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  • Transcript

    • 1. Depressão Aspectos Gerais do Diagnóstico e Terapêutica Claudio Pericles, MD, MBA, MSc This presentation was used in a CME activity sponsored by a Pharm. Industry, with special focus on a specific SSRI agent. Biblio references are included and its consultation is highly recommended. This presentation may contain restricted, privileged and/ or confidential information. It may reflect the opinion of its author. Unauthorized disclosure, use or copying is prohibited.
    • 2. Pergunta 0 (aquecimento) <ul><li>Quantos brasileiros se estima sejam hoje afetados pelos transtornos depressivos? </li></ul><ul><li>Cerca de 100.000 </li></ul><ul><li>Cerca de 1.000.000 </li></ul><ul><li>Cerca de 10.000.000 </li></ul>
    • 3. A partir de http://www.gocomics.com
    • 4. Epidemiologia da Depressão <ul><li>Prevalência de até 10% em centros de atenção primária à saúde </li></ul><ul><li>Um dos diagnósticos mentais mais freqüentes </li></ul><ul><li>Só 15% dos depressivos buscam tratamento – metade deles com Clínicos Generalistas </li></ul><ul><li>Prevalência longitudinal </li></ul><ul><ul><li>Homens 7-12% </li></ul></ul><ul><ul><li>Mulheres 20-25% </li></ul></ul>
    • 5. O Cérebro “Emocional”
    • 6. Diagnóstico da Depressão <ul><li>Critérios mandatórios (pelo menos 1) </li></ul><ul><ul><li>Humor deprimido, sensação de vazio ou tristeza, a maior parte do dia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Anedonia – perda do interesse ou prazer por virtualmente toda e qualquer atividade </li></ul></ul><ul><li>Critérios eletivos (pelo menos 5) </li></ul><ul><ul><li>Alteração do peso corporal >5% em um mês </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteração do ciclo de sono (insônia, hipersonia ou sono interrompido) </li></ul></ul><ul><ul><li>Agitação ou retardo psicomotor </li></ul></ul><ul><ul><li>Fadiga ou sensação de perda da “energia vital” </li></ul></ul><ul><ul><li>Sensação de culpa ou inutilidade </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteração da capacidade decisória ou de concentração </li></ul></ul><ul><ul><li>Ideação suicida ou pensamentos de morte recorrentes </li></ul></ul>
    • 7. Diagnóstico da Depressão <ul><li>Queixas & Co-morbidades </li></ul><ul><ul><li>‘ Estresse’/ Ansiedade </li></ul></ul><ul><ul><li>Lomabalgia </li></ul></ul><ul><ul><li>Cefaléia </li></ul></ul><ul><ul><li>Utilização freqüente dos serviços de saúde </li></ul></ul>
    • 8. Diagnóstico da Depressão <ul><li>Tristeza Fisiológica (“Normal”) </li></ul><ul><ul><li>Evidência de fator externo desencadeante (extrínseca) </li></ul></ul><ul><ul><li>Duração <2 meses </li></ul></ul><ul><ul><li>Somatização freqüente </li></ul></ul><ul><ul><li>Recaídas raras </li></ul></ul><ul><ul><li>Recuperação espontânea </li></ul></ul><ul><li>Tristeza Patológica (“Depressão”) </li></ul><ul><ul><li>Intrínseca </li></ul></ul><ul><ul><li>Duração >2 meses </li></ul></ul><ul><ul><li>Somatização incomum </li></ul></ul><ul><ul><li>Recaídas freqüentes </li></ul></ul><ul><ul><li>Recuperação espontânea incomum </li></ul></ul>
    • 9. Anatomia da Depressão
    • 10. O Cérebro Deprimido
    • 11. Anatomia da Depressão
    • 12. Anatomia da Depressão: Amígdala
    • 13. História Natural da Depressão Adaptado a partir de Kupfer 1991 . Progressão Remissão Recuperação Manutenção Continuação Agudo Tratamento Síndrome Sintoma “ Normal” Resposta Melhora
    • 14. Neurotransmissores & Humor GABA Encefalinas Endorfinas Glutamato Dopamina (DA) drive zelo motivação Noradrenalina (NA) alerta energia Serotonina humor impulso compulsões obsessões
    • 15. Pergunta 1 <ul><li>Qual o Neurotransmissor (NT) mais associado ao equilíbrio do humor, compulsões e obsessões? </li></ul><ul><li>Noradrenalina (NA) </li></ul><ul><li>Serotonina (5-HT) </li></ul><ul><li>Dopamina </li></ul>
    • 16. Metabolismo do Cérebro Deprimido
    • 17.  
