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  • 1. 1
  • 2. 2
  • 3. ORIGEN En 1932 aparece el Prontosil y otras Diuréticos.- Inhibidores de anhidraza carbónica moléculas de origen similar que tienen (acetazdamida). actividad biológica son: Hipoglucemiantes.,- Sulfonilureas Fig 1. Gerhard Johannes Paul Domagk. Nació en Lagow Brandeburgo el 30 de octubre de 1895 y murió en Burgberg el 14 de abril de 1964. Fué un patólogo y bacteriólogo alemán que estudió medicina en la Universidad de Kiel, participó como voluntario en la I Guerra Mundial, donde fue herido en 1914, trabajando el resto de la guerra como médico. Finalizó sus estudios después de la guerra y trabajó en la Universidad de Greifswald, donde se dedicó a estudiar las infecciones causadas por la bacterias. Obtuvo el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1939 por el descubrimiento de la Sulfonamida Prontosil, primera droga efectiva contra las infecciones bacterianas. Farmacología Médica. Nicandro Mendoza Patiño. Editorial Médica Panamericana .2008. pp.85 3
  • 4. ESTRUCTURA Grupo 4-amino Grupo sulfonamida 4
  • 5. CLASIFICACIÓN Las bases farmacológicas de la terapéutica. Goodman&Gilman 11ª. Edición Mc. Graw Hill . Pp 1114 Absorbibles, (de acción rápida), intermedia, prolongada. No absorbibles. De uso tópico 5
  • 6. MECANISMO DE ACCIÓN Son análogos y antagonistas competitivos del PABA interrumpiendo la producción de ácido fólico por la bacteria. Pharmacology 4th Ed. Richard A. Harvey, Pamela C. Champ. RESISTENCIA •Aumento de la selectividad enzimática International Edition. Pp. 392 BACTERIANA •Aparición de vías metabólicas alternativas Se presenta por: •Síntesis de enzimas 6
  • 7. FARMACOCINÉTICA Pharmacology 4th Ed. Richard A. Harvey, Pamela C. Champ. ABSORCIÓN .- Buena del TGI International Edition. Pp. 393 DISTRIBUCIÓN.- Pleura, líquido sinovial, perituneal, prostático, CFR y humor acuoso. Se unen importantemente a proteínas plasmáticas y compite con bilirrubina. Kernicterus (Por exceso de bilirrubina libre. METABOLISMO .- Sufren reacciones de acetilación y conjugación con ácido glucorónido. ELIMINACIÓN.- Renal. En orina ácida precipitan Cristalarias. (Sulfixosazol alta solubilidad) 7
  • 8. Farmacología Humana 5ª. Edición. Jesús Flórez. Elsevier Masson pp 1274 Velázquez; Farmacología Básica y Clínica. Lorenzo, Moreno, Lizasoain, Leza, Moro, Portolés 18ª. Edición. Editorial Panamericana. 861.
