la disminución en la letalidad de laenfermedad cardiovascular (DCV), a pesar de todavía representar la mayor mortalidad (óbitopor DCV en la población general), por la mayor prevalencia dentro de las enfermedades crónicasno transmisibles (DCNT)3. El diagnóstico precoz y tratamiento del cáncer se torna una prioridadde salud (Gráfico 1) a consecuencia de la mayor sobrevida de pacientes con DCV sumado alaumento de la longevidad de la población (Entre 1980 y 2009 la expectativa de vida delbrasileño mostró un aumento de 10,60 años, al pasar de 62,57 años, para los actuales 73,17años4).3 Schmidt MI et al. Health in Brazil. Chronic non-communicable diseases in Brazil: burden and current challenges.The Lancet, 2011, n. 3774 Ministério do Planejamento, Orçamento e Gestão. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística - IBGEDiretoria de Pesquisas Coordenación de Populación e Indicadores Sociais. Observaciones sobre a evolución damortalidade no Brasil: o pasado, o presente e perspectivas. Rio de Janeiro, 2010. Disponível en: 2
  3. 3. Gráfico 1: Tendencias de mortalidad por Enfermedades Crónicas en Brasil 1996-2000- 2007 Fuente: Schmidt 2011Además del aumento del número de casos, el tratamiento del cáncer tiene mayor costo unitarioque la enfermedad cardiovascular, principalmente por la llegada de los medicamentosbiológicos. El mercado mundial de productos biológicos movió US$ 71 mil millones en 2008, contasa de crecimiento de 17% al año5. En Brasil, todavía no hay datos oficiales sobre el volumen deproductos biológicos.La Organización Mundial de Salud (OMS) es una agencia especializada en salud, subordinada a laOrganización de las Naciones Unidas (ONU). De entre sus varias atribuciones está la publicaciónde directrices de estandarización de intervenciones en salud para los países miembros6.http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/tabuadevida/2009/notastecnicas.pdf. Aceso en 21 defevereiro de 20125 Borget. Biosimilaires et facteurs médico-économiques. Bulletin du Cancer 2010. Volume 97, Numéro 5, 589-956 a Organización Mundial da Salud. Diretrizes na avaliación de produtos biológicos similares. Adotado por la 60reunião do Comite de Especialistas para a Padronización Biológica da OMS, Genebra 2009. 3
  4. 4. Como parte de su mandato para asegurar la calidad global, seguridad y eficacia de los productosbiológicos, la Organización Mundial de Salud (OMS) proveyó normas y estándares globalmenteaceptados para la evaluación de esos productos7,8.Productos biológicos tienen un histórico de éxito en el tratamiento de muchas enfermedadescrónicas y que traen riesgo a la vida. Recientemente, el vencimiento de patentes y/o protecciónde datos para el primer gran grupo de biológicos de referencia dio inicio a una era de productosque son proyectados para ser “similares” a un producto original licenciado. Esos productosdependen, en parte, para su licenciamiento, de información previa sobre la seguridad y eficaciaobtenida con los productos de referencia. La experiencia clínica y el perfil de seguridadestablecido de los productos de referencia deben contribuir para el desarrollo de productosbiológicos similares (PBS). Una variedad de términos como “productos biosimilares”, “productosproteicos similares” y “productos biológicos de entrada posterior” fueron acuñados pordiferentes jurisdicciones para describir estos productos.El término medicamento “genérico” es usado para describir productos medicamentososquímicos de pequeñas moléculas que son estructural y terapéuticamente equivalentes a unproducto original cuya patente y/o período de protección de datos haya expirado. Lademostración de bioequivalencia del medicamento genérico con un producto de referencia esgeneralmente adecuada y suficiente para inferir la equivalencia terapéutica entre elmedicamento genérico y el producto de referencia. Sin embargo, el abordaje establecido paralos medicamentos genéricos no es adecuado para el desarrollo, evaluación y licenciamiento delos PBS, una vez que os biológicos consisten de proteínas complejas y relativamente grandesque son difíciles de caracterizar. El desempeño clínico de los biológicos es muy influenciado por7 Guidelines for asuring the cuality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNAtechnology. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Genebra, World HealthOrganization, 1991, Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 814).8 Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals. In: WHO ExpertCommittee on Biological Standardization. Forty-seventh report. Genebra, World Health Organization, 1998, Annex1 (WHO Technical Report Series, No. 878). 4
