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Norma pbs 8 2 chile

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  • 1. 1Versión 8.2Fecha: 12-10-11 PROPUESTA DE NORMA Y ASPECTOS TÉCNICOS PARA LA EVALUACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS BIOTECNOLÓGICOS DERIVADOS DE TÉCNICAS ADN RECOMBINANTES COMITÉ DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS ANAMED AGOSTO DE 2011
  • 2. 2 GLOSARIO DE TÉRMINOSBiosimilar : es aquel medicamento biotecnológico que ha demostrado ser similaren calidad, seguridad y eficacia al Producto Biológico de Referencia, basándosepara ello en un estudio de comparabilidad.Calidad de medicamento Biosimilar: totalidad de las características de unmedicamento biotecnológico que incluye: identidad biológica, propiedades físico-químicas, actividad biológica, propiedades inmunoquímicas, pureza, impurezas yestabilidad.Comparabilidad: propiedad de ser comparable.Comparación en iguales condiciones: comparación directa delas propiedadesdel producto farmacéutico Biosimilar con el Producto Biológico de Referencia.Estudio de comparabilidad: comparación en igualdad de condiciones entre unproducto farmacéutico Biosimilar y el producto Biológico de referencia, con elobjeto de establecer su semejanza en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. Losproductos deben compararse en el mismo estudio y utilizando los mismosprocedimientos.Estudios pre-clínicos: son los estudios in vitro o en animales necesarios parademostrar la seguridad de un medicamento y cuyos resultados puedanextrapolarse a humanos.Estudios clínicos: son los estudios realizados en humanos para demostrar laseguridad y eficacia de un medicamento.Fármaco: El ingrediente farmacéutico activo y las moléculas asociadas quepueden formularse posteriormente, con los excipientes, para producir el productofarmacéutico. Puede estar compuesto por el producto deseado, las sustanciasrelacionadas con el producto, y las impurezas relacionadas con el producto y elproceso. También puede contener otros componentes, tales comoamortiguadores.Farmacovigilancia: la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, laevaluación, el conocimiento y la prevención de los efectos adversos u otrosproblemas relacionados con el fármaco.Inmunogenicidad: la capacidad de una sustancia para desencadenar unarespuesta o reacción inmunitarias (por ejemplo elaboración de anticuerposespecíficos, respuesta de los linfocitos T, reacción alérgica o anafiláctica).Impureza: Cualquier componente en el fármaco o el medicamento que no sea elproducto deseado, una sustancia relacionada con el producto o el excipiente,incluidos los componentes amortiguadores. Puede estar en relación con elproceso o con el producto.Medicamento: un tipo de producto farmacéutico que contiene un fármaco, engeneral asociado con excipientes.Producto Biológico de Referencia: producto autorizado en el país, que hayasido aprobado en base a la revisión de un expediente de registro completo.Contra este producto, se realizarán las comparaciones cuando se solicite laaprobación de un Biosimilar.
  • 3. 3Seguridad de un producto Biosimilar: es la característica de un medicamentobiotecnológico, según la cual el balance riesgo-beneficio es favorable. Es unacaracterística relativa que depende tanto del producto farmacéutico como delindividuo.Tecnología ADN recombinante: procedimiento utilizado para unir (recombinar)segmentos de ADN del mismo o diferentes organismos.Abreviaturas  ANAMED= Agencia Nacional de Medicamentos  BTS= Biotecnológico similar  EMA= Agencia Europea del Medicamento  ISP= Instituto de Salud Pública de Chile  ICH= The International Conference on Harmonization  OMS= Organización Mundial de la Salud  PBS= Producto Biotecnológico similar  PK= Farmacocinética  PD = FarmacodinamiaI.-INTRODUCCIÓN La Organización Mundial de la Salud define a los productos biológicos comomedicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre u otros tejidosvivos, cuyos procedimientos de fabricación pueden incluir uno o más de lossiguientes elementos: crecimiento de cepas de microorganismos en distintostipos de sustrato, empleo de células eucariotas, extracción de sustancias detejidos biológicos, incluidos los humanos, animales y vegetales, productosobtenidos por ADN recombinante ó hibridomas, y la propagación demicroorganismos en embriones o animales, entre otras. Dentro de los productos biológicos se encuentran las vacunas, alergenos,antígenos, hormonas, citocinas, derivados de sangre entera y de plasma humano,sueros, inmunoglobulinas y los biotecnológicos, estos últimos han tenido unmayor desarrollo en los últimos años. Los productos biotecnológicos, son proteínas que han sido fabricadas porun organismo vivo que ha sido modificado a través de tecnología ADNrecombinante. Estos compuestos, representan una probada eficacia en eltratamiento de muchas enfermedades crónicas y potencialmente mortales, perocomo su desarrollo demanda una inversión considerable de tiempo y dinero,habitualmente son protegidos por medio de patentes farmacéuticas, por lo cualsu costo suele ser elevado y en consecuencia se ve limitado el acceso de lospacientes a este tipo de terapia. Por otro lado, a partir del año 2001 se comenzaron a vencer las patentesde medicamentos biotecnológicos innovadores, abriendo la oportunidad para queotros laboratorios farmacéuticos pudiesen desarrollar fármacos biotecnológicossimilares al innovador, los que han recibido diferentes denominaciones(Biosimilares, Biocomparables, Bioterapeúticos Similares, Biogenéricos, etc). Eltérmino más usado es el de Biosimilares, por lo que es el que se va a usar en lapresente Norma. El término similar a otro, se aplica a aquellos productos medicinales deorigen biotecnológico, similares a otros fármacos innovadores cuya patente haexpirado, producidos por un fabricante diferente con sus propios bancoscelulares, otros procesos y otros métodos analíticos. Se trata así, demedicamentos similares pero no son exactamente idénticos, a los productos dereferencia.
  • 4. 4 Desde su nacimiento, este tipo de medicamentos ha abierto un debatesobre las diferencias frente a los genéricos tradicionales de base química,especialmente en cuanto a “que unas ligeras variaciones de un fármacobiosimilar, respecto al original podrían tener consecuencias clínicas importantes”.En principio, los biosimilares no deberían plantear riesgos adicionales en relacióncon los innovadores. Sin embargo, la experiencia clínica con estas moléculas esmás limitada. La inmunogenicidad es, posiblemente la reacción adversa másdestacada en el uso de proteínas recombinantes. A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculasbiotecnológicas suelen ser proteínas de alto peso molecular, con un tamaño dehasta 1000 veces el de las moléculas de síntesis química. La actividad biológicade estas moléculas está condicionada en gran medida por su estructura, por elgrado y el patrón de glicosilación en el caso que se trate de una glicoproteína, yel perfil de isoformas del producto final.Los fármacos biotecnológicos, se obtienen a partir de procesos de producción quepueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. Éstas van desdela definición de la secuencia de DNA que codifica la proteína deseada, pasandopor el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la expresión de estasecuencia, para obtener la proteína recombinante que posteriormente serápurificada y analizada adecuadamente. La complejidad de este proceso, conviertea la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de lasetapas del proceso de fabricación, de manera que pequeños cambios (en losexcipientes, uso de nuevos bancos de células etc.) podrían conducir aalteraciones clínicamente significativas en términos de seguridad y eficacia delproducto final. Es por este motivo, que se dice en biotecnología que “el procesoes el producto”, en referencia a la total dependencia que los biotecnológicostienen de cada uno de los detalles de su proceso de manufactura. El marco normativo para la autorización de medicamentos genéricos está bienestablecido, debido a que la demostración de la identidad estructural y labioequivalencia con el producto de referencia, permiten inferir la equivalenciaterapéutica de un genérico. Sin embargo, este mismo criterio no es aplicable alos Biosimilares, ya que estos productos se componen de entidades relativamentevoluminosas y complejas, que son difíciles de caracterizar. Además la fabricacióny el control de calidad de los Biosimilares, se llevan a cabo a través de su propioproceso de elaboración, ya que no se tiene acceso a toda la información necesariasobre la fabricación del producto original. Es el propósito del Instituto de Salud Pública, a través del DepartamentoAgencia Nacional de Medicamentos, generar una Norma técnica que señale losrequisitos generales de calidad, seguridad y eficacia que deben cumplir losmedicamentos biotecnológicos, y en qué casos un producto biotecnológico queno es innovador en el país, además de todos los antecedentes de calidad, podríarequerir estudios de seguridad y eficacia abreviados para la autorización de suregistro. La presente norma, se basará en las recomendaciones de la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) para la evaluación de los productos farmacéuticossimilares al biotecnológico innovador, denominado por esta Organización comoProductos Bioterapéuticos Similares (PBS).Este documento fue elaborado en elaño 2009 y tiene por objeto dar herramientas a las agencias regulatorias del todoel mundo para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los ProductosBiosimilares, proporcionando directrices y estándares aceptadosinternacionalmente. Esta normativa, cumple el propósito de establecer las bases técnicasnecesarias para el desarrollo de medicamentos Biotecnológicos (innovadores oBiosimilares) que garanticen su calidad, seguridad y eficacia. Así como tambiénestablecer las pruebas de comparabilidad, que permitan garantizar medicamentosbiosimilares tan seguros y eficaces como los innovadores, promoviendo de estaforma, su acceso a un mayor número de pacientes.
