Interacciones Farmacológicas

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Interacciones Farmacológicas

  1. 1. InteraccionesInteracciones FarmacológicasFarmacológicas Descripción yDescripción y mecanismosmecanismos Actitud clínica ante lasActitud clínica ante las IFIF Lourdes GironaLourdes Girona lgironablgironab@@gmailgmail.com.com Hospital Universitari VallHospital Universitari Vall d’Hebrond’Hebron
  2. 2. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacciones sobre los fármacosInteracciones sobre los fármacos • Una interacción se produce cuando la actividad o el efecto de un fármaco se ve alterado • Por los alimentos • Por la enfermedad • Por otros fármacos • En el exterior del organismo • En el interior del organismo Interacción farmacológica (fármaco-fármaco) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  3. 3. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacciones farmacológicasInteracciones farmacológicas Una interacción farmacológica se produce cuando la actividad o el efecto de un fármaco se ve alterado por la presencia o por la acción de otro, en el interior del organismo. En todas las interacciones hay por lo menos un fármaco objeto, cuya acción es modificada por la de otro, el fármaco precipitante, y en algunas ocasiones ambos fármacos pueden ser precipitantes y objetos a vez. • Interacciones Farmacocinéticas son aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el ciclo de otro en el organismo. Incluye alteraciones de la absorción, distribución, metabolismo y excreción. • Interacciones Farmacodinámicas son aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el efecto de otro en el receptor u órganos en los que actúa Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  4. 4. Hospital Universitari Vall d’Hebron • Algunas pueden ser beneficiosas y útiles: • Ritonavir e Inhibidores de la Proteasa: El ritonavir al inhibir el CYP3A4, reduce la eliminación de los IP, aumenta sus concentraciones plasmáticas y permite la utilización de dosis menores • Sedantes e hipotensores: Los ansiolíticos e hipnóticos pueden aumentan el efecto hipotensor de los bloqueantes de los canales de calcio. Los antagonistas de los canales de calcio no dihidropiridínicos, verapamilo y diltiazem, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de las benzodiazepinas metabolizadas por oxidación • Dopamina y Levodopa: La levodopa se transforma en dopamina en el SNC y a nivel periférico. La carbidopa inhibe la destrucción periférica de la levodopa, lo que permite alcanzar niveles en el SNC. La carbidopa no atraviesa la barrera hematoencefálica • Antihipertensivos y diuréticos: Permite obtener una reducción de la TA, que no se conseguiría con cada uno de ellos por separado. Aunque puede darse hipotensión de primera dosis, si la dosis del diurético es alta. Se recomienda suspender el diurético 2 – 3 días antes de iniciar el antihipertensivo (IECA) • Otras, son perjudiciales y potencialmente peligrosas para el paciente Interacciones farmacológicasInteracciones farmacológicas Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  5. 5. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacciones farmadinámicasInteracciones farmadinámicas • Interacciones Farmacodinámicas son aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el efecto de otro en el receptor u órganos en los que actúa • Aumento de los efectos farmacológicos: terapéuticos, adversos… Síndrome neuroléptico maligno, Síndrome serotoninérgico, Prolongación del segmento QT, atropínicos, dopaminérgicos, bradicardia, riesgo de hemorragia, ,miopatía, hiperpotasemia… Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  6. 6. Hospital Universitari Vall d’Hebron El síndrome neuroléptico maligno (SNM) se describió por primera vez en 1960, aunque no fue hasta 1980 en que se establecieron los factores de riesgo y su tratamiento. Es una reacción adversa muy grave, que puede poner en peligro la vida del paciente y que aparece cuando se utilizan dosis elevadas de neurolépticos potentes. Debe sospecharse SNM en los pacientes en tratamiento con neurolépticos y con fiebre de origen desconocido. El tratamiento consiste en terapia de soporte que debe incluir un agonista dopaminérgico (bromocriptina) y dantroleno Síndrome neuroléptico malignoSíndrome neuroléptico maligno El SNM tiene un periodo de latencia de 1 a 3 días. El paciente puede presentar catatonia, inestabilidad del pulso y de la tensión arterial, estupor, hipertermia y a veces mioglobinemia . Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  7. 7. Hospital Universitari Vall d’Hebron Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT Plus. Disponible en https://botplusweb.portalfarma.com (consultado el 10 de septiembre de 2010) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  8. 8. Hospital Universitari Vall d’Hebron Síndrome serotoninérgicoSíndrome serotoninérgico Los síntomas del síndrome serotoninérgico (SSN) se describieron ya en los años 50 en pacientes en tratamiento con iproniazida, un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO) no selectivo, utilizado como tuberculostático y con dolantina. En la década de los 80 se utiliza ya el término síndrome serotoninérgico al describir los síntomas aparecidos en pacientes en tratamiento con IMAO y clomipramina, y se atribuye a la interacción farmacológica entre estos fármacos. El SSN puede aparecer como resultado de la sobredosisficación de fármacos que aumenten el tono serotoninérgico o por la interacción de éstos con fármacos con acciones parecidas o que incrementen sus concentraciones plasmáticas El SSN tiene un periodo de latencia de menos de 12 h. El paciente puede presentar hipertensión arterial, taquicardia, taquiapnea, hipertermia, midriasis, aumento del tono intestinal, aumento del tono muscular en extremidades inferiores, hiporreflexia, diaforesis, clonus, agitación y coma Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  9. 9. Hospital Universitari Vall d’Hebron Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT Plus. Disponible en https://botplusweb.portalfarma.com (consultado el 10 de septiembre de 2010) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  10. 10. Hospital Universitari Vall d’Hebron Síndrome serotoninérgicoSíndrome serotoninérgico Dos mujeres, una de 50 años, en tratamiento con citalopram y fentanilo (parche) y otra de 64 con paroxetina y fentanilo (parche), presentaron SSN. Los síntomas en ambas pacientes fueron taquicardia, hiperreflexia, mioclono, diaforesis, rigidez y en la paciente de 50 años también somnolencia, hipertermia temblores, diarrea e hipotensión. Tras el diagnóstico de SSN, se suspendieron los ISRS y en el primer caso, también el fentanilo. A los dos días, los síntomas revirtieron. Attar-Herzberg D, Apel A, Gang N, Dvir D, Mayan H.The serotonin syndrome: initial misdiagnosis. Israel Medical Association Journal 11: 367-370, No. 6, Jun 2009 - Israel Interacción entre ISRS y fentanilo Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  11. 