• Share
  • Email
  • Embed
  • Like
  • Save
  • Private Content
Sativex 09 05_slide
 

Sativex 09 05_slide

on

  • 1,816 views

 

Statistics

Views

Total Views
1,816
Views on SlideShare
1,816
Embed Views
0

Actions

Likes
1
Downloads
73
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft Word

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

    Sativex 09 05_slide Sativex 09 05_slide Document Transcript

    • IMD006Cat 15/ 04/2008 Servei de Farmàcia Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/14 Delta-9-tetrahidrocanabinol / Cannabidiol Espasticitat en Esclerosi Múltiple Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron Data 12/05/2011 Codi 09/111. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ Facultatiu que efectua la sol·licitud: XXX Servei: Neurologia Justificació de la sol·licitud: Tractament addicional per a la millora dels símptomes en pacients amb espasticitat moderada o greu deguda a esclerosi múltiple que no han respost de manera adequada a altres medicaments antiespàstics. Data recepció de la sol·licitud: Març 2011 Autors: Ariadna Perez Ricart , Joan Carles Juárez, Lourdes Girona Brumos2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT Nom genèric: Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) i Cannabidiol (CBD) (nabiximols) Nom comercial: Sativex® Laboratori: GW Pharma LTD - Almirall S.A. (drets de comercialització a Espanya) Grup terapèutic. Denominació: Altres analgèsics i antipirètics Codi ATC: N02BG10 Via d’administració: Bucal Dispensació: Diagnòstic Hospitalari sense cupó precinte. Estupefaent Via de registre: Descentralitzada.Presentacions i preu Envàs de x Cost per unitat PVP Cost per unitat PVL Forma farmacèutica i dosis Codi nacional unitats amb IVA (€) amb IVA (€)Sativex 2.7 mg/2.5 mg solució per 3 esprais de 6722251 510,55 € 446,26 €polvorització bucal 10 ml3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA 3.1 Introducció i mecanisme d’acció L’esclerosis múltiple (EM) és una malaltia incapacitant que es caracteritza per presentar imflamació, desmielinització i degeneració axonal que afecten tant al cervell com a la medul·la espinal, provocant múltiples plaques escleròtiques que redueixen o bloquejen la transmissió de senyals cap i des del cervell i medul·la espinal1. Aquests bloqueigs neuronals provoquen, entre d’altres símptomes, espasticitat i espasmes musculars en un 90 % dels pacients en algun moment de la malaltia. La espasticitat es defineix com un increment involuntari del to muscular, tant persistent com transitori que deriva en angoixa provocada pel dolor, la mobilitat reduïda i la interferència d’aquests símptomes en les activitats de la vida diària2. El tractament de la espasticitat és simptomàtic i té com a objectiu reduir l’elevat to muscular. Actualment, el tractament de referència inclou el baclofè, la tizanidina, les benzodiazepines com clonazepam, la gabapentina, el dantrolè i la toxina botulínica A3. 1 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 2/14El Sativex® és un extracte de Cannabis sativa que inclou una combinació en proporció 1:1 dosdels principals components de la planta, el THC i el CBD4. El THC, que és el component méspsicoactiu de la planta, actua com agonista parcial dels receptors cannabinoides CB 1 i CB2 deles terminacions nervioses, modulant l’alliberació de diferents neurotransmissors2. A travésd’aquest mecanisme d’acció, en models animals d’EM i espasticitat, s’ha mostrat una reduccióde la rigidesa de les extremitats i millores en la funció motora 5. És per això que s’ha postulat elseu benefici clínic en el control de l’espasticitat associada a EM. El CBD, en canvi, és uncomponent no psicotròpic de la mateixa planta, que antagonitza l’activitat psicòtropa i sedativadel THC a la vegada que potencia els seus efectes terapèutics4.Existeixen altres medicaments no aprovats en el nostre medi però sí a nivell internacional queincorporen cannabinoides6:Fàrmac Nom comercial Indicació Països amb aprovacióDronabinol Marinol® Nàusees i vòmits secundaris a EEUUNabilona Cesamet® quimioteràpia, que no responen Regne Unit als tractaments habituals. Canada IrlandaDronabinol Marinol® Pèrdua de la gana en el síndrome EEUU anorèxia-caquèxia en malalts amb SIDA3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovacióAEMyPS (Juliol 2010): Tractament addicional per la millora dels símptomes en pacients