    • 18. NICE Clinical Guideline 23 December 2004
    • 19. Etapas do Tratamento – Parte I (NICE) <ul><li>Identificar a síndrome depressiva </li></ul><ul><li>Educar pacientes e familiares </li></ul><ul><li>Selecionar o tratamento </li></ul><ul><li>Monitorar a resposta </li></ul><ul><li>Ajustar e/ou manter o tratamento </li></ul><ul><li>Estratégia para os não-responsivos </li></ul>
    • 20. Etapas do Tratamento – Parte II (NICE) <ul><li>Reconhecer a doença </li></ul><ul><li>Cuidados primários: Depressão leve </li></ul><ul><li>Cuidados primários: Depressão moderada a grave </li></ul><ul><li>Saúde mental: Depressão refratária, recorrente, atípica e/ou psicótica </li></ul><ul><li>Necessidade de hospitalização </li></ul>
    • 21. Etapas 2 & 3 <ul><li>Etapa 2 </li></ul><ul><ul><li>Higiene do sono, Exercícios físicos, gerenciamento da ansiedade, auto-ajuda </li></ul></ul><ul><ul><li>Antidepressivos só recomendados após fracasso de outras intervenções, em caso de recidiva, e sempre associado a psicoterapia [C] </li></ul></ul><ul><li>Etapa 3 </li></ul><ul><ul><li>Antidepressivos como parte obrigatória da terapêutica [A], via de regra um ISRS [C] </li></ul></ul><ul><ul><li>Caso ocorra agitação ou acatisia, associar um BZD [C] </li></ul></ul><ul><ul><li>No caso de refratariedade, trocar de ISRS ou de classe (Venlafaxina, TCA?) [B] </li></ul></ul><ul><ul><li>Atenção a quantidade prescrita e risco de suicídio [C] </li></ul></ul><ul><ul><li>ISRSs e Mirtazapina mais seguros que TCAs e VFX em superdose </li></ul></ul>
    • 22. Etapa 3 - Considerações <ul><li>Idade - Idosos </li></ul><ul><ul><ul><li>Tratamento mínimo por 6 semanas – conforme resposta, estender por +6 semanas [C] </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Monitorar eventos adversos (pp/ com TCAs) [C] </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Monitorar interações medicamentosas [GPP] </li></ul></ul></ul><ul><li>Demência </li></ul><ul><ul><ul><li>Se há depressão, usar tratamento específico [C] </li></ul></ul></ul><ul><li>Doença cardiovascular (DCV) </li></ul><ul><ul><ul><li>Em caso de IAM ou angina – Sertralina [B] </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Evitar TCAs [GPP] </li></ul></ul></ul><ul><li>Gênero </li></ul><ul><ul><ul><li>Mulheres respondem pior a TCAs (pp/ Imipramina) [B] </li></ul></ul></ul><ul><li>Depressão atípica </li></ul><ul><ul><ul><li>Mais comum em mulheres jovens – preferir ISRS [C] </li></ul></ul></ul>
    • 23. Etapa 4 – Depressão Recorrente <ul><li>Se 2 ou mais episódios, considerar manter medicação por no mínimo 2 anos [B] </li></ul><ul><li>Usar doses semelhantes às empregadas no tratamento agudo [C] </li></ul><ul><li>Adição de Lítio; </li></ul><ul><ul><li>Manter por pelo menos 6 meses [B] </li></ul></ul><ul><ul><li>Não usar Lítio em monoterapia [C] </li></ul></ul><ul><li>Psicoterapia </li></ul><ul><ul><li>Considerar CBT [B-C] </li></ul></ul><ul><li>Outras possibilidades </li></ul><ul><ul><li>Antipsicóticos </li></ul></ul><ul><ul><li>L-triptofano </li></ul></ul><ul><ul><li>Hormônios tireoideanos </li></ul></ul><ul><ul><li>Terapêuticas combinadas (2 ou mais agentes) </li></ul></ul><ul><li>Estratégias não-farmacológicas/ não-psicoterápicas (DBS, TMS, VNS…) </li></ul>
    • 24. Prognóstico <ul><li>Taxa de recidiva/ recaída em 10 anos, após um episódio de Depressão Maior é >50% </li></ul>
    • 25. Depressão Residual e Risco de Recaída Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25(6):1171-1180. Slide Modified: Review: by SHARIE SIPOWICZ 4/8/2003 1:23:11 PM SL32 Rev: 2152 Jackie Strasser 4/10/03 Reviewer Memo: Source: Memo: % Recaída Presença de Sintomas Residuais (n=17) Ausência de Sintomas Residuais (n=40) 76% 25%
    • 26. Continuação da Terapia e Redução no Risco de Recaída Geddes et al 2003