  • 5. 5II Ámbito de Aplicación y AlcanceEsta Norma se aplica a todos los medicamentos Biotecnológicos, ya seainnovadores o no innovadores que solicitan autorización de registro al ISP, através de ANAMED. La solicitud de biosimilaridad de un medicamentobiotecnológico, en base a uno de referencia ya registrado, se aplica a aquellosproductos que contienen, como sustancia activa, proteínas bien caracterizadas yderivadas de métodos biotecnológicos modernos, tales como el uso de ADNrecombinante.III.-MARCO REGULATORIO EN CHILE Durante muchos años, independientemente del proceso de fabricación y sucaracterización, se ha considerado como producto biológico similar a cualquierprincipio activo que aparezca descrito en las farmacopeas oficiales reconocidas enel país (según se establecía en el art. 42° del D.S. 1876/95 del MINSAL). De nocumplirse la condición anterior, estas solicitudes de registro debían ser evaluadascomo Productos Farmacéuticos Nuevos y cumplir con lo establecido en el art. 39°del D.S. 1876/95. A la luz del desarrollo de la investigación científica se comprendió que losproductos biológicos no pueden ser tratados como genéricos de origen químico,ya que su estructura es más compleja. Este hecho se evidenció con elvencimiento de las patentes de los productos biotecnológicos en Europa, dondese desarrolló el concepto de biosimilaridad, elaborándose una gran cantidad deguías técnicas. Luego en el año 2007 la OMS, también reconoció formalmente lanecesidad de elaborar directrices para la evaluación de este tipo demedicamentos. En el actual Reglamento del Sistema Nacional de control de los ProductosFarmacéuticos de Uso Humano D.S. 3/2010 del Ministerio de Salud, está definidala base legal para el desarrollo de la Norma Técnica que permite la evaluación deproductos Biosimilares en el país. Esta norma aplica a todas las Proteínasterapéuticas derivadas de ADN recombinante (Biotecnológicos) y, sus solicitudesde registro deben cumplir con lo establecido en los siguientes artículosdel D.S. 3/10 del Ministerio de Salud:Definiciones:-Los productos farmacéuticos biológicos corresponden a especialidadesfarmacéuticas (art. 10° letra b).-Los productos Biológicos son aquellas especialidades farmacéuticas cuyaobtención y/o producción involucra organismos vivos, así como sus fluidos otejidos.Los productos biológicos se clasifican de la siguiente manera: vacunas, sueros,hemoderivados, hormonas, biotecnológicos o fármacos recombinantes,antibióticos, alérgenos y terapia génica. (art.12°).-El registro sanitario de un producto biológico no podrá someterse alprocedimiento de registro sanitario simplificado (art. 53° letra g).1.-ENTRE LOS REQUISITOS GENERALES:-Requisitos administrativos (documentación legal): artículos 29° y 30°.
  • 6. 6-Requisitos de información técnica (rótulos, folleto paciente y folleto deinformación al profesional: artículo 31°.-Requisitos de calidad farmacéutica: artículos 32° y 42°( en lo que corresponde).-Requisitos de seguridad y eficacia: artículo 42° letra i).-Requisitos de farmacovigilancia: artículos 216°,217°,218°, 219° y 220°.1.1-REQUISITOS DE CALIDAD1.1.1.-Proceso de fabricación:Es imprescindible que los productores, presenten en el momento de su solicitudde Registro Sanitario la descripción completa del método de fabricación, haciendoénfasis en el método de purificación.El fabricante debe demostrar la uniformidad y la estabilidad del proceso defabricación, mediante la ejecución de buenas prácticas de manufactura deacuerdo con las normativas internacionales y lo que se establece en nuestraregulación. Debe constar con laboratorios debidamente certificados en elcumplimiento de buenas prácticas de laboratorio, de acuerdo a las normativasexistentes que garanticen procedimientos y procesos validados.Los fabricantes, deben demostrar un total conocimiento de su producto y de laejecución de un proceso de fabricación sistemático y estable. Se debe presentarun expediente completo de calidad con la descripción del proceso de fabricación,la cual debe incluir entre otros: - Proceso de fabricación (breve descripción del proceso productivo y envasado, Diagrama de flujo del método de fabricación completo con los controles en proceso, su tolerancia y la referencia a métodos analíticos utilizados. Cuando participe más de un fabricante, debe señalar en que paso interviene cada uno). - Elaboración de los vectores de la expresión y lo bancos celulares. - Tipo de célula anfitriona. - Detección de agentes adventicios, si corresponde. - Cultivos celulares, debe incluir el origen e historial de los bancos celulares maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a estos bancos celulares. - Fermentación de líneas celulares - Recolección - Reacciones de depuración y modificación. - Metodología de purificación y formulación. - Envasado a granel - Envasado en el envase definitivo - Almacenamiento - Debe incluir además el origen e historial de los bancos celulares maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a estos bancos celulares. - Estudios de desarrollo realizados para establecer y validar la forma farmacéutica, la formulación, el sistema de cierre de envase (integridad para prevenir la contaminación microbiana).1.1.2.-Caracterización:
  • 7. 7Se debe presentar una completa caracterización tanto del principio activo comodel producto terminado, mediante técnicas analíticas apropiadas, en donde seestablezca claramente la estructura primaria y las de alto orden (secundaria,terciaria y cuaternaria), las modificaciones postraduccionales, la actividadbiológica, la pureza, las impurezas (relacionadas al producto y al proceso) y laspropiedades inmunoquímicas, si corresponde. Estos datos deben presentarse demanera coherente.1.1.2.1.-Propiedades fisicoquímicas:Son aquellas que son medibles y reflejan las propiedades de la proteína envalores numéricos o gráficos. Las propiedades fisicoquímicas deben estar deacuerdo con el estado actual del conocimiento, es decir, los métodos utilizadosdeben estar basados en las nuevas técnicas analíticas.El productor debe indicar los parámetros fisicoquímicos de su producto (PM,patrón de isoformas, coeficiente de extinción, perfiles espectrocópicos entreotros, (se recomienda guía ICH Q6B) y los ensayos realizados para sudeterminación, tanto en el principio activo como en el producto terminado.Todas las determinaciones deben estar perfectamente validadas, si corresponde,de acuerdo con los textos oficiales que nuestra normativa estipula o bien lospropios del laboratorio.1.1.2.2.-Actividad Biológica:La actividad biológica, debe ser determinada utilizando principalmente métodostales como cultivos celulares, o inmuno biológicos, o inmuno químicos de acuerdoa las propiedades biológicas del producto, evitando en lo posible la utilización deanimales de experimentación por consideraciones éticas de sufrimiento de estasespecies.Dado que esta determinación, debe establecer la capacidad específica delproducto de lograr el efecto biológico definido, deben utilizarse metodologías queestablezcan fehacientemente cuales son las sustancias activas y cuales serían lasimpurezas propias del método de fabricación, o bien de la degradación posteriordel producto una vez puesto en el mercado.Cabe considerar todas las actividades biológicas del producto, puesto que muchasproteínas presentan diversidad de actividades cada una de las cuales espertinente evaluar y caracterizar.Los resultados de los ensayos biológicos relevantes, deberían ser entregados yexpresados en unidades de actividad, calibrados contra un estándar nacional ointernacional de referencia.1.1.2.3.-Propiedades inmunoquímicas:Cuando las propiedades inmunoquímicas son parte de la caracterización, sedeberá presentar los datos correspondientes de acuerdo al estado actual delconocimiento, para lo cual el fabricante debe establecer una completadescripción en cuanto a la especificidad, afinidad, cinética de fijación y actividadfuncional si corresponde.1.1.2.4.-Impurezas:
