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    • ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE COMITÊ DE ESPECIALISTAS PARA A PADRONIZAÇÃO BIOLÓGICA Genebra, 19 a 23 de outubro de 2009 DIRETRIZES NA AVALIAÇÃO DE PRODUTOS BIOTERÁPICOS SIMILARES (PBSs) © Organização Mundial da Saúde 2009 Todos os direitos reservados. As publicações da Organização Mundial da Saúde podem ser adquiridas junto à WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Genebra 27, Suíça (tel.: +41 22 791 3264; fax: +41 22 791 4857; e-mail: bookorders@who.int). As solicitações para permissão de reprodução ou tradução das publicações da OMS – seja para comercialização ou distribuição não comercial – devem ser encaminhas à WHO Press, no endereço acima (fax: +41 22 791 4806; e- mail: permissions@who.int). As designações empregadas e a apresentação do material nesta publicação não implicam a expressão de qualquer opinião por parte da Organização Mundial de Saúde sobre o estado jurídico de qualquer país, território, cidade ou área ou de suas autoridades, nem sobre a delimitação de suas fronteiras ou limites. As linhas pontilhadas nos mapas representam fronteiras aproximadas sobre as quais pode ainda não existir acordo completo. A menção de empresas específicas ou de produtos de certos fabricantes não implica que eles sejam aprovados ou recomendados pela Organização Mundial de Saúde em preferência a outros de natureza similar que não sejam mencionados. À exceção de erros e omissões, os nomes de produtos com propriedade são distinguidos por letras maiúsculas. Todas as precauções razoáveis foram tomadas pela Organização Mundial de Saúde para verificar as informações contidas nesta publicação. No entanto, o material publicado está sendo distribuído sem qualquer tipo de garantia, seja ela expressa ou implícita. A responsabilidade pela interpretação e uso do material é do leitor. Em nenhum caso a Organização Mundial da Saúde será responsável por danos decorrentes da sua utilização. Os autores nomeado [editores] são os únicos responsáveis pelas opiniões expressas nesta publicação.Adotado pela 60a reunião do Comitê de Especialistas para a Padronização Biológica da OMS, de 19 a 23 de outubrode 2009. Uma versão definitiva deste documento, que será diferente desta versão na questão editorial, mas não nosdetalhes científicos, será publicada na Série de Relatórios Técnicos da OMS.
    • Página 2 Índice 1. Introdução 3 2. Objetivo 4 3. Escopo 4 4. Glossário 5 5. Considerações científicas e conceito para o licenciamento de PBSs 7 6. Princípios importantes para o licenciamento de PBSs 8 7. Produto bioterápico de referência 9 8. Qualidade 10 9. Avaliação não-clínica 16 10. Avaliação clínica 19 11. Farmacovigilância 28 12. Informações de prescrição e rótulo 29 13. Funções e responsabilidades das ARNs 29Autores e Agradecimentos 31Referências 33
    • Página 31 IntroduçãoProdutos bioterápicos (bioterápicos) têm um registro de sucesso no tratamento de muitas doençascrônicas e que trazem risco à vida. No entanto, seu custo tem sido elevado, limitando assim seuacesso aos pacientes, particularmente nos países em desenvolvimento. Recentemente, ovencimento de patentes e/ou proteção de dados para o primeiro grande grupo de bioterápicosoriginais deu início a uma era de produtos que são projetados para serem similares a um produtooriginal licenciado. Esses produtos dependem, em parte, para o seu licenciamento, de informaçãoprévia sobre a segurança e eficácia obtida com os produtos originais. A experiência clínica e operfil de segurança estabelecido dos produtos originais devem contribuir para o desenvolvimentode produtos bioterápicos similares (PBSs). Uma variedade de termos como produtosbiossimilares, produtos proteicos similares e produtos biológicos de entrada posterior foramcunhados por diferentes jurisdições para descrever estes produtos.O termo medicamento genérico é usado para descrever produtos medicamentosos químicos depequenas moléculas que são estrutural e terapeuticamente equivalentes a um produto original cujapatente e/ou período de proteção de dados tenha expirado. A demonstração de bioequivalência domedicamento genérico com um produto de referência é geralmente adequada e suficiente parainferir a equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. Noentanto, a abordagem estabelecida para os medicamentos genéricos não é adequada para odesenvolvimento, avaliação e licenciamento dos PBSs, uma vez que os bioterápicos consistem deproteínas complexas e relativamente grandes que são difíceis de caracterizar. O desempenhoclínico dos bioterápicos também pode ser muito influenciado pelo processo de fabricação ealguns estudos clínicos também serão necessários para sustentar a segurança e a eficácia de umPBS.Como parte de seu mandato para assegurar a qualidade global, segurança e eficácia dosbioterápicos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fornece normas e padrões globalmenteaceitos para a avaliação destes produtos1,2. Os padrões escritos estabelecidos pelo Comitê deEspecialistas para a Padronização Biológica (CEPB) servem como base para o estabelecimentodos requisitos nacionais para a produção, controle de qualidade e regulação em geral dosmedicamentos biológicos. Além disso, os Padrões Internacionais de medida são ferramentasessenciais para o estabelecimento da potência dos medicamentos biológicos em todo o mundo 3.Eles são frequentemente utilizados como padrões primários para a calibração dos padrõessecundários que são utilizados diretamente em ensaios biológicos.Uma gama cada vez maior de PBSs1 está em desenvolvimento ou já está licenciada em muitospaíses, e a necessidade de orientações para sua avaliação e regulação em geral foi formalmentereconhecida pela OMS em 20074. Este documento destina-se a fornecer orientações para odesenvolvimento e avaliação de tais bioterápicos. No entanto, as diretrizes servirão como umdocumento vivo, que será adicionalmente desenvolvido alinhado ao progresso dos conhecimentoscientíficos e da experiência.É essencial que o padrão de evidências que sustentam as decisões de licença dos PBSs sejamsuficientes para garantir que o produto atende níveis aceitáveis de qualidade, segurança e eficáciapara garantir a saúde pública. Além disso, espera-se que a elaboração dos requisitos econsiderações de dados para o licenciamento desses produtos facilitará o desenvolvimento e o1 Nem todos os produtos considerados PBSs serão compatível com a definição e/ou o processo de avaliação de PBSsconforme descrito neste guia
    • Página 4acesso global aos bioterápicos com qualidade, eficácia e segurança garantidas e a preços maisacessíveis. Na maioria dos casos, a autorização será avaliada caso a caso, e a quantidade de dadosexigidos por uma Autoridade Regulatória Nacional (ARN) pode variar. No entanto, espera-se queuma diretriz sobre os princípios científicos de avaliação dos PBSs ajudará a harmonizar asexigências mundialmente e conduzirá a uma maior facilidade e rapidez de aprovação e garantiada qualidade, segurança e eficácia destes produtos. É importante observar que bioterápicos quenão se apresentem similares a um PBR como indicado nesta diretriz não devem ser descritoscomo similar, nem serem chamados dePBS. Tais produtos podem ser licenciados através de processos comuns utilizando um conjuntode dados não-clínicos e clínicos mais extensos ou solicitação de licenciamento completa.Foi reconhecido que uma série de questões importantes associadas ao uso de PBSs precisa serdefinida pelas autoridades nacionais. Elas incluem, porém não estão limitadas a, os seguintes: • questões de propriedade intelectual; • permutabilidade e substituição do PBS com PBE; e • informações de rotulagem e prescrição.Portanto, as questões mencionadas acima não estão elaboradas neste documento.2 ObjetivoA intenção deste documento é estabelecer princípios globalmente aceitáveis para o licenciamentode produtos bioterápicos que são ditos como sendo similares a produtos bioterápicos qualidade,segurança e eficácia garantidas que foram licenciados com base em um dossiê de licenciamentocompleto. Com base na similaridade comprovada, o licenciamento de um PBS dependerá, emparte, de dados não-clínicos e clínicos gerados a partir de um produto bioterápico de referência jálicenciado (PBR). Esta diretriz pode ser adotada como um todo, ou parcialmente, por ARNs emtodo o mundo, ou utilizada como base para o estabelecimento de estruturas regulatórios nacionaispara o licenciamento desses produtos.3 EscopoEsta diretriz se aplica a produtos bioterápicos bem estabelecidos e bem caracterizados, tais comoproteínas terapêuticas derivadas de DNA recombinante.Vacinas, produtos derivados de plasma e seus análogos recombinantes estão excluídos do escopodeste documento. As recomendações e orientações regulatórias da OMS para esses produtos estãodisponíveis em outros lugares (http://www.who.int/biologicals/areas/en/).
    • Página 54 GlossárioAs definições fornecidas abaixo se aplicam aos termos utilizados nestas diretrizes. Elas podem tersignificados diferentes em outros contextos.Exercício de comparabilidadeComparação frente à frente de um produto bioterápico com um produto original licenciado com oobjetivo de demonstrar similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Os produtosdevem ser comparados no mesmo estudo, utilizando os mesmos procedimentos.MedicamentoUm tipo de produto farmacêutico que contém um princípio ativo, geralmente em associação comexcipientes.Princípio ativoO ingrediente farmacêutico ativo e associado a moléculas que podem ser posteriormenteformuladas, com excipientes, para produzir o medicamento. Pode ser composto do produtodesejado, substâncias relacionadas ao produto e impurezas relacionadas ao produto ou aoprocesso. Pode conter também outros componentes, como tampões.EquivalenteIgual ou virtualmente idêntico no parâmetro de interesse. A eficácia equivalente de doismedicamentos significa que eles têm eficácia similar (nem melhor, nem pior) e que qualquerdiferença observada não tem relevância clínica.Medicamento genéricoUm medicamento genérico possui o mesmo ingrediente ativo farmacêutico e é bioequivalente aum medicamento original (comparativo). Uma vez que os medicamentos genéricos são idênticosquanto à substância farmacêutica ativa, dose, potência, via de administração, segurança, eficácia euso a que se destina, eles podem ser substituídos pelo produto original.Comparação frente à frenteComparação direta das propriedades do PBS com o PBR no mesmo estudo.ImunogenicidadeA capacidade de uma substância em desencadear uma resposta ou reação imune (por exemplo,desenvolvimento de anticorpos específicos, resposta de célula T, reação alérgica ou anafilática).
    • Página 6ImpurezaQualquer componente presente no princípio ativo ou no medicamento que não seja o produtodesejado, uma substância relacionada ao produto ou um excipiente, incluindo componentes detampão. Pode estar relacionada tanto ao processo quanto ao produto.Não inferiorNão clinicamente inferior ao comparativo com relação ao parâmetro estudado. Um estudo clínicode não inferioridade é aquele que tem o objetivo primário de demonstrar que a resposta aoproduto investigacional não é clinicamente inferior a um comparativo, dentro de uma margempreviamente especificada.Produto de origemUm medicamento que foi licenciado pelas autoridades regulatórias nacionais com base em umdossiê de registro completo; isto é, a(s) indicação(ões) aprovada(s) para uso foi(ram) fornecida(s)com base em dados completos de qualidade, eficácia e segurança.FarmacovigilânciaA ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitosadversos ou qualquer outro problema relacionado ao medicamento.Produto bioterápico de referência (PBR)Um produto bioterápico de referência é utilizado como comparado para estudos decomparabilidade frente à frente com o produto bioterápico similar a fim de demonstrar asimilaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Apenas um produto original que foilicenciado com base em um dossiê de registro completo pode servir como um PBR. Não se referea padrões de medida tais como padrões internacionais, farmacopeicos ou nacionais, ou padrões dereferência.SimilaridadeAusência de uma diferença relevante no parâmetro de interesse.Produto bioterápico similar (PBS)Um produto bioterápico que é similar em termos de qualidade, segurança e eficácia a um produtobioterápico de referência já licenciado.Produto bioterápico bem estabelecidoUm produto bioterápico bem estabelecido é aquele que é comercializado há um certo tempo comqualidade, eficácia e segurança comprovadas.
