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  1. 1. Vall dHebron Hospital Servei de Farmacia Centre d’informació de medicaments IMD004 26/06/2006 DOCUMENT DE RESPOSTA ESCRITAFacultatiu que consulta: XXXServei: XXXData: 01/2013Consulta: tractament del sagnat causat pels nous anticoagulants.Resposta : Cal destacar que encara no s’ha establert clarament el tractament més eficaçdel sagnat produït per cada un dels principis actius comercialitzats La falta d’antídotgenera una diferència fonamental respecte als antagonistes de la vitamina K i, és unade les limitacions de la seva utilització. Conforme a la informació demanada es realitza una cerca bibliogràfica sobre eltractament del sagnat induït per apixaban, rivaroxaban i dabigatran. S’ha de considerarprèviament el seu perfil farmacocinètic i farmacodinàmic per poder entendre lesdiferents estratègies farmacològiques que s’han posposat actualment. De forma global, fins ara, no hi ha dades de que el plasma fresc congelat siguieficaç en el sagnat produït pels nous anticoagulants orals. En models animals tractatsamb dosis altes de dabigatran s’ha comprovat que redueix el volum d’hemorràgiaintracerebral però no té cap efecte en la mortalitat. Respecte a rivaroxaban, s’ha comprovat en voluntaris sans, que el seu efectees pot revertir pel complex protrombínic (4 factors, II, VII, IX i X), basat en una reversiódel allargament del temps de tromboplastina per aquest fàrmac però sense efecte enla correcció del temps activat parcial de tromboplastina induït per dabigatran.Considerant que aquestes dades són inconsistents, sembla que la dosi adequadaseria la de 25 - 50 UI/kg, en el cas d’un sagnat agut greu. En els sagnats lleus, deguta que la vida mitjana es curta, la simple discontinuació del tractament pot ser suficientper solucionar l’hemorràgia. Cal destacar que s’ha utilitzat el rFVIIa en modelsexperimentals per revertir l’efecte anticoagulant d’aquests fàrmacs sense mostrar captipus d’activitat ni modificar cap paràmetre de la coagulació, a més l’efectetrombogènic potser significatiu per lo que, es recomanaria el complex protrombíniccom la opció de primera línia amb un grau d’evidència molt baix, Si es produeix intoxicació es pot utilitzar carbó activat per reduir l’absorció i sihi ha sagnat utilitzar les mesures comentades abans (figura 1). Cal recordar querivaroxaban presenta una elevada unió a proteïnes, així que no es dialitzable.Facultatiu que respon: JC JuarezData:25/01/2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: jcjuarez@vhebron.net Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  2. 2. Vall dHebron Hospital Servei de Farmacia Centre d’informació de medicaments IMD004 26/06/2006 Per apixaban, considerant que el mecanisme d’acció és molt semblant arivaroxaban, es pot extapolar la informació disponible per aquest últim. Respecte a dabigatran, les opcions terapèutiques continuen escasses.L’administració de complex protombínic no sembla generar cap efecte antihemorràgic(cal recordar que inhibeix la trombina factor IIa, el compleix protrombínic aporta elfactor II entre altres). Alguns estudis en animals han mostrat que dosis de 100 UI/kgdisminueixen l’hemorragia intracerebral o el tamany de l’hematoma però es desconeixl’eficàcia i repercussió clinica en humans. La utilització de rFVIIa encara estaría mescontraindicat ja que en model animals no s’ha trobat cap tipus d’efecte –a diferènciadel complex protrombínic- i més a més és una alternativa més cara i amb risctrombogènic. Cal destacar que en casos greus es por utilitzar l’hemodiàlisis ja quedabigatran s’uneix poc a proteïnes (35%). Aquesta estratègia s’ha utilitzat en pacientsamb malaltia renal greu que havien rebut una dosi de 50 mg de dabigatran i es varealitzar una hemodiàlisis. Hi ha casos de pacients amb sagnat postoperatori, que novan remetre amb diferents hemoderivats i només l’hemodiàlisi va disminuir el sagnat.A la figura 1 es proposa un algoritme publicat recentment per un grup d’experts:Figura 1 Proposta de maneig del tractament del sagnat agut en pacients tractats ambels nous anticoagulantsFacultatiu que respon: JC JuarezData:25/01/2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: jcjuarez@vhebron.net Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  3. 