Position paper brasil_12março2012

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Position paper brasil_12março2012

  1. 1. Position Paper Considerações Regulatórias sobre Produtos Biológicos no BrasilINTRODUÇÃOO Setor Saúde no Brasil, tem se mantido nos últimos anos como o 2º item de gasto federal,depois de previdência e o 3º item do gasto agregado das três esferas de governo (depois deprevidência e educação)1. Estes gastos representam aproximadamente 7,5% do Produto InternoBruto (PIB), incluindo o gasto público (Sistema Único de Saúde - SUS) e privado, sendo que aparticipação privada corresponde a mais de 4% do PIB. O SUS oferece cuidados de saúde a 150milhões de habitantes que não possuem planos privados de saúde e representa 3,5% do PIB.Este recurso é insuficiente para atender o compromisso constitucional de acesso universal àsaúde. Países com acesso universal à saúde devem investir pelo menos 6% do PIB em saúdepública. Ao contrário dos sistemas de saúde europeus, somente 44% do financiamento total dosserviços de saúde é de origem pública, aproximadamente US$ 350 públicos anuais per capita(US$ por paridade do poder de compra), o que nos coloca entre os países com menorfinanciamento público per capita do mundo e reforça a tese de sub-financiamento do SUS2.A recente promulgação da Emenda Constitucional 29 (EC 29), que trata dos limites mínimos comsaúde pelos municípios, estados e união, vai adicionar mais recursos financeiros para o SUS, masainda insuficientes para atingir os padrões de financiamento do sistema universal de saúdeproposto pela Constituição de 1988. A equipe econômica do atual governo retirou a aplicaçãofederal para essa esfera, do critério de porcentual mínimo sobre a arrecadação, mantendo-osomente aos municípios (15%) e estados (12%).Em contrapartida, nossa carga tributária de 39% do PIB é maior que arrecadação fiscal dospaíses da OCDE (Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico) que se1 Brasil. Conselho Nacional de Secretários de Saúde. O Financiamento da Saúde. Brasília: CONASS, 2011. Volume 22 Santos NR. Centro Brasileiro de Estudos de Saúde, Disponível em:http://www.cebes.org.br/media/file/Sus_politica.pdf. Acesso em 21 de fevereiro de 2012 1
  2. 2. encontra por volta de 30% do PIB. O “abismo” entre arrecadação tributária e investimentopúblico em saúde é evidente quando comparamos com a realidade dos países Latino-Americanos (Tabela 1).Tabela 1: Comparação entre países Latino-Americanos da relação entreArrecadação Tributária versus Investimento Público em Saúde como % PIBPaíses Arrecadação Tributária Investimento Público em Saúde como %PIBArgentina 26% 4,3%Brasil 39% 3,4%Chile 19% 3,0%México 12% 2,9%Fonte: Fundação Instituto de Administração – FIA-USP. A Saúde no Brasil e na América Latina.In: Wright JTC. Maio 2008.No campo da epidemiologia da doença crônica, um fenômeno recente documentado emestudos observacionais brasileiros demonstra a queda na letalidade da doença cardiovascular(DCV), apesar de ainda representar a maior mortalidade (óbito por DCV na população geral),pela maior prevalência dentre as doenças crônicas não-transmissíveis (DCNT)3. O diagnósticoprecoce e tratamento do câncer torna-se uma prioridade de saúde (Gráfico 1), em consequênciada maior sobrevida de pacientes com DCV somado ao aumento da longevidade da população(Entre 1980 e 2009 a expectativa de vida do brasileiro experimentou um acréscimo de 10,60anos, ao passar de 62,57 anos, para os atuais 73,17 anos4).3 Schmidt MI et al. Health in Brazil. Chronic non-communicable diseases in Brazil: burden and current challenges.The Lancet, 2011, n. 3774 Ministério do Planejamento, Orçamento e Gestão. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística - IBGEDiretoria de Pesquisas Coordenação de População e Indicadores Sociais. Observações sobre a evolução damortalidade no Brasil: o passado, o presente e perspectivas. Rio de Janeiro, 2010. Disponível em:http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/tabuadevida/2009/notastecnicas.pdf. Acesso em 21 defevereiro de 2012 2
