What's Up Collector Prévention
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Par F. DIevart

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  • Cholesteryl ester transfer protein (CETP) is a plasma protein that catalyzes the transfer of CE from HDL to apoB-containing lipoproteins (VLDL and LDL-C)in exchange for triglycerides that are transferred in the reverse direction. CETP inhibitors increase HDL-C and some also lower LDL-C, and therefore have the potential to reduce coronary events. HDL picks up free cholesterol (FC) from extrahepatic tissues. HDL FC is subsequently esterified by LCAT to form cholesteryl esters (CE) The HDL CE may then be delivered to the liver by either of two pathways: 1. A direct pathway following binding of HDL to hepatic SR-B1 2. An indirect pathway involving the CETP-mediated transfer of CE from HDL to VLDL and LDL with subsequent delivery to the liver following binding of LDL to the LDL receptor." After click: Inhibition of CETP prevents the transfer of CE from HDL to the VLDL/LDL fractions and results in an increase in concentration of HDL-C and a decrease in the cholesterol content of the VLDL/LDL.
  • ILLUMINATE is a multicenter, double-blind, parallel-group, clinical end point trial that is being conducted at 250 sites in 7 countries. Approximately 13,000 subjects with CHD or CHD risk equivalent will be randomized to treatment without regard to their baseline HDL-C levels. The primary end point is a composite of CHD death, nonfatal MI, or stroke. The study population includes men and women, 45 to 75 years of age, who have a prior history of CHD or a CHD risk equivalent and who are eligible for statin treatment. Baseline HDL-C level is not a feature of the inclusion or exclusion criteria. Subjects initially enter an atorvastatin run-in period during which atorvastatin treatment is initiated. Subjects previously treated with other statins are switched to an equivalent dose of atorvastatin. The atorvastatin dose is then titrated to a target LDL-C level of <100 mg/dL (2.6 mmol/L). Following attainment of the LDL-C goal, patients are randomized to either torcetrapib/atorvastatin or atorvastatin alone. In both treatment arms, the dose of atorvastatin is that established during the atorvastatin run-in phase. Follow-up is driven by end points (984 events) and estimated to last approximately 4.5 years. The primary end point is a composite of CHD death, nonfatal MI, or stroke.
  • No p-value available for aldo

What's Up Collector Prévention Presentation Transcript

  • 1. ACC 2010, ATLANTA L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention DIEVART François Clinique Villette, Dunkerque
  • 2. Prévention du diabète
    • NAVIGATOR natéglinide
    • NAVIGATOR valsartan
  • 3. NAVIGATOR
    • Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research
    • Quoi: prévention du DNID avec natéglinide (hypoglycémiant oral, insulino-sécrétagogue, agit sur le canal potassium dépendant de l’ATP)
    • Qui : 9 306 intolérants hydrates de carbone, suivis 5 à 6 ans
    • Critères : 1. Survenue d’un DNID
    • 2. Événements CV
  • 4. NAVIGATOR 2X2 plan factoriel
    • Programme hygiéno diététique pour tous les participants
    • Nateglinide : 60 mg 3 fois par jour avant les repas
    • Valsartan : 160 mg 1 fois par jour
  • 5.
    • La glycémie postprandiale diminue avec le nateglinide
    • chez les intolérants aux hydrates de carbone
    NAVIGATOR étude pilote Saloranta C et al. Diabetes Care 2002;25:2141-2146
  • 6.
    • *Not significant after adjustment for multiple testing
    Natéglinide : Incidence du diabète Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 7. Natéglinide : événements CV Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 8. Adverse Events : Hypoglycemia
    • * Includes MedDRA preferred terms: hypoglycemia and hypoglycemic seizure
    • Adverse events otherwise did not differ between treatment groups
    Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 9.
    • Chez les intolérants aux HdC, la nateglinide
    • Ne prévient pas le diabète
    • Ne réduit pas les événements CV
    Nateglinide Conclusions Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 10. Prévention du diabète
    • NAVIGATOR natéglinide
    • NAVIGATOR valsartan
  • 11. NAVIGATOR
    • Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research
    • Quoi: prévention du DNID avec valsartan
    • Qui : 9 306 intolérants hydrates de carbone, suivis 5 à 6 ans
    • Critères : 1. Survenue d’un DNID
    • 2. Événements CV
  • 12. Réduction de PA sous valsartan McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 13. Incidence du DNID McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 14. Événements CV McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 15.