    • 27. Risco de Suicídio D.J. Nutt, J. Psychopharm. 2003 Melhora gradual do humor Agitação inicial, transitória Energia crescente Risco de suicídio consolidado
    • 28. Como Melhorar o Prognóstico na Resposta Parcial? <ul><ul><li>Estender o tratamento (ISRS e CBT) </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumentar as doses de ISRS, combinadas à CBT </li></ul></ul><ul><ul><li>Combinar outras medicações aos ISRS </li></ul></ul>
    • 29. Epidemiologia da Depressão Refratária Não-Responsivos à 1a linha de tratamento 17.5% dos pacientes resistentes ao tratamento Responsivos á 1a Linha de AD Não-MDD MDD População Mundial 7-10% 17.5% Transtorno Depressivo Maior (MDD) 35% 65%
    • 30. Pergunta 2 <ul><li>Qual das seguintes afirmativas é FALSA? </li></ul><ul><li>Na resposta parcial, devemos estender, aumentar a dose da medicação ou combinar um segundo agente. </li></ul><ul><li>A taxa de recaída em resposta parcial é <50% </li></ul><ul><li>Menos de 20% dos pacientes são refratários ao tratamento, porém mais de 1/3 podem não responder à terapêutica inicial. </li></ul>
    • 31. A partir de http://www.gocomics.com “ Aja naturalmente...ele está péssimo hoje...”
    • 32. Antidepressivos: Classes Farmacológicas <ul><li>TCAs </li></ul><ul><li>IMAOs </li></ul><ul><li>ISRSs </li></ul><ul><ul><li>SNRIs </li></ul></ul><ul><ul><li>SARIs </li></ul></ul><ul><ul><li>NASAs </li></ul></ul><ul><li>Agonistas 5-HT1 </li></ul><ul><li>Antipsicóticos atípicos </li></ul><ul><li>Psico-estimulantes </li></ul>
    • 33. Antidepressivos: Intervenções Não-Farmacológicas <ul><li>Terapia Cognitiva (CT) </li></ul><ul><li>Outras Intervenções Psicológicas </li></ul><ul><li>Intervenção Social </li></ul><ul><li>Eletroconvulsoterapia (ECT) </li></ul>
    • 34. Antidepressivos: Como escolher? <ul><li>Princípios da seleção </li></ul><ul><ul><li>Eficácia geral é bastante semelhante </li></ul></ul><ul><ul><li>Considerar uso e resposta prévios </li></ul></ul><ul><ul><li>Considerar perfil de tolerabilidade </li></ul></ul><ul><ul><li>Considerar risco de “overdose”/ toxicidade </li></ul></ul><ul><ul><li>Gravidade da doença </li></ul></ul><ul><ul><li>Idade, Sexo e Co-Morbidades </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomas atípicos </li></ul></ul>
    • 35. Eficácia Geral <ul><li>28 estudos clínicos randomizados,~6000 pacientes </li></ul><ul><ul><li>SSRIs 63% </li></ul></ul><ul><ul><li>TCAs 60% </li></ul></ul><ul><ul><li>Placebo 35% </li></ul></ul><ul><li>TCAs > IMAOs na depressão grave </li></ul><ul><li>IMAOs > TCAs em depressão atípica </li></ul><ul><li>Psico-Estimulantes muito úteis em condições paliativas (AIDS, Onco): Eficácia >75% </li></ul>
    • 36. Segurança e Tolerabilidade <ul><li>Eventos Adversos: </li></ul><ul><ul><li>TCAs > ISRSs </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Arritmias cardíacas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Taxas de abandono </li></ul></ul></ul>
    • 37. Trocando a Medicação (“ Switching” ) <ul><li>Meta-Análise comparativa: Troca de AD por outro da mesma classe vs Classe farmacológica distinta (Papakostas et al. 2007) </li></ul><ul><ul><li>4 estudos clínicos ( n = 1496 ) </li></ul></ul><ul><ul><li>AD não-ISRS (bupropion, mirtazapine, venlafaxine) vs segundo ISRS </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sem diferenças quanto às taxas de resposta (melhora >30% no escore) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Remissão mais provável com AD de outra classe (RR = 1.29, p = .007). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Taxas de remissão: 28% (não-ISRS) vs 23.5% (ISRS). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>NNT = 22 (NICE sugere NNT < 10) </li></ul></ul></ul>
