Your SlideShare is downloading. ×
Herencia multifactoria y cancer)
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Herencia multifactoria y cancer)

608
views

Published on

Genetica de cancer.

Genetica de cancer.


0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
608
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
26
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA {
  • 2. Genética de las enfermedades Comunes con Herencia Compleja  Resultan de complejas interacciones entre factores genéticos y factores ambientales.  La agregación familiar se explica por el hecho de que los miembros de una familia comparten información genética y la exposición a determinados factores ambientales.
  • 3. Interacción gen-gen  Representa una interacción entre el efecto conjunto de un genotipo y uno o múltiples loci que elevan o disminuyen la susceptibilidad a la enfermedad.  Los genotipos pueden ejercer una amplificación sinérgica de la susceptibilidad en múltiples loci, o el genotipo sobre un locus puede ser amortiguado por los genotipos en otros loci.
  • 4. Interacción gen-ambiente  Comprenden tanto exposiciones sistemáticas como el contacto por azar con factores del entorno..
  • 5. Rasgos Cualitativos yCuantitativos Se dividen los fenotipos complejos de las enfermedades multifactoriales en dos categorías:  Rasgos Cualitativos : enfermedad que esta presente o ausente.  Rasgos Cuantitativos: son parámetros bioquímicos o fisiológicos cuantificables.
  • 6.  Agregación Familiar de las enfermedades.  La enfermedad puede presentarse entre los miembros de una familia (Agregación familiar).  Sin embargo la agregación familiar no siempre significa que esta pose un componente genético.  Los miembros de una familia pueden desarrollar la enfermedad por azar.
  • 7.  Concordancia  Cuando dos individuos presenta la misma enfermedad.  La concordancia de un fenotipo puede darse incluso cuando dos parientes afectados presentan genotipos predisponentes diferentes. Discordancia  Cuando un solo miembro de un par de familiares esta afectado.  La discordancia del fenotipo en parientes que comparten genotipo, puede explicarse en el caso de que el individuo no afectado no ha experimentado factores necesarios para desencadenar el proceso de la enfermedad.
  • 8. Medida de la agregación Familiar enRasgos Cualitativos.
  • 9. Determinación de la Contribución Relativa de los Genes y del Ambiente en las Enfermedades Complejas Concordancia y alelos compartidos entre parientes.  Para diferenciar la contribución genética y los factores ambientales en las enfermedades multifactoriales se compara la concordancia para la enfermedad en familiares con distinto grado de parentesco.  Cuando hay contribución genética, la frecuencia de enfermedad aumenta a medida que se incrementa el grado de parentesco
  • 10.  Controles de miembros familiares no emparentados.  Cuanto mas emparentados son dos individuos, mayor es la probabilidad de que compartan el mismo ambiente, al igual que los genes.  Una forma de separa el ambiente y la influencia genética es comparar la incidencia de la enfermedad en miembros familiares no emparentados (hijos adoptivos , cónyuges).
  • 11.  Concordancia de la enfermedad en gemelos monocigóticos.  Una concordancia para la enfermedad menor del 100% en gemelos monocigóticos indica que los factores no genéticos desempeñan un papel importante en la enfermedad. Comparación de la concordancia entre gemelos dicigóticos y monocigóticos.  Una concordancia mayor en gemelos monocigóticos que e n dicigóticos aporta una evidencia solida de que existe un componente génico en la enfermedad
  • 12.  Campana de Gauss
  • 13. Agregación Familiar de los RasgosCuantitativos.  Se mide la correlación de un parámetro fisiológico en los parientes, es decir, la tendencia de que los valores reales de una medida fisiológica sea mas parecida entre las familiares que entre la población general.  El coeficiente de correlación es una medida estadística aplicada a un par de mediciones. (Ej.: TA de una persona y TA su hermano)
  • 14. Heredabilidad Fracción de la varianza fenotípica total de un rasgo cuantitativo de causa genética y, por tanto es una medida de hasta que punto los diferentes alelos en varios loci son responsables de la variabilidad en un rasgo cuantitativo determinado.