ambespasticitat moderada o greu deguda a l’Esclerosi Múltiple (EM) que no han respost de maneraadequada a altres medicaments antiespàstics i que han mostrat una millora clínicamentsignificativa dels símptomes relacionats amb l’espasticitat durant un període inicial de prova deltractament.Indacions aprovades per Sativex® en altres països:País Espasticitat Dolor neuropàticEspanya XRegne Unit XCanada X3.3 Posologia, forma de preparació i administració5,7Posologia: Variable, en funció dels símptomes de cada pacient. La dosi mitja en els assajosclínics va ser de 8 polvoritzacions al dia.Es requereix un període d’ajust de dosi, que pot durar fins a dues setmanes. Aquest períodes’inicia amb 1 polvorització per la nit i s’incrementa gradualment la dosi diària, fins a un màximde 12 polvoritzacions al dia, per tal d’aconseguir un alleujament òptim dels símptomes. Esrecomana mantenir aquesta dosi òptima en funció de la resposta i tolerabilitat individuals i nosuperar les12 polvoritzacions/dia. 2 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 3/14La resposta del pacient al fàrmac s’ha de reavaluar després de 4 setmanes de tractament. Sino s’observa una millora clínicament significativa dels símptomes relacionats amb l’espasticitatdurant el període inicial de prova, s’ha de suspendre l’ús del fàrmac. Aquesta millora, en elsassaigs clínics, es defineix com una millora d’almenys el 20% en els símptomes relacionatsamb l’espasticitat en l’escala numèrica de valoració (NRS).El benefici del tractament a llarg termini s’ha de reavaluar periòdicament.Administració:S’administra per via sublingual o en la mucosa oral en forma de polvorització. Cadapolvorització correspon a 100 mcl i conté 2.7 mg de THC i 2.5 mg de CBD.Preparació:Cada cop que s’estrena un polvoritzador, s’ha de realitzar un únic cop 3 polvoritzacions depreparació, amb l’objectiu de preparar el mecanisme de la bomba dosificadora. Un coprealitzades aquestes polvoritzacions, en cada envàs queden 90 polvoritzacions.S’ha de conservar en nevera. Un cop obert el polvoritzador, es manté estable a temperaturaambient durant 6 setmanes (42 dies).3.4 Farmacocinètica 5,8Absorció: Ràpida absorció, Cmax mitjana: 4 ng/ml amb Tmax: 45-120 minuts després del’administració en dosi única de 10.8 mg de THC (4 polvoritzacions).Els paràmetres farmacocinètics presenten una elevada variabilitat interindividual, que tambéestà influenciada per la via d’administració. Amb dosis similars, s’assoleixen nivells plasmàticsinferiors de THC i altres cannabinoides per via bucal respecte a la forma d’administració d’abús,tal com mostra la figura . L’efecte psicòtrop del THC està relacionat amb l’increment ràpid delsseus nivells en plasma. 3 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 4/14Figura 1: Nivells plasmàtics de THC en funció de la via d’administració8.Distribució: UPP: 97%. Ràpida distribució al greix corporal.Metabolisme: Substrat del CYP1A2, del CYP2C9, del CYP2C19 i del CYP3A4.Tant el THC com el CBD pateixen metabolisme de primer pas hepàtic a 11-OH-THC i7-OH-CBD. Principals metabòlits del THC i CBD: 11-OH-THC i CBD-7-oic.Eliminació: Per femta. Aproximadament un terç d’aquests fàrmacs inalterats i els seusmetabòlits són excretats en l’orina.4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA 4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluadaPrincipalment, destaquen 4 estudis fase II, 2 de seguiment i un metaanàlisi, que s’exposen acontinuació. 4 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 5/14 4.2.a Resultats dels assaigs clínics • Estudis fase IIITots els estudis inclouen com a grup de tractament 2.7 mg de THC i 2.5 mg de CBD (NABS) vsplacebo.Estudi Criteris inclusió Variables Resultats ObservacionsWade et al9 EM estable 4 Diferència entre NABS i placebo: -Limitació:2004 setmanes abans -Primària: Primària: Combinació dels de l’estudi i en Reducció en l’escala VAS -5.93, (IC -13.52, 1.65) p=0.124 resultats dels160 pacients tractament estable pel símptoma que diferents80 NABS que experimenta representa més problemes símptomes en una80 placebo un dels següents pel pacient (PSS) única variableMàx. 