Conférence du Pr. Vincent Leroy (Hôpital Universitaire de Grenoble, France), Juin 2014. Prise en charge de l'Hépatite C à l'aide des nouveaux antiviraux Sofosbuvir, Daclatasvir, Siméprévir, en combinaison ou non avec l'Interféron pégylé et la Ribavirine.

1. Journée d’Hépatologie du Centre Hépato-Biliaire - 13 juin 2014 - Paris
Hépatite C Chronique
Décisions thérapeutiques en 2014
selon le génotype (dans la vraie vie)
Vincent LEROY
Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie
INSERM U823
CHU de Grenoble

2. 2014
• 3 nouvelles molécules
– Anti NS5B NUC : SOFOSBUVIR (AMM)
– Anti NS3 : SIMEPREVIR (AMM)
– Anti NS5a DACLATASVIR (ATU de cohorte)
• Excellente efficacité et tolérance
• Accès restreint aux malades les plus sévères
– F3F4 ou manifestations extra hépatiques sévères
– Liste d’attente (foie et rein)
– Post-transplantation hépatique

3. Recommandations EASL 2014 : G1

4. Cas clinique 1
• Malade de 56 ans, diabète de type II
• Génotype 1a
• CV = 6,6 log UI/ml
• Rechuteur à PR en 2009 (était F2)
• Tolérance correcte
• Evolution de la fibrose : F3
– Fibrotest F3/F4
– Fibroscan 10,2 kPa
– Echo normale, absence d’HTP
• Indication de dépistage du CHC et de retraitement

5. Schéma thérapeutique : avec ou sans IFN ?
Efficacité supérieure (5-10%)
Meilleure tolérance
Traitement court
Selon l’AMM
Hors ATU SIM / DCV
Bonne efficacité
IFN + IFN -
Décision d’instaurer un traitement au cas par cas

6. Tri-thérapie PR + sofosbuvir : Neutrino
• Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III
• Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6
• Cirrhotiques inclus
S0 S12 S24
Lawitz E et al, NEJM 2013
Schéma de
l'étude
RVS12
n = 327 PEG-IFN + RBV + SOF
400mg/j: 1 prise
Cirrhose:17%
Génotype1:89%

7. Tri-thérapie PR + sofosbuvir : Neutrino
Réponse virologique
100
80
60
40
20
299/327 321/325 326/327 295/327
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Lawitz et al, NEJM 2013
91 %
99 % 99 %
90 %
0
S2 S4 S12
Fin
de traitement
RVS12
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)

8. PR + sofosbuvir : résultats selon la fibrose
SVR12 Rates by Biopsy Fibrosis Stage
(n=232)
F0 F1–2 F3 F4
100
80
60
40
20
Patel K, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1093
SVR12 Rates by FibroTest Stage
(n=323)
F0 F1–0
100
F0 F1–2 0
97 96
85
79
100
80
60
40
20
100
80
97 96
80
60
40
100
80
60
40
85
100
80
60
40
60
40
16/16 124/137 34/38 32/41 76/78 26/29 75/76 46/54 68/86 63/65 23/26 66/67 41/49 64/81
SVR12 (%)
76/78 101/105 46/54 68/86
n =
F0 F1–2 F3 F4
0
SVR12 (%)
100
91 89
78
16/n = 16 124/137 34/38 32/41
0
SVR12 (%)
97 96
76/78 101/105 46/85
n =
20
SVR12 (%)
97 96
85
76/78 101/105 46/54 n =
F0 F1–2 F3 F4
20
0
SVR12 (%)
79
76/78 101/105 46/54 68/86
n =
F0 F1–2 F3 F4
20
0
SVR12 (%)
97 96
76/78 101/105 n =
20
SVR12 (%)
100
91 89
78
97 96
85
79
Mais quelles chances de succès pour les rechuteurs ?

9. Schéma Neutrino chez les malades en échec
• Patients en échec de traitements antérieurs par PEG + RBV (PR) + un inhibiteur
de protéase (GS-9451 ou GS-9256) + 1 ou 2 DAA :
• 80 patients sans cirrhose
J0 S12 S24
RVS12
Pol S, Paris, EASL 2014, Abs. O55 actualisé
SOF + PEG/RBV
99 100
74
100
80
60
40
20
0
Semaine 4 Fin de traitement RVS12
ARN VHC < LDQ (%)
66/67 67/67 37/50

10. Des résultats meilleurs chez les rechuteurs ? TVR
Rechuteurs Répondeurs
partiels
Répondeurs nuls
10
0
8
0
6
0
4
0
n/N= 144/167 12/38 53/62 2/15 34/47 3/17 10/18 0/5 11/32 1/5 15/38 0/9
F0-2 F4
Stade
2 bras T12/PR48
Pbo/PR48
48/57 2/15 24/59 1/18 7/50 1/10
F3 F0-2 F3 F4 F0-2 F3 F4
n/N
86
32
85
13
84
13
72
18
56
0
34
20
41
6
39
0
14 10
RVS (%)
0
2
0
Zeuzem et al – EASL 2011

