Microorganismes Objectionnables

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Microorganismes Objectionnables

  1. 1. Microorganismes objectionnables :définition et philosophie de cette approche Christian POINSOT 20 mai 2010 1
  2. 2. Présentation du laboratoire ICARE 2
  3. 3. BP 60006Biopôle Clermont Limagne63360 SAINT BEAUZIREFRANCETél : 04 73 33 99 99 – Fax : 04 73 33 99 77 Créé en 1995 2000 m2 de laboratoire dont la moitié en zone classées de la classe D à la classe A 50 collaborateurs 3
  4. 4. Icare est un laboratoirequi œuvre pour la maîtrisede la contaminationessentiellement dans ledomaine de lamicrobiologie industrielle Laboratoire sous assurance qualité  certifié ISO 9001 et accrédité COFRAC  strict respect des BPL et des exigences FDA  établissement pharmaceutique 4
  5. 5. Prestations proposées Validation de stérilisation Analyses microbiologiquesActivité antiseptique etdésinfectante Identifications de micro-organismesRéception de zones classées(QI/QO/QP)  Rédaction et mise en œuvre de protocoles de qualification  Maîtrise de la contamination des process de fabrication  Stérilisation à façon  Conseil et assistance technique  Formation 5
  6. 6. Sommaire Quelle définition pourrait on donner dun microorganisme objectionnable ? Sur quels textes sappuyer pour définir si un microorganisme est objectionnable ? Quelle différence y a t il entre un microorganisme objectionnable et un microorganisme pathogène ? 6
  7. 7.  Comment déterminer en pratique si un microorganisme est objectionnable ? Quelle démarche adopter pour maitriser le risque relatif à la présence de microorganismes objectionnables dans une forme pharmaceutique ? Exemples 7
  8. 8. Définition 8
  9. 9. Définition Un microorganisme “objectionnable” est un un contaminant microbien dont la présence dans une forme pharmaceutique peut induire des effets néfastes sur le plan de la sécurité lorsque ce produit est utilisé par un patient. Ce concept devrait être exclusivement réservé aux formes non stériles. Ce terme dorigine anglo-saxone devrait en fait être traduit par “microorganisme inacceptable”. 9
  10. 10.  Un microorganisme objectionnable peut engendrer un risque dinfection ou de mortalité pour le patient. Il peut agir à différents niveaux : stabilité du produit, intégrité du conditionnement ou du système de fermeture, interférence avec les méthodes analytiques, modification de la biodisponibilité du principe actif. 10
  11. 11.  Le concept ne sapplique pas aux produits stériles pour lesquels aucun microorganisme nest toléré dans le produit fini. Il sapplique aux contrôles microbiologiques des produits non stériles. A prendre en compte pour les microorganismes retrouvés dans le monitoring de lenvironnement et les validations de nettoyage des équipements en contact avec les produits finis non stériles. 11
  12. 12. Textes de référence 12
  13. 13. Textes de référence FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIES (7/93) FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURITY WATER SYSTEMS (7/93) 13
  14. 14. Code of federal regulation 21 CFR section 211.84 (d) (6) testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures. « Chaque lot de composants ou darticles de conditionnement primaire qui est susceptible de présenter une contamination microbiologique préjudiciable (objectionnable) au vu de son utilisation prévue doit être soumis à des tests microbiologiques avant utilisation. » 14
  15. 15.  21 CFR section 211.113 (a) Control of microbiological contamination « Des procédures écrites appropriées, destinées à empêcher la présence de microorganismes objectionnables dans les produits pharmaceutiques ne devant pas être stériles, doivent être établies et suivies. » 15
  16. 16.  21 CFR section 211.165 (b) Testing and release for distribution « Il doit y avoir si nécessaire des tests de laboratoire appropriés sur chaque lot de produit pharmaceutique devant être exempt de microorganismes objectionnables. » 16
  17. 17. Pharmacopée européenne5.1.4. Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques et des substances pour usage pharmaceutique non stériles texte harmonisé USP <1111> 17
  18. 18.  La présence de certains microorganismes dans des préparations non stériles peut réduire voire annuler l’activité thérapeutique du produit, et constitue un danger potentiel pour la santé du patient. Les fabricants sont donc tenus d’assurer une faible charge microbienne (biocharge) dans les formes pharmaceutiques finies, par la mise en oeuvre des textes en vigueur sur les Bonnes Pratiques de Fabrication au cours de la fabrication, de la conservation et de la distribution des préparations pharmaceutiques. 18
  19. 19.  Le tableau 5.1.4.-1 comprend une liste de microorganismes spécifiés pour lesquels sont établis des critères d’acceptation. Cette liste n’est pas forcément exhaustive et la recherche d’autres microorganismes peut être nécessaire pour une préparation donnée, selon la nature de la matière de départ et le procédé de fabrication. 19