48 problemes amb (PSS).polvoritzacions/ suficient grau de -Secundàries: Secundàries:dia gravetat: -Puntuació VAS per cada Grup espasticitat: 37 pacients -Les últimes 4 espasticitat, símptoma VAS: -22.79, (-35.52, -10.07) setmanes són demulticèntric espasmes, p=0.001 fase oberta.doble ceg problemes urinaris, -Mesures de discapacitat Presenten elsal·leatoritzat tremolor o dolor no (escala modificada Tota la resta de variables resultats obtingutsparal·lel musculoesquelètic. d’Ashworth, índex de secundàries són no estadísticament al final de les 6 No haver utilitzat motricitat, tems a recòrrer significatives excepte 2: setmanes.Duració: altres 10 metres), cognició, estat GNDS:10 setmanes cannabinoides d’ànim, son i fatiga i BADL. 1.81 (0.02, 3.60) p=0.048 -No poden com a mínim 7 Qualitat del son, reducció de la assegurar que els dies abans de la puntuació en l’escala VAS pacients no selecció de -7.10 (-14.11, -0.08) p= 0.047 prenien altres pacients. cannabinoides ni que els pacients siguin cegs al tractament. -Variables secundàries significatives:3/18Collin et al10 ±18 anys, EM Diferència entre NABS i placebo: -Els pacients2007 estable ≥ 3 mesos -Primària: Primària: podrien no ser amb espasticitat ≥ Reducció de la gravetat de 0.52, (IC -1.029, -0.004) p=0.048 cegs al tractament189 pacients 2 grups musculars l’espasticitat utilitzant NRS pel patró d’efectes124 NABS i Ashworth ≥ 2 adversos65 placebo amb resposta % pacients amb reduccióMàx. 48 inadequada a la de l’espasticitat mesuradapolvoritzacions/ teràpia per NRSdia antiespàstica del ≥30% NABS: 48 (40%) Placebo:14 (21.9%) estàndard 18.1% (IC 4.73, 31.52), p=0.014multicèntric Tractament del ≥50% NABS: 27 (17.5%) Placebo 6 (9.4%)doble ceg estable ≥ 30 dies 8.1% (IC -1.73, 17.98) p=0.189al·leatoritzat 2:1 abans d’entrar iparal·lel durant l’estudi -Secundàries: Secundàries: -Reducció de l’escala Cap variable és estadísticamentDuració: Es permet ús Ashworth, índex de significativa6 setmanes concomitant de la motricitat, mitja resta de d’espasmes diaris. medicació, prohibint l’ús d’altres cannabinoides 5 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 6/14Collin et al11 EM ≥ 6 mesos, Diferència entre NABS i placebo: -Limitació:2010 espasticitat -Primària: Primària Anàlisi per moderada (min ≥ 4 Reducció de la gravetat de -0.46, p=0.035 protocol: únics337 pacients NRS) provocada l’espasticitat utilitzant NRS resultats167 NAVS per EM ≥ 3 mesos significatius170 placebo i amb resposta (resultats mostrats) inadequada al -Secundàries: Secundàries:Màx. 24 tractament - Mesures de discapacitat Totes les variables són -Variablespolvoritzacions/ antiespàstic. (escala modificada estadísticament no significatives secundàriesdia Tractament per d’Ashworth, temps a excepte 3: significatives: 3/15 l’espasticitat recórrer 10 metres), Pacients que aconsegueixenmulticèntric estable els cognició, son, fatiga, BADL millora ≥ 30% en NRSdoble ceg ≥ 30 dies abans i gravetat dels espasmes. NABS: 44 pacients,al·leatoritzat d’entrar i durant placebo: 35 pacients, OR= 1.74paral·lel l’estudi (IC 1.024-2.960), p=0.040 Dels 51 pacients que amb NABSDuració: aconsegueixen ≥ 30% de millora, el15 setmanes 50 (98%), 48 (94%) i 37 (73%) diuen que han millorat en un 10, 20 i 30%, respectivament, al menys un cop dins de les primeres 4 setmanes de tractament. Temps a recòrrer 10 metres: -1, p=0.042 CGIC: OR 1.79, p=0.013; facilitat de transport: OR= 2.144, p=0.007Novotna et al12 EM ≥ 6 mesos, Diferència entre NABS i placebo: -Durant la fase A2011 espasticitat -Primària: Primària: només es tracta moderada-greu (≥ -Reducció de la gravetat de Final fase A: amb NABS (simple572 pacients 4 NRS) provocada l’espasticitat utilitzant NRS % de millora dels pacients que no ceg), durant la fasefase A per EM durant ≥ 3 passen a fase B (no responedors) B: NABS vs241 fase B: mesos i amb Resultats inici estudi-final fase A: placebo.124 NAVS resposta ≤5% de millora: 50%117 placebo inadequada al >5-≤10% de millora: 14% -Variables tractament >10-≤15% de millora: 16% secundàries antiespàstic >15-≤20% de milora: 11% significatives: 7/23.Màx. 12 estàndard. >20% (pacients no són elegibles perPolvoritzacions/ Tractament EM i la fase B): 9%dia espasticitat estable Pacients que passen a fase B (241, ≥ 30 dies abans i -Reducció de la gravetat de 42%) Resultats inici-final fase A:multicèntric durant l’estudi. l’espasticitat utilitzant NRS -3.01 puntsdoble cegal·leatoritzat Es permetia Final fase B (NRS inici fase B-finalparal·lel continuar amb la -Reducció de la gravetat de fase B):en 2 fases teràpia l’espasticitat utilitzant NRS 0.84 (IC -1.29, -0.40) p=0.0002 antiespàstica.Duració: -Secundàries: -Secundàries (inici fase B-final19 setmanes -Per la fase B: - Mesures de discapacitat fase B):1 screenig ≥20% de millora (escala modificada A excepció de les següentsFase A: de mitjana en NRS d’Ashworth, temps a variables, la resta són no4 setmanes a la setmana 4 recórrer 10 metres, índex estadísticament significatives:Fase B: (final fase A) en de motricitat), cognició, son12 setmanes relació al nivell i estat d’ànim.2 setmanes basalseguiment post -Número de pacients que NABS: 74%; placebo 51 %;estudi responen (≥ 30%) OR: 2.73 (1.59-4.69) p= 0.0003 6 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 7/14 -Freqüència d’espasmes -2.53, p=0.005 -Interrupcions al dormir -0.88, p<0.0001 NRS -BADL 2.04, P=0.0067 - SGIC 1.70, p= 0.023 -CGIC; impressió de la funció 2.40, p=0.005 -PGIC 1.96, p=0.005EM: Esclerosi Múltiple BADL: Barthel Activities of Daily LivingNABS: Nabiximols, (Sativex® , no disposa de DCI) PGIC: physician global impression of changeVAS: Visual Analogue Scale CGIC: Carer global impression of changeGNDS: The Guy’s Neurological Disability Scale SGIC: Subject global impression of changeNRS: Numerical Rating ScaleMotius d’exclusió de pacients (anàlisi per protocol):Collin et al 2010: En el grup NABS, es van excloure pacients per presentar pobre resposta altractament. • Altres estudisEstudi Criteris Variables Resultats Observacions inclusióWade et al13 EM amb un -Nivells Pacients que completen l’any de tractament (73 pacients) -No dissenyat2006 dels d’intoxicació →Evolució de les escales VAS des de l’inici de l’estudi per demostrar següents segons escala Wade et al 2004 fins a la setmana 82 pels diferents eficàcia a llarg137 pacients símptomes: VAS símptomes: termini sinó espasticitat, -Aparició de mantenimentobert espasmes, síndrome dels efectesseguiment, problemes d’abstinènciaextensió de de bufeta, física o -Elevadal’estudi Wade tremolor o psicològica a la pèrdua deet al 2004 dolor. Com a retirada pacients: 58 mínim un (42%).Duració d’aquests D’aquests, 24mitja: símptomes pacients es434 dies ha de tenir perden per VAS ≥ 50 falta d’eficàciaDuració mm. Han de (no millorensegumiment haver més elspost completat símptomes) iinterrupció: l’estudi de →Nivells d’intoxicació segons escala VAS: la mediana va 17 (12%)14 dies Wade et al ser de <5% durant tot l’estudi. Només 3 pacients van paren per 2004 interrompre l’estudi per possibles símptomes associats a efectes intoxicació (confusió/somnolència, atordiment). adversos. Pacients que realitzen una supressió brusca dels NABS (25 pacients, 18%) després de 225 dies: -Pacients • Temps en que tarden els símptomes relacionats amb amb l’EM a reaparèixer després de la supressió dels NABS: interrupció 10 dies brusca dels • Pacients que tornen a utilitzar NABS: 22 (88%) NABS: mostra • No apareixen símptomes consistents amb síndrome poc d’abstinència però 11 van experimentar símptomes representativa tipus síndrome de retirada: interrupcions en el son, onades de calor i fred, cansament, baix estat d’ànim, disminució de la gana, labilitat emocional, somnis vívids, intoxicació (1 pacient).Departamen > 18 anys, -Primària: Primària, per al grup d’espasticitat en EM: -Tractament at de Salut de S’inclouen Caracts. →Pacients amb EM: 49.7% 6 hospitals dela varis Clíniques i EM + espasticitat: 52 pacients (31.5%) BarcelonaGeneralitat símptomes. epidemiològique →Mitja de polvoritzacions: 6 /dia. amb Sativex®de Pel que fa a s →Tractament concomitant pacients amb espasticitat: com a úsCatalunya espasticitat: 30 pacients amb 1-2 fàrmacs, 13 amb 3-4 i 2 amb ≥ 5. compassiu EM amb -Secundàries: →Motius de retirada de l’estudi: RA 15 (28.8%), faltaEstudi espasticitat entre altres: d’eficàcia 14 (26.9%) -Es retiren deSEGUIVEX14 clínicament -Efecte percebut l’estudi 99 rellevant pels pacients Millora del percentatge d’espasticitat: pacients dels 7 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 8/14174 pacients (escala -Impacte sobre la →La proporció de pacients que presentava espasticitat 174 pacientsEspasticitat: d’Ashworth ≥ qualitat de vida contínuament passa del 48.2% a la visita inicial al 36.5% en (60%), un 40%54 (31%) 2 grups -Evaluar l’última visita. en els 3Dolor musculars l’impacte de primersneuropàtic en les NABS en la Resultats globals de l’estudi: mesos.crònic: extremitats discapacitat →Grau satisfacció:Molt satisfet, metge 26 (19.3%), pacient 