  • 9. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Inicialmente presentaron amplio espectro VS Gram+, Gram- , hongos y protozoarios. Pero a lo largo de los años las cepas antes susceptibles han desarrollado mucha resistencia. ESPECTRO ANTIBACTERIANO La MIC varía desde 0.1 g/mL (C. trachomatis) hasta 64 g/mL (E. Coli). La concentración máxima alcanzada in vivo en 100 -200 g/mL. Farmacología Humana 5ª. Edición Jesús Flórez Elsevier Masson pp 1273 9
  • 10. TRIMETOPRIMA Es una 2-4 aminopiridina, análogo estructural de la pteridina del ácido fólico. Pteredina del ácido fólico 2-4 aminopiridina MECANISMO DE ACCIÓN Ya escrito en la figura, participa en la inhibición del ácido fólico(FH4). Por éste mecanismo, la inhibición del crecimiento bacteriano es más rápido que con las sulfamidas. La Trimetoprima tiene características farmacocinéticas similares a las sulfamidas, se metaboliza en hígado y produce metabolitos activos que se eliminan por orina. Alcanza [ ] urinarias 100 veces más altas que en el plasma. 10
  • 11. LA COMBINACIÓN SULFAMIDAS + TRIMETOPRIMA La administración de una dosis entándar por vía oral de un preparado 1:5 (160 mg TMP/800 mg SMZ) produce concentraciones plasmáticas 1 g/mL–Trimetoprim, 20 g/mL–sulfametoxazol. La administración (parenteral) de la combinación 1:5 produce en plasma concentraciones de 3.5 g/mL TMP y 46 g/mL SMZ. Velázquez; Farmacología Básica y Clínica. Lorenzo, Moreno, Lizasoain, Leza, Moro, Portolés 18ª. Edición. Editorial Panamericana. 859-60. 11
  • 12. PRESENTACIÓN TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL Suspensión de 5 mL: 40 mg de TMP + 200 mg de Bacteric (Sandoz) SMZ Tabletas: 80 mg de TMP + 400 mg de SMZ. Bacteric F (Sandoz) Tabletas: 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ Suspensión de 5 mL: 40 mg de TMP + 200 mg de Bactrim (Roche) SMZ Comprimidos: 80 mg de TMP + 400 mg de SMZ. Suspensión de 5 mL: 40 mg de TMP + 200 mg de Bactrim compositum (Roche) SMZ + 50 mg de guaifenisidina + 20 mg de cloruro de amonio Bactrim F (Roche) Comprimidos: 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ. Suspensión de 5 mL: 40 mg de TMP + 200 mg de SMZ Dibaprim (Diba) Tabletas (infantil): 20 mg de TMP + 100 mg de SMZ Tabletas (adulto): 80 mg de TMP + 400 mg de SMZ Dibaprim F (Diba) Tabletas: 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ Ectaprim (Liomont) Tabletas de 80 mg de TMP + 400 mg de SMZ Ectaprim F (Liomont) Tabletas de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ Suspensión de 5 mL: 40 mg de TMP + 200 mg de Ectaprim pediátrico SMZ Suspensión de 5 mL: 40 mg de TMP + 200 mg de Maxtrim (Bristol-Myers Squibb) SMZ Tabletas: 80 mg de TMP + 400 mg de SMZ Maxtrim F (Bristol-Myers Squibb) Tabletas: 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ Suspensión de 5 mL: 40 mg de TMP + 200 mg de Metoxiprim (Siegfried Rhein) SMZ Metoxiprim Forte (Siegfried Rhein) Comprimidos 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ Septrin (GSK) Comprimidos 80 mg de TMP + 400 mg de SMZ Septrin dispersable (GSK) Tabletas 80 mg de TMP + 400 mg de SMZ Septrin F (GSK) Tabletas de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ Suspensión de 5 mL: 40 mg de TMP + 200 mg de SMZ Trimexazol (Valeant) Comprimidos 80 mg de TMP + 400 mg de SMZ Ampolleta de 3 mL: 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ Trimexazol F (Valeant) Tabletas: 160 mg de TMP + 600 mg de SMZ Guía de antimicrobianos, antivirales, antiparasitarios, antimicóticos, inmunomoduladores. Napoleón González Saldaña, Patricia Saltigeral Simental Nieto Editores. 8a. Edición. Pp. 83.