  • 15. Características de la Herencia en lasEnfermedades Complejas  Los genes contribuyen a las enfermedades de herencia compleja, pero estas no son mono génicas.  Presentan a menudo agregación familiar, por que pueden tener alelos que predisponen a la enfermedad.  La enfermedad es mas frecuente en parientes cercanos, que comparten alelos predisponentes y están expuestos a las mismos factores ambientales.
  • 16. {
  • 17. 3 Factores; 2 Genéticos y 1Hipercoagulabilidad ambiental.Factores ambientales; 1) Alelo mutante del FV (Leiden)TVCI – (Arg506Gly). Frecuencia del<1/100,000 2.5% en población blanca.Mortalidad de entre 5 Portadores heterocigotos (5%) RTVC 7 veces superior.y 30% Portadores homocigotos 80 veces. 2) Mutación de PROTROMBINA (20210G>A). 2.4% en población blanca. 3-7 Veces RTVC. 3) Con AO el RTVC aumenta entre 14 y 22 veces.
  • 18. MALFORMACIONES CONGÉNITASMULTIFACTORIALES
  • 19. DEFECTOS DEL TUBO NEURALANENCEFALIA: el cerebro anterior, las meninges, la calota y la piel del cráneo están ausentes.-Casi todos nacen muertos o mueren a las horas.-Alrededor de 2/3 partes de los afectados son niñas.
  • 20. Espina bífida: existe un fallo en la fusión de los arcos vertebrales, generalmente en la región lumbar.Espina bífida oculta: el defecto se limita al arco óseo. En este caso el defecto está cubierto por piel y no hay déficit neurológico. Se observa en región lumbosacra y el sitio suele estar indicado por un manojo de pelos.
  • 21. Espina bífida abierta (quística): el defecto óseo se asocia con meningocele o mielomeningocele.
  • 22. ETIOLOGÍA DE LOS DTN-Bridas amnióticas: conexiones fibrosas entre el amnios y el feto causadas por una rotura temprana del amnios.-Defectos cromosómicos-Teratógenos: ác. valproico, hipervitaminosis A-Correlación inversa con los niveles séricos de ácido fólico (<200 microgramos por litro es riesgo.)
  • 23. Dx. Detección de latas concentraciones de α- fetoproteína en el líquido amniótico, así como por ecografía.
  • 24. Labio leporino y paladar hendido LL (P)-Afecta a 1 de cada 1000 nacidos en el mundo.-Se origina de un fallo de la fusión del proceso frontal con el proceso maxilar alrededor del 35 día de gestación.- 60-80 % son hombres.- Puede heredarse como un trastorno monogénico mendeliano o por un trastorno cromosómico (trisomía 13) o una exposición teratógena (rubeola, talidomida, anticonvulsivantes).
  • 25. -Labio leporino ligado al X con anquiloglosia (freno de la lengua debido a un frenillo corto o anterior).-Dos formas de labio leporino autosómico dominante, una que se asocia a la ausencia de algún diente y otra con infertilidad y anosmia (incapacidad de oler).-Estas formas se derivan de mutaciones en TBX1 yMSX1, y en el gen FGFR1.
  • 26. -Otro factor de riesgo para desarrollar LL (P) es que la madre sea fumadora, que podría tener una base genética, debido a una variación genética en la madre o en el feto que modifican la metabolización de los concomitantes producidos al fumar tabaco.
  • 27. CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS-4 a 8 casos por 1000 nacimientos.-Podemos distinguir 5 grupos principales de cardiopatías:>lesiones que afectan al flujo.>defectos de migración o muerte celular.>anomalías de la matriz extracelular.>defectos del crecimiento dirigido.
  • 28. Se observa una pauta familiar en las lesiones que afectan al flujo.-Incluyen el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, la coartación de la aorta, los defectos del septo auricular de tipo secundum, estenosis de la válvula pulmonar.-Pueden detectarse al nacimiento por ecografía.