2947 (27%) inferiors), (EDSS) (21.5%). Una mica satisfet: metge 29 (21.5%), pacient 29 que hagi -Grau satisfacció (21.5%), ni satisfet ni insatisfet: metge 35 (25.9%), pacient 22Duració: transcorregu del pacient i del (16.3%).21 mesos t almenys 1 investigador del mes des de tractament l’últim brot -Toxicitat amb -Dosis de resposta manteniment inadequada a tractament antiespàstic.EDSS: extended disability status scale • MetaanàlisisEstudi Criteris inclusió Variables Resultats ObservacionsWade et al15 Diferència entre NABS i placebo: -Escala VAS2010 EM -Primària: Primària: modificada a Espasticitat Eficàcia: Canvi en: escala numèricaMetanàlisi de: Escala VAS i -0.32 (IC -0.61, -0.04) p=0.026 escala NRS -Pot ser que els- Wade et al pacients no siguin 2004 (1) Pacients amb NABS 130, placebo 77, OR: 1.62 cegs al tractament- Collin et al ≥ 30% de millora (IC 1.15, 2.28), p=0.0073 2007 (2) en espasticitat -Només s’ha fet el- Collin et al metanàlisi amb tres 2010 (3) NABS 169, placebo 105, OR: 1.66 assaigs clínics. (IC 1.19, 2.30), p=0.0036666 pacients363 NAVS Valoració303 placebo subjectiva del pacient OR: 1.67 (IC 1.05, 2.65) p=0.030 4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats • La MHRAconsidera adequat l’ús de l’escala NRS per a determinar canvis en la gravetat de l’espasticitat tot i que l’escala amb què històricament s’ha avaluat aquesta és l’escala Ashworth8. Segons Farrar et al.16, un 18% (20%) és el mínim canvi que ha d’experimentar un pacient per considerar-se clínicament important, i un pacient responedor és a aquell que experimenta una reducció de l’escala NRS del 30%. • Els estudis són molt curts, inclús els estudis a llarg termini. A més a més, l’estudi d’extensió inclou pocs pacients. • Les significacions estadístiques s’obtenen en alguns dels estudis després d’un anàlisi per protocol. • Les diferències entre els tractament obtingudes, al seu torn, són petites. A excepció de l’estudi de Novotna et al, on la disminució al final de la fase A dels pacients responedors és de 3 punts, i al final de la fase B és de 1 punt, les disminucions són de 8 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 9/14 mitjana 0.5 punts en l’escala NRS, probablement, pel fet d’incloure en els estudis pacients no responedors dins dels estudis. • Les variables secundàries avaluen l’increment de mobilitat, millora de les activitats de la vida diària i percepció del pacient. Mostren una tendència a ser favorables amb l’ús de Sativex però poques d’elles aconsegueixen significació estadística. • No hi ha estudis comparatius de NABS amb baclofè intratecal o altres antiespàstics. 4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusionsLes revisions sistemàtiques avaluen l’evidència disponible dels cannabinoides (nabilona, THCoral) en general, incloen la combinació de THC amb CBD, no només en l’espasticitatsecundària a Esclerosi Múltiple sinó també en d’altres indicacions (antiemèsi, dolor) encara quehi ha dos revisions especifiques d’espasticitat.Les conclusions són les següents:• Karst M17: Els cannabinoides són efectius en el tractament del dolor crònic, especialment en el dolor neuropàtic i en la espasticitat dolorosa.• Turcotte D18: En l’ús dels cannabinoides, és important la selecció del pacient i realitzar un ajust de dosis gradual, considerant que és un punt clau per millorar els resultats terapèutics amb aquests fàrmacs. L’actual evidència en eficàcia i tolerabilitat situa aquests fàrmacs com a fàrmacs de segona línia, quan hagin fallat les teràpies o fàrmacs coadjuvants en cas de ser necessaris.• Smith P19: Els efectes terapèutics dels cannabinoides poden ser descrits com a moderats i apareixen en les mesure subjectives més que les mesures objectives. 4.4 Avaluació de fonts secundàries• National Institute of Clinical Excellence (NICE)20: Té un informe tècnic d’avaluació de Sativex aturat.Per la recent introducció del fàrmac, a la guia clínica del NICE pel maneig de l’EM en l’atencióprimària i secundària21, no hi ha posicionament dels NABS dins del tractament de l’espasticitaten l’EM.• Scottish Medicines Consortium22: no ho recomana en el seu sistema de salut perquè el laboratori que té l’autorització no ha demanat la revisió d’aquest producte per aquesta indicació.