    • Página 75 Considerações científicas e conceito para o licenciamento dePBSsPara o licenciamento de medicamentos genéricos, o parâmetro regulatório está bem estabelecidona maioria dos países. A demonstração semelhança estrutural e bioequivalência do medicamentogenérico com um produto de referência é geralmente adequada para inferir (concluir) aequivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. No entanto, aabordagem genérica não é adequada para o licenciamento dos PBSs, uma vez que os produtosbioterápicos consistem geralmente de entidades complexas e relativamente grandes que sãodifíceis de caracterizar. Além disso, os PBSs são fabricados e controlados de acordo com seupróprio desenvolvimento, uma vez que o fabricante de um PBS normalmente não tem acesso atodas as informações de fabricação necessárias para o produto original. No entanto, mesmopequenas diferenças no processo de fabricação podem afetar a farmacocinética, farmacodinâmica,eficácia e/ou segurança dos produtos bioterápicos. Como resultado, foi acordado que o métodonormal para o licenciamento de medicamentos genéricos através de estudos de bioequivalênciapor si só não é cientificamente adequado para os PBSs.A tomada da decisão acerca do licenciamento de PBSs deve ser baseada em evidênciascientíficas. O ônus recai sobre o fabricante do PBS para fornecer as evidências necessárias paraapoiar todos os aspectos de uma solicitação de licenciamento. Como acontece com qualquerprograma de desenvolvimento de medicamento, o desenvolvimento de um PBS envolve umaabordagem gradual começando com a caracterização e avaliação dos atributos de qualidade doproduto, seguido por estudos não-clínicos e clínicos. A caracterização e comparação abrangenteno nível da qualidade são a base para possível redução de dados no desenvolvimento não-clínicoe clínico. Caso sejam encontradas diferenças entre o PBS e o PBR em qualquer etapa, os motivosque levaram a estas diferenças devem ser investigados. As diferenças devem ser sempreexplicadas e justificadas, e podem levar à necessidade de dados adicionais (por exemplo, dadosde segurança).Além dos dados de qualidade, os PBSs requerem dados não-clínicos e clínicos gerados a partir dopróprio produto. A quantidade de dados não-clínicos e clínicos considerados necessários vaidepender do produto ou da classe de produtos, da extensão da caracterização realizada utilizandométodos analíticos primorosos, em diferenças observadas ou potenciais entre o PBS e o PBR, ena experiência clínica com a classe do produto (por exemplo, acerca dasegurança/imunogenicidade em uma indicação específica). Uma abordagem caso a caso éclaramente necessária para cada classe de produto.Um PBS tem a intenção de ser similar a um produto bioterápico licenciado para o qual háevidência substancial de segurança e eficácia. A capacidade de o PBS ser autorizado com base emdados não-clínicos e clínicos reduzidos depende da prova da sua similaridade a um PBRadequado através do exercício de comparabilidade. Os fabricantes devem demonstrar totalcompreensão de seu produto, fabricação consistente e robusta de seu produto, e enviar um dossiêcompleto de qualidade que inclua uma completa caracterização do produto. O exercício decomparabilidade entre o PBS e o PBR na parte da qualidade representa um elemento adicional aodossiê completo de qualidade tradicional. A redução das exigências dos dados é, portanto,possível apenas para as partes não-clínicas e/ou clínicas do programa de desenvolvimento. Aforma de dosagem e a via de administração do PBS devem ser as mesmas que as do PBR.Os estudos devem ser de natureza comparativa, empregando estratégias analíticas (métodos) quesejam sensíveis à detecção de diferenças potenciais entre o PBS e o PBR. Os estudos clínicos
    • Página 8principais devem utilizar a formulação final derivada do material do processo final do PBS. Casocontrário, serão necessárias evidências adicionais de comparabilidade para demonstrar que o PBSa ser comercializado é comparável àquele utilizado nos estudos clínicos principais.Se a similaridade entre o PBS e o PBR for demonstrada de maneira convincente, o PBS pode seraprovado para uso em outras indicaçòes clínicas do PBR que não foram diretamente testadas emestudos clínicos se a justificativa científica apropriada para tal extrapolação for fornecida pelofabricante (vide seção 10.7). Diferenças significativas entre o PBS e o PBR de escolha detectadasdurante o exercício de comparabilidade seriam uma indicação de os produtos não são similares, edados não-clínicos e clínicos mais extensos podem ser exigidos para sustentar a solicitação delicenciamento.Exercício de comparabilidadeO exercício de comparabilidade para um PBS é desenvolvido para demonstrar que o PBS possuialta similaridade quanto aos atributos de qualidade quando comparado ao PBR. No entanto,também inclui os estudos não-clínicos e clínicos para fornecer um conjunto integrado de dadoscomparativos. Os dados de comparabilidade ao nível da qualidade podem ser considerados comoum conjunto adicional de dados além daqueles que são geralmente solicitados para odesenvolvimento de um produto original como um produto novo e independente. Esta é a basepara redução das exigências de dados não-clínicos e clínicos.Embora as comparações de qualidade sejam realizadas em vários pontos ao longo daaplicação/dossiê de qualidade, uma distinção deve ser feita entre as exigências normais de dadosde qualidade e aqueles apresentados como parte dos exercícios de comparabilidade. Pode ser útilpara apresentá-las como uma seção separada no módulo de qualidade.6 Princípios importantes para o licenciamento de PBSs a. O desenvolvimento de um PBS envolve etapas do(s) exercício(s) de comparabilidade, começando com a comparação das características de qualidade do PBS e do PBR. A demonstração de similaridade de um PBS a um PBR em termos de qualidade é um pré- requisito para a redução do conjunto de dados não-clínicos e clínicos exigidos para o licenciamento. Após cada etapa do exercício de comparabilidade, a decisão em proceder com o desenvolvimento do PBS deve ser avaliada. b. A base para o licenciamento de um produto como um PBS depende de sua similaridade demonstrada referente ao PBR adequado com relação à qualidade, aos parâmetros não- clínicos e clínicos. A decisão por licenciar um produto como um PBS deve ser baseada na avaliação de todo o pacote de dados para cada um destes parâmetros. c. Se forem encontradas diferenças relevantes na qualidade, estudos não-clínicos ou clínicos, o produto provavelmente não vai ser qualificado como um PBS e será provavelmente necessário um conjunto maior de dados não-clínicos e clínicos para sustentar seu pedido de licenciamento. Tais produtos não devem se qualificar como um PBS conforme definido nestas diretrizes.
    • Página 9 d. Se os exercícios e/ou estudos de comparabilidade com o PBR não forem realizados ao longo do processo de desenvolvimento conforme delineado por este documento guia, o produto final não deve ser designado como PBS. e. PBSs não são "medicamentos genéricos" e muitas características associadas ao processo de autorização geralmente não se aplicam. f. PBSs, como outros produtos bioterápicos, requerem supervisão regulatória efetiva para o gerenciamento de seus potenciais riscos e a fim de maximizar seus benefícios.7 Produto bioterápico de referênciaInformações completas sobre o PBR fornece a base para o estabelecimento dos perfis desegurança, qualidade e eficácia ao qual o PBS é comparado. O PBR também fornece a base para aseleção da dose e via de administração, e é utilizado em estudos de comparação exigidos parasustentar a solicitação de licenciamento. A demonstração de um nível aceitável de similaridadeentre o PBS e o PBR apresenta as justificativas para a utilização de um conjunto de dadosreduzidos não-clínicos e clínicos para sustentar o pedido de autorização de comercialização doPBS. Consequentemente, o PBR é fundamental para o licenciamento de um PBS.Para sustentar o licenciamento do PBS, a similaridade do PBS ao PBR deve ser demonstradaatravés de comparações frente à frente com o PBR. O mesmo PBR deve ser utilizado ao longo detodos os exercícios de comparabilidade.A escolha por um PBR é de crucial importância para a avaliação do PBS. A justificativa para aescolha do PBR deve ser fornecida pelo fabricante do PBS quando da submissão à ARN.Tradicionalmente, as ARNs têm solicitado o uso de um produto de referência licenciadonacionalmente para o licenciamento de medicamentos genéricos. Esta prática pode não serfactível para países que carecem de PBRs licenciados nacionalmente. As ARNs podem precisarconsiderar o estabelecimento de critérios adicionais para guiar a aceitabilidade de usar um PBRlicenciado ou fundamentado em outros países. O uso de produtos de referência com eficácia esegurança comprovadas em uma dada população será um dos fatores a se considerar. Outroparâmetro pode ser a experiência de comercialização em adição à duração e uso comercial.Considerações para a escolha do produto bioterápico de referênciaUma vez que a escolha de um PBR é essencial para o desenvolvimento de um PBS, os seguintesdevem serconsiderados. • O RBP deve ter sido comercializado por um período adequado e ter um volume de uso comercial de tal forma que a demonstração da similaridade a ele traz à tona um conjunto substancial de dados aceitáveis em relação à segurança e eficácia. • O fabricante precisa demonstrar que o PBR escolhido é adequado para sustentar a aplicação para autorização de comercialização do PBS. • O PBR deve ser licenciado com base em dados completos de qualidade, segurança e eficácia. Portanto, um PBS não deve ser considerado como uma opção ao PBR.
    • Página 10 • O mesmo PBR deve ser utilizado ao longo do desenvolvimento do PBS (ou seja, para o estudos comparativos de qualidade, não-clínicos e clínicos). • O princípio ativo do PBR e do PBS deve se demonstrar similar. • A forma de dosagem e a via de administração do PBS devem ser as mesmas que as do PBR. • Os seguintes fatores devem ser considerados na escolha de um PBR que seja comercializado em outra jurisdição. o O PBR deve ser licenciado e amplamente comercializado em outra jurisdição que tenha estruturas e princípios regulatórios bem estabelecidos, bem como experiência considerável da avaliação de produtos bioterápicos, e atividades de vigilância pós-comercialização. o O aceite de um PBR para avaliação de um PBS em um país não implica em aprovação de uso de um PBR por uma ARN daquele país.8 QualidadeA comparação da qualidade mostrando similaridade molecular entre o PBS e o PBR éindispensável para fornecer justificativas para a previsão de que o perfil de segurança e eficáciaclínica do PBR deve também se aplicar ao PBS para que a extensão dos dados não-clínicos eclínicos necessários ao PBS possa ser reduzida. De maneira ideal, o desenvolvimento de um PBSenvolve a caracterização completa de um número de lotes representativos do PBR e, em seguida,a engenharia de um processo de fabricação que irá reproduzir um produto que é muito semelhanteao PBR em todos os atributos de qualidade clinicamente relevantes do produto, ou seja, osatributos do produto que podem impactar no desempenho clínico. Um PBS é geralmente derivadode um banco central de células separado e independente utilizando processos de fabricação econtrole independentes. Estas devem ser selecionadas e desenvolvidas para atender aos critériosde comparabilidade necessários. Um dossiê completo de qualidade tanto para os princípios ativosquanto para os medicamentos é sempre necessário, o que atende aos padrões conforme exigidospelas ARNs para os produtos originais.O amplo conhecimento sobre as relações entre as propriedades bioquímicas, físico-químicas ebiológicas do produto e seus resultados clínicos facilitarão o desenvolvimento de um PBS.Devido à natureza heterogênea das proteínas (especialmente aqueles com extensas modificaçõespós-translacionais, como as glicoproteínas), as limitações de algumas técnicas analíticas, bemcomo a natureza geralmente imprevisível das consequências clínicas de pequenas diferenças naspropriedades estruturais/físico-químicas das proteínas, a avaliação de comparabilidade terá de serrealizada de forma independente para cada produto. Por exemplo, a oxidação de determinadosresíduos de metionina em uma proteína pode não ter nenhum impacto na atividade clínica,enquanto em outra proteína pode reduzir significativamente a atividade biológica intrínseca daproteína, ou pode aumentar sua imunogenicidade. Assim, diferentes níveis de oxidação da Met noPBR e no PBS pode precisar ser avaliado e, se presente, sua relevância clínica deve ser avaliada ediscutida.