  • 29. INCIDENCIA POBLACIONAL Y RIESGO DE RECURRENCIA DE VARIAS LESIONES QUE AFECTAN AL FLUJO. Defecto Incidencia Frecuencia Riesgo poblacional en hermanos relativo en (%) (%) hermanos Defecto del 0,17 4,3 25 septo ventricular Persistencia 0,083 3,2 38 del conducto arterioso Defectos del 0,066 3,2 48 septo auricular Estenosis 0,044 2,6 59 aórtica
  • 30. Enfermedades mentalesEsquizofreniaTanto los estudios de gemelos como los de agregación familiar apoyan la contribución genética de esquizofrenia.-La concordancia para monocigotos es de 40- 60%. Para dicigotos 10-16%.-La tasa de riesgo de recurrencia es elevada en los parientes de primer y segundo grado.
  • 31. -Alta prevalencia de esquizofrenia en los portadores de la deleción del 22q11 (sx. velocardiofacial).Trastorno bipolar-Monocigóticos 62%-Dicigóticos 8%-El riesgo de enfermedad es elevado en los parientes. La enfermedad tiene una expresividad variable.
  • 32. Enfermedad arterial coronaria-Los varones tienen un riesgo superior de EAC, en la población general y en las familias afectadas.Entre los genes implicados en esta patología están:-Proteínas para el transporte y metabolismo de lípidos-colesterol, apoproteína E, receptor LDL, HDL- así como valor de colesterol total.
  • 33. -Vasoactividad ECA-Coagulación sanguínea, adhesión plaquetaria y fibrinólisis.-Componentes de pared arterial.Los factores de riesgo para la EAC incluyen trastornos multifactoriales con componente genético: hipertensión, obesidad y DM.
  • 34. BASESGENETICAS DEL {CANCER
  • 35. ONCOGENES TSG CANCER
  • 36. ONCOGENES {
  • 37. Ras – Primeros oncogenes descubiertos (CA vesical) CLASE ONCOGEN TIPO DE CANCER FACTORES DE Sis GLIOMA CRECIMIENTO RECEPTOR DE Ret ADENOMATOSI TIROSINCINASA S ENDOCRINA MULTIPLE 2 TIROSINA Abi LEUCEMIA QUINASA MIELOIDE CITOPLASMICA FOSFOINOSITID PTEN CA. MAMA A 3 CINASA FACTORES DE Myc LINFOMA DE TRANSCRIPCIO BURKITT N
  • 38. ON – Activa oncogenOFF – Inactivaoncogen
  • 39. Telomerasa como oncogen.
  • 40. T. S. G. { (Genes de Supresion Tumoral)
  • 41.  Guardianes (inhiben contacto celula celula). Cuidadores (reparan alteraciones en DNA). Presencia del defecto, requiere de la mutación de ambos alelos del gen.
  • 42. Relacion TSG – CA propuesta en 60´SFenomeno de los dos eventos: Hereditaria. Somatica (mas frecuente)Neurofibromatosis 1Carcinoma Colonico hereditarioSx. Li Fraumeni
  • 43. Retinoblastoma TSG ( retina de lactantes) RB1 bloquea G1-S 1/20.000 40% hereditario 13q14 RB1 guardián prototipo
  • 44. Síndrome de Li-Fraumeni Sarcomas del hueso y tejidos blandos, cáncer de mama, tumores cerebrales, leucemia y carcinoma de la corteza cerebral TP53 guardián 70% son portadores
  • 45. NF1 Neurofibrosarcoma, astocitoma, tumores malignos originados en células de Schwann y leucemia mieloide crónica infantil 17q11.2 Penetrancia completa GTPasa - RAS
  • 46. Cáncer mamario familiar Mutación BRCA1 17q21 BRCA2 13q12.3° 5%°LOH con perdida del alelo normal° Elevada Penetrancia
  • 47. Cáncer colónico familiar Epitelio del colon y recto Poliposis adematosa familiar Incidencia 10.000 Colectomía APC clonasion posicional 5q Sx de Gardner alelico a FAP
  • 48. HNPCC Edad adulta Heterocigotos masculinos 90% riesgo MLH, MSH2, MSH6 Inestabilidad o RER+ 10 A- 3L
  • 49. INESTABILIDADCROMOSOMICAAUTOSOMICA RECESIVOS Xerodermia pigmentosa Ataxia- telangiectasia Anemia de Fanconi Sx de Bloom
  • 50. PERDIDA
  • 51. CUESTIONES RELACIONADAS CONLA EVALUACIÓN DE LASMUTACIONES EN LAS CÉLULASGERMINALES QUE CAUSANCÁNCER HEREDITARIO