11. Hospital Universitari Vall d’Hebron Varios fármacos, especialmente los antiarrítmicos de los grupos IA y III, pueden causar prolongación del segmento QT que puede evolucionar y dar un cuadro de arritmia ventricular grave “torsade de pointes”, que puede ser fatal. Su incidencia es menor, pero puede causarlo numerosos fármacos y en las fichas técnicas se contraindica, o se recomienda evitar en lo posible, la asociación de estos fármacos. Existen factores de riesgo como género femenino, enfermedad cardiaca previa, dosis altas de fármacos causantes, antecedentes familiares de riesgo de prolongación del segmento QT e hipopotasemia, que aumentan la probabilidad de que se produzca Justo D, Prokhorov V, Heller K, Zeltser D. Torsade de pointes induced by psychotropic drugs and the prevalence of its risk factors. Acta Psychiatrica Scandinavica 2005; 111: 171-176 Prolongación del segmento QTProlongación del segmento QT Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  12. 12. Hospital Universitari Vall d’Hebron Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT Plus. Disponible en https://botplusweb.portalfarma.com (consultado el 10 de septiembre de 2010) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  13. 13. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacciones farmacinéticasInteracciones farmacinéticas Interacciones Farmacocinéticas son aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el ciclo de otro en el organismo. Incluye alteraciones en la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  14. 14. Hospital Universitari Vall d’Hebron  Fármaco precipitante: Fp  Farmaco objeto: Fo Disminución de la absorción, del metabolismo de la excreción Aumento de la absorción, del metabolismo de la excreción Alteración de la distribución Fo Fp Fp’ Fo Fo actividad actividad Fármaco precipitante/Fármaco objetoFármaco precipitante/Fármaco objeto Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  15. 15. Hospital Universitari Vall d’Hebron Medicamento Libre Receptor Receptor Receptor EliminaciónAbsorción Metabolitos Biotransformación Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  16. 16. Hospital Universitari Vall d’Hebron La efectividad y seguridad de muchos de los medi- camentos objeto de la interacción puede estable- cerse por los valores de las concentraciones plas- máticas. Existen valores que delimi- tan la zona en que el fármaco actúa con cierta eficacia y seguridad. Monitorización terapéuticaMonitorización terapéutica Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  17. 17. Hospital Universitari Vall d’Hebron ABSORCIÓN GÁSTRICA AbsorciónAbsorción • Cambios del pH gastrointestinal • Formación de quelatos o compuestos no absorbibles • Alteración de la motilidad intestinal •Toxicidad gastrointestinal •Alteración de la absorción Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  18. 18. Hospital Universitari Vall d’Hebron ABSORCIÓN GÁSTRICA Sharma VR, Brannon MA, Carloss EA.Effect of omeprazole on oral iron replacement in patients with iron deficiency anemia. Southern Medical Journal 2004;97: 887-889 Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral Cambios del pH GastrointestinalCambios del pH Gastrointestinal La terapia de reemplazamiento de hierro fue inefectiva en 2 pacientes de 51 y 83 años de edad, que habían recibido omeprazol por molestias gastrointestinales; las 2 mujeres eran anémicas como consecuencia de las hemorragias gastrointestinales. La paciente de 51 años fue diagnosticada de gastritis erosiva y anemia por deficiencia de hierro e inició tratamiento con omeprazol oral 20 mg/día y sulfato ferroso, 325mg tres veces al día; al inicio del tratamiento el valor de hemoglobina era de 10,2 g/dL y el VCM era de 76. Los resultados, 6 meses después, revelaron que todavía estaba anémica con valores de hemoglobina de 9.9 g/dL y VCM de 76. Tras realizar pruebas sobre la absorción de hierro con la administración de 3 dosis de sulfato ferroso, 325mg, y analizar las concentraciones de hierro en suero a los 0, 30, 60 y 120 minutos se sugirió una malabsorción de hierro. Se suspendió el omeprazol y 2 meses después los valores de hemoglobina eran de 11.5 g/dL y el VCM de 82, lo que indica una respuesta positiva al tratamiento. La mujer de 83 años, diagnosticada de erosión gástrica y anemia, tenía unos valores de hemoglobina de 9.3 g/dL y un VCM de 80, e inició tratamiento con omeprazol y hierro. A los 6 meses la hemoglobina era inferior a 10 g/dL y se suspendió el omeprazol. A los 2 meses, la hemoglobina era de 11.8 g/dL y el VCM 86. Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  19. 19. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacción entre IBP y atazanavir Riesgo Grave Documentación Documentada Descripción Los inhibidores de la bomba de protones disminuyen de forma relevante la absorción de atazanavir debido al aumento de pH gástrico, lo que impide obtener concentraciones plasmáticas eficaces Recomendación La AEMPS ha emitido una alerta informando que no se debe administrar atazanavir/ritonavir de forma concomitante con omeprazol. Dado el mecanismo de la interacción, tampoco debería hacerse con otros inhibidores de la bomba de protones Observaciones En un paciente en que se administró atazanavir con esomeprazol, hubo de suspenderse el atazanavir por falta de concentraciones terapéuticas. El fosamprenavir fue una alternativa que se toleró bien Bibliografía AEMPS. Nota informativa 2004/18 de 29 de diciembre de 2004: Atazanavir (Reyataz®): Interacción farmacocinética con omeprazol. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/atazanavir.htm (consultado el 3 de febrero de 2005) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  20. 20. Hospital Universitari Vall d’Hebron Formación de quelatos o compuestos no absorbiblesFormación de quelatos o compuestos no absorbibles Ficha técnica de Ferro Sanol. https://sinaem4.agemed.es/consaem Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  21. 21. Hospital Universitari Vall d’Hebron Alteración de la motilidad intestinalAlteración de la motilidad intestinal Ficha técnica de Skenan. https://sinaem4.agemed.es/consaem Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  22. 22. Hospital Universitari Vall d’Hebron Alteración de la absorciónAlteración de la absorción Una mujer de 75 años de edad en tratamiento con warfarina por fibrilación auricular presentó una marcada elevación del INR y hematomas tras iniciar tratamiento concomitante con gel oral de miconazol. Durante los últimos 3 años y medio de tratamiento con warfarina, el INR osciló de 2,3 a 2,5. Su dentista le prescribió miconazol gel oral y, 18 días después, su INR había aumentado a 14,1, por lo que la warfarina fue suspendida. Tres días después, el INR se había reducido a 12, pero tenía hematomas en los brazos y en las piernas, y también dolor del túnel carpiano. Cuatro días después, su INR se había reducido a 6,2, pero se tenía grandes hematomas en el muslo y en la mejilla. Después de otros cuatro días, los hematomas se resolvieron, y la warfarina se reinició posteriormente, cuando el INR disminuyó a 1,7. Morgan L. Topical drug with systemic risk. Australian Prescriber 2003 (No.2); 26: 35 Interacción entre miconazol gel oral y warfarina Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  23. 23. Hospital Universitari Vall d’Hebron DistribuciónDistribución • Desplazamiento de la unión de proteínas plasmáticas • La albúmina, es la principal proteína de la sangre. Su concentración es de 3-5 g/dl. Constituye el 54,3% de las proteínas en sangre • La mayoría de los fármacos se unen a las proteínas plasmáticas para circular por el organismo. • La albúmina es la principal proteína vehiculizadora. • Tiene dos sitios de unión para fármacos, uno para fármacos de carácter ácido y otro para fármacos de carácter básico • La unión depende de la afinidad de los fármacos y es una cifra estable para cada uno de ellos • Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar barreras y difundir a Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  24. 