• Revisió d’experts, Sastre-Garriga, J23: Conclou que els estudis mostren una reducció en la gravetat dels símptomes associats a l’espasticiat, el que condueix a una major habilitat per realitzar les activitats de la vida diària i una millor percepció dels pacients i dels seus 9 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 10/14 cuidadors en relació al seu estat funcional. Tot això, no tots els pacients amb espasticitat deguda a EM es poden beneficiar del tractament.• Generalitat de Catalunya - Institut Català de Farmacologia - Informe Seguivex14: En les conclusions de l’estudi Seguivex i Seguivex-emesi, on avaluen la combinació THC amb CBD en diferents indicacions (dolor neuropàtic, espasticitat en EM, antiemètic, caquèxia en SIDA) conclou que s’ha observat una millora en alguns dels símptomes tot i que aquest estudi no permet arribar a conclusions sobre l’eficàcia ja que és un estudi observacional d’usos compassius. Tot i això, considera que aquests els resultats d’aquest estudi (ref. Taula eficàcia) haurien de permetre continuar amb l’ús compassiu de NABS com a alternativa terapèutica per als pacients que no responen als tractaments de referència. (bit)5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT 5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o gravetat)Resum dels efectes adversos descrits a cada estudiEstudi Efectes adversos NABS Placebo ObservacionsWade et al9 Mareigs 26 (32.5%) 10 (12.5%) Efectes dosi limitants: intoxicació i2004 Desconfort al lloc reducció excessiva del to de les d’aplicació 21 (26%) 18 (22.5%) extremitats inferiors.160 pacients Fatiga 12 (15%) 3 (3.8%)80 NABS Alteracions en80 placebo l’atenció 7 (8.8%) 0 Mal de cap 7 (8.8%) 13 (16.3%) Somnolència 7 (8.8%) 1 (1.3%)Wade et al13 Dolor bucal 28 (20.4%) No hi ha grup RA greus possiblement relacionades2006 Mareigs 20 (14.6%) placebo amb NABS: 5 RA en 3 pacients: Diarrea 17 (12.4%) Convulsions (2), vòmits (1), alteracionsEstudi a Nausea 15 (10.9%) de l’equilibri (1) i diarrea (1).llarg termini Desordres de la mucosa oral 12 (8.8%) Mal gust 11 (8%)Collin et al10 Mareigs 40 (32.3%) 7 (10.8%) RA:2007 Fatiga 13 (10.5%) 4 (6.2%) NABS:102 pacients (82%) Infeccions del tracte Placebo: 46 pacients (71%)189 pacients urinari 13 (10.5%) 6 (9.2%) →Apareixen 7 RA greus, 4 en el grup de124 NABS Sequedat de boca 11 (8.9%) 4 (6.2%) NABS.65 placebo →6 pacients es retiren de l’estudi per RA en el grup NABS, 2 en el grup placebo. 10 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 11/14Collin et al 11 Mareigs 53 (32%) 17 (10%) Reaccions adverses (RA):2010 Fatiga 42 (25%) 32 (19%) NABS:156 pacients (93%); 87% Nausea 53 (32%) 17 (10%) relacionat amb el fàrmac337 pacients Desordres Placebo: 132 pacients (78%); 56%167 NAVS psiquiàtrics 28 (17%) relacionats amb el fàrmac170 placebo →Depressió 4 (2%) 2 (1%) →15 pacients en el grup NABS →Insomni 4 (2%) 5 (3%) presenten RA greus, 4 considerats →Apatia 3 (2%) 1 (1%) relacionats amb el tractament i resolts. →Estat de confusió 3 (2%) 0 →Interrupció de l’estudi per RA: →Dissociació 3 (2%) 0 NABS: 9 ( 5%) Placebo: 5 (3%) →46 pacients (28 NABS, 17%; 18 placebo, 11%) presenten desordres psiquiàtrics, 6 considerats greus i relacionats amb NABSNovotna et al12 Fase A (n=572) 80 (14%) Fase A (n= 572)2011 Mareigs 34 (5.9%) RA en 268 pacients (46.9%) Fatiga 29 (5.1%)572 pacients Somnolència 24 (4.2%) Fase B (n=241)fase A Sequedat de boca 23 (4%) NAVS: 66 pacients (53%)241 fase B: Nàusea 21 (3.7%) Placebo: 57 pacients (49%)124 NAVS Vertigen117 placebo Fase B (n=241) Infeccions del tracte 9 (7%) 12 (10%) urinari 7 (6%) 1 (1%) Vertigen Espasmes 7 (6%) 8 (7%) musculars 5 (4%) 2 (2%) NàuseesEstudi Sequedat de boca 26 (50%) No hi ha grup →RA motiu de retirada: Sequedat deSEGUIVEX14 Somnolència 23 (44.2%) placebo boca 9 (60%), somnolència 7 (46.7%) i Confusió 15 (28.8%) en igual proporció mareigs, confusió, Mareigs 14 (26.9%) fatiga i ansietat 6 (40 %). Fatiga 13 (25%) Alteració del gust 9 (17.3%)RA: Reacció AdversaA continuació, s’indiquen els efectes adversos segons fitxa tècnica, obtinguts a partir d’assaigscontrolats amb placebo en 1.500 pacients amb EM, d’acord amb la classificació d’òrgans delsistema MedDRA5:Classificació d’òrgans del Molt freqüents Freqüents Poc freqüentssistema MedDRA ≥ 1/10 de ≥ 1/100 a < 1/10 de ≥ 1/1000 a < 1/100Infeccions i infestacions FaringitisTrastorns del metabolisme i Anorèxia (incloent disminució dede la nutrició la gana), increment de la ganaTrastorns psiquiàtrics Depressió, desorientació, Al·lucinació (no dissociació, eufòria especificades, auditives, visuals), il·lusions, paranoia, ideació suïcida, percepció delirant*Trastorns del sistema Mareigs Amnèsia, alteració de l’equilibri, Síncopenerviós alteració de l’atenció, disàrtria, disgeusia, letargia, alteració de la memòria, somnolènciaTrastorns oculars Visió borrosaTrastorns de l’oïda i del VertigenlaberintTrastorns cardíacs Palpitacions, taquicàrdiaTrastorns vasculars HipertensióTrastorns respiratoris, Irritació de la gola 11 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 12/14toràcics i mediastínicsTrastorns gastrointestinals Restrenyiment, diarrea, boca Dolor abdominal (superior), seca, glossodínia, ulceració de canvi de color de la mucosa la boca, nàusees, molèsties en oral, exfol·liació de la la boca, dolor bucal, vòmits mucosa oral*, estomatitis, canvi de color de les dentsTrastorns generals i Fatiga Dolor en la zona d’aplicació, Irritació en la zonaalteracions en el lloc astènia, sensació anormal, d’aplicaciód’administració sensació de borratxera, malestar generalLesions traumàtiques, Caigudaintoxicacions icomplicacions deprocediments terapèutics*Notificada en estudis oberts a llarg termini 5.3. Fonts secundàries sobre seguretat• Wang T23: revisió sistemàtica d’efectes adversos publicats dels cannabinoides. A part de la combinació THC i CBD, també avalua el THC oral en diferents indicacions i dosis. Conclou que molts dels efectes adversos no són greus ni inesperats.• Smith, P19: conclou que els cannabinoides no semblen tenir reaccions adverses serioses sobre la cognició i l’estat d’ànim a llarg termini però hi ha raons per estar preocupat sobre els efectes dels cannabinoides en adolescents, gent predisposada a la psicosis i sobre el SNC del fetus. 5.4. Precaucions d’ús en casos especialsPediatriaNo es recomana l’ús d’aquest fàrmac en menors de 18 anys per falta de dades.AnciansEs recomana administrar el fàrmac amb precaució per les seves possibles reaccions adversesa nivell del SNC, malgrat que en els assajos clínics es van incloure pacients fins a 90 anysd’edat.EmbaràsNo s’ha d’utilitzar a no ser que el benefici superi els riscs potencials pel fetus i/o embrió.LactànciaContraindicat ja que hi ha probabilitat d’excreció de nivells considerables de cannabinoides a lallet materna.Contraindicacions • Hipersensibilitat als cannabinoides o algun dels excipients. • Antecedents personals o familiars d’esquizofrènia o altres malalties psicòtiques com trastorn greu de la personalitat. • Lactància. 12 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 13/14Interaccions14:El THC i el CBD són inhibidors dèbils de les subunitats CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.No obstant, l’efecte inhibidor in vitro s’ha observat a dosis molt superiors a les administrades enhumans. • Precaucions amb els fàrmacs depressors del Sistema nerviós central com opioides, sedants (clonazepam) i hipnòtics ja que poden augmentar l’efecte sedant de la combinació THC i CBD. • Nabiximols podria augmentar els nivells plasmàtics d’amitriptilina.6. ÀREA ECONÒMICA 6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usualsSativex® es comercialitza en caixes de 3 flascons amb 90 polvoritzacions útils per flascó. Cadaflascó té un preu de 148,75€. El cost d’una polvorització és de 1,65€.La dosi s’ajusta segons tolerància i efectivitat. La mitja observada als assajos clínics perpacients amb esclerosi múltiple és de 8 polvoritzacions al dia. Per tant el cost diari deltractament seria de 13,2 €, i si s’utilitzessin dosis de 12 polvoritzacions seria de 19,8€.Segons aquestes dades, el cost anual per pacient és de 4.818-7.227€.L’impacta pressupostari per la dispensació ambulatòria de l’hospital seria de 72.270€ (8 polvper 15 pac) - 144.540€ (12 polv per 20 pac)7. ÀREA DE CONCLUSIONS 7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades i conclusions a l’hospitalSativex® és un fàrmac força segur que mostra eficàcia moderada com a tractament adjuvanten la disminució de l’espasticitat associada a Esclerosi Múltiple sempre que el pacient mostricom a mínim un 20% de millora en l’escala NRS a les 4 setmanes.Degut el elevat cost s’hauria d’ajustar la seva utilització als pacients en que el beneficijustifiqués el cost 13 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 14/148. BIBLIOGRAFIA 1. Avaluació del Protocol Farmacològic de l’Esclerosi Múltiple. Informe d’avaluació per la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron 10/03/2011. Codi 05/11. 