    • Página 11Para avaliar a comparabilidade, o fabricante deve realizar uma completa caracterização físico-química e biológica do PBS frente à frente com o PBR. Todos os aspectos da qualidade do produtoe da heterogeneidade devem ser avaliados (vide caracterização abaixo).Um alto grau de semelhança entre o PBS e o PBR é a base para redução das exigências de dadosnão-clínicos e clínicos para o licenciamento. No entanto, algumas diferenças são passíveis deserem encontradas, por exemplo, devido às diferenças de impurezas ou excipientes. Essasdiferenças devem ser avaliadas pelo seu potencial impacto sobre a segurança e eficácia clínica doPBS e uma justificativa, por exemplo, os próprios resultados do estudo ou dados da literatura, deveser fornecida para permitir tais diferenças. Diferenças de relevância clínica desconhecida,particularmente em termos de segurança, podem ter de ser abordadas em estudos adicionais pré oupós-comercialização. Diferenças nos atributos de qualidade que se sabe terem potencial impactosobre a atividade clínica influenciará o julgamento da consideração quanto à nomear tal produtocomo PBS. Por exemplo, se forem constatadas diferenças nos padrões de glicosilação quealteraram a biodistribuição do produto e, assim, alteram o esquema de dosagem, então este produtonão pode ser considerado um PBS. Outras diferenças entre o PBS e o PBR podem ser aceitáveis, enão desencadeariam a necessidade de avaliações não-clínicas e/ou clínicas adicionais. Porexemplo, uma proteína terapêutica que tem baixos níveis de agregados proteicos que, na maioriados casos, se preveria ter um melhor perfil de segurança do que o PBR e não precisaria deavaliação clínica adicional. Na mesma linha, se a heterogeneidade nos aminoácidos terminais doPBR é conhecida e suficientemente documentada, sem afetar a bioatividade, distribuição ouimunogenicidade do PBR ou dos produtos similares em sua classe, então não pode haver nenhumanecessidade para mais estudos clínicos de segurança ou eficácia com base nessa heterogeneidadedo PBR e do PBS.Devido à indisponibilidade do princípio ativo para o PBR, o fabricante do PBS utilizará geralmenteo medicamento comercial para o exercício de compatibilidade. O medicamento comercial irá, pordefinição, estar na forma final de dosagem contendo o(s) princípio(s) ativo(s) formulado(s) comexcipientes. Deve-se verificar que estes não interferem nos métodos analíticos e consequentementeimpactam nos resultados dos testes. Se o princípio ativo do PBR precisar ser purificado a partir deum medicamento formulado de referência, a fim de ser adequado para a caracterização, estudosdevem ser realizados para demonstrar que a heterogeneidade do produto e atributos relevantes damolécula ativa não são afetados pelo processo de isolamento. A abordagem empregada para isolare comparar o PBS ao PBR deve ser justificada e demonstrada, com dados, para ser adequada para ofim a que se destina. Quando possível, o produto deve ser testado com e sem manipulação.8.1 Processo de fabricaçãoA fabricação do PBS deve ser baseada em um processo de produção desenhado de maneiraabrangente, levando todas as diretrizes relevantes em consideração. O fabricante precisademonstrar a consistência e robustez do processo de fabricação implementando as Boas Práticas deFabricação5, procedimentos modernos de controle e garantia de qualidade, controles durante oprocesso e validação de processo. O processo de fabricação deve atender aos mesmos padrõesconforme exigidos pela ARN para os produtos originais. O processo de fabricação deve serotimizado para minimizar as diferenças entre o PBS e o PBR, a fim de (a) maximizar a capacidadede reduzir as exigências dos testes clínicos para o PBS com base no histórico clínico do PBR, e (b)minimizar qualquer impacto previsível sobre a segurança e eficácia clínica do produto. Algumasdiferenças entre o PBS e o PBR são esperadas e podem ser aceitáveis, contanto que sejamfornecida justificativa adequada com relação à falta de impacto sobre o desempenho clínico.
    • Página 12Entende-se que um fabricante desenvolvendo um PBS não tem acesso a detalhes confidenciais doprocesso de fabricação do PBR, de tal forma que o processo será diferente do processo licenciadopara o PBR (a menos que haja um acordo contratual com o fabricante do PBR). O processo defabricação para o PBS deve empregar ciência e tecnologia de ponta para alcançar um PBS de altaqualidade que seja o mais semelhante possível ao PBR. Isto envolverá a extensa avaliação do PBRantes do desenvolvimento do processo de fabricação para o PBS. O fabricante do PBS deve reunirtodos os conhecimentos disponíveis sobre o PBR acerca do tipo de célula hospedeira, daformulação e do sistema de fechamento o recipiente utilizado para a comercialização do PBR. Seaplicável, o fabricante do PBS deve então determinar o potencial impacto da alteração de umdesses elementos sobre a qualidade, segurança e eficácia do produto, baseado nas evidênciasdisponíveis como informação pública, experiência com o uso anterior do PBR. O fabricante doPBS é encorajado a aplicar tais conhecimentos para desenvolver o processo de fabricação. Ajustificativa para aceitar essas diferenças precisa ser justificada com base na ciência e experiênciaclínica, seja com o PBS, seja com o PBR.Como regra geral, o produto deve ser expresso e produzido no mesmo tipo de célula hospedeiraque o PBR (por exemplo, E.coli, células CHO etc.) a fim de minimizar o potencial para mudançasimportantes em atributos críticos de qualidade da proteína e evitar a introdução de certos tipos deimpurezas relacionadas ao processo (por exemplo, proteínas da célula hospedeira, endotoxinas,mananas de levedura) que poderiam impactar sobre os resultados clínicos e a imunogenicidade. Otipo de célula hospedeira para a fabricação do PBS deve ser substituído apenas se o fabricantepuder demonstrar convincentemente que a estrutura da molécula não é afetada ou que o perfilclínico do produto não mudará. Por exemplo, a somatropina produzida em células de leveduraparecem ter características semelhantes à somatropina expressa por E. coli. Na maioria dos casos,no entanto, o uso de um tipo de célula hospedeira diferente não será viável para glicoproteínas poisos padrões de glicosilação variam significativamente entre os diferentes tipos de célula hospedeira.Uma descrição completa e um pacote de dados deve ser fornecida de forma que delineie o processode fabricação, começando com o desenvolvimento de vetores de expressão e bancos de células,cultura/fermentação de células, colheita, reações de purificação e modificação, de enchimento agranel ou em recipientes finais e armazenamento. Os estudos de desenvolvimento conduzidos paraestabelecer e validar a forma farmacêutica, formulação e sistema de fechamento de recipiente(incluindo a integridade para prevenir a contaminação microbiana) e instruções de uso tambémdevem ser documentados (vide diretrizes pertinentes como o ICH).8.2 CaracterizaçãoA ampla caracterização do PBR e do PBS deve ser feita utilizando técnicas analíticas primorosasde bioquímica, biofísica e biológica. Para o(s) princípio(s) ativo(s) (ou seja, o produto desejado),os detalhes devem ser apresentados na estrutura primária e de ordem superior, modificações pós-translacionais (incluindo, mas não limitado a, glicoformas), atividade biológica, pureza,impurezas, substâncias (variantes) relacionadas ao produto (ativo) e propriedades imunoquímicas,se necessário.Ao realizar um exercício de comparabilidade, estudos de caracterização frente à frente sãonecessários para comparar o PBS e o PBR. A estrutura primária do PBS e do PBR deve seridêntica.Se forem encontradas diferenças entre o PBS e o PBR, seu potencial impacto sobre a segurança e aeficácia do PBS deve ser avaliado. Os limites pré-definidos precisam ser considerados comantecedência. A avaliação dos resultados deve incluir a investigação das diferenças encontradasentre o PBS e o PBR. Essa determinação será baseada no conhecimento da relação entre os
    • Página 13atributos de qualidade dos produtos e atividade clínica do PBR e dos produtos relacionados, ohistórico clínico do PBR e as diferenças de lote para lote para lotes comerciais do PBR. Porexemplo, atributos de qualidade como a composição e o perfil de glicosilação, a atividade biológicaque é conhecida por estar relacionada com a atividade clínica, e a atividade de ligação ao receptordevem ser justificados.O conhecimento das limitações de cada técnica analítica utilizada para caracterizar o produto (porexemplo, limites de sensibilidade, poder de resolução) deve ser aplicado ao se fazer umadeterminação da similaridade. Um conjunto representativo de dados brutos deve ser fornecido paratodos os métodos analíticos complexos (por exemplo, reproduções de alta qualidade de géis,cromatogramas, etc), além de tabelas resumindo todos os dados e mostrando os resultados de todasas e análises de liberação e caracterização realizadas para PBS e PBR.Os seguintes critérios devem ser considerados ao se realizar os exercícios decomparabilidade:8.2.1 Propriedades físico-químicasA caracterização físico-química deve incluir a determinação da estrutura primária e ordenssuperiores (secundária/terciária/quaternária), utilizando métodos analíticos adequados (porexemplo, espectrometria de massas, RMN) e outras propriedades biofísicas. Há um grau inerentede heterogeneidade estrutural das proteínas devido ao processo de biossíntese e, por conseguinte, oPBR e o PBS podem conter uma mistura de formas pós-translacionais diferentes. Esforços devemser realizadas para investigar, identificar e quantificar essas formas.8.2.2 Atividade biológicaA atividade biológica é a habilidade ou capacidade específica do produto em obter um efeitobiológico definido. Ela serve a múltiplos propósitos na avaliação da qualidade do produto e énecessária para a caracterização e análise do lote. Idealmente, o ensaio biológico vai refletir omecanismo de ação conhecido da proteína, dessa forma, apresentando uma relação com a atividadeclínica. Um ensaio biológico é uma medida de qualidade da "função" do produto protéico e podeser usado para determinar se uma variante do produto tem o nível adequado de atividade (isto é,uma substância relacionada ao produto) ou é inativo (e, portanto, definida como uma impureza). Oensaio biológico também complementa as análises físico-químicas, confirmando a estrutura deordem maior correta da molécula. Assim, o uso de um ensaio(s) biológico(s) relevante(s) comprecisão e exatidão adequadas constitui(em) um meio importante de se confirmar que não existeuma diferença funcional significativa entre o PBS e o PBR.Para um produto com múltiplas atividades biológicas, os fabricantes devem realizar, como parte dacaracterização do produto, um conjunto de ensaios funcionais relevantes destinados a avaliar oleque de atividades do produto. Por exemplo, algumas proteínas possuem múltiplos domíniosfuncionais que expressam atividades enzimáticas e de ligação a receptores. Em tais situações, osfabricantes devem avaliar e comparar todas as atividades funcionais relevantes do PBS e PBRPotência é a medida quantitativa da atividade biológica. Um ensaio de potência, relevante evalidado, deve fazer parte da especificação princípio ativo e/ou medicamento. Os resultados doteste de potência devem ser fornecidos e expressos em unidades de atividade. Sempre que possível(por exemplo, em ensaios bioquímicos in vitro, tais como ensaios enzimáticos ou ensaios deligação a receptores), os resultados deveriam ser expressos em unidades de atividade específicas(por exemplo, unidades/mg de proteína). Os ensaios devem ser calibrados contra um padrão
    • Página 14internacional ou nacional de referência, ou reagente de referência, quando disponíveis eadequados. A OMS fornece padrões internacionais e reagentes de referência, que servem comofontes de referência da atividade biológica definida, expressa em uma unidade internacional ouUnidades. Os padrões internacionais e reagentes de referência destinam-se a calibração de padrõesde referência nacional. (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Portanto, ospadrões internacionais ou nacionais e reagentes de referência devem ser usados para determinar apotência e expressar os resultados em UI ou U. Eles não são destinados para uso como um PBRdurante os exercícios de comparabilidade.Ensaios biológicos podem ser utilizados para outros fins que não a determinação de potência. Porexemplo, um ensaio biológico relevante é essencial para determinar se os anticorpos que sedesenvolvem em resposta ao produto têm atividade neutralizante que impacta na atividadebiológica do produto e/ou homólogos endógenos, se presentes (ver seção 10.6).8.2.3 Propriedades imunoquímicasQuando as propriedades imunoquímicas fazem parte da caracterização (por exemplo, anticorpos ouprodutos baseados em anticorpos), o fabricante deverá confirmar se o PBS é comparável ao PBRem termos de especificidade, afinidade, cinética de ligação e atividade funcional da fração Fc,quando relevante.8.2.4 ImpurezasDevido ao limitado acesso a todas as informações necessárias sobre o processo de fabricação, bemcomo sobre o princípio ativo do produto de origem, reconhece-se que avaliar a similaridade dosperfis de impureza entre PBS e PBR será difícil no geral. No entanto, impurezas relacionadas aoprocesso a ao produto devem ser identificados e quantificados por tecnologia de ponta ecomparados entre o PBS e o PBR. Algumas diferenças podem ser esperadas, pois as proteínas sãoproduzidas por diferentes processos de fabricação. Se forem observadas diferenças significativasnos perfis de impureza entre o PBS e o PBR, seus impactos potenciais sobre a eficácia e segurança,incluindo a imunogenicidade, devem ser avaliados. É fundamental ter os ensaios adequados paraimpurezas relacionadas ao processo, específicos para a linha celular utilizada na produção.8.3 EspecificaçõesEspecificações são empregadas para verificar a qualidade do princípio ativo e/ou medicamento deuma produção rotineira, e não para fazer sua caracterização completa. Como para qualquer produtobioterápico, a especificações de um PBS devem ser descritas conforme definido nas diretrizesestabelecidas e monografias, quando existirem. Note-se que monografias faramacopeicasgeralmente fornecem um conjunto mínimo de requisitos para um determinado produto eparâmetros de teste adicionais podem ser necessários. As referências dos métodos analíticosutilizados e os limites de aceitação para cada parâmetro testado do PBS devem ser fornecidos ejustificados. Todos os métodos analíticos referenciados nas especificações devem ser validados; avalidação correspondente deve ser documentada.As especificações para um PBS não serão as mesmas para um PBR, pois os processos defabricação serão diferentes e os procedimentos analíticos e os laboratórios utilizados para osensaios também serão diferentes. No entanto, as especificações devem identificar e controlarimportantes atributos de qualidade do produto conhecidas para o PBR (por exemplo, a identidadecorreta; pureza; potência; heterogeneidade molecular em termos de tamanho, carga, e