24. Hospital Universitari Vall d’Hebron Desplazamiento de la unión de proteínas plasmáticasDesplazamiento de la unión de proteínas plasmáticas Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  25. 25. Hospital Universitari Vall d’Hebron MetabolismoMetabolismo • El objetivo del metabolismo es transformar las sustancias que ya no son necesarias al organismo, para poder eliminarlas. Entre ellas los fármacos lipófilos • Se metabolizan o biotransforman en sustancias o metabolitos más polares e inactivos • El hígado es el órgano más importante en el metabolismo • Algunos medicamentos administrados por vía oral se eliminan antes de alcanzar la circulación sistémica. Debido al metabolismo de primer paso, al atravesar la pared intestinal y cuando pasa por el hígado se metabolizan reduciéndose su biodisponibilidad Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  26. 26. Hospital Universitari Vall d’Hebron • La biotransformación de fármacos suele llevarse en dos fases: • Fase I, se añaden pequeños grupos polares al sustrato, uniendo un grupo funcional a un compuesto o fármaco mediante reacciones oxidativas Metabolismo: Fase IMetabolismo: Fase I • Los compuestos, metabolitos, pueden perder su actividad farmacológica • Se someten a reacciones en las que formaran conjugados solubles, para ser eliminados (Fase II) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  27. 27. Hospital Universitari Vall d’Hebron • En la Fase II, los fármacos ya transformados se añaden a moléculas endógenas para formar productos que permiten que se excreten más rápidamente • Se producen enlaces covalentes entre el fármaco transformado y el ácido glucurónico, sulfato, acetato, aminoácidos y/o glutation • Los procesos más estudiados son: • Glucuronidación • Sulfatación • Metilación Metabolismo Fase IIMetabolismo Fase II UGT GSTNAT TMPT Otros ST Las más frecuentes son: GSF: Glutation S-transferasa NAT: N-acetiltransferasa ST: Sulfotransferasa TPMP: Tiopurina metiltransferasa UGT: Uridina 5’-difosfato glucuroniltransferasa (todas tienen variantes alélicas funcionales) Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica. Barcelona 2006 (adapatdo de Wilkinson GR. 2001) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  28. 28. Hospital Universitari Vall d’Hebron Metabolismo: Fase I - CYPMetabolismo: Fase I - CYP • Los protagonistas del metabolismo son las enzimas metabólicas • Citocromo P450, familia de hemoproteínas, inducibles o inhibidas por los propios fármacos • Enzimas asociadas a membranas, que al combinarse con monóxido de carbono forman un complejo que presenta un pico máximo de absorbancia a 450 nm Cytochrome P450 Oxidase (CYP2C9) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  29. 29. Hospital Universitari Vall d’Hebron Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  30. 30. Hospital Universitari Vall d’Hebron Metabolismo. CYPMetabolismo. CYP Familias, isoformas y localización de los genes del CYP450 FAMILIA ISOFORMAS CROMOSOMA CYP1 1A1 CYP gen 2 1A2 CYP gen 15 1B1 CYP2 2C8 2C9 2C18 2C19 2E1 CYP gen 10 2A6 2A7 2A12 2B6 2B7 2F1 CYP gen 19 2D6 2D7 2D8 CYP gen 22 CYP3 3A4 3A5 3A7 CYP gen 7 • La mayoría de las enzimas metabólicas del P450 se encuentran principalmenre en el hígado e intestino. También en el cerebro, riñones, pulmones y piel • Según el gen que las codifica se clasifican en familias e isoformas Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  31. 31. Hospital Universitari Vall d’Hebron CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8/9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 Muestra de 360 fármacos. Fuente: Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Drug Interactions Handbook. Lexi-Comp,Inc. 2ª Edición. Hudson, Ohio, EEUU 2004 649 326 Sustratos de los CYPSustratos de los CYP Sustratos de los CYPSustratos de los CYP con mayor significacióncon mayor significación 12% 4% 5% 14% 8% 15% 5% 37% 9% 1%2% 10% 8% 17% 3% 50% Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  32. 32. Hospital Universitari Vall d’Hebron CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8/9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 638 76 Inhibidores de losInhibidores de los CYPCYP Inibidores de los CYPInibidores de los CYP con mayor significacióncon mayor significación 15% 4% 4% 17% 12% 21% 6% 21% 20%17% 1% 25% 12% 4% 0% 21% Muestra de 360 fármacos. Fuente: Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Drug Interactions Handbook. Lexi-Comp,Inc. 2ª Edición. Hudson, Ohio, EEUU 2004 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  33. 33. Hospital Universitari Vall d’Hebron CYP3A4CYP3A4 Inductores Ac. Valproico Clorazepato Etosuximida Metoprolol Primaquina Terbinafina Ac. Valproico Miconazol Carbamazepina Alfentanilo Cloroquina Felbamato Metsuximida Progesterona Terfenadina Anastrozol Nefazodona Fenitoína Almotriptan Clorpromazina Felodipino Miconazol Propafenona Testosterona Anticonceptivos Nelfinavir Fenobarbital Alprazolam Clozapina Fentanilo Midazolam Propoxifeno Tetraciclinas Atazanavir Nicardipino Fosfenitoína Amiodarona Codeína Fluconazol Mifepristona Propranolol Tiagabina Bromocriptina Nifedipino Hypérico Amitriptilina Colchicina Flunitrazepam Mirtazapina Quetiapina Ticlopidina Ciclosporina Norfloxacino Nevirapina Amlodipino Daunorubicina Fluoxetina Montelukast Quinidina Timolol Cimetidina Omeprazol Pentobarbital Amprenavir Delavirdina Fosamprenavir Nefazodona Qunidina Tolcapona Ciprofloxacino Paroxetina Primidona Aprepitant Dexametasona Galantamina Nelfinavir Rabeprazol Tolterodina Cisaprida Pimozida Rifabutina Aripiprazol DextrometorfanoGestodeno Nevirapina Reboxetina Tramadol Claritromicina Pomelo,zumo Rifampicina Astemizol Diazepam Halofantrina Nicardipino Repaglinida Trazodona Cloroquina Posaconazol Tipranavir Atazanavir Diclofenaco Haloperidol Nifedipino Rifabutina Triazolam Delavirdina Primaquina Atorvastatina Digitoxina Hidrocodona Nimodipino Rifampicina Trimetoprim Diclofenaco Propofol Azitromicina Digoxina Hidrocortisona Nitrazepam Risperidona Trimipramina Diltiazem Propoxifeno Bosentan Diltiazem Ifosfamida Nitrendipino Ritonavir TroleandomicinaDoxicilina Quinu/dalfopristina Bromazepam Docetaxel Imipramina Omeprazol Ropinirol Vardenafilo Efavirenz Risperidona Bromocriptina Donezepilo Indinavir Ondansetron Saquinavir Venlafaxina Eritromicina Ritonavir Buprenorfina Doxepina Isosorbide Paclitaxel Selegilina Verapamilo Fenobarbital Saquinavir Buspirona DoxorrubicinaIsradipino Pantoprazol Sertralina Vinblastina Fluconazol Sertralina Busulfan Ebastina Itraconazol Paracetamol Sibutramina Vincristina Fluoxetina Tacrolimus CarbamazepinaEfavirenz Ketoconazol Paroxetina Sildenafilo Vindesina Fluvoxamina Tamoxifeno Carvedilol Eletriptan Lansoprazol Perfenazina Simvastatina Vinorelbina Fosamprenavir Telitromicina CiclofosfamidaEnalapril Lidocaína Pergolida Sirolimus Voriconazol Haloperidol Troleandomicina Ciclosporina Eplerenona Lopinavir Petidina Tacrolimus Zaleplon Imatinib Verapamilo Ciprofloxacino Ergóticos Loratadina Pimozida Tadalafilo Ziprasidona Indinavir Voriconazol Cisaprida Eritromicina Losartan Pioglitazona Tamoxifeno Zolpidem Itraconazol Zafirlukast Citalopram Escitalopram Lovastatina Posaconazol Tamsulosina Zonisamida Ketoconazol Claritromicina Esomeprazol Meloxicam Pravastatina Telitromicina Zopiclona Metadona Clomipramina Estradiol Metadona Prednisona Teniposido Metilprednisol. Clonazepam Etopósido Metoprolol Teofilina Miconazol InhibidoresSustratos Fuente: Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica. Barcelona 2006 (adapatdo de Wilkinson GR. 2001) Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Drug Interactions Handbook. Lexi-Comp,Inc. 2ª Edición. Hudson, Ohio, EEUU  2004 En negrita: afectación significativa. en cursiva: varias vías metabólicas Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  34. 