  5. 5. el proceso de fabricación y algunos estudios clínicos también serán necesarios para sostener laseguridad y eficacia de un PBS. Como sucede con cualquier programa de desarrollo demedicamento, el desarrollo de un PBS envuelve un abordaje gradual que empieza con lacaracterización y evaluación de los atributos de calidad del producto, seguido por estudios noclínicos y clínicos.Los estándares escritos establecidos por el Comité de Especialistas para la EstandarizaciónBiológica (CEPB) de la Organización Mundial de Salud sirven como base para el establecimientode los requisitos nacionales para la producción, control de calidad y regulación en general de losmedicamentos biológicos. Además de eso, los Estándares Internacionales de medida sonherramientas esenciales para el establecimiento de la potencia de los medicamentos biológicosen todo el mundo9. Una gama cada vez mayor de PBS está en desarrollo o ya está licenciada enmuchos países, y la necesidad de orientaciones para su evaluación y regulación en general fueformalmente reconocida por la OMS en 200710.Fue reconocido que una serie de cuestiones importantes asociadas al uso de PBS necesita serdefinida por las autoridades nacionales. Ellas incluyen lo siguiente: cuestiones de propiedadintelectual; permutabilidad y sustitución del PBS con el producto biológico de referencia (PBR);e informaciones de rótulo y prescripción.Un producto biológico de referencia es utilizado como comparador para estudios decomparación frente a frente con el producto biológico similar a fin de demostrar la similitud entérminos de calidad, seguridad y eficacia. Apenas un producto original que fue licenciado conbase en un dossier de registro completo puede servir como un PBR. No se refiere a estándaresde medida tales como estándares internacionales, farmacopeicos o nacionales, o estándares dereferencia.9 WHO reference materials for cytokines/growth factors and endocrinological substances(http://www.who.int/bloodproducts/Catalogue/en/index.html).10 Joung J, Robertson JS, Griffiths E, Knezevic I. WHO informal consultation on regulatory evaluation of therapeuticbiological medicinal products held at WHO Headcuarters, Genebra, 19-20 April 2007. Biologicals, 2008,36(4):269-76. 5
  6. 6. El día 17 de diciembre de 2010, la Dirección Colegiada de la Agencia Nacional de VigilanciaSanitaria (ANVISA) publicó la Resolución – RDC nº 55 con el objetivo de establecer los requisitosmínimos para registro de “productos biológicos nuevos” y “productos biológicos” en el país,para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de estos medicamentos11.Según la Resolución – RDC nº 55 el “producto biológico” es el medicamento biológico no nuevoo conocido que contiene molécula con actividad biológica conocida, ya registrado en Brasil yque haya pasado por todas las etapas de fabricación (formulación, envase, liofilización, rótulo,embalaje, almacenamiento, control de calidad y liberación del lote de producto biológico parauso). “Producto biológico comparador” es el producto biológico ya registrado en la ANVISA conbase en la sumisión de un dossier completo e que ya haya sido comercializado en el País.“Producto biológico nuevo” es el medicamento biológico que contiene molécula con actividadbiológica conocida, aún no registrado en Brasil y que haya pasado por todas las etapas defabricación (formulación, envase, liofilización, rótulo, embalaje, almacenamiento, control decalidad y liberación del lote de medicamento biológico nuevo para uso).La Resolución – RDC nº 55 propone dos vías regulatorias distintas para registro de productos.Una vía de desarrollo por comparación “que podrá ser utilizada por un producto biológico paraobtención de registro junto a la autoridad regulatoria, en la cual fue utilizado el ejercicio decomparación en términos de calidad, eficacia y seguridad, entre el producto desarrollado paraser comparable y el producto biológico comparador”. Otra denominada vía de desarrolloindividual “que podrá ser utilizada por un producto biológico para obtención de registro junto ala autoridad regulatoria, en la cual es necesaria la presentación de datos totales sobre eldesarrollo, producción, control de calidad y datos no clínicos y clínicos para demonstración de lacalidad, eficacia y seguridad del producto, de acuerdo con lo establecido en esta Resolución”.11 Diário Oficial da União. Seción 1 Nº 241, sexta-feira, 17 de dezembro de 2010. Disponível en:http://www.in.gov.br/autenticidade.html código 00012010121700110. ISN 1677-7042 6
  7. 7. Este position paper tiene como objetivo presentar los puntos críticos de esta Resolución quepueden comprometer la seguridad, eficacia y calidad de los productos biológicos disponibles enBrasil para los próximos años. DESARROLLO Aspectos relacionados a la calidad del productoSobre los criterios de calidad del producto, la Resolución – RDC nº 55 no aclara sobre lanecesidad de estructura molecular idéntica del producto biológico similar (PBS) en relación alproducto biológico de referencia (PBR).La directriz de la OMS es clara al definir que la comparación de la calidad mostrando similitudmolecular entre el producto biológico similar y el producto biológico de referencia esindispensable para proveer justificativas para la previsión de que el perfil de seguridad y eficaciaclínica