11. Cas clinique 1 : décision
• PEG + RBV + SOF 12 semaines
• Probabilité RVS > 90%
• SVR12

12. Cas clinique 2
• Malade de 48 ans, alcool ancien sevré
• Génotype 1a
• CV = 6,4 log UI/ml
• F4 sur biopsie hépatique en 2010
• Réponse nulle à PR – Tolérance difficile
• Refus retraitement IP 1° génération
• Child A5 sans HTP
• FS = 17,8 kPa
• Indication retraitement rapide

13. Schéma thérapeutique : avec ou sans IFN ?
Efficacité supérieure (30%)
Meilleure tolérance
Pas de données
Probabilité RVS < 70% ?
Non approprié
IFN + IFN -
Décision d’instaurer un traitement au cas par cas

14. Sofosbuvir + Daclatasvir
Sulkowski et al, N Engl J Med 201144
RVS 24
ARN < 25 UI/ml
ARN (-)
*** : données manquantes chez 2 malades / groupe, RVS 36

15. Etude COSMOS : SOF + SMV+/-RBV
Naïfs et précédents répondeurs nuls, METAVIR F3-F4
RVS 12 Échec Non-Virologique Rechute
2/30 2/27 1/14 3/87
7% 7% 7%
100
80
60
40
20
0
3%
2%
93% 100% 93% 93% 94%
SMV/SOF±RBV
Proportion of patients (%)
SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF
24 semaines 12 semaines Total
2/87
28/30 16/16 25/27 13/14 82/87
Lawitz et al, EASL 2014, abs O165
Sulkowski et al, EASL 2014, abs O07

16. Etude COSMOS : SOF + SMV+/-RBV
RVS12 en fonction du sous-type G1 et du polymorphisme Q80K
GT 1a sans Q80K
GT 1b
100 100
93
88
95
GT 1a avec Q80K
100 100
88
100
96
6/6 11/11 11/11 4/4 7/7 4/4 5/5 13/14 7/8 3/3 7/8 3/3 18/18 38/40 25/26
SMV/SOF±RBV
RVS12(%)
SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF
24 semaines 12 semaines Total
100
80
60
40
20
0
100 100 100 100 100
échecs non-virologique exclus*
Lawitz et al, EASL 2014, abs O165
Sulkowski et al, EASL 2014, abs O07

17. Cas clinique 2 : décision
• Absence de mutation Q80K
• SOF + SIM + RBV 12 semaines
• Probabilité RVS = 93%
• RBV :
– Non supporté par preuves
– Diminution de la dose (voire arrêt) en cas d’anémie, pas d’EPO…

18. Cas clinique 3
• Malade de 62 ans, sans comorbidités
• Génotype 1b
• CV = 4,8 log UI/ml
• F4 sur biopsie hépatique en 2002
• Echec à 5 lignes de traitement, dont trithérapie TVR (2011)
• Asthénie marquée
• Child B8 (ascite modérée, albumine=32 g/L)
• VO de stade II
• Indication de traitement ? Comment traiter ?

20. Combinaison sofosbuvir + daclatasvir
Réponse virologique
91 %
100 % 100 % 100 % 100 %
80 %
95 % 100 % 100 % 95 %**
n = 21 20 21 20 21 20 21 20 21 20
S2 S4 S24 RVS4 RVS12
** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable
aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)
100
80
60
40
20
0
DCV + SOF
DCV + SOF + RBV
Manquant
• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

22. Cas clinique 3 : décision
• SOF + DCV + RBV 24 semaines
• Probabilité RVS = ?
• RBV :
– Non supporté par preuves
– Mais diminution efficacité du traitement en cas de cirrhose décompensée
– Diminution de la dose (voire arrêt) en cas d’anémie, pas d’EPO…

23. Cas clinique 4
• Homme de 42 ans
• Co-infecté VIH
• Génotype 4
• CV = 6,8 log UI/ml
• Echec de PR puis PR + TVR
• Cirrhose Child A5 sans HTP
• FS = 19,4 kPa

24. Traitement des patients co-infectés VIH-VHC, naïfs, G1-4
Etude de phase 2 (1910) SOF+IFN-PEG+RBV 12 semaines
Week 0 12 16 24 36
No response guided therapy
89 88
100
8/9 7/8 6/6
Protease Inhibitor
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Rodriguez-Torres M, et al. IDWeek 2013; San Francisco, CA. Poster #714
SVR4 SVR12 SVR24
Primary endpoint
HCV GT 1–4
Treatment-naïve, on
stable HIV ARV
N=23
SOF 400 mg QD +
PegIFN alfa-2a 180 μg/week + RBV
1000‒1200 mg/day
FTC/TDF +
NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
0
RVS12 (%)
FTC/T
DF +
NNRTI
FTC/TDF +
Raltegravir
RVS12 (%)

26. Autres options possibles
• SOF + SIM 12 semaines
– Option possible (EASL et AFEF 2014)
– Mais aucune donnée (extrapolation G1)
– Résistance à TVR
– Interactions médicamenteuses
• SOF + DCV 24 semaines
– Option possible (EASL et AFEF 2014)
– Mais aucune donnée (extrapolation G1)
– Interactions médicamenteuses possibles

27. Cas clinique 4 : décision
• Peg + RBV + SOF 12 semaines
• Probabilité de RVS > 90% ?
• Tolérance satisfaisante, mais rechute à 1 mois…
• Retraitement prévu par SOF + DCV 24 semaines

28. Cas clinique 5
• Malade de 71 ans
• Thalassémie (Hb=80g/L, transfusions mensuelles)
• Génotype 2
• CV = 6,8 log UI/ml
• Jamais traitée
• Cirrhose Child A5
• HTP : plaquettes = 111 G/l, VO de stade I
• Faut-il traiter ? Si oui comment ?