34. Hospital Universitari Vall d’Hebron Desipramina Maprotilina Propofol Ac. Valproico Ketoconazol Dexfenfluramina Metadona Quetiapina Amiodarona Lansoprazol Dextrometorfano Metoclopramida Ranitidina Amitriptilina Loratadina Diclofenaco Metoprolol Risperidona Bupropion Metadona Diltiazem Mirtazapina Ritonavir Celecoxib Metilfenidato Donezepilo Moclobemida Ropivacaína Cimetidina Metoclopramina Doxepina Nelfinavir Saquinavir Clomipramina Miconazol Doxorubicina Nicotina Selegilina Clorfeniramina Norfluoxetina Escitalopram Nifedipino Sertralina Clorpromazina Paroxetina Fenformina Nisoldipino Tamoxifeno Clozapina Perfenazina Flecainida Nortriptilina Tamsulosina Cocaína Pimozida Flufenazina Olanzapina Timolol Delavirdina Quinidina Fluoxetina Omeprazol Tiotropio Desipramina Risperidona Fluvastatina Ondansetron Tolterodina Difenhidramina Ritonavir Fluvoxamina Oxicodona Tramadol Doxorubicina Ropinirol Haloperidol Palonosetron Trazodona Flufenazina Sertralina Hidrocodona Paracetamol Trimipramina Fluoxetina Terbinafina Imipramina Paroxetina Venlafaxina Haloperidol Ticlopidina Labetalol Perfenazina Vinblastina Imipramina Tioridazina Lidocaína Propranolol Zolpidem Isoniazida Venlafaxina Lomustina Procainamida Zuclopentixol Loratadina Propafenona Sustratos Inhibidores CYP2D6CYP2D6 En negrita: afectación significativa. en cursiva: varias vías metabólicas Fuente: Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica. Barcelona 2006 (adapatdo de Wilkinson GR. 2001) Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Drug Interactions Handbook. Lexi-Comp,Inc. 2ª Edición. Hudson, Ohio, EEUU  2004 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  35. 35. Hospital Universitari Vall d’Hebron CYP2C9CYP2C9 En negrita: afectación significativa. en cursiva: varias vías metabólicas Fuente: Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica. Barcelona 2006 (adapatdo de Wilkinson GR. 2001) Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Drug Interactions Handbook. Lexi-Comp,Inc. 2ª Edición. Hudson, Ohio, EEUU  2004 Inductores Acenocumarol (R,S) Glipizida Rosiglitazona Amiodarona Ketoconazol Carbamazepina Bosentan Indometacina Warfarina (S) Atorvastatina Losartan Etanol Carmustina Irbesartan Sertralina Cimetidina Mefenamico Fenitoína Celecoxib Ketoprofeno Tamoxifeno Clopidogrel Metronidazol Fenobarbital Dapsona Losartan Tolbutamida Delavirdina Miconazol Ritonavir Diclofenaco Mefenámico Torasemida Disulfiram Nicardipino Rifampicina Fenitoína Meloxicam Valdecoxib Efavirenz Omeprazol Fluoxetina Mestranol Valsartan Fenilbutazona Pantoprazol Flurbiprofeno Naproxeno Voriconazol Fluconazol Pioglitazona Fluvastatina Nateglinida Fluoxetina Piroxicam Gliburida, Pioglitazona Flurbiprofeno Ritonavir Glimepirida Piroxicam Fluvastatina Rosiglitazona Ibuprofeno Placitaxel Fluvoxamina Sulfametoxazol Gemfibrozilo Trimetoprim Ibuprofeno Valproico Indometacina Voriconazol Isoniazida Zafirlukast Sustratos Inhibidores Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  36. 36. Hospital Universitari Vall d’Hebron Variabilidad metabólica: Inhibición: Los fármacos metabolizados por una enzima pueden ver reducido su metabolismo • Inhibición competitiva: El sustrato el inhibidor no se pueden unir a la misma enzima a la vez. Compiten por el acceso al sitio activo del enzima • Inhibición no competitiva: El inhibidor se puede unir al enzima al mismo tiempo que el sustrato. Generalmente se une a un sitio no activo del enzima, pero se modifica el sitio activo, de forma que el sustrato no puede unirse. También puede que esta unión no se vea afectada, pero sí la capacidad metabólica • La inhibición puede ser irreversible: Por enlaces covalentes. La inhibición no puede ser revertida (claritromicina, eritromicina, troleandomicina) • Algunos fármacos y elementos medioambientales –tabaco-, aumentan la síntesis de proteínas del P450, aumentando el número de sitios disponibles para la biotransformación • Cuanto más sitios haya, más sustrato se metabolizará a la vez • Se reduce la cantidad de sustrato y aumenta la de los metabolitos Inducción Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  37. 37. Hospital Universitari Vall d’Hebron •Receptor AHR (aryl hydrocarbon receptor). Su inducción sobreexpresa el CYP1A1, el CYP1A2 y el CYP 1B1. Sus ligandos comprenden los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las dioxinas. •Receptor PXR (pregnane X receptor). Media la inducción de los genes CYP3A4 y CYP3A7 (en menor grado CYP2C8 y CYP2C9). Entre sus ligandos endógenos se encuentran las hormonas esteroideas y sus metabolitos (progesterona, estrógenos, corticoides, 5β-pregnano, androstanol), y entre los exógenos la hipertrofina (componente de la hierba de San Juan), la dexametasona, la rifampicina, el fenobarbital, el nifedipino, el clotrimazol y la mifepristona. •Receptor CAR (constitutively active receptor). La activación del CAR provoca la inducción del CYP2 (B6, C8, C9) y CYP3A4. Puede actuar sin necesidad de estar previamente activado por un ligando, aunque precisa, en este caso, la presencia de un coactivador nuclear, el SRC-1. Entre los medicamentos que pueden actuar a través de este receptor está la fenitoína y el fenobarbital. El fenobarbital, que ejerce un efecto inductor a través de este receptor, y que no se fija al CAR, actuaría suprimiendo la acción inhibidora endógena de ligandos naturales. •Receptor PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor). Entre los fármacos que actúan a través de este receptor se encuentran los fibratos, que inducen los enzimas del CYP4A, catalizadores de la oxigenación de diversos ácidos grasos, entre los que se incluyen el ácido araquidónico y sus derivados ecosanoides. •Receptor GR (glucocorticoid receptor) Los glucocorticoides también pueden provocar la inducción del CYP, pero en su mayoría lo hacen mediante la interacción del GR con otros receptores. El único gen inducido directamente por el GR es el CYP3A5. Inducción enzimática: receptores nuclearesInducción enzimática: receptores nucleares Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  38. 38. Hospital Universitari Vall d’Hebron Concentraciones plasmáticas e intervalo terapéuticoConcentraciones plasmáticas e intervalo terapéutico InducciónInducción InhibiciónInhibición Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  39. 39. Hospital Universitari Vall d’Hebron Toxicidad Concentracionesplasmáticas Tiempo Falta de efectividad CMT CME Intervalo terapéutico Inhibición enzimática: Inhibidor añadido a sustratoInhibición enzimática: Inhibidor añadido a sustrato Inhibición enzimática de fármacos activos: Se obtienen concentraciones mayores del sustrato, con un posible aumento de toxicidad Inh enzimática de profármacos: Se obtienen concentraciones menores del medicamento y/o metabolitos activos, puede darse pérdida de eficacia Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  40. 