  3. 3. Gráfico 1: Tendências de mortalidade por Doenças Crônicas no Brasil 1996-2000- 2007 Fonte: Schmidt 2011Além do aumento do número de casos, o tratamento do câncer tem maior custo unitário que adoença cardiovascular, principalmente pelo advento dos medicamentos biológicos. O mercadomundial de produtos biológicos movimentou US$ 71 bilhões em 2008 com taxa de crescimentode 17% ao ano5. No Brasil, ainda não há dados oficiais sobre o volume de produtos biológicos.A Organização Mundial da Saúde (OMS) é uma agência especializada em saúde, subordinada àOrganização das Nações Unidas (ONU). Dentre suas várias atribuições, está a publicação dediretrizes de padronização das intervenções em saúde para os países membros6.Como parte de seu mandato para assegurar a qualidade global, segurança e eficácia dosprodutos biológicos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) forneceu normas e padrõesglobalmente aceitos para a avaliação destes produtos7,8.5 Borget. Biosimilaires et facteurs médico-économiques. Bulletin du Cancer 2010. Volume 97, Numéro 5, 589-956 a Organização Mundial da Saúde. Diretrizes na avaliação de produtos biológicos similares. Adotado pela 60 reuniãodo Comitê de Especialistas para a Padronização Biológica da OMS, Genebra 2009.7 Guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNAtechnology. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Genebra, World HealthOrganization, 1991, Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 814). 3
  4. 4. Produtos biológicos têm um histórico de sucesso no tratamento de muitas doenças crônicas eque trazem risco à vida. Recentemente, o vencimento de patentes e/ou proteção de dados parao primeiro grande grupo de biológicos de referência deu início a uma era de produtos que sãoprojetados para serem “similares” a um produto original licenciado. Esses produtos dependem,em parte, para o seu licenciamento, de informação prévia sobre a segurança e eficácia obtidacom os produtos de referência. A experiência clínica e o perfil de segurança estabelecido dosprodutos de referência devem contribuir para o desenvolvimento de produtos biológicossimilares (PBSs). Uma variedade de termos como “produtos biossimilares”, “produtos proteicossimilares” e “produtos biológicos de entrada posterior” foram cunhados por diferentesjurisdições para descrever estes produtos.O termo medicamento “genérico” é usado para descrever produtos medicamentosos químicosde pequenas moléculas que são estrutural e terapeuticamente equivalentes a um produtooriginal cuja patente e/ou período de proteção de dados tenha expirado. A demonstração debioequivalência do medicamento genérico com um produto de referência é geralmenteadequada e suficiente para inferir a equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e oproduto de referência. No entanto, a abordagem estabelecida para os medicamentos genéricosnão é adequada para o desenvolvimento, avaliação e licenciamento dos PBSs, uma vez que osbiológicos consistem de proteínas complexas e relativamente grandes que são difíceis decaracterizar. O desempenho clínico dos biológicos é muito influenciado pelo processo defabricação e alguns estudos clínicos também serão necessários para sustentar a segurança e aeficácia de um PBS. Como acontece com qualquer programa de desenvolvimento demedicamento, o desenvolvimento de um PBS envolve uma abordagem gradual que começa coma caracterização e avaliação dos atributos de qualidade do produto, seguido por estudos não-clínicos e clínicos.8 Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals. In: WHO ExpertCommittee on Biological Standardization. Forty-seventh report. Genebra, World Health Organization, 1998, Annex1 (WHO Technical Report Series, No. 878). 4
  5. 5. Os padrões escritos estabelecidos pelo Comitê de Especialistas para a Padronização Biológica(CEPB) da Organização Mundial da Saúde servem como base para o estabelecimento dosrequisitos nacionais para a produção, controle de qualidade e regulação em geral dosmedicamentos biológicos. Além disso, os Padrões Internacionais de medida são ferramentasessenciais para o estabelecimento da potência dos medicamentos biológicos em todo omundo9. Uma gama cada vez maior de PBSs está em desenvolvimento ou já está licenciada emmuitos países, e a necessidade de orientações para sua avaliação e regulação em geral foiformalmente reconhecida pela OMS em 200710.Foi reconhecido que uma série de questões importantes associadas ao uso de PBSs precisa serdefinida pelas autoridades nacionais. Elas incluem os seguintes: questões de propriedadeintelectual; permutabilidade e substituição do PBS com o produto biológico de referência (PBR);e informações de rotulagem e prescrição.Um produto biológico de referência é utilizado como