    • 38. IMAOs <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Irreversíveis </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fenelzina (Nardil  ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tranilcipromina (Parnate  ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Isocarboxazida (Marplan  ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Reversiveis (RIMA’s) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Moclobemida (Aurorix  ) </li></ul></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li>Inibem a monoamino-oxidase </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumentam a disponibilidade de NA na sinapse </li></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Ansiólise </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transtorno do Pânico </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fobia Social </li></ul></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Restrições dietéticas </li></ul></ul>
    • 39. TCAs <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Amitriptilina (Tryptanol ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Desipramina (Norpramin ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Doxepina (Sinequan ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Imipramina (Tofranil ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Nortriptilina (Pamelor ® ) </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li>Inibem recaptação de 5 HT </li></ul></ul><ul><ul><li>Inibem recaptação de NA </li></ul></ul><ul><ul><li>‘ SARI’ (antagonismo 5-HT 2 ) </li></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Baixo custo </li></ul></ul><ul><ul><li>Eficácia em pops especiais </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dor crônica (amitriptilina) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dispepsia (doxepina) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Depressão grave </li></ul></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Toxicidade ( ↑ QT c ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Disfunção sexual </li></ul></ul><ul><ul><li>Ganho de peso </li></ul></ul><ul><ul><li>Efeitos anticolinérgicos (sedação, constipação, boca seca) </li></ul></ul>
    • 40. TCAs <ul><li>Os Tricíclicos continuam sendo uma alternativa razoável – com destaque para a Amitriptilina – nas seguintes condições: </li></ul><ul><li>Depressão refratária. </li></ul><ul><li>Presença de sintomas dolorosos associados (enxaqueca, fibromialgia etc). </li></ul><ul><li>População de baixa renda, que não possa arcar com os custos de medicações mais recentes (monitorando EAs e risco CV). </li></ul><ul><li>Quando não houver histórico de doença cardiovascular e segurança cardiovascular não for um problema. </li></ul>
    • 41. Neurônio e Receptores Serotoninérgicos (5-HT1)
    • 42. ISRSs <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Citalopram (Cipramil ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fluoxetina (Prozac ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fluvoxamina (Luvox ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Paroxetina (Aropax/ Paxil ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Sertralina (Zoloft ® ) </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li>Inibição da recaptação de 5 HT </li></ul></ul><ul><ul><li>Alguns efeitos sobre outros receptores (sertralina e paroxetina) </li></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Ansiólise rápida </li></ul></ul><ul><ul><li>Perfil de segurança e tolerabilidade </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pouco ganho de peso </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Poucos efeitos anticolinérgicos </li></ul></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Disfunção sexual </li></ul></ul>
    • 43. ISRS <ul><li>Os ISRS estão entre os primeiros agentes produzidos por engenharia molecular. </li></ul>Fluoxetina Sertralina