3. Vall dHebron Hospital Servei de Farmacia Centre d’informació de medicaments IMD004 26/06/2006 S’ha de destacar que s’ha proposat el complex protrombínic activat PCCactived ( FEIBA, amb factors II, VII, IX i X activats)com possible tractament del sagnatinduït per dabigatran, degut, a la capacitat de corregir la generació de trombina, enestudis “in vitro” en plasma obtingut de voluntaris sans que rebien dosis rivaroxaban idabigatran. S’ha de considerar que aquest hemoderivat té la indicació en pacientshemofílics amb presencia d’inhibidors i en aquesta població el risc trombogènix ésbaix, però en la població no hemofílica el risc de trombosis podria ser major. A més laindicació no és l a de la fitxa tècnica, de forma que s’hauria de demanar elconsentiment informat. Respecte l’anticòs específic contra dabigatran encara no hi ha dades clíniques ies troba en desenvolupament, amb dades experimentals. Finalment cal destacar que no hi ha dades clíniques d’altres tractamentshemostàtiques com la desmopresina i l’ácid tranexàmic i els experts recomanenconsidera-les com teràpies coadjuvants en cas de sagnat greu.Conclusió: Amb l’evidència disponible més recent, encara no es pot recomanar capfàrmac o antídot pel tractament del sagnat induït pels nous anticoagulants orals ja queno existeix. En situacions en què el sagnat pot comprometre la vida del pacient hi harecomanacions d’utilització del complex protrombínic. La recomanació d’utilització delcompleix de protrombina per rivaroxaban es basa en estudis “in vitro” i en voluntarissans, per apixaban en estudis “in vitro” i per dabigatran, la proposta d’utilitzar elcomplex de protrombina activat. Aquest cas també és molt discutible, ja que es basauna experiència d’estudis “in vitro” sense casos clínics publicats actualment. A més caldestacar que no s’ha demostrat que la correcció del paràmetre de la coagulació in vitrogeneri eficàcia en el pacient. No hi ha dubte que en situacions d’urgència o vitals s’ha de considerar alguntipus d’alternativa terapèutica i una avaluació específica de cada cas. Finalment,s’inclou com annexa les directrius de la SETH, que poden ser d’utilitat per conèixer lesrecomanacions que proposen la societats científiques de prestigi i corrobora lainformació comentada en aquesta consulta.Bibliografia: 1- GG Turpie A, Kreutz R, Llau J, Norrving B, Hass S. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban- an oral direct farctor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2012; 108. Doi: 10.1160/TH12-03-0209. 2- Eerenberg ES. Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex concentrate. Circulation 2011; 124; 1573-79.Facultatiu que respon: JC JuarezData:25/01/2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: jcjuarez@vhebron.net Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  4. 4. Vall dHebron Hospital Servei de Farmacia Centre d’informació de medicaments IMD004 26/06/2006 3- Schulman S and MarK A Crowther. How I treat anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012; 119 (13): 3016- 23. 4- MS Deborah, Crowther MA. Acute management of bleeding in patients on novel oral anticoagulants. European Heart Journal 2012 doi: 10.1093/eurheartj/ehs408. 5- Hartman, S.K. y col. Practice Guidelines for Reversal of New and Old Anticoagulants. Dis Mon 2012; 58(8): 448-46 6- Kaatz, S. y col. Guidances on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xainhibitors. Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-5. 7- Makris, M. y col. Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. Br J Haematol 2012. DOI: 10.1111/bjh.12107. 8- Escolar Albadalejo G. y col. .