comparador para estudos decomparabilidade frente a frente com o produto biológico similar a fim de demonstrar asimilaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Apenas um produto original que foilicenciado com base em um dossiê de registro completo pode servir como um PBR. Não serefere a padrões de medida tais como padrões internacionais, farmacopeicos ou nacionais, oupadrões de referência.No dia 17 de dezembro de 2010, a Diretoria Colegiada da Agência Nacional de VigilânciaSanitária (ANVISA) publicou a Resolução – RDC nº 55 com objetivo de estabelecer os requisitosmínimos para o registro de “produtos biológicos novos” e “produtos biológicos” no país, paragarantir a qualidade, segurança e eficácia destes medicamentos11.9 WHO reference materials for cytokines/growth factors and endocrinological substances(http://www.who.int/bloodproducts/Catalogue/en/index.html).10 Joung J, Robertson JS, Griffiths E, Knezevic I. WHO informal consultation on regulatory evaluation of therapeuticbiological medicinal products held at WHO Headquarters, Genebra, 19-20 April 2007. Biologicals, 2008,36(4):269-76.11 Diário Oficial da União. Seção 1 Nº 241, sexta-feira, 17 de dezembro de 2010. Disponível em:http://www.in.gov.br/autenticidade.html código 00012010121700110. ISSN 1677-7042 5
  6. 6. Segundo a Resolução – RDC nº 55 o “produto biológico” é o medicamento biológico não novoou conhecido que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil eque tenha passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização,rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de produtobiológico para uso). “Produto biológico comparador” é o produto biológico já registrado naANVISA com base na submissão de um dossiê completo, e que já tenha sido comercializado noPaís. “Produto biológico novo” é o medicamento biológico que contém molécula com atividadebiológica conhecida, ainda não registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas defabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controlede qualidade e liberação do lote de medicamento biológico novo para uso).A Resolução – RDC nº 55 propõe duas vias regulatórias distintas o para registro dos produtos.Uma via de desenvolvimento por comparabilidade “que poderá ser utilizada por um produtobiológico para obtenção de registro junto à autoridade regulatória, na qual foi utilizado oexercício de comparabilidade em termos de qualidade, eficácia e segurança, entre o produtodesenvolvido para ser comparável e o produto biológico comparador”. Outra denominada viade desenvolvimento individual “que poderá ser utilizada por um produto biológico paraobtenção de registro junto à autoridade regulatória, na qual é necessária a apresentação dedados totais sobre o desenvolvimento, produção, controle de qualidade e dados não-clínicos eclínicos para demonstração da qualidade, eficácia e segurança do produto, de acordo com oestabelecido nesta Resolução”.Este position paper tem como objetivo apresentar os pontos críticos desta Resolução quepodem comprometer a segurança, eficácia e qualidade dos produtos biológicos disponíveis noBrasil nos próximos anos.DESENVOLVIMENTOAspectos relacionados à qualidade do produto 6
  7. 7. Quanto os critérios de qualidade do produto, a Resolução – RDC nº 55 não esclarece sobre anecessidade de estrutura molecular idêntica do produto biológico similar (PBS) em relação aoproduto biológico de referência (PBR).A diretriz da OMS é clara ao definir que a comparação da qualidade mostrando similaridademolecular entre o produto biológico similar e o produto biológico de referência é indispensávelpara fornecer justificativas para a previsão de que o perfil de segurança e eficácia clínica do PBRdeve também se aplicar ao PBS. Pequenas diferenças no processo de fabricação podem afetar afarmacocinética, farmacodinâmica, eficácia e/ou segurança dos produtos biológicos.De maneira ideal, o desenvolvimento de um PBS envolve a caracterização completa de umnúmero de lotes representativos do PBR e, em seguida, a engenharia de um processo defabricação que irá reproduzir um produto que é muito semelhante ao PBR em todos os atributosde qualidade clinicamente relevantes do produto, ou seja, os atributos do produto que podemimpactar no desempenho clínico. Um PBS é geralmente derivado de um banco central de células(banco de célula mestre) separado e independente utilizando processos de fabricação econtrole