Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariontes. Dr. Barbadilla

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  • A group of small RNA molecules, distinct from but related to siRNAs, have been identified in a variety of organisms. These small RNAs, called microRNAs (miRNAs), are transcribed as parts of longer RNA molecules that can be as long as 1000 nt. The RNAs are processed in the nucleus into hairpin RNAs of 70-100 nt by the dsRNA-specific ribonuclease Drosha.  The hairpin RNAs are transported to the cytoplasm via a transportin-5 dependent mechanism where they are digested by a second, double-strand specific ribonuclease called Dicer.  The resulting 19-23 mer miRNA is bound by a complex that is similar to the RNA-Induced Silencing Complex (RISC) that participates in RNA interference (RNAi).  In animals, the complex-bound, single-stranded miRNA binds specific mRNAs through sequences that are significantly, though not completely, complementary to the mRNA.  By a mechanism that is not fully characterized— but which apparently does not involve mRNA degradation as in RNAi— the bound mRNA remains untranslated, resulting in reduced expression of the corresponding gene. The function of most miRNAs is not known. A number of miRNAs, however, seem to be involved in gene regulation. Some of these miRNAs, including lin-4 and let-7 , inhibit protein synthesis by binding to partially complementary 3' untranslated regions (3' UTRs) of target mRNAs. Others, including the Scarecrow miRNA found in plants, function like siRNA and bind to perfectly complementary mRNA sequences to destroy the target transcript (1). Some miRNAs, such as lin-4 , let-7 , mir-14, mir-23 , and bantam , have been shown to play critical roles in cell differentiation and tissue development (2,3). Others are believed to have similarly important roles because of their differential spatial and temporal expression patterns. There is speculation that miRNAs may represent a new aspect of gene regulation, and there is intense interest among researchers around the world in their targets and mechanism of action.
  • Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariontes. Dr. Barbadilla