40. Hospital Universitari Vall d’Hebron Fatal interactions with clarithromycin + colchicine El tratamiento concomitante de colchicina y claritromicina puede aumentar el riesgo de mortalidad, comparado con el tratamiento secuencial de ambos fármacos, según los resultados de un estudio retrospectivo. Las comparaciones caso-control se realizaron entre pacientes que recibieron colchicina y claritromicina concomitantemente ( n = 88) o secuencialmente (ambos fármacos administrados en el mismo ingreso n=28). Se investigó la incidencia y el riesgo de reacciones adversas, incluyendo muerte y/o pancitopenia. La tasa de mortalidad fue del 10.2% (9 pacientes) en el grupo del tratamiento concomitante, comparado con 3.6% (1) en el grupo secuencial, y la pancitopenia se desarrolló en 9 y 0 pacientes, respectivamente. Un análisis multivariante en el grupo “concomitante” demostró que una dosis alta total de colchicina fue independientemente asociada con pancitopenia ( [RR] 1.89; 95% CI, 1.23, 2.89), y un periodo mayor de solapamiento de la terapia (2.16; 1.41, 3.31), insuficiencia renal de base (9.1; 1.75, 47.06) y ocurrencia de pancitopenia durante la hospitalización (23.4; 4.48, 122.7) fue independientemente asociada con la muerte. Cuatro muertes fueron consecuencia de fallo renal, insuficiencia cardiaca congestiva y fallo multiorgánico y los autores comentaron: “estas muertes pueden explicarse por la toxicidad directa de la colchicina en varios órganos... Especialmente en los pacientes con IR crónica previa al ingreso hospitalario". Inhibición enzimáticaInhibición enzimática MACROLIDOS Sustrato Inhiben Azitromizina 3A4 3A4 Claritromicina 3A4 1A2,3A4 Eritromicina 2B6,3A4 1A2,3A4 Telitromicina 1A2,3A4 2D6,3A4 Colchicina 3A4 1. Hung IFN, Wu AKL, Cheng VCC, Tang BSF, To KW, Yeung CK, Woo PCY, Lau SKP, Cheung BMY, Yuen KY.Fatal interaction between clarithromycin and colchicine in patients with renal insufficiency: a retrospective study. Clinical Infectious Diseases 41: 291-300, No. 3, 1 Aug 2005 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  41. 41. Hospital Universitari Vall d’Hebron Inhibición enzimática de un profármacoInhibición enzimática de un profármaco Profármaco Metabolito activoCYP2C9 CYP2C9 Profármaco Metabolito activo Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  42. 42. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacción entre fluoxetina y tamoxifeno Riesgo Grave Documentación Documentada Descripción La utilización de fluoxetina, paroxetina o sertralina, inhibidores potentes o moderados del CYP2D6, en pacientes en tratamiento con tamoxifeno, sustrato de este isoenzima, podría doblar el riesgo de recurrencia de cáncer de mama según los resultados de un estudio presentado al Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. El tamoxifeno es un profármaco que necesita metabolizarse en endoxifeno para ser activo. En el estudio se compararon los resultados en 945 mujeres que sólo tomaban tamoxifeno, con los de 353 que además tomaban estos antidepresivos. En el grupo de los antidepresivos, la tasa de recaídas fue del 13,9% frente al 7,5% en el grupo que sólo tomaba tamoxifeno Recomendación A pesar de la controversia actual, y hasta disponer de más información, se recomienda evitar el uso concomitante durante periodos prolongados de tamoxifeno con antidepresivos, o con otros fármacos inhibidores potentes o moderados del CYP2D6. Este efecto no se observó cuando los antidepresivos fueron citalopram, escitalopram o fluvoxamina. En el estudio de Kelly et al, se observó un efecto de reducción del riesgo, no significativo, con fluvoxamina, por lo que pueden ser antidepresivos de elección en pacientes en tratamiento con tamoxifeno Observaciones Existe controversia sobre el papel real que ejercen los inhibidores del CYP2D6 en la transformación del tamoxifeno y su significación clínica. También pueden influir los polimorfismos de este isoenzima y la adherencia a los tratamientos Bibliografía Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, Paszat LF. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ: Online first [8 pages], 2010. Disponible en: http://www.bmj.com Aubert RE, Staneck EJ, Yao J, Teagarden JR, Subar M, Epstein RS, Skaar TC, Desta Z, Flockhart DA. Increased risk of breast cancer recurrence in women initiating tamoxifen with CYP2D6 inhibitors. Disponible en: http://www.abstract.asco.org/AbstView_65_31983.html (consultado el 10 de junio de 2009) Dezentje V, van Blijderveen NJ, Gelderblom H et al. Concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence in early-stage breast cancer: a pharmacoepidemiologic study. Disponible en: http://www.abstract.asco.org/AbstView_65_32720.html (consultado el 10 de junio de 2009) Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Araba B, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Hayes DF, Flockhart DA. CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment. J Natl Cancer Inst 2005;97:30-39 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  43. 43. Hospital Universitari Vall d’Hebron Inducción enzimática: Inductor añadido a sustratoInducción enzimática: Inductor añadido a sustrato Toxicidad Concentracionesplasmáticas Tiempo Falta de efectividad Intervalo terapéutico CMT CME Inducción enzimática de profármacos: Si se trata de un profármaco o medicamento con metabolitos activos, puede darse toxicidad Inducción enzimática de fármacos activos: Se obtienen concentraciones menores del sustrato, con una posible pérdida de eficacia Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  44. 44. Hospital Universitari Vall d’Hebron Inducción enzimática: Inductor añadido a sustratoInducción enzimática: Inductor añadido a sustrato Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  45. 45. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacción entreInteracción entre rifampicina y anticonceptivos orales Dos mujeres en tratamiento anticonceptivo oral quedaron embarazadas durante el tratamiento concomitante con Rifinah® (rifampicina/isoniazida). Una mujer de 33 años de edad, en tratamiento con ketoprofeno, paracetamol y etinilestradiol /levonorgestrel 0,03/0,05mg, inició un tratamiento de 3 meses de isoniazida y rifampicina oral, 2 comprimidos de Rifinah® al día, al dar positivo un test de tuberculina. También recibió dos perfusiones de infliximab por una espondilitis anquilosante. Presentó amenorrea al mes de iniciar el infliximab y a los 2 meses de iniciar la rifampicina. Una prueba de embarazo posterior dio positivo Una mujer de 27 años que estaba recibiendo etinilestradiol/desogestrel 0,03/0,15mg, inició tratamiento con isoniazida y rifampicina oral 2 comprimidos de Rifinah® al día, tras dar positivo en una prueba de tuberculina. La paciente que estaba en tratamiento con AINE y adalimumuab por una espondilitis anquilosante quedó embarazada y dio a luz a un niño. 1. Wibaux C, Andrei I, Paccou J, Philippe P, Biver E, Duquesnoy B, Flipo RM.Pregnancy during TNFalpha antagonist therapy: Beware the rifampin-oral contraceptive interaction. Report of two cases. Joint Bone Spine 2010; 77: 268-270. Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  46. 