    • Chez les intolérants aux HdC, le valsartan
    • Prévient le diabète
    • Ne réduit pas les événements CV (mais PA quasi normale à inclusion
    Nateglinide Conclusions McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 16. NAVIGATOR
    • Diapositives supplémentaires
  • 17. Critères primaires
    • Incidence du diabète
      • Glycémie à jeun ≥1,26 g/L et/ou glycémie 2 heures après charge glucosée ≥ 2,00 g/L confirmée en 12 semaines
    • Pronostic CV étendu
      • Décès CV, IDM nonfatal, AVC nonfatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, revascularisation artérielle, ou angor instable
    • Pronostic CV
      • Décès CV, IDM nonfatal, AVC nonfatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
  • 18. Baseline Patient Characteristics Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 19. Baseline Patient Characteristics (continued) Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 20. Concomitant Medications Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 21. Concomitant Medications (continued) Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 22. NateglinideDecreased FPG; Increased 2Hr PG Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 23. Weight and WaistCircumference IncreasewithNateglinide Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
  • 24. Baseline Patient Characteristics McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 25. Baseline Patient Characteristics (continued) McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 26. Concomitant Medications McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 27. Concomitant Medications (continued)
    • *For those with diabetes: 33.4% valsartan, 37.2% placebo
    McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 28. ValsartanSignificantlyReduced MeanSitting BP McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 29. ValsartanReducedFasting and 2Hr Glucose McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 30. Incidence of Diabetes McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 31. Extended and Core CV Outcomes McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 32. ExploratoryOutcomes : CV & Total Mortality McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 33. Adverse Events of Interest * MedDRA preferred terms include: hypotension, dizziness (including dizziness exertional, dizziness postural), syncope, presyncope and shock (not otherwise specified) McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
  • 34. ACC 2010, ATLANTA L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention DIEVART François Clinique Villette, Dunkerque
  • 35. Prévention
    • Lipides
    • Étude ACCORD lipides
  • 36.
    • 1 seul critère de jugement : les événements CV (décès CV, IDM non fatals et AVC non fatals)
    • 2 plans factoriels
    • 3 questions évaluées:
      • Contrôle glycémique intensif vs contrôle standard
      • PA < 120 mm Hg vs < 140 mm Hg
      • statines + fibrates vs statine seule
    • Plus de 10 000 diabétiques de type 2
    Étude(s) ACCORD
  • 37. Étude(s) ACCORD
  • 38.
    • Quoi: association statine – fibrate vs statine seule
    • Qui : 5 518 DNID ;
    • 0,6 < LDL < 1,80 g/l ;
    • HDL-C < 0,55 g/l femmes/noirs ; < 0,50 g/l autres ;
    • TG < 7,50 g/l si pas de ttt ; < 4,00 g/l si tttt
    • Critères : IDM, AVC, Dc CV
    Principes de l’étude ACCORD Lipides Lipides
  • 39. ACCORD lipides effets sur les lipides plasmatiques
  • 40. Résultats critère primaire
  • 41. Biologie Section 15 : Results – SerumCreatinineLevels Over Time SinceRandomization Mean (+ confidence interval ) serumlevels of creatinine (mg/dl) atbaseline and annualythereafter in the fenofibrate (red) and placebo (blue) groups
  • 42. Critère primaire dans les sous-groupes
  • 43. Critère primaire dans les sous-groupes
  • 44.
    • Fénofibrate + statine vs statine seule chez DNID
    • Pas d’effet LDL, augmentation HDL, baisse TG
    • Pas d’effet sur les événements CV
    • Altération fonction rénale (effet connu du fénofibrate)
    Conclusions ACCORD Lipides
  • 45. ACCORD lipides en synthèse
    • Statines + fibrates vs statine seule dans le DNID
    • Pas d’effet sur le LDL, augmentation du HDL et diminution des triglycérides
    • Pas d’effet sur les événements CV
    • Augmentation de la créatininémie (toujours problématique dans le suivi d’un diabétique)
  • 46. ACCORD lipides en synthèse
    • Pas d’indication validée à associer un fibrate à une statine chez le diabétique même si le HDL reste bas, même si els triglycérides restent élevés
    • Pas d’effet significatif dans le groupe HDL bas-TG élevés
  • 47. ACCORD Lipides Diapositives supplémentaires
  • 48. Caractéristiques de base
  • 49. Critère primaire
  • 50. Critères secondaires préspécifiés
  • 51. AHA 2009, ORLANDO L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention DIEVART François Clinique Villette, Dunkerque
  • 52. Prévention
    • Lipides
    • Étude ARBITER 6 HALTS
  • 53. ARBITER 6-HALTS
    • Extended-Release Niacin vs Ezetimibe Added to Chronic Statin Therapy and Carotid Intima–Media Thickness
    • Final Results and the Impact of Medication Adherence, Dose and Treatment Duration
    • Todd C. Villines, M.D.