  • 8. 8Es imprescindible evaluar las impurezas, estableciendo en lo posible un perfil deimpurezas del proceso y del producto, que permita su cuantificación y lajustificación de sus límites en el producto final, con métodos adecuados dedeterminación.La importancia de las impurezas, radica en su posible repercusión en la eficacia yseguridad del producto, incluida su potencial efecto inmunogénico.1.1.2.5.-Especificaciones:Las especificaciones de un producto biotecnológico, se deben establecer deacuerdo a lo descrito en las monografías de textos oficiales reconocidos, sicorresponde. Es importante señalar, que estos son requerimientos mínimosgenerales para un producto en particular y, podrían ser necesarios otrosparámetros o pruebas particulares para cada producto. Estas deben contener ycontrolar los atributos más importantes para evaluar la calidad de un productobiotecnológico, por ej. Identidad, pureza, potencia, tamaño molecular, carga dehidrofobicidad, grados de sialilación, número de cadenas peptídicas,glicolisilación, impurezas tales como proteínas de células anfitrionas y ADN,indicando cada método utilizado para ello, los márgenes de tolerancia y materialde envase, según corresponda. Las especificaciones, se emplean para comprobarla calidad de un producto farmacéutico y no se utilizan para su totalcaracterización. Se deben validar todos los métodos analíticos si corresponde, alos que se hace referencia en las especificaciones. En el caso de que un métodono esté validado, debe estar debidamente justificado. (ICH Q6B)1.1.2.6.-Técnicas analíticas:Los métodos utilizados para la caracterización de estos productos, han sufrido unavance sustancial durante los últimos años, es necesario contar con una bateríaadecuada de análisis para determinar la estructura, la función, la pureza y laheterogeneidad de los productos.Los principios activos de los productos biotecnológicos son entidades que si bienson más complejas que las tradicionales, exigen además de los ensayostradicionales (HPLC, de fase reversa, electroforesis en geles, westenblot, mapaspeptídicos), otras técnicas analíticas poderosas que permita un exhaustivoanálisis de la molécula, como son Espectrometría de masa/HPLC, electroforesiscapilar, secuenciación, ensayos de actividad biológica in vivo, determinación de laestructura glicosídica, etc.Los métodos empleados permiten determinar que el producto está dentro de lasespecificaciones fijadas para ello. Es importante tener en cuenta, que un método puede detectar variantes queotros métodos no detecten, pero en conjunto se complementan, por este motivose debe conocer las limitaciones analíticas de cada método, como son los límitesde sensibilidad o la capacidad resolutiva.1.1.2.7.-Estabilidad:Los estudios de estabilidad, deben regirse por la normativa aprobada por estaentidad regulatoria y por la normativa internacional (ICH Q5C y Q1AR) para un
  • 9. 9 producto biotecnológico y, deben ser realizados en el envase definitivo para su venta. En general los análisis efectuados durante el estudio de estabilidad, deben cumplir con las especificaciones de producto aprobados para ellos, además de estudiar todos aquellos aspectos que sean indicadores de estabilidad para el producto. La presentación de los estudios, debe contener a lo menos un resumen con la fórmula del producto, condiciones de almacenamiento, diseño, los métodos utilizados (métodos validados e indicadores de estabilidad), fabricante, envase evaluado, tablas con resultados, discusiones y conclusiones. Debe estudiar al producto en condiciones de estrés, degradación acelerada y a tiempo real o condiciones normales de almacenamiento. Los resultados obtenidos de los estudios de estabilidad, pueden contribuir en la necesidad de realizar controles adicionales en el proceso de fabricación, así como también el control del transporte y almacenamiento, con el objetivo de garantizar la integridad del producto durante toda su vida útil. En el caso de estar más de un laboratorio involucrado en el proceso, tal como el traslado de gráneles o distintos sitios de envasado, se debe presentar la información relacionada a las medidas tomadas, tanto para el traslado del material y/o los estudio de estabilidad que avalen que el producto se mantiene en condiciones óptimas para su uso. 1.1.2.8.- Validación: Debe incluirse la información sobre la validación de procesos, reprocesos y métodos analíticos empleados para en la liberación, cuando corresponda, en conformidad con las recomendaciones pertinentes, o de lo contrario debe ser debidamente justificado. 1.-2.-REQUISITOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA: Todo producto Biotecnológico que no haya demostrado la similaridad biológica con un Biotecnológico de referencia, o constituya un innovador en el país, deberá presentar en el momento de la solicitud de registro, todos los estudios pre-clínicos, clínicos de Fase I, II y III, para demostrar su eficacia y seguridad, además de los requisitos de calidad señalados en el punto 1 de este título y lo que se establece en el D.S. 3/10 del MINSAL.1.3.-REQUISITOS DE FARMACOVIGILANCIA:Los productos biotecnológicos pueden producir reacciones adversas graves,muchas de estas se presentan en la etapa de comercialización, por lo que se hacenecesario contar con un programa de farmacovigilancia y manejo de riesgos, parareducir posibles efectos adversos. Los riesgos de desarrollar inmunogenicidad,asociados a este tipo de productos, son muy grandes y como el número depacientes expuestos en la fase pre comercialización no es lo suficientementegrande como para detectarlos, la mejor forma de lograr este objetivo es a travésde un programa de farmacovigilancia.Todos los titulares de los productos biotecnológicos aprobados o en trámite deaprobación, deberán presentar ante el ISP, un programa de manejo de riesgos yun plan de farmacovigilancia, en el cual se deben tomar en consideración losriesgos identificados durante el desarrollo del producto. Este es uno de losrequisitos de ISP para otorgar el registro sanitario a un producto Biotecnológico.