del PBR debe también aplicarse al PBS. Pequeñas diferencias en el proceso de fabricaciónpueden afectar la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y/o seguridad de los productosbiológicos.De manera ideal, el desarrollo de un PBS envuelve la caracterización completa de un número delotes representativos del PBR y, enseguida, la ingeniería de un proceso de fabricación quereproducirá un producto que es muy semejante al PBR en todos los atributos de calidadclínicamente relevantes del producto, es decir, los atributos del producto que pueden impactaren el desempeño clínico. Un PBS es generalmente derivado de un banco central de células(banco de célula maestra) separado e independiente utilizando procesos de fabricación ycontrol independientes. Éstas deben ser seleccionadas y desarrolladas para atender a loscriterios de comparación necesarios. Un dossier completo de calidad, tanto para os principiosactivos como para los medicamentos, es siempre necesario, lo que atiende a los estándaresconforme exigidos por las Agencias Regulatorias Nacionales (ARNs) para los productos dereferencia.El amplio conocimiento sobre las relaciones entre las propiedades bioquímicas, físico-químicas ybiológicas del producto y sus resultados clínicos facilitarán el desarrollo de un PBS. Para evaluar 7
  8. 8. la comparación, el fabricante debe realizar una completa caracterización físico-química ybiológica del PBS frente a frente con el PBR. Todos os aspectos de calidad del producto y de suheterogeneidad deben ser evaluados.Al realizar un ejercicio de comparación, estudios de caracterización frente a frente sonnecesarios para comparar el PBS y el PBR. La estructura primaria del PBS y del PBR debe seridéntica. Necesidad del producto biológico de referencia para comparaciónEl 1º párrafo del Art. 27 cita que “en caso de comprobada no disponibilidad comercial delproducto biológico comparador en el mercado nacional e internacional, la elección delmedicamento a ser utilizado en ejercicio de comparación deberá ser previamente discutida y deacuerdo con la ANVISA”. Hay necesidad de reglas más definidas sobre el comparador.Según la directriz de la OMS, el PBR es fundamental para el licenciamiento de un PBS. Lasinformaciones completas sobre el PBR proveen la base para el establecimiento de los perfiles deseguridad, calidad y eficacia al cual el PBS es comparado. El PBR también provee la base paraselección de la dosis y vía de administración, y es utilizado en estudios de comparación exigidospara sostener la solicitud de licenciamiento. El mismo PBR debe ser utilizado a lo largo de todoslos ejercicios de comparación.La justificación para la elección del PBR debe ser provista por el fabricante del PBS al momentode la sumisión a la ARN. Tradicionalmente, las ARNs han solicitado el uso de un producto dereferencia licenciado nacionalmente para el licenciamiento de medicamentos genéricos. El PBRdebe haber sido comercializado por un período adecuado y tener un volumen de uso comercialde tal forma que la demostración de similitud a él traiga un conjunto sustancial de datosaceptables en relación a la seguridad y eficacia. Y más importante, el PBR debe ser licenciadocon base en datos completos de calidad, seguridad y eficacia. Por lo tanto, un PBS no debe serconsiderado como una opción al PBR. Delineamiento de los estudios de eficacia 8
  9. 9. Hay lagunas en la Resolución – RDC nº 55 respecto al diseño de los estudios de eficacia para eldesarrollo de un PBS por la vía individual. Por ejemplo, en el Párrafo único del Art. 41, laResolución cita que “Los estudios clínicos de fase III deberán ser comparativos (no inferioridad,equivalencia clínica o superioridad) en relación al producto biológico nuevo, con excepción delos hemoderivados, vacunas y productos biológicos con indicación oncológica” (grifo meu).La directriz de la OMS posiciona que la eficacia similar entre el PBS y el PBR escogido tiene queser demostrada en ensayo(s) clínico(s) debidamente controlado(s), randomizado(s) y con poderestadístico adecuado. Los estudios clínicos deben ser preferentemente del tipo doble-ciego, omínimo, observador-ciego. En ausencia de cualquier factor ciego, una justificación cuidadosaserá necesaria para probar que los resultados del estudio están libres de bies significativos.En principio, los diseños de equivalencia (que requieren límites inferior y superior decomparación) son claramente los preferidos para comparación de eficacia y seguridad del PBScon el PBR. Los diseños de no-inferioridad (que requieren apenas un límite) pueden serconsiderados si fueren debidamente justificados.Los límites de equivalencia/no-inferioridad tienen que ser pre-especificados y justificados conbase en la relevancia clínica, o sea, el límite seleccionado debe representar la mayor diferenciaen la eficacia que no tendría importancia en la práctica clínica. Las diferencias de tratamientodentro de este límite serían entonces, por definición, aceptables porque no tendrían relevanciaclínica. Características de los estudios de seguridad inclusive inmunogenicidadEn relación a las características de los estudios de seguridad e inmunogenicidad, la Resolución –RDC nº 55 no detalla las características necesarias del PBS para concesión del registro y no haydirectrices que orienten en ese sentido. El Art. 28 de la Resolución – RDC nº 55 citagenéricamente que “Independientemente de la vía de desarrollo utilizada, en el acto delprotocolo de pedido de registro de un producto biológico nuevo o producto biológico, laempresa deberá presentar informe de estudio de inmunogenicidad”. 9