    1. 1. Tema 9: Regulación de la expresión génica en eucariotasDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 1 1
    2. 2. Objetivos tema 9: Regulación de la expresión génica en eucariotas Deberán quedar bien claros los siguientes puntos: •Regulación genética durante el desarrollo •Totipotencia y diferenciación •Mapas de destino en el nemátodo Caenorhaditis elegans •Desarrollo temprano de Drosophila •Genes maternos •Genes segmentales •Genes homeóticos •Regulación de la transcripción en eucariotas •Interacción elementos cis y factores trans •Metilación del DNA •Regulación postrancripcional •Procesamiento alternativo •Generación genética de la diversidad de anticuerpos •Genética del cáncerDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 2 2
    3. 3. Desarrollo ontogenéticoDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 3 3
    4. 4. El nemátodo Caenorhaditis elegans 959 células somáticas Ciclo vida 3,5 díasDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 4 4
    5. 5. El nemátodo Caenorhaditis elegans 959 células somáticas Ciclo vida 3,5 díasDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 5 5
    6. 6. Mapa de destino celular en C. elegansDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 6 6
    7. 7. Mapa de destino celularDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 7 7
    8. 8. Dr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 8 8
    9. 9. Desarrollo temprano de Drosophila melanogasterJuego de herramientas genéticas (Genetic toolkit): Conjunto deherramientas común que pueden utilizarse para crear muchas estructurasDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 9 9
    10. 10. Desarrollo temprano de Drosophila melanogasterDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 10 10
    11. 11. Genes implicados en el desarrollo temprano de Drosophila melanogaster Genes maternos: crean gradiente citoplasmático en el huevo y su origen es materno •bicoid: segmentos anteriores •nanos: segmentos posterioresDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 11 11
    12. 12. Genes implicados en el desarrollo temprano de Drosophila melanogaster Genes de segmentación (aprx. 20): determinan el número y la organización de los segmentos •Genes gap: regiones del embrión •Genes regla de pares (pair-rules): definen pares de segmentos •Genes de polaridad de segmento: definen segmentos individualesDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 12 12
    13. 13. Genes implicados en el desarrollo temprano de Drosophila melanogaster Genes homeóticos: determinan la identidad de los segmentos. Se descubrieron a partir del estudio de mutantes homeóticos Mutante bithoraxDr. Antonio Barbadilla Mutante Antennapedia Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 13 13
    14. 14. Genes implicados en el desarrollo temprano de Drosophila melanogaster Mutante bithoraxDr. Antonio Barbadilla Mutante Antennapedia Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 14 14
    15. 15. Genes implicados en el desarrollo temprano de Drosophila melanogasterDr. Antonio Barbadilla Mutante Antennapedia Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 15 15
    16. 16. Dr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 16 16
    17. 17. La expresión ectópica del gen homeótico eyeless produce la formación de las estructuras del ojo en una pata de DrosophilaDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 17 17
    18. 18. Genes implicados en el desarrollo temprano de Drosophila melanogasterGenes homeóticos: determinan laidentidad de los segmentos.Secuencia reguladora característicadenominada homeobox -> Sec. DNA180 pb, determinan sitios de uniónDNA (motivo hélice-giro-hélice). Muyconservado entre especies •Complejo Antennapedia: grupos de genes homeóticos que controlan la identidad de los segmentos anteriores •Complejo bithorax: grupos de genes homeóticos que controlan la identidad de los segmentos posterioresDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 18 18
    19. 19. Conservacion evolutiva de los genes homeóticos (Hox)Dr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 19 19
    20. 20. Genes HoxDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 20 20
    21. 21. Filogenia genes HoxDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 21 21
    22. 22. Genes implicadosen el desarrollo temprano de Drosophila melanogaster Esquema resumen de la cascada jerárquica de activación de genesDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 22 22
    23. 23. Patrones de expresión de genesDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 23 23
    24. 24. Patrones de expresión de genes herramientasDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 24 24
    25. 25. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: •Interacción elementos cis y factores trans •Elementos cis: promotores, intensificadores (enhancers) y silenciadores •Factores trans: factores de transcripción con dos dominios. Unión DNA e Inicio transcripción (algunos deben unirse antes a la RNA pol) •Dominios unión al DNA (diferentes clases) •Motivo dedo de zinc •Motivo hélice-giro-hélice •Motivo cremallera de leucina •Motivo puños de cobre •Hormonas esteroides •Remodelamiento de la cromatina por proteínas y activación génica •Metilación del DNA •Regulación postranscripcionalDr. Antonio Barbadilla •Procesamiento alternativo Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 25 •iRNA 25
    26. 26. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: •Interacción elementos cis y factores transDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 26 26
    27. 27. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: •Interacción elementos cis y factores trans •Elementos cis: promotores, intensificadores (enhancers) y silenciadoresDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 27 27
    28. 28. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: •Interacción elementos cis y factores trans Factores trans: factores de transcripción con dos dominios. Unión DNA e Inicio transcripción (algunos deben unirse antes a la RNA pol) •Dominios unión al DNA (diferentes clases) Motivo dedo de zinc Motivo hélice-giro-hélice Motivo cremallera de leucina Motivo puños de cobreDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 28 28
    29. 29. Regulación de la expresión génica en eucariotasDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 29 29
    30. 30. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: •Interacción elementos cis y factores trans •Factores trans: factores de transcripción con dos dominios. Unión DNA e Inicio transcripción (algunos deben unirse antes a la RNA pol) •Hormonas esteroidesDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 30 30
    31. 31. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: Remodelamiento de la cromatina por proteínas y activación génica: código de las histonas (colas de histonas cuyos residuos de lisina pueden modicarse mediante la unión de grupos acetilo y metilo)Dr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 31 31
    32. 32. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: •Metilación del DNA en las regiones reguladoras de un gen que se hereda (herencia epigenética)-> Impronta parental (Parental imprinting) Metiltransferasa Citosina Metil-CitosinaDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 32 32
    33. 33. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: •Regulación postranscripcional •Procesamiento alternativo •RNA interference, microRNAs (miRNA) Procesamiento alternativoDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 33 33
    34. 34. Regulación de la expresión génica en eucariotas Regulación transcripción: •Regulación postranscripcional •Procesamiento alternativo •RNA interference, microRNAs (miRNA) microRNAsDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 34 34
    35. 35. Genética del cáncer Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural entre células somáticas de un organismo que escapan al control del organismos Tipos: •Leucemia (glóbulos blancos) •Linfoma (linfocitos) •Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos) •Carcinoma (epitelio: piel, glándulas, mama) 85% cánceres Teoría mutacional y teoría vírica -> Fusión: Mutaciones somáticasDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 35 35
    36. 36. Genética del cáncer MetástasisDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 36 36
    37. 37. Genética del cáncer Causas genéticas Tres tipos de genes: •Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante •Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón autosómico recesivo. (P53, el guardían del genoma – se expresa ante la falta de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA) •Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto del genoma Metáfora del autobús •Acelerador = protooncogén •Freno = TS genes •Saboteador = genes mutadoresDr. Antonio Barbadilla •Causas ambientales Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 37 37
    38. 38. Links de interés Animación genes maestros que controlan el diseño corporal Genesis of the body plan of Drosophila (Biology molecular of th Control of gene expression in eukaryotesDr. Antonio Barbadilla Tema 9. Regulación de la expresión génica en eucariotas 38 38

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