  • 10. 10La farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos, deberá realizarse deconformidad con la norma correspondiente, que permita una clara identificacióndel medicamento biotecnológico, refiriéndose específicamente a su fabricante, a laDenominación común Internacional, la denominación distintiva y al número deserie.En el Título V se tratará en forma más extensa aspectos particulares de esterequisito. IV.-BIOSIMILARIDAD 1.- Aspectos Generales de la BiosimilaridadProducto Biosimilar se define como un producto biológico que es altamente similara uno de referencia, con diferencias menores en componentes inactivos y para loscuales no hay diferencias clínicas significativas con el de referencia en términos, decalidad, seguridad y eficacia.La biosimilaridad a un producto de referencia debe demostrarse en base a: a) estudios analíticos b) estudios pre-clínicos c) estudio o estudios clínicos, todos estos de carácter comparativo. La aprobación de un Biosimilar es un proceso secuencial, que comienza con la caracterización y evaluación de los atributos de calidad, seguido por la evaluación de su eficacia y seguridad. Por eso de acuerdo a la complejidad del medicamento biotecnológico, se determinará la información pre-clínica y clínica requerida para su registro; ya que la toma de decisiones para otorgar el registro sanitario, necesariamente debe estar basada en pruebas científicas. (Guías específicas de EMA). El objetivo de una solicitud de registro de un producto farmacéutico Biosimilar, será aportar datos generados con su propio producto, que permitan demostrar que efectivamente “es similar” a un producto Bioterapéutico de Referencia, establecido por el ISP a través de ANAMED. Para esto se ha propuesto la realización de un Estudio de Comparabilidad, diseñado para demostrar que el producto farmacéutico Biosimilar presenta atributos de calidad muy similares al producto Bioterapéutico de referencia, y de acuerdo a esta demostración se exigirá la presentación de determinados estudios pre-clínicos y clínicos. La caracterización y comparación integrales en cuanto a calidad entre el producto Biosimilar y el Producto Biológico de referencia, constituyen la base para la posible reducción en la presentación de estudios pre-clínicos y clínicos. Si las diferencias en algún punto del estudio de comparación, resultan ser sustanciales, el medicamento no puede ser considerado un Biosimilar. Lo mismo ocurre si los antecedentes aportados en el ejercicio comparativo, están incompletos. En tal caso, el producto deberá, presentar un expediente completo como si se tratara de un innovador, es decir se debe sustentar por sí mismo. 2.-Estudio de Comparabilidad El estudio de comparabilidad debe basarse en:
  • 11. 11  La existencia de un medicamento biotecnológico autorizado, que pueda ser tomado como referente por el solicitante, en tanto que el mismo haya sido autorizado originalmente en función de la evaluación de un dossier completo.  Que la forma farmacéutica, concentración, vía de administración del medicamento cuya autorización se solicita, deben ser los mismas que la del medicamento utilizado como referente y, este debe ser usado durante todo el desarrollo del biosimilar, para comparar los parámetros de calidad y los resultados pre-clínicos y clínicos.  Para la comparación de dos principios activos o productos terminados (producto de referencia y su Biosimilar), se pueden utilizar los mismos principios y aproximaciones establecidos en la guía ICH Q5E.2.1.-Calidad:El solicitante deberá presentar la información fisicoquímica, farmacéutica ybiológica establecida en la reglamentación vigente y los contenidos en estaNorma, para la autorización de comercialización y registro de productosBiotecnológicos, conjuntamente con estudios efectuados que permitan por unlado, demostrar comportamiento similar en términos de identidad, potencia yperfil de pureza del producto a registrar con el seleccionado como producto dereferencia y por otro lado, generar la evidencia que permita juzgarcomportamiento similar en cuanto a su seguridad y eficacia. Debe demostrarentonces, los mismos requisitos de calidad que el medicamento Biológico dereferencia, además de los resultados del estudio de comparabilidad.El estudio de comparabilidad, deberá ser realizado mediante la utilización deensayos fisicoquímicos y biológicos adecuados que permitan la caracterizacióndetallada del producto.Es requisito para realizar el ejercicio de comparabilidad, basado en característicasde calidad:  Que el producto cuya autorización se solicita pueda ser bien caracterizado mediante el uso de un conjunto bien establecido de métodos analíticos modernos;  Que a través de su caracterización y análisis, y por lo tanto de los resultados obtenidos en esas evaluaciones, el medicamento biológico cuya autorización de registro se solicita, podrá ser juzgado como de comportamiento similar en términos de calidad, seguridad y eficacia al seleccionado como referente.  El estudio de comparabilidad, no aplica a productos que utilicen procesos de manufactura claramente diferentes respecto del considerado referente (por ejemplo el tipo celular que se utiliza para la producción de un producto biotecnológico similar debe ser el mismo que el del producto de referencia).  En los estudios de comparabilidad deben ser considerados los resultados del producto de referencia, así como también deben realizarse pruebas de stress en conjunto, con el fin de estudiar las diferentes vías de degradación o sustancias relacionadas, tanto del producto de referencia y del Biosimilar.  Debe realizarse un estudio de estabilidad comparativo en condiciones aceleradas y a tiempo real.  Que se cumplan los requisitos contenidos en la normativa nacional e internacional.
  • 12. 12La caracterización del producto a registrar deberá realizarse con aplicación detécnicas apropiadas para la determinación de las propiedades físico-químicas,actividad biológica, inmunoquímica (de corresponder) e impurezas. Estoscriterios, deberán ser considerados como elementos clave al momento deplanificar el ejercicio de comparabilidad, teniendo en cuenta la complejidad de laentidad molecular involucrada.Asimismo, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas de la molécula (porejemplo, la estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, proteínas cono sin modificaciones post-transduccionales, así como también el grado deglicosilación modificaciones N/C terminal, entre otros), podrá ser necesario quese amplíen los ensayos requeridos.2.2.-SEGURIDAD Y EFICACIA DE UN BIOSIMILARLa caracterización y la comparación integrales en cuanto a calidad, constituyen labase para la posible reducción de datos en el desarrollo pre-clínico y clínico. Si seobservan diferencias entre el producto Biosimilar y el Producto Biológico deReferencia en cualquier fase, se deben investigar las razones fundamentales deestas diferencias. Estas diferencias pueden requerir el aporte de datosadicionales, por ejemplo, relativos a seguridad. Además de los datos de calidad, un Biosimilar requiere el aporte de datospre-clínicos y clínicos generados con el propio producto. La cantidad de datospre-clínicos y clínicos considerados necesarios dependerá del producto o la clasede productos, del grado de caracterización posible, asumido mediante el empleode métodos analíticos de última generación, de las diferencias potenciales uobservadas entre el Biosimilar y el producto de referencia, y de la experienciaclínica con esta clase de productos (información en relación a seguridad oinmunogenicidad).2.2.1.-Estudios pre-clínicos y clínicos requeridos:El alcance de las pruebas preclínicas y clínicas de comparabilidad deberá estarsustentado en las pruebas de caracterización del medicamento biotecnológico,mientras más caracterizado esté el producto y mejor se demuestre sucomparabilidad físico-química, menor evidencia preclínica y clínica se requerirá.El ejercicio de comparabilidad será acompañado de estudios pre-clínicos y clínicoscompletos o acotados según se considere necesario.Los requerimientos para la realización de estudios pre-clínicos y clínicos,su profundidad y amplitud serán dependientes de:  La naturaleza de la sustancia activa y su complejidad estructural (relación estructura / función).  Información sobre el comportamiento “in vivo” del ingrediente farmacéutico activo y/o producto.  Las impurezas (perfiles de impurezas comparados).  Información sobre el comportamiento post comercialización de productos similares, entendiendo que la experiencia clínica acumulada con el principio activo y/o productos similares resulta importante.  La relación entre efectos adversos conocidos y las características moleculares.Se deberán presentar más antecedentes en los casos siguientes:
  • 13. 13  Si se presentan diferencias significativas en el sistema de expresión celular en comparación con el producto biológico de referencia.  Si se presentan diferencias significativas en los métodos de purificación utilizados.  Si existe la presencia de una mezcla compleja de impurezas relacionadas con el producto o con el proceso, la cual ha sido mal caracterizada.a.1 Estudios Preclínicos:Las características del producto y los resultados de los estudios comparativos decaracterización de la calidad, deben tomarse en consideración al diseñar elprograma preclínico.Se aconseja proceder caso a caso en las normas específicas para cada clase deproducto.Los estudios pre-clínicos deben ser de naturaleza comparativa y se deben diseñarpara:– Detectar diferencias en las respuestas entre el producto similar y el dereferencia.Estudios In vitro:FarmacodinámicosBioensayos comparativos entre el PBS y el de referencia, generalmente de unióna receptores o determinaciones basadas en células.Estudios In vivo:  Farmacodinámicos  Farmacocinéticos  Toxicidad  Deben ser efectuados sobre modelos animales apropiados (una o más especies en las que el producto Biológico de Referencia haya mostrado actividad farmacodinámica o toxicológica), estos incluyen pruebas farmacodinámicas, farmacocinéticas y de toxicidad a dosis repetida.  Aunque la medición de anticuerpos en animales tiene un bajo índice de predicción de inmunogenicidad en humanos, también pueden realizarse en casos necesarios.  Según la vía de administración, puede ser necesario evaluar la tolerancia local. Si fuera factible, esta evaluación puede realizarse como parte del estudio de toxicidad a dosis repetidas descrito. En el caso de los productos biosimilares no necesariamente se requieren estudios de toxicología de reproducción, mutagenicidad y carcinogenicidad.Casos en que se deben solicitar estudios de toxicidad:-Si se desconocen o no se comprende el mecanismo o los mecanismos de accióndel medicamento.-Si el fármaco se asocia con una toxicidad significativa o posee un índiceterapéutico estrecho.-Si la experiencia con el producto Biológico de Referencia es limitada.