    • 44. N (pacientes) 102 (10,706) Todos os estudos Clomipramina Imipramina Dotiepina Desipramina Maprotilina Favorece TCAs Favorece SSRIs -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 † † † 18 (2,264) 25 (2,844) 8 (689) 6 (369) 7 (448) † Efeito Relativo (95% CI)       Eficácia: TCAs vs ISRSs Anderson 2000 30 (3,053) Amitriptylina p = 0.012 NNT  20 
    • 45. Início da Resposta aos ISRSs <ul><li>Resposta = >30% de redução no escore HAM-D </li></ul><ul><li>As características da depressão não predizem o tempo para resposta </li></ul><ul><li>Se não houver resposta após 4 semanas, >75% de chance de falha terapêutica </li></ul>Nierenberg et al Am J Psychiatry 157:1423-1428, 2000
    • 46. Risco de Toxicidade Fatal com ISRSs e outros Antidepressivos Buckley N and McManus P, BMJ 2002 325 : 1332-1333 “ 1993-1999, Single ingestions + alcohol:England,Wales & Scotland”
    • 47. Pergunta 3 <ul><li>Quais destes seguintes agentes demonstraram maior segurança cardiovascular, quer em estudos clínicos, quer em acompanhamento de casos de superdosagem ( overdose )? </li></ul><ul><li>Sertralina e Paroxetina. </li></ul><ul><li>Sertralina e Citalopram </li></ul><ul><li>Sertralina e Venlafaxina. </li></ul>
    • 48. Sertralina (Zoloft) <ul><li>Mecanismo de ação: inibição da recaptação de serotonina (5-HT) pelo SNC. </li></ul><ul><li>Sertralina é desprovida de afinidade por receptores alfa-adrenérgicos, dopminérgicos, colinérgicos, GABAérgicos, histaminérgicos ou BZDs – sem efeitos cardiovasculares, muscarínicos ou sedativos. </li></ul><ul><li>Extenso metabolismo hepático de 1a passagem. </li></ul><ul><li>Meia-vida de eliminação de 60 a 100 horas. </li></ul><ul><li>Apresentações: 50 e 100 mg. </li></ul><ul><li>Principais eventos adversos (EAs): insônia, astenia, queixas gastrintestinais, tremores, confusão e sonolência. </li></ul><ul><li>Risco de virada maníaca: ~0,5% (i.e., 1 em 200 pacientes) </li></ul>
    • 49. Sertralina (Zoloft) <ul><li>INDICAÇÕES APROVADAS: </li></ul><ul><ul><li>Depressão, com ou sem sintomas de ansiedade, com ou sem história de mania; </li></ul></ul><ul><ul><li>Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC); </li></ul></ul><ul><ul><li>Transtorno do pânico com ou sem agorafobia; </li></ul></ul><ul><ul><li>Transtorno do estresse pós-traumático (TEPT); </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomas da Síndrome da Tensão Pré-Menstrual e/ou do Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (TDPM); </li></ul></ul><ul><ul><li>Fobia Social (Transtorno da Ansiedade Social - TAS). </li></ul></ul>
    • 50. Sertralina (Zoloft) <ul><li>POSOLOGIA RECOMENDADA: </li></ul><ul><ul><li>Depressão e TOC: 1 dose de 50 mg/dia; </li></ul></ul><ul><ul><li>TEPT, Transtorno do Pânico e Fobia Social: iniciar com 25 mg/dia e, após uma semana, 50 mg/dia; </li></ul></ul><ul><ul><li>STPM e/ou TDPM: iniciar com 50 mg/dia, podendo-se adotar o tratamento contínuo (durante todo o ciclo menstrual) ou apenas durante a fase lútea do ciclo. </li></ul></ul>A dose-alvo, via de regra, é de 50 mg.
    • 51. Sertralina (Zoloft) <ul><li>CONCLUSÕES: </li></ul><ul><ul><li>Eficácia semelhante à venlafaxina (antidepressivo de ação dupla), com melhor tolerabilidade CV e GI; </li></ul></ul><ul><ul><li>Superior à paroxetina no tratamento da sintomatologia cognitiva; </li></ul></ul><ul><ul><li>Baixo risco de Interações medicamentosas; </li></ul></ul><ul><ul><li>Baixa incidência de ganho de peso e disfunção sexual; </li></ul></ul><ul><ul><li>Amplo espectro de eficácia (depressão, TOC, T. Pânico, Fobia Social, T. Estresse Pós Traumático) </li></ul></ul>A Sertralina apresenta um perfil destacado entre os antidepressivos por aliar eficácia, tolerabilidade e segurança CV.