    • Eric J. Stanek, Pharm.D.
    • Patrick J. Devine, M.D.
    • Mark Turco, M.D.
    • Len Griffen, M.D.
    • Michael Miller, M.D.
    • Neil J. Weissman, M.D.
    • Allen J. Taylor, M.D.
    Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC Medco Health Solutions, Inc., Franklin Lakes, NJ University of Maryland Medical Center, Baltimore, MD Washington Adventist Hospital, Takoma Park, MD Medstar Research Institute, Washington Hospital Center, Washington, DC
  • 54.
    • Étude arrêtée avant son terme pour une différence d’effet significative entre les groupes comparés.
    • Présentée à l’AHA 2009.
    • Publiée en même temps dans le NEJM
  • 55.
    • Résultats définitifs publiés dans le JACC le 15 juin 2010
  • 56.
    • Quoi : Chez des patients traités par statine, évaluer l’ajout d’acide nicotinique comparativement à l’ajout de l’ézétimibe sur la progression de l’EIM carotide
    • Qui : malades CV ou équivalents traités par statine
    • Critères : différence d’EIM entre les 2 groupes à 14 mois
    • Modèle d’étude : PROBE
    Étude ARBITER 6-HALTS
  • 57. Critères d’inclusion
  • 58.
    • Les résultats préliminaires concernent 208 patients qui ont eu le suivi moyen prévu de 14 mois
  • 59. Protocole et suivi
  • 60. Caractéristiques à l’inclusion Caractéristiqueséquilibrées entre les 2 groupes .
  • 61.
    • Résultats lipidiques à 14 mois
    ARBITER 6-HALTS 1 Mediane, IQR; * Statistically significant vs ezetimibe Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:
  • 62.
    • Modifications lipidiques à 14 mois
    ARBITER 6-HALTS
    • Statistically significant vs. ezetimibe
    • Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:
  • 63.
    • Changement d’EIM entre inclusion et 14 mois
    ARBITER 6-HALTS Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361:
  • 64.
    • Modification de l’épaisseur intima-média carotide
    • N = 208 patients ayant eu
    • 14 mois de traitement
    • Niacine supérieur à l’ézétimibe
    • P = 0,003
    Résultats : critère primaire
  • 65.
    • Modification de l’épaisseur intima-média carotide
    • N = 208 patients ayant eu
    • 14 mois de traitement
    • Niacine supérieur à l’ézétimibe
    • P = 0,003
    Résultats : critère primaire
  • 66. Résultat final (JACC 2010) Table 3 : Change From Baseline CIMT by Treatment Group for CompletingSubjects And for All SubjectsWith the Last Observation CarriedForward
  • 67. Résultat final (JACC 2010) Figure 1 : Relationship BetweenQuarties of Cumulative Drug Exposure to Ezetimibe And Niacin and Change in CIMT Cumulative drugexposurewascalculated as the product of meanstudydrugadherence, close and time in the study . The relationshipbetween ( lowest, quartile 1, to highest, quartile 4) and change in meancarotidintima-mediathickness (CIMT) for all subjectsusing the method of last observation carried. Forwardisshown. The relationshipbetween quartiles of cumulative drugexposure and charge in CIMT isshownseparately for ezetimibe (blue line) (analysis of variance (ANOVA) p = 0.05) and niacin (red line) (ANOVA p = 0.23)
  • 68. ARBITER 6 HALTS en synthèse
    • Étude sur un critère intermédiaire
    • Pas de corrélation clinique établie
    • Montre que deux traitements complétant l’effet d’une statine sur le LDL, dont l’un sur le HDL, peuvent avoir un effet différent sur les stades précoces de la maladie vasculaire
  • 69. ARBITER 6 HALTS en synthèse
    • L’effet clinique de l’acide nicotinique est évalué dans deux grands essais cliniques:
      • L’étude AIM HIGH, avec 3 300 patients (résultats possible en 2011)
      • L’étude HPS 2-THRIVE, avec 25 000 patients (résultats possible en 2013)
  • 70. ARBITER 6 HALTS en synthèse
    • L’effet clinique de l’ézétimibe est évalué dans un grand essai clinique:
      • L’étude IMPROVE IT, avec 18 000 patients (résultats possible en 2012)
    • Attendre pour juger de l’effet clinique
    • respectif de ces deux traitements
  • 71. AHA 2009, CHICAGO L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention DIEVART François Clinique Villette, Dunkerque
  • 72.