  • 14. 14Dependiendo de los factores anteriores, la cantidad de estudiosrequeridos para avalar la eficacia y seguridad puede variarconsiderablemente y por ende, se debe establecer caso a caso.A2.Antecedentes clínicosSe deben presentar estudios comparativos– Modelo(s) de prueba sensible(s) para detectar posibles diferencias.– Programa determinado caso a caso/ en base a la clase de producto.Para el diseño del programa clínico, se deben tomar en consideración losresultados de los estudios comparativos no clínicos de calidad. 1. El desarrollo clínico de un Medicamento Biosimilar, también es un procedimiento paso a paso que debe empezar con los estudios farmacocinéticos (FC) y farmacodinámicos (FD) comparativos, seguidos por ensayo(s) comparativo(s) clínico(s) de eficacia y seguridad, y un programa de gestión de riesgos posterior a la aprobación. 2. Los datos de los estudios clínicos previos a la autorización, no son suficientes para identificar todas las posibles diferencias de seguridad. 3. Se necesita un Plan de Farmacovigilancia y de Manejo de riesgos.b.1. Estudios farmacocinéticos:-Se deben realizar para las vías de administración solicitada y, con dosiscomprendidas en el intervalo terapéutico recomendado para el Producto Biológicode Referencia.-Deben ser de tipo comparativo y tener un diseño que permita la detección dediferencias entre el Biosimilar y el Producto Biológico de Referencia, es decir,estudios cruzados con dosis única en una población homogénea y utilizar unadosis donde la sensibilidad para detectar diferencias sea mayor.Se prefieren estudios cruzados porque disminuye la cantidad de pacientes queson necesarios y es menor la variabilidad entre los sujetos.-En algunos casos como medicamentos con vida media larga o que fácilmenteinduce la formación de anticuerpos, es mejor un diseño de grupos paralelos.-Para la autorización de un Biosimilar, generalmente no se requieren otrosestudios farmacocinéticos, como los estudios de interacciones (con fármacos queprobablemente se usen en forma concomitante) o los estudios en poblacionesespeciales (por ejemplo niños, ancianos o pacientes con insuficiencia renal ohepática).b.2. Estudios farmacodinámicos: Los estudios farmacodinámicos comparativos deben basarse en elmarcador farmacodinámico más relevante para determinar la actividadfarmacológica del PBS.
  • 15. 15Casos en los cuales los resultados de los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos,son suficientes para extrapolar la eficacia del producto Biosimilar en una indicacióndeterminada, evitando la realización de estudios clínicos controlados: 1. Cuando las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del producto de referencia son bien conocidas o 2. Cuando existe al menos un marcador asociado a eficacia, el que puede utilizarse como medida sustituta y permite establecer una relación entre la respuesta biológica sustituta y la eficacia clínica.b.3 Estudios de Eficacia clínica:Se debe realizar un Estudio clínico controlado de eficacia y seguridad comparativacon el de referencia en la población blanco.Para la demostración de eficacia entre un producto Biosimilar y un productofarmacéutico de referencia, por lo general se requiere la realización de un estudioclínico controlado, ciego o doble ciego, con asignación aleatoria y con unasuficiente potencia estadística para detectar diferencias clínicamentesignificativas. Si por algún motivo, no se pueden realizar estudios ciegos, elpropietario debe demostrar que los resultados están libres de sesgossignificativos. El resultado de este estudio debe demostrar equivalencia en laeficacia de ambos productos.Los parámetros y márgenes de comparabilidad clínica, deben haberse justificadoy especificado previamente a la realización de dichos estudios y, deben estarclaramente señalados en el reporte de los estudios de eficacia y seguridadcomparativos que se presente a evaluación.El diseño de los estudios clínicos de eficacia y seguridad comparativos y laejecución de los mismos, deben ser concordantes con las Normas de BuenasPrácticas Clínicas (BPC) que aseguren la validez científica del estudio.Para aquellos medicamentos en donde la respuesta inmune pudiera afectar a laproteína endógena o a su función biológica, las pruebas de anticuerpos debenrealizarse en los ensayos clínicos de seguridad, tomando en cuenta el papel quepudieran tener la hipersensibilidad, reacciones de infusión, la autogenicidad ypérdida de la eficacia.b.4. Estudios de Seguridad e Inmunogenicidad:La característica fundamental que diferencia a las moléculas de síntesis químicade aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de inmunogenicidad,propiedad inherente a éstas últimas. El hecho de ser moléculas biológicamenteactivas derivadas de células vivas, hace que posean el potencial de activar larespuesta inmunitaria, con las posibles consecuencias clínicas que se puedenderivar de este hecho.Immunogenicidad se refiere al proceso mediante el cual, el cuerpo humano seencarga de generar una respuesta a la introducción de una proteína extraña (uotra sustancia). La repuesta consiste en producir anticuerpos que se ligan a lasproteínas extrañas, inactivándolas y formando un complejo antígeno-anticuerpo,que pueden llevar a serias complicaciones y efectos adversos.La immunogenicidad representa la preocupación de seguridad más importanterelacionada con los productos biológicos, diferentes a vacunas. Principalmente, seasume que es imposible conocer, sin efectuar los ensayos clínicos
  • 16. 16 correspondientes, el potencial del medicamento biotecnológico de desarrollar inmunogenicidad. Esta es quizás la razón más convincente para la imposición de pruebas clínicas humanas en los biosimilares. Los factores que afectan la inmunogenicidad y que potencialmente están relacionados con el producto son:  Secuencia de Aminoácidos  Grado de Glicosilación  Pureza (material celular patrón)  Excipientes  Estabilidad y almacenaje  Los problemas también se pueden deber a la sustancia activa o a la formulación  Dosis y vía de administración, Vía (sc>i.v.)  Dosis, intervalo de dosis  Sistema Inmune del HuéspedSe deben realizar estudios de inmunogenicidad comparativa, los cuales debenrealizarse en seres humanos, debido a que los datos obtenidos en animales,generalmente no son predictivos de la respuesta inmunitaria en el hombre.Se deben comparar la frecuencia y el tipo de anticuerpo producido entre elBiosimilar y el producto biológico de referencia. También las posiblesconsecuencias clínicas de la respuesta inmunitaria.Si el fabricante del Biosimilar, quiere extrapolar los datos de seguridad y eficacia aotras indicaciones aprobadas para el fármaco de referencia, se debe llevar a caboun estudio de inmunogenicidad, en los pacientes que tienen un riesgo más alto dedesarrollar una respuesta inmunitaria y reacciones adversas de tipo inmunitario. Como el número de participantes es limitado en la etapa de investigaciónclínica, no es posible tener información suficiente respecto de las posiblescomplicaciones inmunológicas de un producto biotecnológico, por lo quegeneralmente estos anticuerpos son detectados con un buen plan defarmacovigilancia y manejo de riesgo.2.3.- FARMACOVIGILANCIA Y GESTIÓN DE RIESGOSTodos los productos Biotecnológicos ya sea estén registrados o en proceso detramitación de su registro, deben presentar a ANAMED del ISP, un programa defarmacovigilancia, basado en el perfil de seguridad del producto, y un plan demanejo de riesgos.Este programa consta de un documento que contiene dos partes, que acontinuación se describen brevemente: Parte I a) Especificaciones de seguridad Este documento deberá recopilar los riesgos más importantes del medicamento, tanto los potenciales, como los descritos y la información importante de seguridad que falte. Debe detectar la población en riesgo y señalar las
  • 17. 17inquietudes que inducirán a una mayor investigación para comprender mejor elperfil riesgo/beneficio del medicamento biotecnológico durante el período de postcomercialización. Las especificaciones de seguridad (Anexo 2) buscan ayudar alos titulares y los reguladores a identificar la necesidad de recolectar unainformación en particular y facilitar la elaboración del plan de farmacovigilancia. b) Plan de FarmacovigilanciaEste documento debe estar basado en la especificación de seguridad y debeactualizarse cada vez que surja un nuevo problema de seguridad a lo largo de lavida del medicamento.El plan será desarrollado por el titular, pudiendo someterse a discusión con elISP a través de ANAMED, ya sea durante el desarrollo del producto, antes de laaprobación del producto (es decir, cuando la solicitud de registro se presente), obien cuando surja un problema de seguridad post-comercialización.El propietario del registro dará cuenta de un sistema que garantice laidentificación específica (trazabilidad) del medicamento. El ISP, a través deANAMED, será receptor de todas las notificaciones de reacciones adversas. Paraello, todo informe de una reacción adversa de cualquier producto bioterapéuticodeberá incluir, además de la Denominación Común Internacional(DCI), otrosindicadores importantes, tales como el nombre comercial (marca), el nombre delfabricante, el número de lote y el país de origen. El plan debe contar con los siguientes elementos:-Resumen de los problemas de seguridad en curso.-Prácticas rutinarias de farmacovigilancia-Sistemas y procesos que aseguren que la información sobre todas las sospechasde reacciones adversas que se comunican al titular son recopiladas ysistematizadas de una manera accesible.-Elaboración de informes para las autoridades reguladoras: Reportes inmediatosde reacciones adversas serias a medicamentos (RAM);Informes Periódicos deSeguridad (IPS).-Monitorización continuada del perfil de seguridad de los productos aprobados,incluyendo detección de señales, evaluación de situaciones, actualización deletiquetado, y comunicación con otras autoridades reguladoras.Parte IIPlan de Manejo de Riesgos:
  • 18. 18Consiste en una serie de medidas para reducir los riesgos asociados al uso delmedicamento, así como la evaluación sistemática de la efectividad de dichasmedidas1.-El conjunto de actividades destinadas a reducir el riesgo son:  Información apropiada en folleto médico y paciente  Elaboración de guías médicas  Rotulado adecuado  Programas educacionales sobre el uso del medicamento y los riesgos asociados dirigido a médicos, químicos farmacéuticos, enfermeras y otros profesionales de la salud  Medición de la eficacia de las medidas tomadas para reducir el riesgo2.-El plan de manejo de riesgo deberá proponer una acción determinada paracada riesgo detectado (Anexo2)3.- El Solicitante/ Titular deberá documentar en que forma operará para medir laeficacia de las medidas propuestas para reducir el riesgo.V.-Criterios para la selección de los productos de referencia:
  • 19. 19 El producto Biotecnológico de referencia es esencial para llevar a cabo elestudio de comparabilidad. De este producto se obtiene la base para establecerel perfil de seguridad, calidad y eficacia, además de la dosis y la vía deadministración, para el producto similar.La demostración de un grado aceptable de semejanza entre el Biosimilar y elproducto biotecnológico de referencia, proporciona la justificación para lautilización de un conjunto reducido de datos no clínicos y clínicos.Las características que debe cumplir un producto Biotecnológico de referenciason las siguientes:  El producto Biológico de Referencia, debe estar aprobado y comercializado en Chile.  Su registro debió efectuarse en base a un expediente analítico, pre-clínico y clínico completo (Dossier completo).  Debe compartir la misma forma farmacéutica, indicación (es), concentración, vía de administración.  Presentar experiencia clínica suficiente en el mercado, que avale su seguridad y eficacia  Es recomendable que se comercialice en otros países, con un nivel de Farmacovigilancia alto, principalmente en USA y/o la Unión Europea y/o Canadá y/o Suiza.  Se debe usar el mismo producto de referencia para todo el estudio de comparabilidad, para obtener -datos y conclusiones coherentes.  El referente no puede ser un producto registrado como Biosimilar
  • 20. 20 3.1.1.-Productos de Referencia Propuestos: Para establecer el siguiente listado de productos de referencia, es necesario solicitar al Titular del comparador elegido:  Dossier completo de calidad, seguridad y eficacia, actualizado.  Muestras del estándar referencia.Producto de Principio Activo Forma Dosis Indicación Fabricante Farmacéutica y Unitaria autorizadoReferencia vía de Aprobada administración. 3.1.2.-Extrapolación de nuevas indicaciones Cuando la eficacia y seguridad de un biosimilar demuestra ser similar o equivalente al medicamento de referencia en una indicación, se podrá extrapolar a otras sólo si: a)-El mecanismo de acción y los receptores involucrados son los mismos. b)-Se utilizó un modelo de análisis clínico sensible y capaz de detectar diferencias entre el biosimilar y el producto de referencia. c)-La seguridad y la inmunogenicidad fueron bien caracterizadas en una población significativa.