  • 52. Evaluación de los genes BRCA1 y BRCA2 Consejo genético y control de riesgo Mutación en células germinales TRATAMIENTO (mastectomía profiláctica u ovariectomia bilateral) 1-3 % en grupos de población no seleccionados Mujeres menores de 50 años Familiares de 1er y 2do grado con cáncer ovárico o mamario (masculino). Coste económico alto Criterios clínicos para el consejo genético Edad, inicio de la enfermedad, antecedentes y valores de penetrancia de los diferentes alelos mutantes. MASCULINO 100 veces menor; mutación 16% BRCA2 Secuenciación de genes HER2/receptor estrogénico (esporádico)
  • 53. Análisis mutacional del HNPCC en la línea germinal Cáncer hereditario no asociado a poliposis Mutaciones genes de EMPAREJAMIENTO DE BASES (MLH1, MSH2 y MSH6) RER + 4% cáncer colónico no seleccionadosCriterios clínicos para el consejo genéticoEdad temprana de inicio (>50 años)Localización del tumor (partes prox .del colon)2do tumor o antecedentes familiares de cáncer colonorrectal o endometrial
  • 54. Linfoma hereditario con perdida de la expresión de los genes de supresores tumorales proapoptóticos. Sx linfoproliferativo autoinmunitario No AD Apoptosis de los Linfadenopatía masiva y esplenomegalia linfocitos RECEPTOR FAS Y Trombocitopenia y anemia hemolítica FAS-Lig. Linfoma B y linfoma Hodgkin Apertura de membranas mitocondriales, salida de proteínas y calcio, activación deproteasas intracelulares, fragmentación de DNA y muerte. Expansión masiva de linfocitos T (doble negativos)
  • 55. Alteraciones citogenéticas en el cáncer.  Aneuploidía y aneusomía Clave en fases avanzadas y malignas o infiltrantes del desarrollo tumoral Leucemia mieloide crónica – crisis blástica grave Adquiere alteraciones citogenéticas estructurales o numéricas Sólo en metástasis Amplificación de genes Neuroblastoma, Copias adicionales de un segmento del genoma carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, cáncer Hibridación genómica comparativa colorrectal y glioblastoma  Minicrosomas dobles y regiones de tinción homogénea multiforme cerebral  Copias extras de prooncogenes Myc, Ras RFCE – estimulan crecimiento celular, bloquean apoptosis
  • 56. Aplicaciones de la genómica a la individualización del tx del cáncer. Agrupamiento genético (clustering)  Caracterización de los tumores  Pronóstico y tratamiento Perfiles de expresión génica en el tratamiento de los pacientes con tumores malignos.  Diagnostico del linfoma  Linfoma de Burkitt (linfoma de cel. B infrecuente) 8:14 Myc tx agresivo.  Linfoma de cel. B de cel. Grandes difuso 5-10% traslocación  Expresión de proteínas de sup. y traslocación
  • 57. Perfiles de expresión génica en el pronostico del cáncer de mama. Ausencia de receptores estrogénico y metástasis en los ganglios axilares MAL PRONOSTICO Regímenes adecuados de quimioterapia y radioterapia  Paciente único Eventos mutacionales y epigenéticos Determinación del patrón de expresión del RNA no codificante
  • 58. Cáncer y ambiente  Mutaciones somáticas ONCOGENES y TSGCáncer gástrico en japoneses  Radiación ionizante Explosiones atómicas  Latencia 5 años para leucemia y 40 otros tumores  Edad  Lesiva para defectos congénitos de la reparación de ADN Carcinógenos químicos  Tabaco, componentes de la dieta, productos industriales y desechos tóxicos  Cáncer hepatocelular - aflotoxina B1 - hongos de cacahuates- TSG TP53- sinergia con Virus de hepatitis B y C  Humo de cigarrillos- cáncer pulmonar y de laringe  Hidrocarburos policíclicos convertidos a epóxidos (alteran ADN) por Aril hidrocarburo hidroxilasa- CYP1-CYP2D6

×