  • 13. REACCIONES ADVERSAS Pharmacology 4th Ed. INTERACCIONES Richard A. Harvey, Pamela C. Champ. International Edition. Pp. 393 Diuréticos Tiazídicos Anticoagulantes Indicaciones terapéuticas Ojo con la interacción en Metotrexate •Infección de vías urinarias Fenitoina •Otitis media aguda Ciclosporina •Shigelosis •Salmonelosis 13
  • 14. Toxicidad •Las reacciones graves generalmente se deben al sulfametoxazol •Tres por ciento de los pacientes manifiesta síntomas gastrointestínales como: náusea y diarrea, cuando se utilizan dosis altas; una proporción semejante experimenta erupción cutánea •Son menos frecuentes: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, hematuria, proteinuria, neuritis periférica y alucinaciones . •Las alteraciones hematológicas ocurren en 5% de los enfermos, y entre ellas están: anemia, trombocitopenia, neurropenia, aplasia medular, eosinofilia y sulfahemoglobinemia. •Se ha considerado causa de inmunosupresión, aunque aún no se comprueba totalmente. Velázquez; Farmacología Básica y Clínica. Lorenzo, Moreno, Lizasoain, Leza, Moro, Portolés 18ª. Edición. Editorial Panamericana. 867. 14
  • 15. 15
  • 16. GENERALIDADES •Ac. Nalidixico: se deriva de la síntesis orgánica a partir de la cloroquina. • Desde su aparición en 1962 (compuestos no fluorados)Son agentes dirigidos a bacilos Gram- y se han usado como antisépticos urinarios, intestinales, biliares. • En 1978 aparecen para consumo humano la 2ª. generación de fluoroquinolonas con el NORFLOXACINO. • Tienen más amplio espectro vs bacterias Gram+, Gram– y micobacterias, pero son inactivas VS cocos Gram+ aerobios y tienen muy ligera actividad sobre anaerobios. •Quinolonas de 3ª. Generación (Levofloxacino). •Quinolonas de 4ª. Generación Gatifloxacino, Moxifloxacino, Trovaflozçxacino. •La evolución sintética de estos compuestos ha llevado a disponer de fármacos con un mayor espectro antibiótico y mejores características farmacocinéticas. 16
  • 17. Análogos del Ácido nalidíxico 4 Quinolónicos Ac. 4-quinolonas-3-carboxílico 17
  • 18. CLASIFICACIÓN DE LAS QUINOLONAS Enoxacina Cinoxacina Acido nalidíxico Sparfloxacina Acido oxolínico •Farmacología Humana 5ª. Edición Jesús Flórez Elsevier Masson pp 1265 •Guía de antimicrobianos, antivirales, antiparasitarios, Gemifloxacina antimicóticos, inmunomoduladores. Napoleón González Saldaña, Patricia Saltigeral Simental. Grepafloxacina Nieto Editores. 8a. Edición. Pp. 161 Trovafloxacina
  • 19. MECANISMO DE ACCIÓN • Son agentes bactericidas. Penetran a la bacteria por las porinas. • Dentro de la bacteria inhiben a la enzima ADN-girasa. • Interfieren con la síntesis del DNA al bloquear la reacción de super desenrollamiento dependiente de ATP y calizada por la girasa. • Inhibe la actividad ranurante y sellante de la girasa. • Las Quinolonas más antiguas (1ª. Y 2ª. generación tiene su efecto sobre la Topo isomerasa II. • Las Quinolonas más modernas : • “Moxifloxacino”.- Inhiben Topi isomerasa II de Gram-, pero también isomerasa IV Pharmacology 4th Ed. Richard A. Harvey, Pamela C. Champ. de Gram+. International Edition. Pp.338 19
  • 20. RESISTENCIA BACTERIANA – MECANISMOS • Aparentemente la resistencia aparece solo entre grupos de quinolonas pero no con otros agentes. • Es poco frecuente la resistencia por plásmidos, la resistencia importante es tipo cromosómico, debido a la modificación enzimática de la subunidad A-girasa o impermeabilidad por modificación de las porinas. • La resistencia a Quinolonas a través de mutaciones cromosomales (últimamente también por plásmidos). • Mutaciones cromosomales: 1. Mutaciones en genes topoisomerasas (GyrA, GyrB, Par A, par E) 2. Mutaciones que reducen la acumulación del fármaco: ( ingreso, o salida). 20
  • 21. Velázquez; Farmacología Básica y Clínica. Lorenzo, Moreno, Lizasoain, Leza, Moro, Portolés 18ª. Edición. Editorial Panamericana. 864.