2. Malfitano AM, Proto MC, Bifulco M. Cannabinoids in the management of spasticity associated with multiple sclerosis Neuropsychiatr Dis Treat 2008:4(5) 847-853 3. Thompson A, Toosy A, Ciccarelli O. Pharmacological management of symptoms in multiple sclerosis: current approaches and future directions. Lancet Neurol 2010; 9: 1182-99 4. Sastre-Garriga J, Vila C, Clissold S, Montalban X. THC and CBD oromucosal spray (Sativex®) in the management of spasticity associated with multiple sclerosis. Expert REv. Neurother. 2011: 11(5) 5. Fitxa tècnica de Sativex. Disponible a: http://www.agemed.es Accés el 18 d’Abril de 2011 6. Comisión Clínica de la Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas. Ministerio de Sanidad y Politica Social. Secretaria General de Politica Social. Cannabis II. Informe de la Comisión Clínica. 7. Rabanal M, Rams N. Ús terapèutic dels cannabinoides: Estudis Seguivex i Seguivex-Emesi. Butlleti d’informació Terapèutica 2008: 20 (5) 8. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Public Information Report. Sativex® Oromucosal spray UK/H/961/01/DC. Disponible a: http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/CON2033380 Accés el 18 d’Abril de 2011 9. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004; 10: 434-441 10. Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14 (3): 290-6 11. Collin C, Ehler E, Waberzinek G, Alsindi Z, Davies P, Powell K et al. A double-blind, randomized, placebo- controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res 2010; 32 (5): 451-9 12. Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex®), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010; Mar 1. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03328.x. 13. Wade DT, Makela PM, House H, Bateman C, Robson P. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: 639-645 14. Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. Fundació Institut Català de Farmacologia. Informe final. Estudio piloto de seguimiento de pacientes que reciben Sativex® como uso compasivo o como medicación extranjera en seis centros hospitalarios de Barcelona para el tratamiento del dolor neuropático, espasticidad secundaria en esclerosis múltiple o el síndrome de anorexia-caquexia (SEGUIVEX). Març 2008. Disponible a: http://www.gencat.cat/salut/depsalut/pdf/seguivexemeinf.pdf Accés el 18 d’abril de 2011 15. Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16 (6) 707-714 16. Farrar JT, Troxel AB, Stott C, Duncombe P, Jensen MP. Validity, reliability and clinical importance of change in a 0-10 numeric rating scale measure of spasticity: a post-hoc analysis of a randomized, double-bind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2008; 30: 974-985 17. Karst M, Wippermann S, Ahrens J. Role of Cannabinoids in the treatment of pain and (painful) spasticity. Drugs 2010; 70 (18): 2409-2438 18. Turcotte D, Le Dorze J, Esfahani F, Frost E, Gomori A, Namaka M. Examining the roles of cannabinoids in pain and other therapeutic indications: a review. Expert Opin. Pharmacother. 2010; 11 (1): 17-31 19. Smith P. New approaches in the management of spasticity in multiple sclerosis patients: role of cannabinoids. Ther Clin Risk Manag 2010: 6 59-63 20. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Health Technology Appraisal. Sativex as an add- on treatment of moderate to severe spasticity in multiple sclerosis. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11681/52258/52258.pdf Accés el 18 d’abril de 2011 21. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Management of multiple sclerosis in primary and secondary care. Disponible a: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10930/29199/29199.pdf Accés el 18 d’abril de 2011 22. Sottish Medicines Consortium. Cannabinoid oromucosal spray (Sativex®) No 703/11. Disponible a: http://www.scottishmedicines.org.uk/files/advice/cannabinoid_Sativex_NON- SUBMISSION_FINAL_MARCH_2011_for_website.pdf Accés el 18 d’abril de 2011 23. Wang Tongtong, Collet JP, Shapiro S, Ware M. Adverse effects of medial cannabinoids: a systematic review. CMAJ 2008; 178 (13): 1669-78 14 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
    • IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 15/14 15 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices