Genetica en salud perinatal

Genética en Salud PerinatalDr. Alejandro Martínez Juárez Médico Genetista Instituto Nacional de Perinatología

¿Qué es una Enfermedad Genética?

¿Qué es una Enfermedad Genética?• Toda alteración en la salud de un individuo como resultado de modificaciones en su material hereditario. – Genético ≠ Congénito – Genético ≠ Hereditario

¿Qué es una Enfermedad Genética?Cromosoma ↔ Cromatina ↔ DNA ↔ Gen ↔ Pares de Bases

¿Qué tipos de Enfermedades Genéticas existen?

¿Qué tipos de EG existen?• La enfermedad genética puede ser: – Cromosómica – Génica – Multifactorial

¿Qué tipos de EG existen?• La enfermedad genética puede ser: – Cromosómica (Cromosomopatía) • Si sobra o falta todo un cromosoma = Numérica • Si sobra o falta un fragmento grande de cromosoma = Estructural Mayor (p.e. deleción) • Si sobra o falta un fragmento muy pequeño de cromosoma = Estructural Submicroscópica (p.e. Microdeleción)

¿Qué tipos de EG existen?• La enfermedad genética puede ser: – Génica • Si está alterado solo un gen = Monogénica – Siguen patrones de herencia (AD, AR, LXD, LXR) • Si están alterados varios genes a la vez = Poligénica

Enfermedad GénicaEl cariotipo NO es útilNecesita Pruebas de Biología Molecular• PCR• RFLPs• Secuenciación• Otras

¿Qué tipos de EG existen?• La enfermedad genética puede ser: – Multifactorial • Si están alterados varios genes a la vez (Poligénica) y además el efecto de la modificación genética (Predisposición) solo se desencadena con la exposición a los factores ambientales correctos – Puede haber Agregación Familiar +

¿Qué tipos de EnfermedadesGenéticas se presentan en Salud Perinatal?

¿Qué tipos de EG se presentan en SP?• Cromosómica• Génica ¿?• Multifactorial

¿Qué tipos de EG se presentan en SP?• Cromosómica• Génica TODAS• Multifactorial

¿En qué situaciones perinatales puede existir una Enfermedad Genética?

Salud Perinatal• Salud Perinatal – Bienestar biopsicosocial del binomio madre-hijo – Desde tres meses antes hasta tres meses después del nacimiento – Depende de: • Embarazo • Concepción • Salud preconcepcional

Salud Perinatal• Salud Perinatal – Defectos Congénitos – Alteraciones propias del Embarazo – Infertiliad

¿En qué situaciones vigilar posibles EG?• Embarazo – Diagnóstico Prenatal – Aborto – Óbito – PGR

Diagnóstico Prenatal• Objetivos – Identificar fetos posiblemente afectados por • Cromosomopatía • Enfermedad monogénica • Defecto estructural mayor – Motivar a las parejas en riesgo, a comenzar un nuevo embarazo con el conocimiento que la presencia o ausencia del defecto en el feto puede ser confirmada. – En caso de feto afectado • Oportunidad de interrupción del embarazo (enfermedad grave) • Mejorar el seguimiento materno-fetal • Asesorar a los padres sobre la enfermedad • Tratamiento prenatal (raro) o neonatal inmediato – En caso de feto sin alteración detectable • Reducir la ansiedad.

Diagnóstico Prenatal• Clasificación de las Pruebas Disponibles Invasividad Intención Temporalidad No invasivas Tamizaje Primer trimestre Invasivas Diagnósticas Segundo trimestre

Diagnóstico Prenatal Pruebas de Tamizaje• Tamiz – Proceso para investigar una población usando una o más pruebas de detección para identificar individuos que se encuentren en un riesgo elevado para presentar un padecimiento en particular

Diagnóstico Prenatal Pruebas de Tamizaje Prenatal• Disponible para todas las mujeres embarazadas menores de 35 años y con edad gestacional de 18 semanas o menor• Opcional para mujeres con alto riesgo que no deseen someterse a estudios invasivos – Identificación de factores de riesgo – Ultrasonido – Suero Materno

Diagnóstico Prenatal Pruebas de Tamizaje Prenatal• Identificación de factores de riesgo – Edad materna (cromosomopatías) – Hijo previo con • cromosomopatía • defecto estructural • Enfermedad genética con prueba confirmatoria disponible – Progenitor con alteración cromosómica balanceada

Diagnóstico Prenatal

Tamizaje del Primer Trimestre• Estudios complementarios – Marcadores ultrasonográficos – Marcadores séricos• Semanas 11 a 13+6• Certeza en la edad gestacional – FUM – Ultrasonido a edad gestacional temprana

Tamizaje del Primer Trimestre• Marcadores Ultrasonográficos – Ultrasonido de Segundo Nivel • Medición: décimas de milímetro • Operador: MMF o USG certificado – Marcadores aceptados • Translucencia Nucal • Hueso Nasal • Ducto Venoso • Regurgitación Tricuspídea

Tamizaje del Primer Trimestre

Tamizaje del Primer Trimestre• Causas de alteración en los marcadores ultrasonográficos – Cromosomopatía – Cardiopatía estructural o funcional – Congestión venosa en el cuello y la cabeza – Alteración en la composición de la matriz extracelular – Interrupción del drenaje linfático – Anemia fetal – Hipoproteinemia fetal – Infecciones congénitas – Variante anatómica o característica familiar

Tamizaje del Primer Trimestre• Marcadores Séricos – Fracción beta de Gonadotropina Coriónica humana (ß hCG) – Proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A)• Los valores de los marcadores séricos se modifican con la la edad gestacional.

Tamizaje del Segundo Trimestre• Ultrasonido Estructural (Segundo nivel) • Encéfalo • Cara • Corazón • Pulmones • Diafragma • Riñones • Genitales • Columna vertebral • Pared corporal • Extremidades • Conteo de dedos

Tamizaje Segundo Trimestre• Triple y Cuádruple marcador AFP Estriol HGC Inhibina A t21 t18 45,X DCTN

Procedimientos InvasivosAMNIOCENTESISBIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICASCORDOCENTESIS

Procedimiento Edad Certeza Riesgo de Gestacional Diagnóstica PérdidaBVC 11-13 SDG 98% 1/100Amniocentesis 15-20 SDG 99.9% 1/200Cordocentesis >18 SDG 99% 1/50

Pruebas genéticas para diagnóstico prenatal• Cariotipo• FISH• CGH en metafases• QF-PCR• Microarreglos (aCGH)• Análisis molecular de mutaciones específicas – PCR – RFLPs – Secuenciación

Pérdida del embarazo

ETIOLOGIA PERDIDAS ESPORÁDICA Multifactoriales Morfológicas / defectos estructurales Genéticas Cromosómicas, genes únicos, translocaciones, trombofilia, ligadas al X, mosaicismo confinado a la placenta Endocrinológicas DM, tiroides, defecto fase lútea, sx. ovarios poliquístico Ambientales Alcohol, tabaco, drogas Inmunológicos Sx. antifosfolípidos, factores autoinmunes Anatomía uterina Malformaciones, sinequias, miomas, cervicales Infecciosas Viral, bacteriana, parásito

GENÉTICAS• 50-70% de los abortos espontáneos – 60%: Trisomías autosomas (T16 20-30%) – 20%: 45, X – 20%: Poliploidia Cariotipos anormales en abortos > frecuencias a mas temprana edad gestacional 90% embarazos anembriónicos 50% 8-11 SDG 30% 16-19 SDG 6-12% óbitos arriba 20 SDG Warren JE, Silver RM. Genetics of pregnancy loss. Clinical Obstetrics and Gynecology 2008; 1:84-95.

Óbitos• Alteraciones citogenéticas• Presentes 6-17% de los óbitos. (Pb subestimada)• Las causas más comunes (similares a nacidos vivos): – 45X (23%) – Trisomía 21 (23%) – Trisomía 28 (21%) – Trisomía 13 (8%) – Mosaicismo, monosomias autosómicas, deleciones, traslocaciones desbalanceadas (25%)

Mosaicismo Confinado a Placenta• Se presenta 1-2% de los embarazos, a pesar de un cariotipo fetal euploide. (Complica 20%: Obito, perdida fetal 1er, 2º trimestre y RCIU)