    • 52. Eficácia da Sertralina em TEPT
    • 53. Sertralina & TEPT – 36 semanas
    • 54. Terapia de Manutenção com Sertralina: Sobrevida sem Recaída, após Descontinuação Curva de Sobrevida (Kaplan-Meier) Semanas Davidson, Pearlstein et al., 2001. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 4 8 12 16 20 24 28 Placebo Sertralina
    • 55. Terapia Combinada com Sertralina: Amplificação em Resposta Parcial * * * ns * * ns ns Remissão na Fase 1 Resposta Parcial na Fase 1 * * ns ns * ns Rothbaum, Cahill, Foa, Davidson et al. (2006)
    • 56. Farmacogenômica & Depressão <ul><li>Complexa herança poligênica e multifatorial </li></ul><ul><li>Fenótipo variável e subjetivo </li></ul><ul><li>30-50% de pacientes não-responsivos </li></ul><ul><li>Altas taxas de resposta ao placebo (~50%) </li></ul><ul><li>Estudo R-0552 </li></ul><ul><ul><li>8 semanas, sertralina em idosos, 66 centros nos EUA </li></ul></ul><ul><ul><li>Amostras anônimas testadas quanto ao DNA/ tempo de resposta à sertralina </li></ul></ul><ul><ul><li>Escore inicial HAM-D >18 </li></ul></ul>
    • 57. Resposta da Depressão à Sertralina, por Genótipo P=.01 P=.01 <ul><li>Alelos L/L respondem melhor e mais rapidamente à Sertralina </li></ul>
    • 58. Disfunção Sexual <ul><li>Incidência basal em deprimidos: 30 -70% </li></ul><ul><li>Incidência per-tratamento: 10 -75% </li></ul><ul><ul><li>Grandes diferenças entre relato espontâneo e inquérito clínico </li></ul></ul><ul><li>↑ 5-HT (agonismo dos receptores 5-HT 2,3 ) </li></ul><ul><li>↓ Dopamina ( levando ao ↑ prolactina) </li></ul><ul><li>↓ Acetilcolina </li></ul><ul><li>↓ NO-sintetase </li></ul>
    • 59. 5 HT 1 (afeto) Dopamina NA  2 Noradrenalina (NA) MAO X 5 HT 3 (náuseas) 5 HT 2 (disfunção sexual) 5 HT X Sinapse, NTs e Receptores
    • 60. A partir de http://www.gocomics.com
    • 61. Pergunta 4 <ul><li>Qual destas correlações entre receptores e seu efeito fisiológico está ERRADA? </li></ul><ul><li>Receptores 5-HT1 = afeto </li></ul><ul><li>Receptores 5-HT2 = disfunção sexual </li></ul><ul><li>Receptores 5-HT3 = afeto </li></ul>
    • 62. SNRIs (Duais, 2 a geração) <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Venlafaxina (Effexor ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Milnaciprano (Ixel ® ) </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li> 5-HT </li></ul></ul><ul><ul><li> Noradrenalina </li></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Ansiólise rápida (nefazodona) </li></ul></ul><ul><ul><li>Eficácia em dor crônica </li></ul></ul><ul><ul><li>Eficácia em transtorno bipolar </li></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Ganho de peso </li></ul></ul><ul><ul><li>Disfunção sexual </li></ul></ul><ul><ul><li>Efeitos NA </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Taquicardia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hipertensão </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Efeitos anticolinérgicos </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hipertensão </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Constipação/ Retenção urinária </li></ul></ul></ul>
    • 63. SARIs <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Nefazodona (Serzone ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Trazodona (Donaren ® ) </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li>Inibição da recaptação 5 HT </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagonismo 5 HT 2a, 2c </li></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Ansiólise rápida (nefazodona) </li></ul></ul><ul><ul><li>Baixa incidência de disfunção sexual </li></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Priapismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Sedação </li></ul></ul>
    • 64. NASSAs <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Mirtazapina (Remeron ® ) (5HT 2a2c ,5HT 3 , inibidor α 2 ) </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li>Aumenta a atividade 5-HT </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inibição da recaptação </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagonismo 5HT 2a,c </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagonismo pré-sináptico α 2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bloqueia a quebra da NA </li></ul></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Ansiólise </li></ul></ul><ul><ul><li>Baixa incidência de disfunção sexual </li></ul></ul><ul><ul><li>Baixa incidência de náuseas </li></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Priapismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Sedação </li></ul></ul><ul><ul><li>Ganho de peso </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagonismo H 1 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagonismo 5HT 2c </li></ul></ul></ul>