    • Lipides
    • Étude DEFINE
  • 73. Objectif de l’étude DEFINE
    • Évaluer la sécurité d’utilisation d’un nouvel inhibiteur de la CETP (molécule pouvant augmenter le HDL cholestérol) à moyen terme
  • 74.
    • POURQUOI ?
    • Parce qu’il faut trouver des moyens d’augmenter le bénéfice des statines, voire une alternative efficace aux statines
    • Parce que le HDL pourrait être une cible thérapeutique bénéfique
    • Parce que le seul inhibiteur de CETP évalué cliniquement (torcetrapib) a augmenté la mortalité totale et CV
    Objectif de l’étude DEFINE
  • 75. RAPPEL 1
    • Métabolisme du HDL
  • 76. HDL : Reverse cholesterol transport
  • 77. Reverse cholesterol transport and HDL metabolism CE= cholesterol ester; FC= free cholesterol; A-1= apolipoproteinA-1; ABC1= ATP-binding cassettte protein-1; LCAT= Lecithin:cholesterol acyl transeferase; SR-B1=scavenger receptor class B1
  • 78.
    • HDL metabolism: Reverse cholesterol transport and the role of CETP
  • 79. HDL LDL / VLDL Liver Bile CE LDL-R FC FC LCAT CETP CE SR-B1 Free Cholesterol (FC) in Extrahepatic tissues CETP La Cholesteryl ester transfer protein (CETP) est une protéine plasmatique qui catalyse le transfert du cholestérol estérifié depuis les HDL jusqu’au apo-B (VLLD et LDL) en échange des triglycérides. X inhibition
  • 80. RAPPEL 2
    • Effets du torcetrabip
  • 81. Étude ILLUMINATE: pronostic à long termes de coronariens ou équivalents coronariens
  • 82. Étude ILLUMINATE
    • Atorvastatine Group=A (n=7534)
    • Torcetrapib/Atorvastatien Group=T/A (n=7533)
    • Comparé à A, T/A
    • a augmenté son HDL-C de 72%
    • réduit son LDL-C de 25%
  • 83. Étude ILLUMINATE
    • Arrêtée en décembre 2006, avant son terme pour augmentation de la mortalité
    • totale et CV
    • Atorvastatine Group=A (n=7534)
    • Torcetrapib/Atorvastatien Group=T/A (n=7533)
    • Comparé à A, T/A
    • a augmenté son HDL-C de 72%
    • réduit son LDL-C de 25%
  • 84. DEFINE Safety of Anacetrapib in Patients with or at Risk for Coronary Heart Disease Christopher P. Cannon, MD, Sukrut Shah, PhD, RPh, Hayes M. Dansky, MD, Michael Davidson, MD, Eliot A. Brinton, MD, Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil, Michael Stepanavage, MS, Sherry Xueyu Liu, MS, Patrice Gibbons, MS, Tanya B. Ashraf, BA, Jennifer Zafarino, MS, Yale Mitchel, MD, Philip Barter, MD, PhD, for the DEFINE Investigators D etermining the EF ficacy and Tolerability of CETP IN hibitionwithAnac E trapib
  • 85. Anacetrapib
    • Inhibiteur de la CETP, puissant, actif par voie orale.
    • Effets lipidiques puissants démontrés dans des études de phase 2.
    • Pas d’effets sur la pression artérielle, les électrolytes sanguines, et l’aldostérone dans les études de phase 2.
    • Les études in vitro ont montré que le HDL augmenté par l’anacetrapib garde sa fonction.
  • 86. Protocole de l’étude DEFINE
  • 87. Effets sur le LDL-C et le HDL-C
  • 88. Paramètres lipidiques
  • 89. L’Anacetrapib ne modifie pas la pression artérielle
  • 90. L’Anacetrapib ne modifie pas les paramètres surveillés pour évaluer sa sécurité d’emploi
  • 91. Événements CV et décès ** Post hoc analysis
  • 92.
    • Chez des patients (coronariens ou équivalents) traités par statine.
    • L’anacetrapib augmente le HDL de 140 % (l’amenant au dessus d’1 g/l) et diminue le LDL de 40 % (l’amenant en dessous de 0,40 g/l).
    • Aucun élément n’indique une possibilité d’effet indésirable.
    Étude DEFINE en synthèse
  • 93. Étude DEFINE en synthèse
    • Résultats publiés dans le NEJM.
    • Vont permettre de débuter en 2011 un grand essai clinique, incluant 30 000 patients pour évaluer son effet sur le pronostic CV, l’étude REVEAL (HPS-3).