  • 21. 21VI.- Modificaciones que podrían afectar la seguridad y eficacia delproducto biotecnológicoUna vez otorgado un registro sanitario a un Biosimilar, se considera unproducto nuevo (autónomo e independiente) con todos los requisitosreguladores asociados. Para un cambio en el proceso de fabricación deberealizar una demostración de comparabilidad, los productos a sercomparados serán las versiones pre-cambio y post-cambio del Biosimilar.Las comparaciones con el medicamento biológico de referencia no sonrequeridas.En estos casos se aconseja seguir las recomendaciones de la ICH Q5E.VII.- Conclusiones:Se solicitarán los siguientes requisitos para los productos Biotecnológicos quepretender obtener un registro sanitario:a) Productos biotecnológicos innovadores Deberán presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y eficacia, presentando estudios, preclínicos, clínicos de fase I, II y III. Estudios Clínicos de Inmunogenicidad. Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgo.b) Productos bioterapéuticos no innovadores que solicitan registro en base al estudio de comparabilidad con el medicamento de referencia Dossier de calidad completo Preclínicos y clínicos según el grado de caracterización de la molécula y el grado de semejanza en calidad con el referente. Deben ser comparativos con el medicamento de referencia. Estudios Clínicos de Inmunogenicidad Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgo.c) Productos biotecnológicos no innovadores que solicitan registro sin basarse en la comparabilidad con el medicamento de referencia
  • 22. 22 Deberán presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y eficacia, presentando estudios, preclínicos, clínicos I, II y III Estudios Clínicos de Inmunogenicidad. Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgos.d) El plazo de tramitación corresponderá a seis meses, desde el momento del ingreso de la solicitud, después de haberse emitido la Resolución de admisibilidad tal como lo señala el D.S. N°3/10e) Producto Biotecnológicos no innovadores ya registrados en Chile ( más de 3 años)  Dossier completo de calidad  Farmacocinética / farmacodinamia comparativos con el medicamento de referencia o con datos de literatura  Deberá presentar un Plan de farmacovigilancia, basado en las especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud  Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgos. Requisitos GeneralesBiotecnológico Calidad Preclínicos Estudios FV Clínicos I,II,IIIBT innovador + + + +BTS con + Depende, caso Por lo menos +Referente a caso, de PK/PD Comparativa acuerdo a la comparativo caracterización con referente y comparabilidad Eficacia y en calidad seguridadBTS sin + + + +referente( Sesustenta por símismo)BTS registrado +, presentar PK/PD con +en Chile desde el dossier comparadorhace más de 5 completo estándaraños de actualizado productocomercialización referencia o valores de literatura.
  • 23. 23 VIII ANEXOS: Anexo 1 GUÍAS PARA DEMOSTRAR COMPARABILIDAD EN EFICACIA Y SEGURIDAD ENTRE UN BIOSIMILAR Y UN REFERENTELos requerimientos científicos para respaldar la Biosimilaridad con un referente,están fundamentados principalmente en el grado de caracterización que se logre,tanto del principio activo como del producto biotecnológico y que tan similar es,en este aspecto, con el medicamento referente. Así como también depende de lascaracterísticas propias del medicamento.Una vez demostrada la Biosimilaridad en la calidad con el biotecnológico dereferencia, se debe demostrar que también son comparables en eficacia yseguridad. Como recomendaciones se señalan los siguientes requisitos, según laclase de medicamento biotecnológico que se trate:1.-Insulina Humana recombinanteEs una proteína no glicosilada con una secuencia de 51 aminoácidos y se puededeterminar su estructura primaria, secundaria y terciaria, así como su grado deafinidad y actividad biológica a su receptor in vitro e in vivoAntes de iniciar los estudios clínicos deben realizarse los preclínicos los que debenser comparativos con el referente. Insulina Preclínicos Clínicos recombinante Comparativos con la Comparativo con la insulina recombinante Biosimilar insulina recombinante de de referencia referencia Estudios comparativos con la Farmacocinética insulina de referencia, Tales Las propiedades farmacocinéticas relativas como bioensayos in vitro de entre la insulina biosimilar y la referente debe afinidad por el receptor a ser determinada a una sola dosis de diseño insulina IGF-1. Parte de estos cruzado, usando la vía sc de administración. La ensayos se realizan al medir comparación se debe hacer en base a potencia en la caracterización parámetros como AUC como end point Toxicidad primario y Cmax, Tmax y T1/2 como Estudio de al menos una dosis secundarios en pacientes con diabetes tipo I repetida de toxicidad en una . Farmacodinamia: especie relevante, el estudio La actividad clínica se mide por el perfil debe durar al menos 4 tiempo-efecto de la respuesta hipoglicémica, la semanas que incorpora elementos farmacocinéticos y farmacodinámicos Los niveles plasmáticos de glicemia deben obtenerse como parte del estudio farmacocinético No es necesario realizar estudios de eficacia La seguridad está relacionada con el potencial de desarrollar inmunogenicidad. Debe plantearse un estudio comparativo doble ciego de 6 meses de duración, usando la vía s.c. de administración, después de 6 meses debe ser un estudio abierto a una sola rama. El end point primario constituye la diferencia en la tasa de formación de anticuerpos entre el biosimilar y el referente
  • 24. 24 Plan de Farmacovigilancia y Gestión de Riesgos.2.- EpoetinasEritropoyetina constituye una glicoproteína de una secuencia de 165 aminoácidos,principalmente producida en los riñones y responsable de la estimulación deproducción de glóbulos rojos. La eritropoyetina para uso clínico es producida portecnología ADN recombinante usando células de mamífero como sistema deexpresión y se denominan epoetinas. Todas las epoetinas tienen una secuenciade aminoácidos similar a la eritropoyetina endógena, pero difieren en el modelode glicolisación, lo que influye en la farmacocinética, puede afectar la eficacia y laseguridad ( inmunogenicidad). Las indicaciones habituales son para anemia enpacientes con insuficiencia renal crónica severa, anemia inducida porquimioterapia, en pacientes con cáncer y para incrementar la producción autologade sangre en etapa de pre donación. El mecanismo para todas estas indicaciones,es el mismo, pero las dosis para lograr los objetivos son diferentes.Epoetina Preclínicos ClínicosBS Estudios Farmacodinámicos Estudios Farmacocinéticos In vitro Estudio comparativo cruzado a una dosis Estudios comparativos de union para ambas vías de administración en a receptor o proliferación de voluntarios sanos, la dosis a administrar células, algunos de los cuales se debe ser la correspondiente a la parte lineal realizan en la etapa de ascendente de la curva dosis respuesta caracterización La comparación se debe hacer en base a los In vivo parámetros AUC como end point primario y Efecto eritrogénico comparativo, en Cmax, Tmax y T1/2 como secundarios. Los un animal de experimentación, la márgenes de equivalencia deben señalarse a información puede estar disponible priori en la etapa de caracterización. Farmacodinamia: Debe evaluarse como parte de la farmacocinética, la dosis a seleccionar es la ascendente lineal de la curva dosis respuesta, el recuento de reticulocito, constituye el marcador farmacodinámico de elección, pero no es un adecuado marcador subrrogante de eficacia clínica. Toxicidad Eficacia: Estudio de al menos una dosis Para ambas vías de administración debe repetida de toxicidad en una demostrarse la eficacia, en dos estudios especie relevante, el estudio debe independientes comparativos entre el similar y el durar al menos 4 semanas referente a dos brazos, doble ciego, aleatorizado Sujetos: pacientes con anemia debido a insuficiencia renal crónica y sin otra complicación End point: niveles de hemoglobina Ya que la dosis de epoetina para lograr un nivel óptimo de hemoglobina, difieren entre pacientes prediálisis y post diálisis no se deben mezclar en un mismo estudio La combinación de un estudio de fase de corrección usando epoetina s.c. en una población prediálisis y un estudio de fase de mantención, usando epoetina iv en pacientes de post diálisis, debiera dar el máximo de información de la epoetina biosimilar Duración del Estudio: 4 semanas para ambos estudios Si el cambio de niveles de hemoglobina es el end point, un margen de equivalencia entre ambas epoetinas debiese ser ±0,5g/dL. Requerimientos