  • 22. FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN Cuando se administran por vía oral se absorben satisfactoriamente y la concentración máxima se alcanza en 1 ó 2 h posteriores a la ingestión. No se unen en forma extensa a las proteínas; tienen buena penetración en tejidos del pulmón, la mucosa bronquial, el riñón, la próstata, e! hueso y las vías urinarias, pero no al sistema nervioso central, donde es escasa. La trovafloxacina ha demostrado adecuada concentración en e! líquido cefalorraquídeo cuando se administra como alatrofloxacina (prodroga). Se metabolizan en e! hígado y 90% se excreta por filtración en los túbulos renales. La ciprofloxacina se elimina por vía hepática y por la orina. El ácido nalidíxico y la pefloxacina se metabolizan en e! hígado y la floxacina se elimina, primariamente, por la orina; la trovafloxacina sólo se elimina por vía hepática. Tienen una vida media de 10 h, con efecto posantibiótico contra bacterias gramnegativas, similar al de los aminoglucósidos. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Goodman&Gilman 11ª. Edición Mc. Graw Hill . Pp 1843
  • 23. Velázquez; Farmacología Básica y Clínica. Lorenzo, Moreno, Lizasoain, Leza, Moro, Portolés 18ª. Edición. Editorial Panamericana. 867.
  • 24. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Pharmacology 4th Ed. Richard A. Harvey, Pamela C. Champ. International Edition. Pp.389
  • 25. Pharmacology 4th Ed. Richard A. Harvey, Pamela C. Champ. International Edition. Pp. 389 25
  • 26. Farmacología Humana 5ª. Edición. Jesús Flórez Elsevier Masson pp 1267 Velázquez; Farmacología Básica y Clínica. Lorenzo, Moreno, Lizasoain, Leza, Moro, Portolés 18ª. Edición. Editorial Panamericana. 793. 26
  • 27. REACCIONES ADVERSAS Efectos sobre: TGI: Nausea, vómito, diarrea, dispepsia. Hematológicos: Leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia Hepáticos: aumento de transaminasas. Corazón: fluoroquinolonas prolongan QT Riñón: Aumento de creatinina sérica, cristaluria si pH>7 SNC: mareos, cefalea, alucinaciones, convulciones, ansiedad, insomnio. Reacc. Alérgicas: prurito, urticaria. Visión: Ac. Nalidixico; visión borrosa, fotofobia, diplopia, falla en la acomodación. En cartílago: Depósito, tendinitis (Precaución al usarse durante el crecimiento). Pharmacology 4th Ed. Richard A. Harvey, Pamela C. Champ. International Edition. Pp. 391
  • 28. INTERACCIONES Se han descrito multiplicidad de ellas y se ilustran en la siguiente tabla: Farmacología Humana 5ª. Edición Jesús Flórez Elsevier Masson pp 1270 OJO: La asociación de quinolonas +procaína/amioradona puede producir arritmias torsade de points.
  • 29. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Fluoroquinolonas (debido a sus características farmacocinéticas), tienen aplicación en:  Infecciones urinarias: Cistitis aguda no complicada Pielonefritis aguda no complicada  Infecciones urinarias complicadas: Uretritis y Prostatitis  Infecciones respiratorias; especialmente útiles en fibrosis quística.  Infecciones gastrointestinales.  Infecciones osteoarticulares.  Infecciones ginecológicas.  Otras infecciones.  Profilaxis en inmunodeprimidos. Como norma general estos fármacos deberían restringirse a las siguientes situaciones: a) la bacteria presente multiresistencia. b) la infección se localice en tejidos poco asequibles a otros fármacos. c) Existan contraindicaciones para utilizar otros antibacterianos. La presencia de alimentos en el estómago retrasa un poco el tiempo para alcanzar la concentración plasmática pico. Las sales de Al y Mg interfieren en la absorción intestinal.