  20. 20. Outre les microorganismes cités dans le tableau 5.1.4.-1, l’importance à accorder à la présence d’autres microorganismes doit être évaluée au regard de différents facteurs :— utilisation du produit : risque variable selon la voie d’administration (ophtalmique, nasale, respiratoire) ;— nature du produit : aptitude à favoriser la croissance microbienne, propriétés antimicrobiennes adéquates ; 20
  21. 21. — mode d’administration ;— catégorie de patients visée : risque potentiellement différent pour les nourrissons, les jeunes enfants, les personnes fragiles ;— emploi d’agents immunosuppresseurs, de corticostéroïdes ;— existence de pathologies, de blessures, de lésions organiques. 21
  22. 22. Lorsqu’elle est justifiée, une évaluation desfacteurs en cause, au regard du risque induit,est conduite par du personnel disposant d’uneformation spécialisée en analysemicrobiologique et interprétation des donnéesmicrobiologiques.Pour les matières premières, cette évaluationtient compte du traitement auquel est soumisle produit, des techniques actuelles decontrôle et de la disponibilité de produits de laqualité désirée. 22
  23. 23. Différence entre microorganismesobjectionnables, spécifiés ou pathogènes 23
  24. 24.  Un pathogène est un microorganisme qui provoque une maladie Un spécifié est un microorganisme dont le mode de recherche est décrit dans la pharmacopée. Il peut être pathogène (Staphylococcus aureus) ou non (gram – résistant aux sels biliaires) Un objectionnable est indésirable 24
  25. 25.  Un objectionnable peut être un pathogène dont la recherche nest pas prescrite Les spécifiés de la pharmacopée européenne sont Salmonella, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, clostridies, bactéries gram-négatives résistantes aux sels biliaires
  26. 26. Eléments à prendre en compte pourdéterminer si un microorganisme est objectionnable 26
  27. 27.  Espèce Quantité retrouvée dans le produit Caractéristiques du produit Mode dadministration Type de patients auxquels le produit est administré 27
  28. 28. Démarche à adopter : étude de risque 28
  29. 29. 1.Évaluer le produit fini et les risques de contamination du patient  De quelle forme pharmaceutique sagit-il ?   comprimés avec faible Aw  risque faible  crème pour application locale avec Aw élévée  risque élevé  Comment la préparation est elle utilisée ?  sur peau saine  risque faible  sur peau lésée  risque plus élevé 29
  30. 30.  A quel type de patients la préparation est elle destinée ?  patients en bonne santé  risque faible  patients atteints dune pathologie  risque plus élevé  nourrissons, enfants ou personnes agées  risque encore plus élevé  Patients immunodéprimés  risque très élevé 30
  31. 31.  Évaluer le microorganisme considéré  Est il potentiellement pathogène ?  si oui dans quelles conditions ?  quelle est la dose minimale infectante ?  Peut il survivre dans le produit ?  Peut il dégrader ou diminuer lefficacité du produit ?  Est il lindice de la présence dautres microorganismes objectionnables ? 31
  32. 32. Exemples 32
  33. 33. Exemples GUIDE TO INSPECTIONS OF MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIESUn exemple pertinent de ce problème est lerappel de métaprotérénol sulfate en solutionpour inhalation.La monographie de lUSP (XXII) ne spécifiepas de tests microbiologiques pour ce produit.Malgré tout lagence a exigé le rappel duproduit car il était contaminé par Pseudomonascepacia. 33
  34. 34. Exemples GUIDE TO INSPECTIONS OF MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIESLévaluation du risque sanitaire a mis enévidence que le risque dinfection pulmonaireétait particulièrement grave et potentiellementmortel chez les patients présentant unemaladie des voies respiratoires de typeobstructif chronique et chez les patientsimmunodéprimés. 34
  35. 35. GUIDE TO INSPECTIONS OF MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIESUn fabricant trouve des quantités élevéesdEnterobacter cloacae dans une préparationorale produite à partir dune substancenaturelle.Comme ils nont pas isolé E. coli, le produit estlibéré.Les analyses de la FDA ont confirmé que E.cloacae était présent dans la plupart deséchantillons et mis en évidence E. coli dans unéchantillon. 35
  36. 36. GUIDE TO INSPECTIONS OF MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIESDans ce cas il a été négligé le fait que lacontamination microbiologique pourrait ne pasêtre uniforme.Lorsque lon procède à des identifications laprésence de microorganismes en quantitésignificativement élevée peut masquer laprésence dautres microorganismes.Il aurait du être anticipé que la présence de E.cloacae pouvait masquer celle de E. coli. 36
  37. 37. Conclusion 37
  38. 38. ConclusionIdentifier les microorganismes présents même si ce nest pas requis dans les monographies ou textes générauxDéterminer une liste de microorganismes objectionnables pour chaque forme pharmaceutiqueDéterminer une liste de microorganismes objectionnables pour chaque groupe de patient 38

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