    • Página 15hidrofobicidade se relevante; grau de sialilação; quantidade de cadeias polipeptídicasindividuais; glicosilação de um domínio funcional; nível de agregação; impurezas tais comoproteínas e DNA da célula hospedeira). A definição do conjunto de especificações deve serbaseada na experiência do fabricante, com o PBS (por exemplo, histórico de fabricação,capacidade de análise, perfil de segurança e eficácia do produto) e os resultados experimentaisobtidos ao testar e comparar o PBS e PBR. Uma quantidade de lotes suficiente do PBS deve serfeita para definir as especificações. O fabricante deve demonstrar, sempre que possível, que oslimites fixados para uma determinada especificação não são significativamente maiores do que ointervalo de variabilidade do PBR quando em prateleira, salvo se houver justificativa.8.4 Técnicas analíticasEmbora o poder dos métodos analíticos para caracterização de proteínas tenha aumentadodrásticamente ao longo das últimas décadas, ainda existem obstáculos à completa caracterização deprodutos bioterápicos complexos. É necessária uma bateria de análises com técnicas de últimageração para determinar a estrutura, função, pureza e heterogeneidade dos produtos. Os métodosempregados devem separar e analisar as diferentes variantes do produto e devem se basear emdiferentes propriedades químicas, físicas e biológicas das proteínas. Por exemplo, PAGE,cromatografia de troca iônica, focalização isoelétrica e eletroforese capilar separam as proteínas deacordo com sua carga, mas realizam tal separação em diferentes condições e baseados emdiferentes propriedades físico-químicas diferentes. Como resultado, um método pode detectarvariantes que outro método não detecta. A investigação comparativa tem como objetivo ser tãoabrangente quanto possível, a fim de minimizar a possibilidade de haver diferenças não detectadasentre o PBR e o PBS, diferenças que podem afetar a atividade clínica. As limitações da análise decada técnica (por exemplo, limites de sensibilidade, poder de resolução), devem ser consideradasao se fazer uma determinação da similaridade entre PBS e PBR.A aferição dos atributos de qualidade em estudos de caracterização (versus nas especificações) nãoimplica necessariamente no uso de ensaios validados, mas os ensaios devem ser cientificamentesólidos e qualificados, ou seja, eles devem fornecer resultados que sejam significativos econfiáveis. Os métodos utilizados para aferir os atributos de qualidade para a liberação dos lotesdevem ser validados de acordo com as diretrizes pertinentes, conforme cada caso. Uma descriçãocompleta das técnicas analíticas empregadas para a liberação e caracterização do produto deveráser fornecida no pedido de licença.8.5 EstabilidadeOs estudos de estabilidade devem estar em conformidade com as orientações pertinentes, comorecomendado pela ARN. Estudos devem ser realizados para demonstrar quais métodos de liberaçãoe caracterização são indicadores de estabilidade para o produto. Geralmente, estudos deestabilidade devem ser resumidos em um formato adequado, tal como uma tabela, e devem incluiros resultados dos estudos de degradação acelerada e estudos em várias condições de estresse (porexemplo, temperatura, luz, umidade, agitação mecânica). Estudos acelerados de estabilidadeconstituem um elemento importante na determinação de similaridade entre o PBS e o PBR, poiseles podem revelar propriedades ocultas de um produto que justificarão avaliações adicionais. Elestambém são importantes para a identificação das vias de degradação de um produto protéico. Osresultados obtidos a partir de estudos acelerados de estabilidade podem indicar que controlesadicionais devam ser empregados no processo de fabricação e durante o transporte earmazenamento do produto, a fim de garantir a integridade do produto. Estudos acelerados deestabilidade frente à frente comparando PBS e PBR serão de valor para determinar a similaridadedos produtos, mostrando perfis comparáveis de degradação. No entanto, atualmente, testes de
    • Página 16estresse realizados de forma comparativa não fornecem um valor adicional. Um conjunto de dadosbrutos representativos mostrando os perfis de degradação do produto deve ser fornecido no pedidode licença. Os dados de estabilidade devem apoiar as conclusões relativas a condições dearmazenamento, transporte e prazo de validade / período de armazenamento para princípio ativo,medicamento e intermediários do processo, que podem ser armazenados por significativos períodosde tempo. Os estudos de estabilidade do princípio ativo devem ser realizados em recipientes econdições que são representativos dos recipientes de armazenamento e condições reais. Os estudosde estabilidade do medicamento devem ser realizados nos recipientes planejados para oproduto. Estudos de estabilidade em tempo real/temperatura real determinarão as condiçõeslicensiadas de armazenamento e validade para o produto. Isto pode ou pode não ser a mesma para oPBR.9 Avaliação não-clínicaA seção não clínica das diretrizes trata da avaliação princípio ativo-toxicológica do PBS. Adeterminação da segurança e eficácia de um PBS geralmente requer a geração de alguns dadosnão-clínicos com o PBS.9.1 Considerações geraisA demonstração de um elevado grau de similaridade molecular entre o PBS e PBR deve reduzirsignificativamente a necessidade de estudos não-clínicos uma vez que o PBR já terá uma históriaclínica significativa. Os estudos não-clínicos devem ser conduzidos com a formulação final doPBS destinado para uso clínico, salvo motivo justificado. O desenho adequado do programa de um estudo não-clínico exige uma clara compreensão das características do produto. Resultados dos estudos de caracterização físico-química e biológica devem ser revistos do ponto de vista do potencial impacto sobre a eficácia e segurança. Ao desenvolver um PBS algumas diretrizes já existentes podem ser relevantes e devem ser levadas em consideração, com por exemplo, a ´Note for preclinical safety evaluation of biotechnology- derived pharmaceuticals` (ICH S6)6.PBSs muitas vezes exigem a aplicação de abordagens únicas para avaliar sua segurança emestudos não-clínicos. Problemas na avaliação não-clínica dos PBSs contendo derivados debiotecnologia de proteínas recombinantes como princípio ativos são frequentemente relacionadoscom o fato de que estes produtos:- Podem mostrar atividade farmacodinâmica espécie-específica, de tal forma que às vezes torna-sedifícil identificar uma espécie relevante para a avaliação farmacodinâmica e toxicológica e/ou;- Geralmente provocarão, sendo “proteínas estranhas”, uma resposta imune humoral em estudos delongo prazo com animais. Assim, os resultados dos estudos de dose repetida subcrônicos oucrônicos podem ser difíceis de interpretar devido à formação de imunocomplexos com o princípioativo.9.2 Considerações especiaisAvaliações não-clínicas de um novo bioterápico normalmente abrangem um amplo espectro deestudos farmacodinâmicos, farmacocinéticos e toxicológicos6. A quantidade adicional de dadosnão-clínicos necessários para estabelecer a segurança e a eficácia de um PBS é considerada
    • Página 17altamente dependente do produto e a fatores relacionados à classe do princípio ativo. Fatores quemuitas vezes determinam a necessidade de estudos adicionais não-clínicos incluem, não estandolimitados a:- Fatores relacionados à qualidade: • Diferenças significativas no sistema de expressão celular em comparação com o PBR • Diferenças significativas nos métodos de purificação utilizados • A presença de uma mistura complexa produtos não muito bem caracterizados e/ou impurezas relativas aos processos- Fatores relacionados às propriedades princípio ativo-toxicológicas dasubstância da droga: • Mecanismo(s) de ação da droga são desconhecidos ou mal compreendidos • O princípio ativo está associado a uma toxicidade significativa e/ou tem um índice terapêutico estreito • Limitada experiência clínica com a RBPDependendo desses fatores, o espectro de estudos necessários para estabelecer a segurança e aeficácia do PBS pode variar consideravelmente, e deve ser definido caso a caso. Por exemplo, nocaso de um princípio ativo altamente complexo, difícil de caracterizar por técnicas analíticas e quepossui um índice terapêutico estreito, o desenvolvimento do programa de estudo não-clínico podeabranger uma parte significativa do espectro de estudos descritos nas orientações pertinentes, taiscomo ICH S66. Por outro lado, para os produtos que possuem um princípio ativo e um perfil deimpureza bem caracterizados por meios analíticos, um índice terapêutico amplo e uma extensaexperiência clínica disponível, o desenvolvimento do programa de estudo não-clínico seráprovavelmente mais limitado. No entanto, um estudo frente à frente de toxicidade de dose repetidanormalmente deve constituir um requisito mínimo para a avaliação não-clínica do PBS. Os estudosnão-clínicos constituem uma parte do exercício de comparabilidade global. Portanto, os estudosdevem ser de natureza comparativa e projetados para detectar diferenças na resposta entre o PBS eo PBR, e não apenas a resposta para o PBS sozinho. Qualquer desvio a esta abordagem deve serdevidamente justificada.Estudos in vitro:Ensaios como estudos de ligação a receptores ou ensaios baseados em células (por exemplo, aproliferação celular ou ensaios de citotoxicidade) normalmente devem ser realizados no intuito deestabelecer a comparabilidade da atividade biológica/farmacodinâmica do PBS e o PBR. Essesdados geralmente já estão disponíveis na parte de qualidade do dossiê dos ensaios biológicos (vercapítulo 8.2.2). A referência a estes estudos pode ser feita na seção não-clínica do dossiê.Estudos in vivo:Os estudos em animais devem ser projetados para maximizar a informação obtida. Esses estudosdevem ser de natureza comparativa (veja acima), deve ser realizado em espécie(s) conhecidamente
    • Página 18relevante(s) (ou seja, uma espécie em que o PBR tenha demonstrado possuir farmacodinâmicae/ou atividade toxicológica) e empregam tecnologia de ponta. Sempre que o modelo permitir, oacompanhamento de um número de parâmetros deve ser considerado, tais como:- Atividade biológica/farmacodinâmica relevante para a aplicação clínica. Esses dados geralmentejá estão disponíveis na parte de qualidade do dossiê dos ensaios biológicos (ver capítulo 8.2.2) e areferência a estes estudos pode ser feita na seção não-clínica do dossiê. Se possível, a atividadebiológica pode ser avaliada como parte do estudo não-clínico de toxicidade de dose repetida(descrito abaixo). A avaliação In vivo da atividade biológica/farmacodinâmica pode serdispensável se testes in vitro estão disponíveis, os quais tenham sido validados para refletiremfielmente a atividade farmacodinâmica clinicamente relevante do PBR.- Toxicidade não-clínica, conforme determinado em pelo menos um estudo de toxicidade de doserepetida em uma espécia relevante, incluindo medidas toxicocinéticas. Estas medidas devemincluir a determinação e caracterização da resposta imunológica, incluindo títulos de anticorposanti-produto, a reatividade cruzada com proteínas homólogas endógenas e capacidade deneutralização do produto. A duração dos estudos deve ser suficientemente longa para permitir adetecção de potenciais diferenças de toxicidade e resposta imunológica humoral entre o PBS e oPBR. Além de ser uma parte do exercício de comparabilidade global, considera-se que o estudo comparativo de toxicidade de dose repetida fornece uma garantia de que nenhuma toxicidade „inesperada‟ irá ocorrer durante o uso clínico do PBS. Se realizado com a formulação final prevista para o uso clínico, o estudo de toxicidade de dose repetida permitirá, em princípio, detectar a toxicidade associada com o princípio ativo e com as impurezas relacionadas ao produto e ao processo.Embora o valor preditivo de modelos animais para a imunogenicidade em humanos sejaconsiderado baixo, medições de anticorpos, se aplicáveis, devem ser incluídas no estudo detoxicidade de dose repetida para auxiliar na interpretação dos dados de toxicocinética e para ajudara avaliar, como parte do exercício de comparabilidade global, se existem diferenças importantes naestrutura ou no perfil de impurezas imunogênicas entre o PBS e o PBR (a resposta imunológicapode ser sensível às diferenças não detectadas pelos procedimentos do laboratório analítico).Dependendo da via de administração, a tolerância local pode exigir uma avaliação. Se possível,esta avaliação deve ser feita como parte do estudo de toxicidade de dose repetida descrito.Com base na demonstração de similaridade entre o PBS e o PBR pelo exercício decomparabildiade adicional realizado como parte da avaliação da qualidade, outros estudostoxicológicos de rotina, tais como segurança farmacológica, toxicologia reprodutiva, estudos degenotoxicidade e de carcinogenicidade, geralmente não são exigidos para ensaios não-clínicos deum PBS, a menos que sejam indicados como necessários pelos resultados do estudo de toxicidadede dose repetida ou pelo estudo de tolerância local e/ou por outras propriedades toxicológicasconhecidas do PBR (por exemplo, efeitos adversos conhecidos do PBR na função reprodutiva).10 Avaliação clínicaOs dados clínicos principais/centrais devem ser gerados usando o produto derivado do processo deprodução final e, portanto, refletindo o produto para o qual está sendo solicitado a autorização paracomercialização. Qualquer desvio desta recomendação deve ser justificada e dados adicionais