46. Hospital Universitari Vall d’Hebron Warfarin interaction: First report of an interaction with concomitant smokeless tobacco leading to possible warfarin failure El tabaco puede haber contribuido al fracaso de la terapia con warfarina en un hombre que experimentó 4 IM y 2 accidentes cerebrovasculares isquémicos entre los 29 y 33 años, y varios ataque isquémicos transitorios a la edad de 34 años. El hombre, fumador desde los 12 años, inició tratamiento con warfarina 10mg al día y posteriormente se ajustó a 25-30mg al día durante unos 4.5 años. En este periodo el INR no fue superior a 2.0, aunque el paciente aseguró la adherencia al tratamiento. Tras el último IM, la warfarina se suspendió a causa de su ineficacia. Tras una hospitalización, 5 meses después, se reinició la warfarina, 10mg al día, aumentando en los siguientes 2 meses a 25mg al día. El tabaco se suspendió al no obtener los valores adecuados (2.5), y 6 días después, el INR aumentó de 1.1 a 2.3. La warfarina se suspendió y se añadió ticlopidina, a su tratamiento. Según la escala de probabilidad de Naranjo la asociación entre la combinación y los efectos adversos se considera como probable. El fallo de la terapia con warfarina en pacientrs fumadores puede ser debido a la acción de sustancias farmacológicamente activas del tabaco, incluyendo las filoquinonas." Anticoagulantes orales-TabacoAnticoagulantes orales-Tabaco 1. Kuykendall JR, Houle MD, Rhodes RS. Possible warfarin failure due to interaction with smokeless tobacco. Annals of Pharmacotherapy 38: 595-597, No. 4, Apr 2004 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  47. 47. Hospital Universitari Vall d’Hebron Variabilidad metabólica: Farmacogenética:polimorfismosVariabilidad metabólica: Farmacogenética:polimorfismos • La farmacogenética es la ciencia que permite identificar las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a drogas •La farmacogenómica es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos •“El metabolismo varia en función de la raza” . La variabilidad genética (POLIMORFISMO) es la consideración farmacogenética clínica más importante • Las poblaciones se “adaptan” para metabolizar las sustancias del medio • Cada individuo tiene dos copias o “alelos”de cada gen. El más habitual se conoce como wild type (tipo salvaje) Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  48. 48. Hospital Universitari Vall d’Hebron Variabilidad metabólica: Farmacogenética:polimorfismosVariabilidad metabólica: Farmacogenética:polimorfismos • Cuando se produce una variante en los alelos salvajes, se produce polimorfismo genético • Las personas con alelos que no funcionan, o que carecen de algunos de ellos se denominan metabolizadores lentos • Si funcionan más de lo habitual, puede ser porque tienen copias extra de los alelos. Se necesita más fármaco para poder ejercer su acción. Son los metabolizadotes ultra extensivos, o ultrarrápidos • Pueden existir variantes alélicas, en las que algunas bases del ADN se encuentran modificadas. Se les describe añadiendo un asterisco (*) seguido de un número, como por ejemplo, CYP3A5*3, CYP3A5*6 y CYP3A5*1. •La presencia de estas variantes alélicas en determinados individuos es responsable en parte de la variabilidad en la respuesta farmacológica o de la diferente susceptibilidad a los medicamentos y a su toxicidad Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  49. 49. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacción entre clopidogrel y omeprazol Riesgo Grave Documentación Documentada Descripción Estudios publicados indican que el clopidogrel es menos efectivo en unos pacientes que en otros. Las diferencias se atribuyen a polimorfismoa genéticos y a su asociación con fármacos que alteran su metabolismo. Los resultados del estudio OCLA (Omeprazol Clopidogrel Aspirina), indican que el omeprazol reduce el efecto del clopidogrel sobre la activación plaquetar. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son sustratos del CYP2C19, isoenzima que metaboliza el profármaco clopidogrel en el metabolito activo, pero, el omeprazol y el esomeprazol actúan además como inhibidores de este isoenzima, por lo que el riesgo de fallo terapéutico es mayor Recomendación La FDA y la AEMPS, ante los datos de seguridad publicados, recomiendan que se reevalue la necesidad de iniciar o continuar el tratamiento con IBP en pacientes en tratamiento con clopidogrel. La FDA recomienda evitar la asociación con inhibidores potentes del CYP2C19, como omeprazol, esomeprazol y cimetidina. Según los datos publicados (falta conocer los datos específicos con lansoprazol y rabeprazol) el pantoprazol podría ser el IBP de elección Observaciones No se observó riesgo de infarto de miocardio recurrente cuando se asoció pantoprazol con clopidogrel OR (95% IC):1,02 (0,70-1,47). En un análisis retrospectivo con los datos del programa Tennessee Medicaid, se observó un aumento de la incidencia de hospitalización por sangrado GI (HR 0,50(95%IC 0,39 0,65) en los pacientes no tratados con IBP Bibliografía Ray WA, Murray KT, Griffin MR, Chung CP, Smalley WE, Hall K, Daugherty JR, Kaltenbach LA, Stein CM. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study. Annals of Internal Medicine 2010; 152: 337-45. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1059/0003-4819-152- 6-201003160-00003 AEMPS. Nota informativa 2010/4 de 27 de abril de 2010: Interacción de Clopidogrel con los IBP: Actualización de la Información y recomendaciones de uso. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/2010/NI_2010-04_clopidogrel.htm (consultado el 30 de abril de 2010) FDA. Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix). 26 de enero de 2009. URL: http://www.fda.gov Juuelink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based estudy of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; DOI:10.1503/cmaj.082001. Disponible en http://www.cmaj.ca (consultado el 30 de enero de 2009) Pezalla E, Day D, Palliadath I. Initial assessment of clinical impact of a drug interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. Journal of the American College of Cardiology 2008; 52: 1038-1039 Gilard M, Arnaud B, Cornily J-C, Le Gal G, Lacut K, Le Calvez G, Mansourati J, Mottier D, Adgrall J-F, Boschat J, Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazol Clopidogrel Aspirin) Study. Journal of the American College of Cardiology 2008; 51: 256-260 Gurbel PA, Lau WC, Tantry US. Omeprazol: a possible new candidate influencing the antiplatelet effect of clopidogrel. Journal of the American College of Cardiology 2008; 51: 261-263 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  50. 50. Hospital Universitari Vall d’Hebron Inhibición metabólica Fase IIInhibición metabólica Fase II Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  51. 51. Hospital Universitari Vall d’Hebron • Glicoproteína P, proteína de membrana transportadora de salida de sustratos. Se encuentra en intestino, hígado, riñones, y tejido cerebral. • Su actividad puede verse alterada por distintos polimorfismos genéticos, y por la acción inhibidora o inductora de distintos fármacos Absorción / EliminaciónAbsorción / Eliminación • OATP, polipéptido transportador de aniones orgánicos, favorece la entrada de sustancias endógenas y exógenas. Se encuentra en intestino, hígado, riñones, y tejido cerebral La glicoproteína P protege el organismo frente a sustancias que se consideran tóxicas, reduce su absorción, acelera su eliminación y reduce el acceso a zonas críticas, como son el sistema nervioso central, el feto y el aparato reproductor Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  52. 