independentes. Estas devem ser selecionadas e desenvolvidas para atender aoscritérios de comparabilidade necessários. Um dossiê completo de qualidade tanto para osprincípios ativos quanto para os medicamentos é sempre necessário, o que atende aos padrõesconforme exigidos pelas Agências Regulatórias Nacionais (ARNs) para os produtos de referência.O amplo conhecimento sobre as relações entre as propriedades bioquímicas, físico-químicas ebiológicas do produto e seus resultados clínicos facilitarão o desenvolvimento de um PBS. Paraavaliar a comparabilidade, o fabricante deve realizar uma completa caracterização físico-química e biológica do PBS frente a frente com o PBR. Todos os aspectos da qualidade doproduto e da heterogeneidade devem ser avaliados.Ao realizar um exercício de comparabilidade, estudos de caracterização frente a frente sãonecessários para comparar o PBS e o PBR. A estrutura primária do PBS e do PBR deve seridêntica.Necessidade do produto biológico de referência para comparação 7
  8. 8. O 1º parágrafo do Art. 27 cita que “em caso de comprovada indisponibilidade comercial doproduto biológico comparador no mercado nacional e internacional, a eleição do medicamentoa ser utilizado no exercício de comparabilidade deverá ser previamente discutida e anuída pelaANVISA”. Há necessidade de regras mais definidas sobre o comparador.Segundo a diretriz da OMS, o PBR é fundamental para o licenciamento de um PBS. Asinformações completas sobre o PBR fornecem a base para o estabelecimento dos perfis desegurança, qualidade e eficácia ao qual o PBS é comparado. O PBR também fornece a base paraa seleção da dose e via de administração, e é utilizado em estudos de comparação exigidos parasustentar a solicitação de licenciamento. O mesmo PBR deve ser utilizado ao longo de todos osexercícios de comparabilidade.A justificativa para a escolha do PBR deve ser fornecida pelo fabricante do PBS quando dasubmissão a ARN. Tradicionalmente, as ARNs têm solicitado o uso de um produto de referêncialicenciado nacionalmente para o licenciamento de medicamentos genéricos. O PBR deve tersido comercializado por um período adequado e ter um volume de uso comercial de tal formaque a demonstração da similaridade a ele traz à tona um conjunto substancial de dadosaceitáveis em relação à segurança e eficácia. E mais importante, o PBR deve ser licenciado combase em dados completos de qualidade, segurança e eficácia. Portanto, um PBS não deve serconsiderado como uma opção ao PBR.Delineamento dos estudos de eficáciaHá lacunas na Resolução – RDC nº 55 quanto ao desenho dos estudos de eficácia para odesenvolvimento de um PBS pela via individual. Por exemplo, no Parágrafo único do Art. 41, aResolução cita que “Os estudos clínicos de fase III deverão ser comparativos (não-inferioridade,equivalência clínica ou superioridade) em relação ao produto biológico novo, com exceção doshemoderivados, vacinas e produtos biológicos com indicação oncológica” (grifo meu).A diretriz da OMS posiciona que a eficácia similar entre o PBS e o PBR escolhido tem que serdemonstrada em ensaio(s) clínico(s) devidamente controlado(s), randomizado(s) e com poderestatístico adequado. Os estudos clínicos devem ser preferencialmente do tipo duplo-cego, ou, 8
  9. 9. no mínimo, observador-cego. Na ausência de qualquer fator cego, uma justificativa cuidadosaserá necessária para provar que os resultados do estudo estão livres de viés significativo.Em princípio, os desenhos de equivalência (que requerem limites inferior e superior decomparabilidade) são claramente os preferidos para a comparação de eficácia e segurança doPBS com o PBR. Os desenhos de não-inferioridade (que requerem apenas um limite) podem serconsiderados, se devidamente justificados.Os limites de equivalência/não-inferioridade têm de ser pré-especificados e justificados combase na relevância clínica, ou seja, o limite selecionado deve representar a maior diferença naeficácia que não teria importância na prática clínica. As diferenças de tratamento dentro destelimite seriam então, por definição, aceitáveis porque não teriam relevância clínica.Características dos estudos de segurança inclusive imunogenicidadeQuanto às características dos estudos de segurança e imunogenicidade, a Resolução – RDC nº55 não detalha as características necessárias do PBS para concessão do registro e não hádiretrizes que orientem neste sentido. O Art. 28 da