    • Página 19podem ser necessários, tais como a estudos farmacocinéticos comparativos confrontando os perfisfarmacocinéticos da formulação final contra as formulações anteriores do produto. O ICH Q5Edeve ser seguido para alterações no processo de fabricação7.Os estudos clínicos devem ser concebidos para demonstrar segurança e eficácia comparáveis entrePBS e o PBR e, portanto, precisam utilizar estratégias suficientemente sensíveis para detectardiferenças relevantes entre os produtos, se presentes (ver abaixo).O teste clínico comparativo é um processo gradual que deve começar com os estudosfarmacocinéticos e farmacodinâmicos seguido pelos ensaios clínicos principais. Se em qualqueretapa diferenças relevantes entre o PBS e o PBR forem detectadas, os motivos precisam serexplorados e justificados. Se isso não for possível, o novo produto pode não ser considerado umPBS e uma solicitação de licenciamento completo (stand alone) deve ser considerada.10.1 Estudos de farmacocinéticaO perfil de farmacocinética é uma parte essencial da descrição básica de um medicamento e devesempre ser investigado. De uma forma geral, estudos de farmacocinética devem ser realizados paraas vias de administração que serão utilizadas e com doses dentro da faixa terapêutica recomendadapara o PBR.Estudos de farmacocinética devem ser de natureza comparativa e devem ser projetados parapermitir a detecção de diferenças potenciais entre o PBS e o PBR escolhido. Isso geralmente éalcançado da melhor forma através da realização de estudos de farmacocinética cruzados e de doseúnica em uma população homogênea, utilizando uma dose em que a sensibilidade para detectardiferenças é a mais ampla. Por exemplo, um medicamento com a absorção saturável (cinética desaturação), a menor dose terapêutica seria a mais apropriada, considerando que o ensaio utilizadopode medir os níveis da droga no plasma com suficiente exatidão e precisão. A fim de reduzir avariabilidade não relacionada com as diferenças entre os produtos, estudos de farmacocinética podeser conduzido em voluntários saudáveis, se considerado ético e cientificamente justificado. Se oprincípio ativo investigado é conhecido por apresentar efeitos adversos e os efeitos farmacológicosou os riscos são considerados inaceitáveis para voluntários saudáveis, pode ser necessário realizarestudos farmacocinéticos diretamente na população de pacientes proposta.Em geral, os estudos farmacocinéticos de dose única serão suficientes. No entanto, em casos defarmacocinética dose ou tempo-dependente, resultando em concentrações significativamente maiselevadas no estado de equilíbrio do que o esperado a partir dos dados de dose única, uma potencialdiferença entre a fase de absorção do PBS e o PBR pode ser maior no estado de equilíbrio do queapós a administração em dose única. Nesses casos, pode ser conveniente que o fabricante realizeum estudo comparativo de múltiplas doses adicional para assegurar perfis farmacocinéticossimiliares também no estado de equilíbrio antes de iniciar o(s) estudos(s) clínico(s)confirmatório(s). Em estudos farmacocinéticos no estado de equilíbrio, o esquema deadministração deveria preferivelmente utilizar a maior dosagem habitual recomendada do PBR.A escolha de um estudo de dose única, estudo no estado de equilíbrio, ou determinações repetidasde parâmetros farmacocinéticos, e a população do estudo deverá ser justificada pelo fabricante. Odesenho de estudo cruzado elimina a variabilidade inter-pacientes e, portanto, em relação ao estudocom grupos paralelos, reduz o tamanho da amostra necessário para mostrar perfis farmacocinéticosequivalentes entre o PBS e o PBR. As fases de tratamento devem ser separadas por uma fase dewash-out adequada, para evitar os efeitos de carry-over. O desenho de estudo cruzado pode não serapropriado para medicamentos biológicos com uma meia-vida longa ou para as proteínas para as
    • Página 20quais é provável que haja formação de anticorpos. Em desenhos de estudos com grupos paralelos,cuidados devem ser tomados para evitar desequilíbrios relevantes nas variáveis de prognósticoentre os grupos de tratamento. Desequilíbrios que podem afetar a farmacocinética do princípioativo (por exemplo, origem étnica, tabagismo, metabolizador extensivo/fraco).A comparação farmacocinética do PBS com o PBR deve incluir não só aabsorção/biodisponibilidade, mas também as características de eliminação, isto é, depuração e/oumeia-vida, uma vez que possam existir diferenças de taxa de eliminação entre o PBS e o PBR.Critérios de aceitação para a demonstração de similaridade farmacocinética entre o PBS e o PBRdevem ser pré-definidos e devidamente justificados. Note-se que os critérios utilizados nos estudosclínicos farmacocinéticos comparativos padrões (bioequivalência) foram desenvolvidos paraderivados químicos, administrados por via oral e podem não ser necessariamente aplicáveis aosmedicamentos biológicos. Devido à falta de critérios de aceitação estabelecidos para agentesbiológicos, o intervalo tradicional de 80-125% de equivalência é frequentemente utilizado. Noentanto, se os intervalos de confiança de 90% da relação das médias geométricas das populações(teste/referência) para os principais parâmetros em análise (normalmente a taxa e a extensão daabsorção) não se enquadrarem nessa faixa tradicional, o PBS ainda pode ser considerado similiarao PBR, desde que haja evidências de similaridade suficientes provenientes das comparações não-clínica, farmacodinâmica, de qualidade, eficácia e segurança.Outros estudos farmacocinéticos, tais como estudos de interação (com possíveis medicamentosconcomitantes) ou estudos em populações especiais (crianças, idosos e pacientes com insuficiênciarenal ou hepática) geralmente não são necessários para um PBS.Historicamente, a avaliação farmacocinética de produtos peptídicos ou protéicos tem sido afetadapelas limitações das metodologias utilizadas, limitando assim a utilidade de tais estudos. Umaênfase especial deve ser dada ao método analítico escolhido e sua capacidade de detectar eacompanhar a evolução temporal da proteína (a molécula-mãe e/ou produtos de degradação) emuma matriz biológica complexa, que contém muitas outras proteínas. O método deve seraperfeiçoado para ter especificidade e sensibilidade satisfatórias e um alcance de quantificaçãocom precisão e exatidão adequadas.Em alguns casos, a presença de concentrações mensuráveis de proteínas endógenas pode afetarsubstancialmente a medida do perfil temporal de concentração da proteína exógenaadministrada. Nesses casos, o fabricante deverá descrever e justificar a abordagem para minimizara influência da proteína endógena sobre os resultados. 10.2 Estudos farmacodinâmicos Embora ensaios clínicos comparativos sejam normalmente necessários para a demonstração da eficácia e segurança similares entre PBS e PBR, pode ser aconselhável ao fabricante garantir perfis farmacodinâmicos similares antes de proceder para os ensaios clínicos, particularmente se uma diferença nos perfis farmacocinéticos de relevância clínica desconhecida foi detectada. Em muitos casos, os parâmetros farmacodinâmicos são investigados no âmbito de estudos combinados de farmacocinética/farmacodinâmica. Esses estudos podem fornecer informações úteis sobre a relação entre dose/exposição e efeito, principalmente se realizados com doses diferentes. Nos estudos comparativos de farmacodinâmica, os efeitos farmacodinâmicos devem
    • Página 21ser investigados em uma população adequada utilizando uma dose/doses na parte próxima aopico da curva dose-resposta, a fim de melhor detectar as potenciais diferenças entre o PBS e oPBR. Marcadores farmacodinâmicos devem ser selecionados com base em sua relevância clínica.10.3 Estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmicaNormalmente, são necessários ensaios clínicos para demonstrar a eficácia similar entre o PBS e oPBR. Em certos casos, no entanto, estudos comparativos de farmacocinética/farmacodinâmicapodem ser apropriados, desde que: 1) as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas doPBR estejam bem caracterizadas, 2) pelo menos um marcador farmacodinâmico seja ummarcador ligado a eficácia (por exemplo, um marcador substituto aceitável para a eficácia), e 3) arelação entre dose/exposição, o(s) marcador(es) farmacodinâmico(s) relevante(s) e aresposta/eficácia do PBR estejam estabelecidos. Estudos de manutenção do estado euglicêmicoseriam um exemplo de estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica aceitáveispara a comparação da eficácia de duas insulinas. Além disso, a contagem absoluta de neutrófilose a contagem de células CD34 + são os marcadores farmacodinâmicos relevantes para aatividade do fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e podem ser utilizados emestudos de farmacocinética/farmacodinâmica em voluntários saudáveis para demonstrar aeficácia similar dos dois produtos medicinais contendo G-CSF.A população de estudo e a dose devem representar um sistema de teste que é conhecido por sersensível para detectar potenciais diferenças entre o PBS e o PBR. Por exemplo, no caso dainsulina, a população de estudo deve ser composta de voluntários saudáveis não obesos ou depacientes com diabetes tipo 1, ao invés de pacientes obesos resistentes à insulina com diabetestipo 2. Caso contrário, seria necessário investigar um amplo intervalo de dose relevante parademonstrar que o sistema de teste é discriminatório. Além disso, os intervalos de aceitação para ademonstração da similaridade na confirmação de parâmetros farmacocinéticos efarmacodinâmicos devem ser pré-definidos e devidamente justificados. Se adequadamenteconcebidos e realizados, estes estudos farmacinéticos/farmacodinâmicos são frequentementemais sensíveis para detectar potenciais diferenças na eficácia do que os ensaios com desfechosclínicos.10.4 Estudos de eficáciaEstudos de determinação de dose não são necessários para um PBS. A demonstração de potênciacomparável e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos fornecem a base para a utilização daposologia do PBR nos ensaios clínicos confirmatórios.A eficácia similar entre o PBS e o PBR escolhido geralmente tem que ser demonstrada emensaio(s) clínico(s) devidamente controlado(s), randomizado(s) e com poder estátisticoadequado. Os princípios desses ensaios foram estabelecidos nos guias relevantes do ICH8,9. Osestudos clínicos devem ser preferencialmente do tipo duplo-cego, ou, no mínimo, observador-cego. Na ausência de qualquer fator cego, uma justificativa cuidadosa será necessária para provarque os resultados do estudo estão livres de viés significativo.As potenciais diferenças entre o PBS e o PBR devem ser investigadas em um modelo clínicosensível e preferencialmente bem estabelecido. Por exemplo, no caso do hormônio docrescimento (GH), as crianças sem tratamento prévio com deficiência de GH geralmenterepresentam a população de estudo mais adequada, ao contrário das crianças com baixa estaturasem deficiência de GH, que geralmente são menos sensíveis aos efeitos do GH. Embora ospacientes adultos com deficiência de GH também possam ser considerados uma população“sensível”, o desfecho adotado para medir os efeitos do tratamento com GH (composição
    • Página 22 corporal, por exemplo) é menos sensível do que o utilizado em crianças (ou seja, o crescimento longitudinal), fazendo com que seja mais difícil definir uma equivalência ou um limite de não inferioridade. Em princípio, os desenhos de equivalência (que requerem limites inferior e superior de comparabilidade) são claramente os preferidos para a comparação de eficácia e segurança do PBS com o PBR. Os desenhos de não-inferioridade (que requerem apenas um limite) podem ser considerados, se devidamente justificados. Embora ambos desenhos possam ser utilizados, suas vantagens e desvantagens devem ser bem compreendidas. Os desenhos devem ser escolhidos em relação as possíveis vantagens e desvantagens de cada um (ver seção "Vantagens e desvantagens dos desenhos de equivalência/não-inferioridade para PBSs"). Para considerações estatísticas, ver a seção "Considerações estatísticas para o desenho e a análise de ensaios de equivalência/não- inferioridade para PBSs" abaixo. Os limites de equivalência/não-inferioridade têm de ser pré-especificados e justificados com base na relevância clínica, ou seja, o limite selecionado deve representar a maior diferença na eficácia que não teria importância na prática clínica. As diferenças de tratamento dentro deste limite seriam então, por definição, aceitáveis porque não teriam relevância clínica. Apresentar eficácia similar significa poder alcançar efeitos similares de tratamento quando se utiliza(m) a(s) mesma(s) dose(s); no(s) ensaio(s) comparativo frente à frente, a(s) mesma(s) dose(s) deve(m) ser utilizados tanto para o PBS como para o PBR. Nos casos em que o medicamento é titulado de acordo com a resposta ao tratamento (por exemplo, epoetina, insulina) ao invés de ser dada uma dose fixa (por exemplo, somatropina em crianças com deficiência de GH), a equivalência/não-inferioridade deve ser demonstrada não apenas em relação à resposta ao tratamento, mas também em relação à dose. Isto é melhor alcançado através da definição de desfechos co-primários, que incluem também a dose. Em geral, os testes de equivalência são claramente preferíveis para garantir que o PBS não é clinicamente mais ou menos eficaz do que o PBR, quando utilizado na(s) mesma(s) dose(s). Para os medicamentos com uma larga margem de segurança, ensaios de não inferioridade também podem ser aceitáveis. Convém, no entanto, considerar que a eficácia não-inferior, por definição, não exclui a possibilidade de eficácia superior do PBS em comparação com o PBR que, se clinicamente relevante, estaria em contradição com o princípio da similaridade. Portanto, antes de iniciar o ensaio clínico confirmatório, todos os dados comparativos gerados entre o PBS e o PBR até este momento devem ser cuidadosamente revistos e analisados para se verificar a similaridade entre o PBS e o PBR. O ensaio confirmatório marca a última etapa do exercíco de comparabilidade e a demonstração prévia de similaridade das características físico- químicas, da potência e dos perfis farmacocinéticos/farmacodinâmicos faz com que seja altamente improvável o PBS apresentar uma eficácia superior em comparação com o PBR. No entanto, em um raro caso em que, após a conclusão do estudo, os resultados indiquem que de fato há uma eficácia estatisticamente superior, deve ser excluído que essa superioridade é clinicamente significativa e que possa estar associada a um aumento de eventos adversos, se o PBS for prescrito na mesma dose que o PBR. No caso de um ensaio de equivalência, diferenças clinicamente significativas, incluindo eficácia superior, entre o PBS e o PBR, são excluídas se o intervalo de confiança de 95% da diferença de tratamento estiver totalmente contido dentro dos limites de comparabilidade pré-especificados (superior e inferior). No caso de um ensaio de não inferioridade, uma justificativa post-hoc de que a eficácia superior, se observada, não é clinicamente significativa pode ser mais difícil de se obter.
    • Página 23Seja qual for o desenho pré-definido do estudo, os resultados reais obtidos a partir do(s) ensaio(s)clínico(s) determinarão se o PBS e o PBR podem ser considerados clinicamente similares. Sediferenças clinicamente relevantes forem encontradas, o novo produto não deve ser consideradosimilar ao PBR e deve ser desenvolvido como um produto independente.Considerando que existem vários exemplos para o licenciamento de PBSs com base em ensaiosde equivalência (por exemplo, GH humano recombinante, epoetina e G-CSF na UE), aexperiência com ensaios de não-inferioridade para este próposito é limitada e, principalmente,baseada em considerações teóricas. Uma vantagem adicional da demonstração de eficáciaequivalente (em vez de eficácia não-inferior) é que esta proporcionaria uma forte justificativapara a possibilidade de extrapolação dos dados de eficácia para outras indicações do PBR,especialmente se estes incluírem doses diferentes daquela(s) testada(s) no ensaio clínico (verseção 10.7).Vantagens e desvantagens dos desenhos de equivalência/não-inferioridadepara PBSsUm ensaio de equivalência é desenhado para confirmar a ausência de uma diferença clinicamentesignificante entre o PBS e o PBR. Este é o desenho mais adequado para a confirmação de que oPBS é equivalente ao PBR que está em consonância com o princípio de similaridade, uma vezque um ensaio de não inferioridade não exclui a possibilidade de que o PBS seja estatisticamentee clinicamente superior ao PBR, o que contradiz o princípio da similaridade. A tabela a seguirdestaca as vantagens e desvantagens de cada desenho.
    • Página 24Desenho Vantagens DesvantagensEquivalência A demonstração da equivalência Um ensaio de equivalência tende a fornece uma forte justificativa para a precisar de um tamanho de amostra possibilidade de extrapolação da maior para atingir o mesmo poder de eficácia para outras indicações do estudo de um ensaio de não-inferioridade PBR Uma constatação de superioridade A experiência atual para o levaria ao fracasso do ensaio de licenciamento de PBSs é baseada em equivalência. Não haveria opção de estudos de equivalência mostrar que a superioridade observada não é clinicamente relevante. No entanto, uma aplicação independente ainda pode ser uma opção sujeita à exigência de estudos adicionaisNão- Um esnsaio de não-inferioridade Uma justificativa post-hoc de que ainferioridade requer um tamanho de amostra menor constatação de eficácia estatisticamente para atingir o mesmo poder de estudo superior não é clinicamente relevante é que um ensaio de equivalência. difícil de se obter. Se a superioridade observada é considerada clinicamente A constatação da superioridade do relevante, então o PBS não seria PBS comparado ao PBR não levaria considerado similar ao PBR e deveria ser ao fracasso de um ensaio de não- desenvolvido como um produto inferioridade, desde que possa ser independente. demonstrado que a superioridade observada não é clinicamente A demonstração de que a eficácia relevante. superior do PBS não está associada a um aumento de eventos adversos, se o PBS é prescrito na mesma dose que o PBR, seria necessária em todos os casos. A demonstração de não-inferioridade não fornece uma justificativa forte para a possibilidade de extrapolação para outras indicações do PBR. Não existe atualmente qualquer experiência com o licenciamento de PBSs com base em ensaios de não inferioridade.
    • Página 30Considerações estatísticas para o desenho e análise dos ensaios deequivalência/não-inferioridade para PBSs Como indicado acima, estudos de equivalência ou não-inferioridade podem ser aceitáveis para a comparação de eficácia e segurança do PBS com o PBR. A escolha do desenho do ensaio clínico vai depender do produto em questão, sua intenção de uso, prevalência da doença e da população alvo. O desenho específico selecionado para um estudo em particular, deve estar claramente indicado no protocolo do ensaio e justificado. As questões estatísticas envolvidas no desenho, análise e interpretação dos ensaios de equivalência e não-inferioridade são complexas e muitas vezes muito sutis. Esta seção é destinada a enfatizar a importância dos pontos que precisam ser considerados na elaboração e análise dos ensaios de equivalência e não- inferioridade e não fornece uma visão abrangente de todas as considerações estatísticas. Em particular, é essencial ter uma boa compreensão dos intervalos de confiança estatística e sua aplicação em ensaios de equivalência e não-inferioridade. Independentemente do desenho do ensaio selecionado, um limite de comparabilidade deve ser especificado durante o desenho do ensaio e claramente documentado no protocolo do estudo. Para um ensaio de equivalência, tanto os limites de equivalência inferiores como os superiores são necessários, enquanto apenas um limite é necessário para um ensaio de não-inferioridade. A seleção de um limite deve ser cuidadosamente considerada e deve ser justificada tanto estatisticamente como clinicamente. Evidências adequadas da dimensão do efeito do PBR devem ser fornecidas para justificar o limite proposto. A magnitude e a variabilidade do tamanho do efeito do PBR provenientes de ensaios prévios devem também ser levadas em consideração na determinação do limite de comparabilidade, tanto em termos do desfecho clínico escolhido como em termos da população a ser estudada. Deve ser razoavelmente garantido que se uma diferença entre o PBR e o PBS existe, o estudo será capaz de mostrar esta diferença (isto é referido como a “sensibilidade” do ensaio). A análise estatística para ambos os desenhos de equivalência e de não-inferioridade é geralmente baseada na utilização de intervalos de confiança bilaterais (normalmente ao nível de 95%) para a diferença entre os tratamentos. Para os ensaios de equivalência, a equivalência é demonstrada quando todo o intervalo de confiança cai dentro dos limites inferior e superior de equivalência. Avaliações de não-inferioridade são unilaterais e a inferência estatística é baseada apenas no limite de confiança inferior ou superior, o que for apropriado para um dado estudo. Por exemplo, se um limite inferior é definido, a não-inferioridade é demonstrada quando o limite inferior do intervalo de confiança está acima do limite de não inferioridade. As análises dos ensaios de não inferioridade também podem ser baseadas em um intervalo de confiança unilateral ao nível de 97,5%. Detalhes dos cálculos do tamanho da amostra devem ser fornecidos no protocolo do estudo. A base de estimativas das quantidades utilizadas no cálculo do tamanho da amostra também deve ser claramente explicada, e estas estimativas serão normalmente baseadas em resultados de ensaios anteriores com o PBR ou publicados na literatura. Uma vez que as fórmulas para o cálculo do tamanho da amostra são ligeiramente diferentes entre os ensaios de equivalência e de não-inferioridade, e o ensaio de equivalência bilateral tende a precisar de um tamanho de amostra maior do que um ensaio de não-inferioridade unilateral, os cálculos do tamanho da amostra devem ser baseados em métodos especificamente desenhados para os ensaios de equivalência ou não-inferioridade. Ao estimar o tamanho da amostra para os ensaios de equivalência ou não-inferioridade, geralmente se assume que não há diferença entre o PBS e o
    • Página 31PBR. Um estudo de equivalência pode ter baixo poder estatístico se a verdadeira diferença não ézero. Da mesma forma, um ensaio de não-inferioridade poderia ter baixo poder estatístico se oPBS é realmente menos eficaz do que o PBR. A determinação do tamanho adequado da amostraé dependente de vários fatores, incluindo: o tipo de desfecho primário (por exemplo, binário,quantitativos, tempo para o evento, etc), o limite de comparabilidade pré-definido, aprobabilidade de um erro do tipo I (falsa rejeição da hipótese nula) e a probabilidade de um errodo tipo II (falha ao rejeitar a hipótese nula). Manter baixa a probabilidade de um erro do tipo IIirá aumentar a capacidade do estudo mostrar a equivalência ou a não-inferioridade do PBS emrelação ao PBR. As taxas esperadas de desistências e retiradas de pacientes também devem serconsideradas na determinação do tamanho da amostra.10.5 SegurançaDados de segurança pré-licenciamento devem ser obtidos em um número suficiente de pacientespara caracterizar o perfil de segurança do PBS. Dependendo do seu tamanho e duração, osensaios de eficácia podem ser suficientes ou podem precisar de uma extensão para fornecer umbanco de dados de segurança adequado. A comparação com o PBR deve incluir o tipo, afreqüência e a gravidade dos eventos/reações adversas. Para os casos em que a eficácia similar édemonstrada em estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica, e os dados desegurança relevantes para a população-alvo não podem ser deduzidos desses estudos, os dadosde segurança na população-alvo ainda são necessários. Por exemplo, para duas insulinassolúveis, o estudo de manutenção euglicêmica é considerado o método mais sensível paradetectar diferenças na eficácia. No entanto, a imunogenicidade e a tolerância local do PBSadministrado por via subcutânea não podem ser avaliadas nesse estudo e, portanto, devem seravaliadas na população-alvo.Os dados de segurança devem ser preferencialmente comparativos. A comparação com umgrupo de controle externo é geralmente dificultada pelas diferenças na população de pacientesinvestigados e pela terapira concomitante, pelo período de observação e/ou comunicação.Espera-se que os dados de segurança obtidos a partir dos ensaios clínicos possam,principalmente, detectar evento/reações adversas frequentes e de curto prazo. Esses dadosnormalmente são suficientes para o pré-licenciamento, mas geralmente é necessário umacompanhamento minucioso da segurança clínica do PBS na fase de pós-comercialização (verseção 11).10.6 ImunogenicidadeA imunogenicidade dos produtos bioterápicos deve sempre ser investigada antes dolicenciamento. Mesmo que a eficácia e a segurança entre um PBS e um PBR tenham semostrado similares, a imunogenicidade pode ainda ser diferente.A resposta imune contra um bioterápico é influenciada por muitos fatores, tais como a naturezado princípio ativo, impurezas relacionadas ao produto e ao processo, excipientes e estabilidadedo produto, via de administração, regime de dose, e fatores relacionados ao paciente, à doença ea terapia10.As conseqüências da imunogenicidade indesejada podem variar consideravelmente, desdeclinicamente irrelevante até grave e potencialmente fatal. Embora os anticorpos neutralizantesalterem diretamente os efeitos farmacodinâmicos de um produto (ou seja, por bloqueio direto do
    • Página 32 sítio ativo da proteína), anticorpos ligantes freqüentemente afetam a farmacocinética, e assim também influenciam a farmacodinâmica. Portanto, um efeito alterado do produto devido a formação de anticorpos anti-produto pode ser composto de efeitos farmacocinéticos, farmacodinâmicos e de segurança. A imunogenicidade de um bioterápico deve sempre ser investigada em humanos, pois os dados em animais geralmente não são preditivos da resposta imune em humanos. A freqüência e o tipo de anticorpos induzidos, bem como possíveis consequências clínicas da resposta imune devem ser comparadas para o PBS e o PBR. A comparação com um grupo de controle externo não é considerada adequada, pois esta geralmente é dificultada pelas diferenças na população de pacientes investigados, período de observação, tempos de amostragem, ensaios empregados, e interpretação dos resultados. De uma maneira geral, a quantidade de dados de imunogenicidade obtidos a partir de ensaio(s) de eficácia comparada (ou seja, ensaios que têm poder para o desfecho de eficácia primário) permitirá a detecção de um aumento acentuado da imunogenicidade do PBS em relação ao PBR, e será suficiente para o pré-licenciamento. Quando clinicamente significativo ou mesmo grave, foi encontrado o desenvolvimento de anticorpos com o PBR ou com a classe de substâncias, mas é muito raro de ser capturado no pré-licenciamento (por exemplo, reação cruzada neutralizante de anticorpos anti-epoetina causando aplasia pura das células vermelhas), um plano de gestão de riscos específicos (RMP) para o PBS pode ser necessário para avaliar este risco específico pós-comercialização (ver seção 11). Em caso de demonstração de eficácia similar em estudo(s) confirmatório de farmacocinética/farmacodinâmica, os dados de imunogenicidade na população-alvo ainda são necessários (ver seção 10.5). Se o fabricante pretende extrapolar os dados de eficácia e segurança para outras indicações aprovadas do PBR (ver seção 10.7), cuidados devem ser tomados para garantir que a imunogenicidade seja investigada na população de pacientes que apresentam maior risco de uma resposta imune e eventos adversos imune-relacionados. O fabricante terá de justificar a sua estratégia de testes de anticorpos, incluindo a seleção, a avaliação e a caracterização dos ensaios; a identificação dos tempos de amostragem adequados, incluindo a amostragem inicial, o volume de amostras e o processamento/armazenamento das amostras; bem como a seleção de métodos estatísticos para análise dos dados. Ensaios de anticorpos precisam ser validados para a sua finalidade. Um ensaio de triagem para sensibilidade suficiente deve ser utilizado para detecção de anticorpos e um ensaio de neutralização deve estar disponível para uma melhor caracterização dos anticorpos, se presentes. A possível interferência do antígeno circulante no(s) ensaio(s) de anticorpos deverá ser considerada. Os anticorpos detectados precisam ser mais bem caracterizados e suas potenciais implicações clínicas relativas à segurança, eficácia e farmacocinética devem ser avaliadas. Por exemplo, o isotipo dos anticorpos deve ser determinado caso ele possa ser preditivo de segurança (por exemplo, o desenvolvimento de anticorpos IgE correlaciona-se com o desenvolvimento de respostas alérgicas e anafiláticas). Se a incidência de anticorpos é maior com o uso do PBS em comparação com a PBR, a razão para essa diferença precisa ser investigada. Uma atenção especial deve ser dada à possibilidade de que a resposta imune afete seriamente a proteína endógena e sua função biológica única. O período de observação necessário para testes de imunogenicidade irá depender da duração prevista do tratamento e do tempo esperado de desenvolvimento de anticorpos, e deve ser justificado pelo fabricante. No caso da administração crônica, normalmente os dados de um ano são adequados para avaliar a incidência de anticorpos e possíveis implicações clínicas antes do