  10. 10. La directriz de la OMS declara que los datos de seguridad pre-licenciamiento deben serobtenidos en un número suficiente de pacientes para caracterizar el perfil de seguridad del PBS.La comparación con el PBR debe incluir el tipo, la frecuencia y la gravedad de loseventos/reacciones adversas. Para los casos en que la eficacia similar es demostrada en estudiosconfirmatorios de farmacocinética/farmacodinámica, y los datos de seguridad relevantes para lapoblación objetivo no pueden ser deducidos de esos estudios; los datos de seguridad en lapoblación objetivo todavía son necesarios.Los datos de seguridad deben ser comparativos. Se espera que los datos de seguridad obtenidosa partir de los ensayos clínicos puedan, principalmente, detectar evento/reacciones adversosfrecuentes y de corto plazo. Esos datos normalmente son suficientes para el pre-licenciamiento,pero en general es necesario un acompañamiento minucioso de la seguridad clínica del PBS enla fase de post comercialización.La inmunogenicidad de los productos biológicos debe siempre ser investigada antes dellicenciamiento. Inclusive si la eficacia y seguridad entre un PBS y un PBR se hayan mostradosimilares, la inmunogenicidad aún puede ser diferente.La respuesta inmune contra un biológico es influenciada por muchos factores, tales como lanaturaleza del principio activo, impurezas relacionadas al producto y al proceso, excipientes yestabilidad del producto, vía de administración, régimen de dosis y factores relacionados alpaciente, a la enfermedad y la terapia12. Las consecuencias de la inmunogenicidad indeseadapueden variar considerablemente, desde clínicamente irrelevante hasta grave y potencialmentefatal. Necesidad de diferenciación entre los rótulos e informacionesLos aspectos relacionados a la identificación del rótulo del producto y las informaciones sobrelos mismos no están claramente descritas en la Resolución – RDC nº 55.12 Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on immunogenicity asesment of biotechnology-derived therapeutic proteins. Londres, European Medicine Evaluation Agency, 2007 (CHMP/BMWP/14327). 10
  11. 11. El PBS debe ser claramente identificable a través de una marca comercial única. La política de laOMS para DCIs13 debe ser seguida. La provisión de un número de lote es esencial, una vez queésta es una parte importante de las informaciones de producción y es crítico para el rastreo encasos donde son encontrados problemas en un producto.Las informaciones de prescripción del PBS deben ser lo más semejante posible a las del PBR.Esto es particularmente importante para la posología e informaciones relacionadas a laseguridad, incluyendo contraindicaciones, advertencias y eventos adversos. No obstante, si elPBS tuviera menos indicaciones que el PBR, el texto en cuestión puede ser omitido en diversassecciones, a menos que sea considerado importante para informar a los médicos y pacientessobre ciertos riesgos; por ejemplo, debido al uso off-label. En tales casos, debe ser claramentedescrito en las informaciones de prescripción que el PBS no es indicado para uso en indicacionesespecíficas y los motivos para eso. CONCLUSIÓNBrasil protagonizó crecimiento macroeconómico, reducción de las desigualdadessocioeconómicas de la población y estabilidad política en momento de crisis económica en elhemisferio Norte. El desafío de ofrecer asistencia a poblaciones más longevas, con gran carga deenfermedades crónico-degenerativas es mayor frente a la pesquisa y desarrollo de nuevastecnologías, principalmente de origen biotecnológica, que mejoran resultados de morbi-mortalidad y calidad de vida, pero tienen gran impacto presupuestario.Otro punto fundamental de esta discusión es la calidad de los productos, pues el camino fácil deaumentar acceso sin establecer criterios rígidos de calidad es preocupante, principalmente en eltópico de los medicamentos de origen biológico. Los daños a la salud pueden superar losbeneficios caso las recomendaciones de la directriz de la OMS no sean adoptadas.13 (http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html). 11
  12. 12. La comunidad académica y los institutos de pesquisa en Salud Latinoamericanos puedencontribuir en este debate sobre la búsqueda de equilibrio entre acceso, calidad y racionalizaciónde costos para formuladores de políticas de salud de este continente. 12

×