52. Hospital Universitari Vall d’Hebron Gliproteína P:Gliproteína P: Sustratos, inhibidores, inductoresSustratos, inhibidores, inductores Inductores Aldosterona Doxorubicina Nelfinavir Ajo Hidrocortisona Probenecid Carbamazepina Aliskiren Eritromicina Nicardipino Amiodarona Imipramina Progesterona Dexametasona Amiodarona Estradiol Nortriptilina Amitriptilina Itraconazol Propafenona Doxorubicina Amitriptilina Etoposido Ondansetron Atorvastatina Ketoconazol Propranolol Fenobarbital Amoxicilina Fenitoína Paclitaxel Bromocriptina Lansoprazol Quinidina Hipérico Amprenavir Fenotiazinas Paliperidona Ciclosporina Lidocaína Reserpina Prazosina Atorvastatina Fexofenadina Pravastatina Ciproheptadina Lopinavir Ritonavir (in) Rifampicina Carbamazepina Fosamprenavir Quetiapina Claritromicina Lovastatina Saquinavir Ritonavir Carvedilol Hidrocortisona Quinidina Cloroquina Maprotilina Simvastatina Tipranavir Celiprolol Idarubicina Ranitidina Clorpromazina Metadona Tacrolimus Trazodona Cetirizina Imatinib Rifampicina Darunavir Nefazodona Tamoxifeno Vinblastina Ciclosporina Indinavir Ritonavir (cron) Dipiridamol Nelfinavir Te verde Cimetidina Irinotecan Saquinavir Diltiazem Nicardipino Terfenadina Ciprofloxacino Lansoprazol Simvastatina Eritromicina Nilotinib Testosterona Cloroquina L-Dopa Sirolimus Espironolactona Ofloxacino Trifluoperazina Colchicina Lidocaina Tacrolimus Fenotiazinas Omeprazol Verapamilo Corticosteroides Loperamida Temsirolimus Fentanilo Pantoprazol Vinblastina Daunorubicina Loratadina Teniposido Haloperidol Pimozida Vitamina E Desloratadina Losartan Terfenadina Pomelo, zumo Dexametasona Lovastatina Verapamilo Digitoxina Metotrexato Vinblastina Digoxina Mitomicina Vincristina Diltiazem Morfina Docetaxel Nadolol Sustratos Inhibidores Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica. Barcelona 2006 Lexi_Comp Online Lexi-Interact. http:/www.uptodate.com Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  53. 53. Hospital Universitari Vall d’Hebron Interacción entreInteracción entre atorvastatina y digoxina En dos estudios se evaluó el efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de la digoxina en 24 voluntarios sanos, que recibieron 0,25 mg diarios de digoxina, durante los primeros 10 días solo digoxina y con atorvastatina, 10 mg o 80 mg, durante los últimos 10 días. Con dosis de 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de la digoxina, en estado estacionario, no se modificaron apenas. Con 80 mg de atorvastatina fueron ligeramente superiores a las concentraciones obtenidas tras la administración de digoxina sola, observándose aumentos del 20% y del 15% en la Cmáx y AUC, respectivamente. Estos resultados son consistentes con un aumento en el grado de absorción de la digoxina en presencia de atorvastatina, inhibidora de la glicoproteína P, y de la inhibición de la secreción de digoxina en el lumen intestinal y en los túbulos renales, reduciéndose también su eliminación 1. Boyd RA, Stern RH, Steward BH. Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P- glycoprotein-mediated secretion. J Clin Pharmacol 2000;40:91-98 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  54. 54. Hospital Universitari Vall d’Hebron EliminaciónEliminación • El hígado es el órgano más importante en la metabolización de los fármacos, para obtener compuestos menos lipófilos, sustancias más polares. También pueden intervenir el tracto gastrointestinal, el plasma, la piel... • El riñón es el órgano más importante en la excreción de estas sustancias más polares. También intervienen aunque en menor proporción el tracto gastrointestinal el sudor, la leche, las lágrimas. Los principales sistemas utilizados por el riñón son la filtración glomerular, la secreción tubular y la reabsorción tubular. Las alteraciones en la excreción renal de medicamentos puede deberse a • Variación del pH de la orina ( reabsorción pasiva) • Variación de la secreción tubular de fármacos (activa) • Variación del flujo renal •Alteración de la eliminación biliar Las interacciones referentes a la eliminación son menos frecuentes e importantes que las relacionadas con el metabolismo, o con la absorción, ya que, para que sean clínicamente significativas han de afectar a moléculas farmacológicamente activas. Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  55. 55. Hospital Universitari Vall d’Hebron Ficha técnica de Axura. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/axura/H- 378-PI-es.pdf (consultado el 10 de enero de 2008) • Alteraciones en la excreción renal • Variación del pH de la orina • Variación de la secreción tubular de fármacos Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  56. 56. Hospital Universitari Vall d’Hebron Inhibidores del CYP3A4 Inductores del CYP3A4 Sustratos del CYP3A4 claritromicina fenitoina midazolam eritromicina hiperico simvastatina fluconazol rifampicina ketoconazol ketoconazol fenobarbital Inhibidores de la P-gp Inductores del CYP3A4 Sustratos de la P- gp claritromicina fenitoina digoxina eritromicina hiperico atorvastatina ketoconazol rifampicina fenobarbital IF en el registro de fármacosIF en el registro de fármacos Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  57. 57. Hospital Universitari Vall d’Hebron Principio del paracaídas • “El principio del paracaídas” de las interacciones farmacológicas dice que una vez alcanzado un punto de conocimiento sobre las propiedades interactivas de los medicamentos, es posible predecir con que otros medicamentos pueden, probablemente, interaccionar. • En ausencia de datos, el sentido común informado puede ser nuestra única defensa contra un resultado adverso. Horn JR, Hansten PH. The Parachute Principle of Drug Interactions. http://www.hanstenandhorn.com/news.htm Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  58. 58. Hospital Universitari Vall d’Hebron • Identificar la naturaleza de la IF • ¿Es una interacción entre fármacos, con alimentos, debida a la enfermedad, o una combinación de varios factores? • Conocer el mecanismo de la IF • ¿Es una interacción farmacocinética o farmacodinámica? • ¿Hay bibliografía que la describa como bien documentada o con escasa evidencia? • ¿Puede aparecer la IF al añadir un medicamento o al suspenderlo? • Identificar las consecuencias potenciales o reales para el paciente • ¿Cuales son los resultados a corto o medio plazo? • ¿Esta teniendo el paciente nuevos problemas que pueden explicarse por una interacción? • ¿Tiene el paciente factores de riesgo que pueden agravar las consecuencias de una IF? • Monitorizar y/o realizar un seguimiento de la posible interacción • ¿Se realiza la monitorización indicada: INR, concentraciones plasmáticas,...? • ¿Se informa a los cuidadores para que estén alertas por si aparecen síntomas de interacción? • ¿Se ha documentado la interacción en la HC del paciente? Preguntas para ayudar a detectar una IFPreguntas para ayudar a detectar una IF Fuente: Mallet L, Spinewine A, Huang A. Lancet 2007; 370:185-91 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  59. 