    • Página 33licenciamento. Trata-se, por exemplo, do caso de produtos contendo somatropina, onde odesenvolvimento de anticorpos geralmente ocorre dentro dos primeiros 6-9 meses detratamento, mas os efeitos potenciais sobre o crescimento só serão vistos posteriormente. Emalguns casos, curtos períodos de observação pré-licenciamento podem ser suficientes, porexemplo, para insulinas, onde a maioria dos pacientes suscetíveis irá desenvolver anticorposdentro dos seis primeiros meses de tratamento e conseqüências clínicas, se houverem, serãonormalmente observadas dentro do mesmo tempo de desenvolvimento de anticorpos. Se foremconsiderados clinicamente relevantes, o desenvolvimento de anticorpos, sua persistência aolongo do tempo, potenciais mudanças no caráter da resposta de anticorpo e as possíveisimplicações clínicas deverão ser avaliados na pré e na pós-comercialização.Como os dados de imunogenicidade pré-licenciamento são muitas vezes limitados, uma melhorcaracterização do perfil da imunogenicidade pode ser necessária na pós-comercialização,especialmente, se eventos adversos graves raros relacionados ao anticorpo possam ocorrer e quenão sejam prováveis de detecção na fase de pré-comercialização.10.7 Extrapolação dos dados de eficácia e segurança para outras indicaçõesclínicasSe forem demonstradas eficácia e a segurança similares entre o PBS e o PBR para umaindicação clínica em particular, a extrapolação desses dados para outras indicações do PBR (nãoestudadas em estudos clínicos independentes com o PBS) pode ser possível se todas asseguintes condições forem cumpridas:• Um modelo de teste clínico sensível foi usado e é capaz de detectar potenciais diferençasentre o PBS e o PBR;• O mecanismo de ação clinicamente relevante e/ou o(s) receptor(es) envolvido(s) são osmesmos; por exemplo, a ação do GH em diferentes condições de baixa estatura em crianças,ação estimulante da eritropoiese de epoetinas em diferentes condições associadas com anemiaou para fins de doação de sangue autólogo. Se o mecanismo de ação é diferente ou não éconhecido, uma forte justificativa científica e dados adicionais (por exemplo, "impressõesdigitais farmacodinâmicas", dados clínicos adicionais) serão necessários;• A segurança e a imunogenicidade do PBS têm sido suficientemente caracterizadas e nãohá questões de segurança única/adicional esperada para a(s) indicação(ões) extrapolada(s), paraas quais dados clínicos sobre o PBS não estão sendo fornecidos; por exemplo, dados deimunogenicidade em pacientes imunodeprimidos não permitirão a extrapolação para umaindicação em indivíduos saudáveis ou em pacientes com doenças auto-imunes, enquanto oinverso seria válido;• Se o ensaio de eficácia utilizou um desenho de estudo de não-inferioridade e demonstrousegurança e eficácia aceitáveis do PBS em comparação com o PBR, o requerente deveráfornecer argumentos convincentes de que este achado pode ser aplicado às indicaçõesextrapoladas; por exemplo, os resultados de um ensaio de não-inferioridade em uma indicaçãoonde uma baixa dose é utilizada dificilmente poderão ser extrapolados para uma indicação ondeuma dose mais elevada é utilizada, tanto do ponto de vista da eficácia como da segurança.Se esses pré-requisitos para a extrapolação dos dados de eficácia e segurança do PBS paraoutra(s) indicação(ões) do PBR não forem preenchidos, o fabricante terá de apresentar seus
    • Página 34 próprios dados clínicos para apoiar a(s) indicação(ões) desejada(s). Se for pretendida uma extrapolação dos resultados de estudos clínicos para uma indicação para uma ou mais indicações diferentes, uma discussão científica detalhada sobre o risco/benefício dessa proposta deve ser fornecida com base nos critérios acima.11 FarmacovigilânciaComo para a maioria dos medicamentos biológicos, os dados de estudos clínicos anteriores àautorização são geralmente muito limitados para identificar todos os potenciais efeitosindesejados de um PBS. Particularmente, eventos adversos raros não são comumente encontradosnas populações limitadas de estudos clínicos sendo testadas com PBS. Portanto, ummonitoramento criterioso adicional da segurança clínica desses produtos em todas as indicaçõesaprovadas e uma avaliação contínua do risco-benefício são necessários na fase pós-comercialização.O fabricante deve enviar uma especificação de segurança e um plano de farmacovigilância quandoda submissão da solicitação de autorização de comercialização. Os princípios do plano defarmacovigilância podem ser encontrados em diretrizes relevantes como o ICH E2E11. Aespecificação de segurança deve descrever questões de segurança importantes identificadas oupotenciais para o PBR, a classe de substância e/ou qualquer outro que seja específico para o PBS.O plano de farmacovigilância deve descrever as atividades e métodos planejados pós-comercialização com base na especificação de segurança11. Em alguns casos, medidas deminimização de riscos como material educativo para pacientes e/ou médicos podem potencializaro uso seguro do PBS.Qualquer monitoramento de segurança específico imposto ao PBR ou à classe de produto deve serincorporado ao plano de farmacovigilância para o PBS, a menos que uma justificativa convincentepossa ser fornecida para demonstrar que isto não é necessário. Além disso, riscos potenciaisadicionais identificados durante a análise dos dados obtidos com o PBS deve ser objeto decontrole adicional de segurança (por exemplo, imunogenicidade aumentada que poderá resultar deuma diferença no perfil de glicosilação).Os relatórios de segurança pós-comercialização devem incluir todas as informações sobre atolerabilidade do produto recebidas pelo detentor da autorização de comercialização. Asinformações de segurança devem ser avaliadas de maneira científica e devem incluir a avaliaçãoda frequência e causalidade dos eventos adversos.Os fabricantes devem garantir que, no momento da autorização de comercialização, eles têm emvigor um sistema de farmacovigilância adequado, incluindo os serviços de uma pessoa qualificadaresponsável pelo monitoramento da farmacovigilância e os meios necessários para a notificaçãode reações adversas que ocorrem em qualquer um dos países onde o produto é comercializado.Depois que a autorização de comercialização for fornecida, é responsabilidade da ARN monitorarminuciosamente a aderência dos fabricantes às suas responsabilidades de comercialização, quandoapropriado, e particularmente às suas obrigações de farmacovigilância (conforme descritoanteriormente).Alem disso, como para qualquer bioterápico, é necessário um sistema adequado para garantir a
    • Página 35identificação específica dos PBSs (por exemplo, rastreabilidade). A ARN deve fornecer umaestrutura legal para vigilância de farmacovigilância adequada e garantir a capacidade deidentificar qualquer bioterápico comercializado em seu território que esteja sujeito a notificaçõesde reações adversas. Isto implica que um relatório de reação adversa a qualquer bioterápico deveincluir, além da Denominação Comum Internacional (DCI)12, outros indicadores importantescomo o nome proprietário (da marca), nome do fabricante, número do lote e país de origem.12 Informações de prescrição e rótuloO PBS deve ser claramente identificável através de uma marca comercial única. Quando fordefinido uma DCI, este também deve ser mencionado.A política da OMS para DCIs deve serseguida(http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html). O fornecimentode um número de lote é essencial, uma vez que este é uma parte importante das informações deprodução e é crítico para a rastreabilidade em casos onde são encontrados problemas em umproduto.As informações de prescrição do PBS devem ser o mais semelhantes possíveis às do PBR, excetoos aspectos específicos do produto, como algum excipiente diferente. Isto é particularmenteimportante para a posologia e informações relacionadas à segurança, incluindo contra-indicações,advertências e eventos adversos. No entanto, se o PBS tiver menos indicações que o PBR, o textoem questão pode ser omitido em diversas seções, a menos que considerado importante parainformar aos médicos e pacientes sobre certos riscos; por exemplo, devido ao uso off-label. Emtais casos, deve ser claramente descrito nas informações de prescrição que o PBS não é indicadopara o uso em indicações específicas e os motivos para tal. A ARN pode optar por mencionar anatureza PBS do produto e os estudos que foram realizados com o PBS, incluindo o PBRespecífico nas informações do produto e/ou incluir instruções para o médico prescritor sobrecomo usar produtos PBS.13 Funções e responsabilidades das ARNsUma das responsabilidades de uma ARN é determinar a supervisão regulatória apropriada para olicenciamento e vigilância pós-comercialização dos PBSs que são desenvolvidos e/ou autorizadospara uso em sua área de jurisdição. A experiência e a expertise da ARN na avaliação dos produtosbioterápicos é um pré-requisito fundamental para a supervisão regulatória adequada destesprodutos. A ARN é responsável por determinar uma estrutura regulatória adequada para olicenciamento dos PBSs. A ARN pode optar por utilizar ou alterar vias existentes ou desenvolveruma nova via para este fim.Como o desenvolvimento de produtos bioterápicos é uma área em rápida evolução, a revisãoperiódica das ARNs para seu licenciamento, a adequação das regulamentações para a suasupervisão e os processos e políticas que constituem a estrutura regulamentar é componenteessencial da supervisão regulamentar em bom funcionamento e atualizada para os bioterápicos.Uma ARN pode possuir a autoridade regulatória para autorizar todos os novos medicamentos e,como tal, pode não precisar alterar suas regulamentações para autorizar os PBSs. No entanto, aUE alterou especificamente suas regulamentações para fornecer uma via regulatória abreviada
    • Página 36para PBSs (biossimilares)13,14,15,16. Este assunto está em discussão em diversos países onde odesenvolvimento de PBSs está em andamento. Por exemplo, os sistemas de saúde do Canadá eJapão desenvolveram recentemente suas diretrizes para fabricantes, e as diretrizes nacionais estãoem desenvolvimento em alguns países. A perspectiva histórica da FDA os EUA sobre a avaliaçãodo produtos proteicos similares também foi publicada17. Na maioria dos casos, as ARNs terão defornecer orientação aos fabricantes sobre as informações necessárias e as exigências regulatóriaspara a autorização dos PBSs. A maioria dos países utilizará suas legislações e regulamentaçõesaplicáveis ou alterará ou criará estruturas inteiramente novas para a autorização de PBSs. Emalgumas jurisdições, os regulamentos para o licenciamento de versões posteriores de produtosbioterápicos estão intrinsecamente ligados às políticas de inovação. Assim, a ARN pode precisarcoordenar-se com outras partes interessadas para obter consistência.