    • 65. Antipsicóticos Atípicos <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Ziprasidona (Geodon ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Olanzapina (Zyprexa ® ) </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li>Antagonismo 5HT 2a,c </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagonismo dopaminérgico </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reduz mania e ansiedade </li></ul></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Eficácia em refratariedade </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ansiedade </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transtorno bipolar </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Psicose </li></ul></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Pouca experiência </li></ul></ul><ul><ul><li>Tolerabilidade </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ganho de peso (Antagonismo H 1 ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prolongamento QT c (não com olanzapina) </li></ul></ul></ul>
    • 66. Agonistas 5-HT1 <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Buspirona (Buspar ® ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Ipsapirona </li></ul></ul><ul><ul><li>Gepirona </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li>Agonistas 5-HT1 </li></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Ansiólise </li></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Eficácia ainda carece de comprovação adequada </li></ul></ul>
    • 67. Psicoestimulantes <ul><li>Agentes </li></ul><ul><ul><li>Dextroamfetamina </li></ul></ul><ul><ul><li>Metilfenidato </li></ul></ul><ul><ul><li>Pemolina </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos de Ação </li></ul><ul><ul><li>Estimulam a liberação de catecolaminas </li></ul></ul><ul><ul><li>Inibem a recaptação de catecolaminas </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumentam a atividade dopaminérgica central </li></ul></ul><ul><li>Vantagens </li></ul><ul><ul><li>Início de ação rápido </li></ul></ul><ul><ul><li>Alivia o retardo psicomotor </li></ul></ul><ul><ul><li>Útil em cuidados paliativos </li></ul></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><ul><li>Potencial de abuso </li></ul></ul><ul><ul><li>Eventos adversos (tremor, agitação, taquicardia etc) </li></ul></ul>
    • 68. Fatores de Risco para Depressão Refratária <ul><li>Subtipos depressivos </li></ul><ul><ul><li>Depr. atípica </li></ul></ul><ul><ul><li>Depr. psicótica </li></ul></ul><ul><ul><li>Transt. Bipolar </li></ul></ul><ul><li>Co-morbidades </li></ul><ul><ul><li>Abuso de substâncias </li></ul></ul><ul><ul><li>Transt. ansiosos </li></ul></ul><ul><ul><li>Transt. personalidade </li></ul></ul><ul><ul><li>Patologias clínicas significativas </li></ul></ul><ul><li>Terapêutica </li></ul><ul><ul><li>Não adesão ao tratamento </li></ul></ul><ul><ul><li>Retardo no início do tratamento </li></ul></ul><ul><li>Demografia </li></ul><ul><ul><li>Idade precoce de início </li></ul></ul><ul><ul><li>Gênero feminino </li></ul></ul><ul><ul><li>Baixa renda </li></ul></ul><ul><ul><li>História familiar </li></ul></ul><ul><ul><li>Ambiente de pouco apoio (família, trabalho etc) </li></ul></ul>
    • 69. STAR*D: recaídas <ul><li>80% dos pacientes com depressão crônica, recorrente. </li></ul><ul><li>Média: 6 episódios </li></ul><ul><li>Duração média: 25 meses </li></ul>Rush et al 2006
    • 70. Etapa 4: Depressão refratária É importante “fazer algo” Licht & Qvitzau 2002 Resposta ( vs basal) 72% Resposta 0% Basal
    • 71. Etapa 4: Depressão refratária Introdução de Lítio Crossley & Bauer 2007 40% 17% Resposta
    • 72. Etapa 4: Depressão refratária Introdução de Neurolépticos Atípicos Papakostas et al 2007 NNT = 4-5 OLA OLA OLA RIS QTP QTP QTP OLA OLA RIS
    • 73. <ul><li>T 4 : remissão em até 50% dos pacientes com Depressão Refratária (Bauer et al. 2000) </li></ul><ul><li>T 3 : Meta-análise não demonstrou eficácia (Aronson et al. 1996) </li></ul><ul><li>T 3 + SSRIs (Lerer et al. 2006) </li></ul><ul><ul><li>Resposta – placebo 50% vs T3 70% </li></ul></ul><ul><li>Estratégia alternativa para os casos de Hipotireoidismo clínico ou subclínico? </li></ul>Etapa 4: Depressão refratária Introdução de Hormônio Tireoideano
    • 74. Etapa 4: Depressão refratária Introdução de DHEA Wolkowitz et al 1999 70% TRD
    • 75. Etapa 4: Depressão refratária Introdução de Modafinil (PROVIGIL) Fava et al 2005 Pacientes com fadiga ou sonolência excessiva, apos 8 semanas de AD Geral HAMD 17 > 14
    • 76. ECT: resposta e comprometimento cognitivo <ul><li>ECT: eficácia maior que farmacoterapia, em curto prazo. </li></ul><ul><li>ECT: eficácia maior quando relizada 2x/ semana e com correntes de maior intensidade/ bilateral </li></ul><ul><li>Comprometimento da memória retrógrada e anterógrada comum logo após ECT. </li></ul><ul><li>Comprometimento mais comum quando procedimento é freqüente e bilateral. </li></ul><ul><li>Associação entre fenômenos delusionais/ confusão pós-ictal e retardo psicomotor/ mau prognóstico (Buchan et al. 1992) </li></ul><ul><li>Mau prognóstico: cronicidade de longa data; distimia; refratariedade à medicação (Dombrovski et al. 2005) </li></ul><ul><li>60-80% de recidiva em médio prazo (Kennedy et al. 2001) </li></ul><ul><li>TCAs ou IMAOs reduzem a recaída à metade (Seager & Bird, 1962; Imlah et al. 1965; Kay et al. 1970) </li></ul>
    • 77. Pergunta 5 <ul><li>Qual destas afirmações sobre depressão refratária está ERRADA? </li></ul><ul><li>A não adesão ou retardo no início do tratamento são fatores de risco importantes. </li></ul><ul><li>O lítio em monoterapia é muito útil como estabilizador, para prevenir novas recaídas, particularmente em transtorno bipolar </li></ul><ul><li>A ECT é uma alternativa rápida e eficaz, embora seu uso repetido possa ocasionar déficit cognitivo (intelectual), e seja um método pouco popular em nosso país. </li></ul>
    • 78. A partir de http://www.gocomics.com
    • 79. ECT vs Farmacoterapia UK ECT Review Group 2003
    • 80. TMS: Estimulação Magnética Transcraniana <ul><li>As meta-análises sugerem que seja um método efetivo </li></ul><ul><li>Estimulação de alta freqüência do córtex pré-frontal esquerdo, ou baixa freqüência sobre córtex direito </li></ul><ul><li>4 a 6 semanas ao ano (diário ou não?) </li></ul><ul><li>Mais eficaz em pacientes jovens, não-psicóticos, doença recente. </li></ul>
    • 81. TMS vs ECT ECT – 35% TMS – 39% ECT – 46% TMS – 44% UL 2X/52 2-4/52 10Hz LDLPFC Daily x 2/52 30 Schulze-Rauschenback et al. 2005 ECT – 61% TMS – 13% ECT - ? TMS – 0% UL 3X/52 2-4/52 10Hz LDLPFC Daily x 2/52 28 O’Connor et al. 2003 ECT – 48% TMS – 45% ECT – 58% TMS – 58% UL (BL if needed) Min X6 10Hz LDLPFC Daily x 4/52 40 Grunhaus et al. 2003 ECT – 64% TMS – 55% ECT – 56% TMS – 46% BL 3x/52 (3-12) 10Hz LDLPFC Daily x 2/52 22 Janicak et al. 2002 % redução na escala HAM-D Taxa de resposta ECT TMS n Estudo
    • 82. VNS–Estimulação Neural Vagal O custo do implante é de cerca de 10,000 GBP O implante dura cerca de 8 anos (1250 GBP/ ano) A taxa de resposta chega a >40%, nos casos graves/ refratários. Os principais eventos adversos são alterações vocais (~60%), tosse, parestesias e dispnéia (~20%). Todos tendem a reduzir bastante com o tempo (após os 3 primeiros meses).
    • 83. Vago: Projeções Aferentes Cerebrais As estruturas límbicas e paralímbicas estão representadas em laranja. Adaptado a partir de Rutecki P. Epilepsia. 1990;31(suppl 2):S1-S6. Vago Trato Solitário Tálamo Insula, Giro Cingulado anterior, Córtex Orbitofrontal Amígdala Núcleo do Trato Solitário Gãnglio Nodoso Area Postrema Nucleus Cuneatus DMN Medula Espinhal Formação Reticular Medial Bulbo Ponte Hipocampo Hypotálamo Parabrachial Nucleus Locus Coeruleus Rafe Dorsal
    • 84. DBS – Estimulação Cerebral Profunda <ul><li>Aouizerate et al. 2004 </li></ul><ul><ul><li>DBS do núcleo caudado ventral (depressão + TOC) </li></ul></ul><ul><ul><li>Melhora significativa e remissão após 6 meses </li></ul></ul><ul><li>Lozano et al. 2008 </li></ul><ul><ul><li>DBS do giro cingulado subcaloso (SCG) </li></ul></ul><ul><ul><li>Primeiro mês: 35% de resposta e 10% de remissão </li></ul></ul><ul><ul><li>Sexto mês: 60% de resposta e 35% de remissão </li></ul></ul>
    • 85. DBS: Estimulação Cerebral Profunda
    • 86. DBS: Estimulação Cerebral Profunda
    • 87. Dúvidas? <ul><li>Claudio Pericles, MD, MBA, MSc </li></ul><ul><li>[email_address] </li></ul><ul><li>(0xx21) 7641-1195 </li></ul>

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