Resolução – RDC nº 55 cita genericamenteque “Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do pedidode registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa deverá apresentarrelatório do estudo de imunogenicidade”.A diretriz da OMS declara que os dados de segurança pré-licenciamento devem ser obtidos emum número suficiente de pacientes para caracterizar o perfil de segurança do PBS. Acomparação com o PBR deve incluir o tipo, a freqüência e a gravidade dos eventos/reaçõesadversas. Para os casos em que a eficácia similar é demonstrada em estudos confirmatórios defarmacocinética/farmacodinâmica, e os dados de segurança relevantes para a população-alvonão podem ser deduzidos desses estudos, os dados de segurança na população-alvo ainda sãonecessários.Os dados de segurança devem ser comparativos. Espera-se que os dados de segurança obtidos apartir dos ensaios clínicos possam, principalmente, detectar evento/reações adversosfreqüentes e de curto prazo. Esses dados normalmente são suficientes para o pré- 9
  10. 10. licenciamento, mas em geral é necessário um acompanhamento minucioso da segurança clínicado PBS na fase de pós-comercialização.A imunogenicidade dos produtos biológicos deve sempre ser investigada antes dolicenciamento. Mesmo que a eficácia e a segurança entre um PBS e um PBR tenham semostrado similares, a imunogenicidade pode ainda ser diferente.A resposta imune contra um biológico é influenciada por muitos fatores, tais como a naturezado princípio ativo, impurezas relacionadas ao produto e ao processo, excipientes e estabilidadedo produto, via de administração, regime de dose, e fatores relacionados ao paciente, à doença 12e a terapia . As conseqüências da imunogenicidade indesejada podem variarconsideravelmente, desde clinicamente irrelevante até grave e potencialmente fatal.Necessidade de diferenciação entre os rótulos e informaçõesOs aspectos relacionados à identificação do rótulo do produto e as informações sobre osmesmos não estão claramente descritos na Resolução – RDC nº 55.O PBS deve ser claramente identificável através de uma marca comercial única.A política daOMS para DCIs13 deve ser seguida. O fornecimento de um número de lote é essencial, uma vezque este é uma parte importante das informações de produção e é crítico para a rastreabilidadeem casos onde são encontrados problemas em um produto.As informações de prescrição do PBS devem ser os mais semelhantes possíveis às do PBR. Isto éparticularmente importante para a posologia e informações relacionadas à segurança, incluindocontra-indicações, advertências e eventos adversos. No entanto, se o PBS tiver menosindicações que o PBR, o texto em questão pode ser omitido em diversas seções, a menos queconsiderado importante para informar aos médicos e pacientes sobre certos riscos; porexemplo, devido ao uso off-label. Em tais casos, deve ser claramente descrito nas informações12 Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on immunogenicity assessment ofbiotechnology-derived therapeutic proteins. Londres, European Medicine Evaluation Agency, 2007(CHMP/BMWP/14327).13 (http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html). 10
  11. 11. de prescrição que o PBS não é indicado para o uso em indicações específicas e os motivos paratal.CONCLUSÃOO Brasil protagonizou crescimento macroeconômico, redução das desigualdades sócio-econômicas da população e estabilidade política em momento de crise econômica nohemisfério Norte. O desafio de oferecer assistência a populações mais longevas, com grandecarga de doenças crônico-degenerativas é maior diante da pesquisa e desenvolvimento denovas tecnologias, principalmente de origem biotecnológica que melhoram desfechos de morbi-mortalidade e qualidade de vida, mas têm grande impacto orçamentário.Outro ponto fundamental desta discussão é a qualidade dos produtos, pois o caminho fácil deaumentar acesso sem estabelecer critérios rígidos de qualidade é preocupante, principalmenteno tópico dos medicamentos de origem biológica. Os danos à saúde podem superar osbenefícios, caso as recomendações da diretriz OMS não sejam adotadas.A comunidade acadêmica e os institutos de pesquisa em Saúde Latino-Americanos podemcontribuir neste debate da busca do equilíbrio entre acesso, qualidade e racionalização decustos para formuladores de políticas de saúde deste continente. 11

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