Monogénicos• Alteraciones monogénicas y Mendelianas pueden resultar en Aborto u óbito. (subestimados)• AR: – Hemoglobinopatias, enfermedades metabólicas, enfermedad por atesoramiento, etc.• AD: – Displasias esqueléticas• Ligado al X: – Incontinencia pigmenti

PGR• La pérdida de dos o más gestaciones consecutivas. Se engloba además del aborto recurrente, a las pérdidas gestacionales como ectópico, molar y las pérdidas perinatales en general. Instituto nacional de Perinatología. Normas y procedimientos de Ginecología y Obstetricia 2003, 3 ed 2003• Agravantes: pérdidas del primer trimestre, HMR, embarazos anembriónicos, feto con defectos, RCIU de inicio temprano, degeneración quística de la placenta, mola recurrente.

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES• Se encuentran en el 5 al 6% de perdidas recurrentes• TRANSLOCACIONES – 3-5% pacientes con PGR – 50% recíproca balanceada – 25% robertsoniana – 12% mosaicismo cromosomas sexuales• Cariotipo de pareja

Infertilidad

Infertilidad Femenina• Factor Endócrino-ovárico• Clasificación de la OMS para los trastornos de la ovulación – Grupo I: FSH y estrógenos bajos – Grupo II: FSH y estrógenos normales – Grupo III: FSH alta y estrógenos bajos – Otras endocrinopatías

Infertilidad Femenina• Grupo I: FSH y estrógenos bajos• Hipogonadismo Hipogonadotropico (hipotalámica / hipofisiaria) – Catabolismo aumentado: ejercicio excesivo, enfermedades crónicas, pérdida de peso. – Traumatismo craneal – Tumores – Iatrogénico: cirugía, radiación – Psicógeno – Genético: Síndrome de Kallman, otros.

Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

III 2 6 3 36 38 32III 2 3 9

• Estudio Molecular – Massachusetts General Hospital – Reproductive Endocrine UnitBoston, MAWilliam F Crowley, MD; Stephanie Seminara, MD; Nelly Pitteloud, MD – Medical College of Georgia – Molecular Endocrinology LaboratoryAugusta, GALawrence C Layman, MD

Infertilidad Femenina• Grupo III: FSH alta y estrógenos bajos• Hipogonadismo Hipergonadotrópico – Enfermedades autoinmues – Infecciones – Iatrogénico: cirugía, radiación, quimioterapia – Falla ovárica prematura

Infertilidad Femenina• Falla Ovárica Prematura• Baja reserva o agotamiento precoz de los folículos – Mujeres con disgenesia gonadal (Falla Ovárica Primaria) • 50% son 45,X • 25% tienen un cariotipo 45,X/46,XX – 30% de los casos • Alteraciones cromosómicas o monogénicas • Monosomía del cromosoma X en mosaico • Alteración estructural del cromosoma X • Premutación del gen FMR1

Infertilidad FemeninaFalla Ovárica Prematura

• Falla Ovárica Prematura• Gen FMR1• Xq27• FOP idiopática: 2-5%• FOP familiar: 16%• Premutación: 13-15% FOP• Efecto tóxico del RNAm

Infertilidad Masculina• Trastornos de la espermatogénesis – Hipogonadismo hipogonadotrópico – Hipogonadismo hipergonadotrópico – Perfil hormonal normal

Infertilidad Masculina• Hipogonadismo Hipogonadotropico – Catabolismo aumentado: ejercicio excesivo, enfermedades crónicas, pérdida de peso. – Traumatismo craneal – Tumores – Iatrogénico: cirugía, radiación – Psicógeno – Genético: Síndrome de Kallman, otros.

Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

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1:10, 000- 86,000 Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

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Infertilidad Masculina• Hipogonadismo hipergonadotrópico – Enfermedades autoinmues – Infecciones – Iatrogénico: cirugía, radiación, quimioterapia – Traumatismos – Criptorquidia bilateral no corregida – Síndrome de Klinefelter

Infertilidad Masculina• Síndrome de Klinefelter Cariotipo Frecuencia 47, XXY 80% Mosaicos 10 – 15% Variantes 5 – 10%• 47 XXY 1 de 500 nacidos vivos masculinos• 48 XXYY 1 de 17 000 nacidos vivos masculinos• 48 XXXY 1 de 50 000 nacidos vivos masculinos• 49 XXXXY 1 de 85 000-100 000 nacidos vivos masculinos

Infertilidad Masculina• Síndrome de Klinefelter• Tamaño testicular pequeño• Ginecomastia• Aspecto corporal enucoide• Escaso vello corporal• Infertilidad (mosaicos transitoriamente fértiles)

Infertilidad Masculina• S. Klinefelter Característica Frecuencia Azoospermia 99 – 100% Hipogonadismo 99 – 100% Ginecomastia 50 – 75% Vello púbico y facial 30 – 80% escaso Hipergonadotropismo 90 – 100% Habitus eunucoide >80% Problemas sociales > 50%

Infertilidad Masculina• FSH y testosterona normales• Astenospermia• Teratospermia• Oligospermia• Azoospermia

Infertilidad Masculina• FSH y testosterona normales• Astenospermia Mutación en dineina Mic. Elec.• Teratospermia• Oligospermia• Azoospermia

a) Flagelo con axonema centralb) Axonema con “9+2” pares de microtúbulos:un par de 13 y otro de 11 protofilamentos Dineína: movimiento flagelar

Infertilidad Masculina• FSH y testosterona normales• Astenospermia• Teratospermia Alt. est. del Y• Oligospermia Translocaciones Cariotipo Deleciones• Azoospermia Microdeleciones FISH / PCR Alt. est. del X o autosoma

Microdeleciones del cromosoma Y• 1 a 7Mb (Yq11)• Azoospermia Factor regions• AZFa: Sólo células de Sertoli• AZFb: arresto meiotico de espermatogénesis• AZFc: oligospermia severa• Genes expresados en testículo

Infertilidad Masculina• FSH y testosterona normales• Astenospermia• Teratospermia• Oligospermia• Azoospermia: obstructiva (30%) x CBAVD (25%)= 7.5% Mutación en CFTR Anal. Mol.

Infertilidad Masculina• Mutaciones en CFTR – La fibrosis quística es la enfermedad autosómica recesiva fatal más común en caucásicos. – La infertilidad en varones puede ser debida a azoospermia obstructiva. – Estos genes influencian también la formación del conducto eyaculador, vesículas seminales, conductos deferentes y 2/3 distales del epidídimo.

Infertilidad Masculina• Mutaciones en CFTR• Alto grado de sospecha – CBAVD CUADRO CLÍNICO: – Cuadro clínico FQ 1. C. deferentes no palpables 2. Ausencia total o parcial del – Confirmación por epidídimo 3. Hipotrofia o ausencia de las laboratorio vesículas seminales 4. Azoospermia 5. Hipospermia 6. PH Acido Fertil Steril 2002:77;889-896

Mutaciones del gen CFTR• > 1547 mutaciones• La más común ΔF508 70% (FQ)• R117H(7T) Es la mutación más asociada a infertilidad masculina sin FQ franca (84% de casos con CBAVD) Arg His en 177• La relación genotipo- fenotipo no es lineal Farrell P.M. et al. J Pediatr 2008:153:S4-S14

Infertilidad Masculina• FSH y testosterona normales• Astenospermia Mutación en dineina Mic. Elec.• Teratospermia Alt. est. del Y• Oligospermia Translocaciones Cariotipo Deleciones• Azoospermia Microdeleciones FISH / PCR Alt. est. del X o autosoma Mutación en CFTR Anal. Mol.

Líneas de investigación en el INPer• Dra. Rosalba Sevilla Alteraciones cromosómicas crípticas• Dra. Mónica Aguinaga Embarazo molar recurrente• Dra. Patricia Grether Defectos en la implantación humana• Dr. Alejandro Martínez Defectos congénitos

Líneas de investigación en el INPer• Estudio Genómico de cardiopatías fetales• Evaluación de marcadores séricos para cromosomopatías• Análisis genómico de células troncales de membranas amnióticas

Gracias por su atenciónDr. Alejandro Martínez JuárezDepartamento de GenéticaInstituto Nacional de PerinatologíaIsidro Espinosa de los Reyesalexmzj@hotmail.com

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by CiberGeneticaUNAM on Jan 28, 2012

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