  • 25. 25 de transfusión constituyen end point secundario. Seguridad: estudios comparativos de 12 meses de inmunogenicidad Debe usarse una técnica sensible y validada capaz de detectar anticuerpos, especialmente clase Ig M tempranos y tardíos, debe detectarse su capacidad neutralizante. Se recomienda retención de muestras en fases de corrección y mantención La via S.C es más inmunogénica que la IV Farmacovigilancia y plan de gestión de riesgos El plan de gestión de riesgo debería enfocarse particularmente en eventos serios como respuesta inmune y potencial de desarrollo de tumoresConsiderando que el mecanismo de acción de la epoetina es el mismo para todaslas indicaciones y existe solo un receptor de epoetina, la demostración de laseguridad y eficacia en la indicación de anemia en pacientes con insuficienciarenal crónica, se puede extrapolar al resto de las indicaciones aprobadas para elreferente por la misma vía de administración.3.- Somatropina RecombinanteLa hormona de crecimiento humana es una cadena de 191 aminoácidos noglicosilados, que se produce en la glándula pituitaria anterior. La hormona usadaen clínica tiene idéntica secuencia de aminoácidos, y es producida por tecnologíarecombinante usando E. coli de células de mamíferos o de células de levaduracomo sistema de expresiónLa hormona recombinante tiene efectos potentes anabólicos, lipolíticos y antiinsulina y es indicada para normalizar o mejorar el crecimiento. Los mismosreceptores están involucrados en todas las indicaciones de la hormona decrecimiento recombinante.Somatropina Biosimilar Preclínicos Clínicos Estudios Farmacodinámicos Farmacocinética In vitro Estudio cruzado a una dosis sc Estudios comparativos de en voluntarios sanos a los union a receptor o cuales se les ha suprimido la proliferación de células, producción endógena de algunos de los cuales se hormona del crecimiento, con realizan en la etapa de un análogo de la somastotina caracterización In vitro: La comparación se debe hacer Usar un modelo animal en base a parámetros como apropiado: ganancia de AUC como end point primario y Cmax, Tmax y T1/2 como peso o crecimiento de la secundarios. Los márgenes de tibia en ratas equivalencia deben señalarse a hipofisectomizadas priori Este estudio puede haberse Farmacodinamia: hecho como parte de la Debe ser evaluada como caracterización parte del estudio farmacocinético. La dosis debe buscarse en la parte lineal ascendente de la curva dosis respuesta. El marcador farmacodinámico preferido es IGF-1, aunque
  • 26. 26 no es el adecuado para medir eficacia clínica. Toxicidad Eficacia: Estudio de al menos una dosis Comparabilidad en la repetida de toxicidad en una eficacia debe ser especie relevante, el estudio demostrada con un estudio debe durar al menos 4 paralelo, aleatorizado, doble semanas ciego Criterio de inclusión: Niños pre púberes, no tratados anteriormente con hormona de crecimiento con deficiencia en esta hormona End point Primario: cambio en la velocidad de crecimiento con respect a la línea base Duración del studio: mínimo 6 meses y hasta 12 meses La velocidad de crecimiento pre tratamiento se deben haber basado en un period de observación de no menos de 6 meses y no mas de 18 meses Los márgenes para l comparación deben ser señalados con anterioridad y sirven para calcular la potencia del estudio. Seguridad Estudio comparativo de inmunogenicidad de 12 meses de pacientes que participaron en el estudio de eficacia, se toman muestras con un intervalo de 3 meses, usando técnicas validadas de apropiada especificidad y sensibilidad. Además se deben determinar en muestras de sangre IGF-1, insulina y glucosa en ayuno Farmacovigilancia y Manejo de Riesgos. Principalmente debe existir un seguimiento de desarrollo de inmunogenicidad.Extrapolación de IndicacionesSe pueden extrapolar las otras indicaciones del referente4.-Factor estimulante de la colonia granulocítica (rG-CSF)5.- Interferon α6.- Interferon Beta7.- Anticuerpos monoclonales
  • 27. 27 ANEXO 2Guia para heparinas de bajo peso molecular (Producto no biotecnológico)Demostración de Seguridad y eficacia comparable entre el referente y elbiosimilar ANEXO N°3Farmacovigilancia y Plan de manejo de riesgos.El documento de especificaciones de seguridad debe contener lossiguientes elementos:-Aspectos de seguridad no clínicos que no han sido tratados adecuadamente porlos datos clínicos-Limitaciones de la base de datos de seguridad-La extensión de la exposición en todo el mundo.-Cualquier problema de seguridad nuevo o diferente identificado.-Todas las acciones regulatorias relacionadas con la seguridad.-Poblaciones no estudiadas en la fase de pre-aprobación (Los niños, las personasmayores, mujeres embarazadas o nodrizas, los pacientes con comorbilidades,como insuficiencia hepática o trastornos renales, los pacientes con unaenfermedad diferente a la estudiada en los ensayos clínicos, sub-poblacionesportadoras de un polimorfismo genético conocido y relevante, los pacientes dediferentes orígenes raciales y/o étnicos.-Esta sección debe enumerarse los riesgos importantes identificados ypotenciales que requieran una mayor caracterización o evaluación. Debenhacerse referencias específicas, para guiar a un revisor al sitio donde sepresenten datos clínicos de seguridad.-Experiencia post comercialización.-Los riesgos identificados que requieren una mayor evaluación.-Riesgos potenciales que requieren una mayor evaluación.-Interacciones identificadas y potenciales, incluyendo las interaccionesalimentos-medicamentos y las interacciones farmacológicas.-Epidemiología: está sección debe discutir la epidemiología de la(s)indicación(es). Esta discusión debe incluir la incidencia, prevalencia, mortalidad yco-morbilidad relevante, y debe tener en cuenta, siempre que sea posible, laestratificación por edad, sexo y el origen étnico y/o racial.-Efectos farmacológicos de clase
  • 28. 28-Potenciales errores en la prescripción y en la administración.Gestión de RiesgosPlan de reducción de riesgo Documento que propone una acción determinada para cada riesgo detectado,en la forma que a continuación se señala: • Problema de seguridad; • Objetivo de la(s) acción(es) propuesta(s); • Acción(es) propuesta(s); • Justificación de la(s) acción(es) propuesta(s); • Supervisión por parte del Titular para el tema de seguridad y acción(es) propuesta(s); • Hitos para evaluación y presentación de informes. • Resumen de las medidas a ejecutar, incluyendo hitos.
  • 29. 29 BIBLIOGRAFIA1.-D.S. N° 3 del 2010, que aprueba el Reglamento del Sistema Nacional deControl de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano. Ministerio de Salud,Subsecretaría de Salud Pública (25 de enero de 2010).2.-Recomendaciones para la evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares(PBS). Comité de Expertos en Estandarización Biológica. Ginebra, OrganizaciónMundial de la Salud, 2009.3. -Guideline on Similar Biological Medicinal Products CPMP/437 /04, EMA.4.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical IssuesCHMP/42832/05, EMA.5.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49384/2005, EMA.6.-ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (SecondRevision).7.-ICH Q2 (R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology.8.-ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing ofBiotechnological/Biological Products, 1995, EMA.9.-ICH Q5E: Comparability of Biotechnology/Biological Products Subject toChanges in their Manufacturing Process, 2004, EMA.10.-ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria forBiotechnological/Biological Products,1999 , EMA.11.-ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-DerivedPharmaceuticals, 1997.12.- ICH E2E. ICH Harmonised Tripartite Guideline - Pharmacovigilance Planning,“E2E”, Step 4 version, 2004.13.-B. Calvo y L. Zúñiga, Medicamentos Biotecnológicos: Requisitos Exigidos parael Desarrollo y Aprobación de Biosimilares, B., Información tecnológica, Vol. 21N° 6, 2010.14.-www.who.int Organización Mundial de la Salud, Final Biosimilar MeetingReport (septiembre 2007).15,-INESME (Instituto de Estudios Médicos), Medicamentos Biotecnológicos,características diferenciales, 2006, Madrid.