    • Página 37Autores e agradecimentosA base científica para a avaliação e regulamentação dos produtos similares bioterápicos foidiscutida e concordada para o desenvolvimento das Diretrizes da OMS abordada na primeiraConsulta Informal para Avaliação Regulatória de Medicamentos Biológicos Terapêuticos daOMS, realizada em Genebra, em 19 e 20 de abril de 2007, contando com a presença dos seguintesparticipantes:Dr. A. Bristow, Dr. E. Gray, Dr. R. Thorpe e Dr. J. S. Robertson, National Institute for BiologicalStandardization and Control, Potters Bar, Londres, RU; Dr. M. Cheraghali, Iran BloodTransfusion Organization, Teerã, Irã; Dr. L. G. Castanheira e Dr. G. Garcia de Oliveira, AgênciaNacional de Vigilância Sanitária, Brasília, Brasil; Dr. E. Griffiths e Dr. K. Nyarko, HealthCanada, Ottawa, Canadá; Dr. U. Kalinke, Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Alemanha; Dr. T.Kawanishi e Dr. T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tóquio, Japão; Dr. J.C. Krayenbühl e Ms M. Schmid-Appert, Swissmedic, Berna, Suíça; Ms M. Poulis, TherapeuticGoods Administration, Wooden, Austrália; Dr. H. Schellekens, Utrecht University, Utrecht,Holanda; Dr. Y. Sohn, Korea Food and Drug Administration, Seoul, República da Coréia; Dr. J.Southern, Ministry of Health, Cidade do Cabo, África do Sul; Dr. K. Webber, Food and drugAdministration, Silverspring, Maryland, EUA; Dr. M. Weise, Federal Institute for Drugs andMedical Devices, Bonn, Alemanha; Dr. S. P. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare,Guwahati, Índia; Dr. W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical andBiological Products, Pequim, China; Dr. P. Richardson, European Medicines Agency, Londres,RU; Dr. S. Gairola, Serum Institute of Índia Ltd, Pune, Índia, Representative of the DevelopingCountry Vaccine Manufacturing Network (DVCMN); Dr. J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel,Suíça, Representative of the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers andAssociations (IFPMA); Dr. A. Fox, Amgen, Cambridge, RU, Representative of IFPMA; Dr. R.Krause, IFPMA, Genebra, Suíça; Dr. M. Schiestl, Sandoz, Kundl/ Tirol, Áustria,Representative of the European Generic medicines Association (EGA); Ms S. Kox, EGA,Brussels, Bélgica; Dr. A. Eshkol, International Association for Biologicals (IABS), Genebra,Suíça; Dr. R. Balocco-Mattavelli, Dr. S. Lasseur, Dr. J. Dong, Quality Assurance and Safety ofMedicines unit, Medicines Policy and Standards Department, Organização Mundial da Saúde,Genebra, Suíça; Dr. D. Wood, Dr. I. Knezevic e Dr. J. Joung, FCH/IVB/QSS, OrganizaçãoMundial da Saúde, Genebra, Suíça.O primeiro esboço das diretrizes foi desenvolvido pelos membros do grupo que a elaboração deprojetos da OMS para produtos bioterápicos similares após reunião realizada no Federal Institutefor Drugs and Medical devices (BfArM), Bonn, Alemanha, entre 5 a 7 de março de 2008, ondecompareceram:Dr. Elwyn Griffiths e Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Direcctorate, HealthCanada, Ottawa, Canadá; Dr Hans-Karl Heim e Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugsand Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dr Yeowon Sohn, Korea Food and DrugAdministration, Seoul, República da Coréia; Dr Ivana Knezevic e Dr Jeewon Joung,FCH/IVB/QSS, Organização Mundial da Saúde, Genebra, Suíça.O segundo esboço dessas diretrizes (BS/08.2101) foi preparado por Dr Elwyn Griffiths e DrKwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canadá; DrMartina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; DrIvana Knezevic e Dr Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, Organização Mundial da Saúde, Genebra,Suíça, após uma Consulta Informal para Avaliação Regulatória de Medicamentos Biológicos
    • Página 38Terapêuticos da OMS em Seoul, República da Coréia, 27 a 29 de maio de 2008, e osagradecimentos são para os seguintes participantes:Dr R. Thorpe e Dr M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization and Control,Potters Bar, Londres, RU; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization, Teerã, Irã; DrP. Thanaphollert, Food and Drug Administration, Nonthaburi, Tailândia; Dr E. Griffiths e Dr K.Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canadá; Dr T. Yamaguchi, National Institute for Health andScience, Tóquio, Japão; Dr Y. Sohn e Dr S. Hong, Korea Food and Drug Administration, Seoul,República da Coréia; Dr J. Southern, Ministry of Health, Cidade do Cabo, África do Sul; Dr E.Shacter, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, EUA; Dr M. Weise e Dr H. Heim,Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Alemanha; Dr S. P. Gogoi, Ministry ofHealth & Family Welfare, Guwahati, Índia; Dr W. Junzhi, National Institute for the Control ofPharmaceutical and Biological Products, Pequim, China; Dr P. Richardson, European MedicinesAgency, Londres, RU; Dr S. Gairola, Serum Institute of Índia Ltd, Pune, Índia, Representative ofDCVMN; Dr H. Ji, LG life Science, Seoul, República da Coréia, representative of DCVMN; DrJ. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel, Suíça, Representative of IFPMA; Dr A. Fox, Amgen,Cambridge, RU, Representative of IFPMA; Dr R. Krause, IFPMA, Genebra, Suíça; Dr M.Schiestl, Sandoz, Kundl/Tirol, Áustria, Representative of EGA; Dr S. Eisen, TEVA, Londres,RU, representative of EGA; Ms S. Kox, EGA, Bruxelas, Bélgica; Dr M. L. Pombo, Pan AmericanHealth Organization, Washington DC, EUA; Dr I. Knezevic e Dr Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS,Organização Mundial da Saúde, Genebra, Suíça.Levando em consideração os comentários e conselhos dados pelo CEPB no BS/08.2101, oterceiro esboço foi preparado pelos membros do grupo de projetos após reunião em Tóquio,Japão, em 16 e 18 de fevereiro de 2009, onde participaram:Dr Seung Hwa Hong e Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Repúblicada Coréia; Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada,Ottawa, Canadá; Dr Peter Richardson, European Medicines Agency (EMEA), Quality ofMedicines Sector, Londres, RU; Dr Emily Shacter e Dr Keith Webber, Food and DrugAdministration, Bethesda, Maryland, EUA; Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs andMedical Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dr Teruhide Yamaguchi, National Institute ofHealth Sciences, Japão; Dr Ivana Knezevic e Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, OrganizaçãoMundial da Saúde, Genebra, Suíça.O quarto esboço dessas diretrizes revisadas foi preparado por Dr Elwyn Griffiths, Dr CatherineNjue e Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa,Canadá; Dr Hans-Karl Heim e Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and MedicalDevices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration,Seoul, República da Coréia; Dr Teruhide Yamaguchi, National Institute of Health Sciences,Japão; Dr Ivana Knezevic e Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, Organização Mundial da Saúde,Genebra, Suíça, após uma Consulta Informal para Considerações Regulatórias na Avaliação deMedicamentos Biológicos Terapêuticos da OMS/HC em Ottawa, Canadá, de 15 a 17 de julho de2009, e os agradecimentos são para os seguintes participantes:
    • Página 39Mrs A. Abas, Ministry of Health Malaysia, Jalan University, Selangor, Malásia; Dr K. Baek,Korea Food and Drug Administration, Seoul, República da Coréia; Dr S. Kozlowski,FDA/CDER/OPS, Bethesda, MD, EUA; Dr H. M. J. Leng, School of Pharmacy University of theWestern Cape, África do Sul; Dr J. Luo, States Food and Drug Administration (SFDA), Pequim,República Democrática da China; Mrs Y. H. Nunez, Centro para el Control Estatal de la Calidadde los Medicamentos (CECMED), Havana, Cuba; Dr S. Shani, Ministry of Health and SocialWelfare Government of India FDA, Nova Delhi, Índia, Dr K. Shokraie, Food and Drug Minitryof Health, Teerã, Irã; Dr K. Tungsanga, Chulalongkorn University, Bangkok, Tailândia; Dr J.Wang, National Institute for the Control of Pharmaceutical & Biological Products, Pequim,República Democrática da China; Ms M. Chultem, Dr A. Klein, Dr A. Ridgway e Dr J. Wang,Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canadá; Dr H. Malhotra,SMS Medical College Hospital, Jaipur, Índia, Representative of DCVMN; Dr P. D. Picon,Universidade federal do Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, Brasil, Representative ofDCVMN; Dr J. Mascaro, Elan Pharma International, Irlanda, Representative of IFPMA; Dr A.Fox, Amgen, Cambridge, RU, Representative of IFPMA; Dr S. Day, Roche Products Ltd,Hertfordshire, RU, Representative of IFPMA; Dr M. Fletcher, Pfizer Global R&D, New London,EUA, Representative of IFPMA; Dr S. Eisen, TEVA, Londres, RU, representative of EGA; Dr I.Ahmed, Hospira, IL, EUA, Representative of EGA; Dr S. Balser, Sandoz Biopharmaceuticals,Oberhaching, Alemanha, Representative of EGA; Dr. R. Krause, IFPMA, Genebra, Suíça,Representative of IABS.O documento WHO/BS/09.2110 foi preparado por Dr Ivana Knezevic e Dr Hye-Na Kang, OMSem consideração à sexagésima reunião do Comitê Especialista para a Padronização Biológica,realizada em Genebra em 2009. Alterações adicionais foram feitas ao WHO/BS/09.2110 peloComitê Especialista para a Padronização Biológica, resultando no presente documento.Agradecimentos especiais à Dra. Catherine Njue, Health Canada, Ottawa, Canadá e Dra. MarieBielsky, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, Londres, RU por seuscomentários e conselhos durante as reuniões do CEPB.Referências1. Guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNA technology. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Genebra, World Health Organization, 1991, Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 814).2. Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-seventh report. Genebra, World Health Organization, 1998, Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 878).3. WHO reference materials for cytokines/growth factors and endocrinological substances (http://www.who.int/bloodproducts/Catalogue/en/index.html).
    • Página 404. Joung J, Robertson JS, Griffiths E, Knezevic I. WHO informal consultation on regulatory evaluation of therapeutic biological medicinal products held at WHO Headquarters, Genebra, 19-20 April 2007. Biologicals, 2008, 36(4):269-76.5. Good manufacturing practices for biological products. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-second report. Genebra, World Health Organization, 1992, Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 822).6. ICH safety guidelines. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals (S6), 1997.7. ICH quality guidelines. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process (Q5E), 2004.8. ICH efficacy guidelines. Choice of control group and related issues in clinical trials (E10), 2000.9. ICH efficacy guidelines. Statistical principles for clinical trials (E9), 1998.10. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. Londres, European Medicine Evaluation Agency, 2007 (CHMP/BMWP/14327).11. ICH efficacy guidelines. Pharmacovigilance planning (E2E), 2004.12. Meeting report on WHO Informal Consultation on International Nonproprietary Names (INN) Policy for Biosimilar Products, 4-5 September, Genebra, 2006 (INN working report 07.211) (http://www.who.int/medicines/services/inn/BiosimilarsINN_ReportSept2006.pdf).13. The European parliament and the council, Directive 2001/83/EC, Article 10(4), 6 November 2001.14. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products. Londres, European Medicine Evaluation Agency, 2005 (CHMP/437/04).15. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues. Londres, European Medicine Evaluation Agency, 2006 (CHMP/BMWP/49348).16. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance : non- clinical and clinical issues. Londres, European Medicine Evaluation Agency, 2006 (CHMP/BMWP/42832).17. Woodcock J, Griffin J, Behrman R, Cherney B, Cresoenzi T, Fraser B, et al. FDAs assessment of follow-on protein products: a historical perspective. Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6:437-42.