59. Hospital Universitari Vall d’Hebron  Sistema nacional de farmacovigilancia  Publicación en la literatura biomédica Notificación de lasNotificación de las IFIF 1. Mergenhagen KA, Sherman O.Elevated international normalized ratio after concurrent ingestion of cranberry sauce and warfarin. American Journal of Health-System Pharmacy 65: 2113-2116, No. 22, 15 Nov 2008 - USA Un hombre de 75 años, que recibía warfarina como consecuencia de una fibrilación atrial, presentó elevación del INR tras tomar zumo de arándano. El paciente, que había estado recibiendo 22.5 mg/semana durante 10 meses, con un INR estable entre 2 y 3, presentó valores de 4,8 en un control; su medicación concomitante incluía furosemida y simvastatina. Al preguntársele, el paciente afirmó que desde hacía una semana comía un sandwich con cerca 113g de salsa de arándano; no había ningún otro cambio en su dieta ni en su tratamiento farmacológico. La warfarina fue suspendida durante 2 días y posteriormente reiniciada a la dosis de 20 mg/semana. Siete días despues de dejar de tomar la salas de arándano, su INR volvió a 2,2 y permaneció estable a lo largo del mes siguiente. Comentario de los autores: “Utilizando la escala de probabilidad de Naranjo et al se considero como una interacción probable (score = 6). The Drug Interaction Probability Scale score was 4, suggesting a possible causal relationship between INR elevation and warfarin potentiation after extended consumption of cranberry sauce." Cranberry/warfarin interaction: INR elevation in an elderly patient Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  60. 60. Hospital Universitari Vall d’Hebron • Si es posible, suspender el medicamento que causa la interacción, o el que modifica el efecto de la interacción • Revisar los medicamentos utilizados y establecer las dosis mínimas eficaces • Considerar la sustitución del medicamento precipitante por otro de similar eficacia pero con menor o nulo riesgo de interacción • Realizar los controles plasmáticas del medicamento objeto de la interacción (o el INR) • Valorar la alternativa de suspender un fármaco, antes de añadir otro • Prescribir los medicamentos según los parámetros idóneos • Hasta obtener el efecto deseado, observar al paciente e ir ajustando las dosis • Documentar y comunicar a otros profesionales de la salud el manejo de la interacción, para favorecer los cuidados del paciente Acciones para manejar una IFAcciones para manejar una IF Fuente: Mallet L, Spinewine A, Huang A. Lancet 2007; 370:185-91 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  61. 61. Hospital Universitari Vall d’Hebron • MÉDICO • Determinar los problemas médicos y establecer la pauta de tratamiento con el farmacéutico • Revisar periódicamente el tratamiento y suspender los fármacos no necesarios, o ajustar las dosis • integrar la información en el plan de tratamiento del paciente • Documentar si se añade, suspende o modifica la dosis de algunos de los fármacos • Cuando se añada un nuevo medicamento, alertar por las posibles interacciones • Evitar medicamentos de estrecho margen terapéutico sin hay otras alternativas más seguras • Integrar un plan de monitorización (INR) cuando no puede evitarse el riesgo de interacción • Ordenar un plan de seguimiento y de monitorización periódica • ENFERMERA (en pacientes frágiles, o ingresados) • Evaluar las actividades diarias • Evaluar el estado nutricional • Documentar y avisar los posibles fallos, sangrados, cambios en el estado del paciente, efectos adversos • Evaluar y monitorizar la administración de los medicamentos y su seguimiento Enfoque de equipo para prevenir una IFEnfoque de equipo para prevenir una IF Fuente: Mallet L, Spinewine A, Huang A. Lancet 2007; 370:185-91 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  62. 62. Hospital Universitari Vall d’Hebron • FARMACÉUTICO • Establecer relaciones profesionales con los pacientes o cuidadores para evaluar sus actitudes, preferencias y adherencia al tratamiento • Documentar la historia farmacoterapéutica, incluyendo medicamentos OTC, publicitarios, fitoterapia, suplementos nutricionales, alcohol… • Revisar las posibles interacciones al añadir o suspender un nuevo fármaco • Detectar y documentar las posibles interacciones en la historia farmacoterapéutica con un plan de acción y seguimiento, sugerir sustituciones más seguras • Monitorizar los efectos adversos de las posibles interacciones Enfoque de equipo para prevenir una IFEnfoque de equipo para prevenir una IF Fuente: Mallet L, Spinewine A, Huang A. Lancet 2007; 370:185-91 Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  63. 63. Hospital Universitari Vall d’Hebron ALERTAALERTA Situaciones que no ayudanSituaciones que no ayudan ALERTA ALERTA ALERTALERT AA ALERTA ALERTAALERTA ALERTAALERTA ALERTAALERTA ALERTAALERTA ALERTA ALERTAALERTA Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  64. 64. Hospital Universitari Vall d’Hebron Horn y Hasten retoman una historia del matemático William K. Clifford que en 1877 escribió un ensayo llamado “The Ethics of Belief”. Relata la hipotética historia del propietario de un buque que, aunque viejo y decrépito, seguía activo. Las reparaciones eran costosas y aunque sabía que no era correcto, decidió hacer el viaje con pasajeros sin reparar el barco. Poco a poco él mismo se iba convenciendo de que no pasaría nada, ya había hecho muchos viajes. Así, hizo el viaje y no paso nada. Clifford propone una pregunta: ¿qué ocurre si el buque hace ese viaje, y otros, y no pasa nada? ¿Deja de ser culpable el propietario del buque? "No, ni un ápice," dice Clifford, ya que una decisión es correcta o equivocada según se base o no en la evidencia disponible en el momento en que se toma la decisión. Horn JR, Hansten P. Drug Interactions: Interaction Decisions: Using Evidence to Weigh Risks. Disponible en: http://www.pharmacytimes.com/issue/pharmacy/2009/2009-01/2009-01-9970 (consultado el 16 de octubre de 2010) Actitudes éticasActitudes éticas Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  65. 65. Hospital Universitari Vall d’Hebron Cozza y col dan una serie de recomendaciones para manejar las interacciones: • Si es posible, evitar la prescripción de fármacos que inhiban o induzcan significativamente los enzimas. • Prescribir fármacos que se eliminen por varias vías metabólicas. • Prescribir fármacos que no tengan consecuencias graves si su metabolismo se prolonga o se reduce. • Controlar las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de interacción farmacocinética, especialmente al añadir un inductor o inhibidor enzimático y al suspenderlo, teniendo en cuenta que el periodo en que se mantiene la inducción o la inhibición es variable. Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Pautas para clasificar las interacciones farmacológicas. En: Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica. Barcelona 2006 410-415. Recomendaciones en el manejo de las IFRecomendaciones en el manejo de las IF Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona
  66. 66. Hospital Universitari Vall d’Hebron La asociación de varios fármacos puede presentar el riesgo de que se produzca una interacción farmacológica. La decisión de asociarlos siempre debe basarse en la evidencia disponible en el momento de la toma de decisión. Si es necesaria una asociación que entrañe riesgo de interacción, deben tomarse las precauciones necesarias, para evitarla, prevenirla o detectarla. Atención farmacéuticaAtención farmacéutica Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes GironaGirona

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