  • 94. CONCLUSION Cannon CP et al. N Engl J Med 2010;363 (19) online 11/17/2010
  • 95.
    • 30,000 patients with occlusive arterial disease in North America, Europe and Asia
    • Background LDL-lowering with atorvastatin
    • Randomized to anacetrapib 100 mg vs placebo
    • Scheduled follow-up: 4 years
    • Primary outcome: Coronary death, myocardial infarction or coronary revascularization
  • 96. DEFINE Diapositives supplémentaires
  • 97. Caractéristiques à l’inclusion
  • 98. ACC 2010, ATLANTA L’actualité 2010 en cardiologie Les grandes études de prévention DIEVART François Clinique Villette, Dunkerque
  • 99. Prévention
    • HTA
    • Étude ACCORD PA
  • 100.
    • Évaluer si une baisse de
    • PA < 120 mm Hg
    • est supérieure au maintien de la
    • PA juste < 140 mm Hg
    • pour améliorer le pronostic CV de diabétiques de type 2
    Objectif de l’étude ACCORD PA
  • 101. Étude(s) ACCORD
    • 1 seul critère de jugement : les événements CV (décès CV, IDM non fatals et AVC non fatals)
    • 2 plans factoriels
    • 3 questions évaluées:
      • Contrôle glycémique intensif vs contrôle standard
      • PA < 120 mm Hg vs < 140 mm Hg
      • statines + fibrates vs statine seule
    • Plus de 10 000 diabétiques de type 2
  • 102. Étude(s) ACCORD
  • 103. Étude ACCORD PA : résultats sur la PAS (moyenne + IC 95%)
  • 104. ACCORD PA : Événements indésirables (EI)
      • N=969 participants évalués à 12, 36, et8 mois post-randomisation
  • 105. ACCORD PA : Paramètres évalués à la dernière visite
  • 106. ACCORD PA : Résultats sur les critères primaires et secondaires Also examined Fatal/Nonfatal HF (HR=0.94, p=0.67), a composite of fatal coronary events, nonfatal MI and unstable angina (HR=0.94, p=0.50) and a composite of the primary outcome, revascularization and unstable angina (HR=0.95, p=0.40)
  • 107.  
  • 108.  
  • 109.
      • Chez le DNID: baisser la PAS < 120 mm Hg par rapport à juste < 140 mm HG.
      • Bénéfice discutable: non significatif sur le critère primaire, mais réduction des AVC.
      • Nombreux effets indésirables, notamment rénaux.
    ACCORD PA en résumé
  • 110. ACCORD PA en résumé
      • Pas de preuve d’un bénéfice de la diminution d’une PAS < 130 mm Hg dans le diabète
      • Les recommandations de l’ESH en 2009 proposent d’obtenir une PAS entre 130 et 140 mm Hg chez le diabétique
  • 111. ACCORD PA en résumé Diapositives supplémentaires
  • 112.
    • Randomisé, multi-centrique, 77 sites aux U.S.A. et Canada
    • Diabète de type 2 stable >3 mois
    • HbA1c 7.5% à 11% (ou <9% si nombreux traitements)
    • Risque CV élevé = maladie CV clinique, infraclinique ou >2 FdR CV
    • Age (<80 ans)
      • ≥ 40 ans en prévention secondaire; ≥ 55 ans si non en prévention secondaire
    • Pression artérielle systolique
      • 130 à 160 mm Hg (si 0-3 meds)
      • 161 à 170 mm Hg (si 0-2 meds)
      • 171 à 180 mm Hg (si 0-1 meds)
    • Protéinurie <1.0 gm/24 heures ou équivalent
    • Créatininémie < 1.5 mg/dl
    ACCORD PA
  • 113. ACCORD PA Protocole
    • Plusieurs traitements et associations fournies pour obtenir la cible tensionnelle
    • Intervention intensive:
      • 2 molécules à l’initiation du traitement: thiazidique + IEC, ARA2 ou b-blo.
      • Molécules ajoutées ou titrées à chaque visite pour obtenir une PAS <120 mm Hg.
      • A des visites périodiques : ajout de traitement si pas à l’objectif de PAS.
    • Intervention standard :
      • Intensifier le ttt si PAS > 160 mm Hg @ 1 visit ou > 140 mm Hg @ 2 visites consécutives.
      • Diminuer le ttt si PAS <130 mm Hg @ 1 visit ou <135 mm Hg @ 2 visites consécutives.
  • 114. ACCORD PA : Caractéristiques à l’inclusion * Median Value
  • 115. Traitements prescrits (à la visite du 12 ème mois)
  • 116. PAD (moyenne + IC95%)
  • 117.