29. GT 2 and GT 3 Treatment-Naïve: SOF+RBV vs PEG-IFN+RBV
FISSION SVR12 By Genotype and cirrhosis
SOF+RBV 12 weeks
PEG+RBV 24 weeks
89/145 99/139 13/38 11/37
Error bars represent 95% confidence intervals
SVR12 (%)
58/59 44/54 10/11 8/13
No cirrhosis Cirrhosis
Gane E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #5
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 [Epub ahead of print]
No cirrhosis Cirrhosis
GT2 GT3

30. FUSION : efficacité de SOF+RBV 12S vs 16S G2/3 en échec de traitement
SVR12
SVR12
SOF + RBV, n=103 Placebo
SOF + RBV, n=98
SOF dose 400 mg QD; RBV dose 1000–1200 mg/d
12 16 24 28
Randomized 1:1
Patients GT2 et GT3
N=201
Schéma non guidé par la réponse virologique
Study Week 0
Génotype 2 Génotype 3
96 100
60
78
100
80
60
40
20
0
25/26 23/23 6/10 7/9 14/3 5/26
Non cirrhotique Cirrhotique Non cirrhotique Cirrhotique
Nelson DR, et al. EASL 2013. Oral #6 Jacobson IM N Engl J Med. 2013
8
25/40 14/23

31. sofosbuvir + daclatasvir chez les G2/G3
Sulkowski et al, N Eng J Med 2014

32. Cas clinique 5 : décision
• SOF + DCV 24 semaines (ATU acceptée)
• Probabilité RVS ?

33. Cas clinique 6
• Homme de 60 ans, diabète de type I
• Génotype 3
• CV = 6,7 log UI/ml
• Rechute à PR 24 puis 48 semaines
• Cirrhose Child A6 (albumine = 33 g/L)
• HTP : plaquettes = 71 G/l, VO de stade II
• Indication de traitement rapide

34. Option 1 : SOF + RBV 24 semaines
RVS12 chez patients G2
traités 12 semaines
RVS12 chez patients G3
traités 24 semaines
100
80
60
40
20
0
RVS12 (%)
97
29/30
Non
cirrhotiques
naïfs
100
2/2
Cirrhotiques
naïfs
91
30/33
Non
cirrhotiques
déjà traités
88
7/8
Cirrhotiques
déjà traités
100
80
60
40
20
0
RVS12 (%)
94
86/92
Non
cirrhotiques
naïfs
92
12/13
Cirrhotiques
naïfs
87
87/100
Non
cirrhotiques
déjà traités
60
27/45
Cirrhotiques
déjà traités
34
Zeuzem et al. N Engl J Med 2014

35. Facteurs prédictifs de réponse dans l’étude Valence
Patients porteurs d’un génotype 3
Variable Odds ratio IC 95 p
Age < 50 ANS 2.8 1.214, 6.566 0.0160
Sexe féminin 3.2 1.217, 8.311 0.0183
Absence de cirrhose 3.5 1.603, 7.476 0.0016
Charge virale < 1.000.000 UI/ML 4.2 1.208, 14.812 0.0241
Zeuzem et al. N Engl J Med 2014, suppl

36. Option 2 : PR + sofosbuvir
• 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose,
36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs
• SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j pendant
12 semaines
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé
RVS12
selon le génotype
RVS12 selon le génotype
et la présence de cirrhose
100
80
60
40
20
36
Sans cirrhose Cirrhose
100
G2 G3
RVS12 (%)
93 83 83
100
80
60
40
20
0
9/9 13/14 10/12 10/12
Tous G2 G3
RVS12 (%)
89 96
83
0
42/47 22/23 20/24

38. Factors
Platelets count
>100,000/mm3
Platelets count
≤100,000/mm3
Albumin 35 g/L 3.4% (10/298) 4.3% (3/69)
Albumin <35 g/L 7.1% (2/28) 44.1% (15/34)
Hézode C, et al. J Hepatol. Accepted for publication
Risque de complication sévère

39. sofosbuvir + daclatasvir chez les G2/G3
Sulkowski et al, N Eng J Med 2014

40. SVR12 (%)
19/19 13/20 16/25 26/26
LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF LDV/SOF + RBV
 The regimens were safe and well tolerated
Gane E, EASL, 2014, O6
‡
Rôle de la RBV ? Example du LDV (12 semaines)

41. Cas clinique 6 : décision
• SOF + DCV + RBV 24 semaines
• Probabilité RVS ?