[Article en linea] Guía sobre los nuevos anticoagulantes orales (Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia/Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia). SETH 2012 [Consultat gener de 2013] http://www.seth.es/images/files/guia-nuevos- anticoagulantes-orales.pdf Annexe -1 Fragment del protocol de la SETH: Guía sobre los nuevos anticoagulantes oralesACTUACIÓN EN LAS COMPLICACIONES HEMORRÁGICASHoy por hoy, la experiencia del manejo de las complicaciones hemorrágicas de los nuevosanticoagulantes es escasa, y la información que manejamos procede de pequeños estudios ensujetos sanos o experimentación animal. Por otro lado, algunas sociedades científicas hanemitido una serie de recomendaciones basadas en datos farmacocineticos y farmacodinamicosde los fármacos (46,47). En cualquier caso, actualmente las recomendaciones no difieren delos protocolos de actuación ante una hemorragia secundaria a un fármaco antitrombotico, yaque no disponemos de ninguna sustancia que neutralice la acción de estos fármacos. Porúltimo decir que la corta vida media de estos fármacos, junto con una farmacocinéticapredecible, hace que en muchos casos la única maniobra necesaria sea suspender dichofármaco. Además los ensayos han demostrado que la tasa de hemorragias mayores es menor(36-38).En primer lugar lo más importante es establecer gravedad de la hemorragia: leve, moderada ysevera (riesgo vital), y la localización de la misma.Facultatiu que respon: JC JuarezData:25/01/2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: jcjuarez@vhebron.net Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  5. 5. Vall dHebron Hospital Servei de Farmacia Centre d’informació de medicaments IMD004 26/06/2006a. Sangrado moderado: Reducción de Hb > 20g/L. Transfusión de > 2ude CH. Hemorragia en área u órgano critico.b. Sangrado severo: Hemorragia intracraneal. Reducción de Hb > 50g/L.Transfusión de > 4u. de CH. Hipotensión que requiere agentes inotrópicos. Hemorragia querequiere cirugía de urgencia. Es importante registrar la hora de la ultima dosis tomada, sobretodo de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación. Se debe solicitar una analíticageneral, especialmente de función renal.SANGRADO LEVE: bastara con retrasar o suspender temporalmente elfármaco. Si se puede hacer hemostasia local. En caso de epixtasis o gingivorragias, que suelenser muy molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinoliticos topicos.SANGRADO MODERADO. Se deberá notificar al hematólogo.– Suspender el fármaco.– Control hemodinámico del paciente.– Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco hacer un lavadoCon carbón activado. Esto se ha demostrado que es útil en caso de dabigatran, también se hasugerido su administración con apixaban. No hay experiencia para el rivaroxaban, pero puedeser una opción útil.– Localizacion de la hemorragia y correccion quirurgica/endoscopica.– Si hay compromiso hemodinamico administrar complejo protrombinico.El objetivo del complejo protrombinico (CCP) es contribuir a la generacion de trombina mientrasse produce la eliminación del fármaco. Con este producto se ha observado corrección de laprolongación del TP en sujetos sanos recibiendo rivaroxaban, pero no con dabigatran.Se ha sugerido que en caso de dabigatran seria mas util el factor VII recombinante activo o elconcentrado del complejo protrombinico activado (CCPA), pero no hay ningún estudio que loavale, además de que no hay la indicación para tal fin en el caso del factor VII recombinante nitampoco para el CCPA. Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventostromboembolicos su administración debería obviarse en hemorragias leves o moderadas.SANGRADO GRAVE. Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia essecundaria a dabigatran, puede dializarse al paciente durante 4 horas o hacer unahemofiltracion con carbón activado. Esta opción no es válida para los farmacos anti-Xa. El usode CCPA y de FVIIa recombinante debe limitarse exclusivamente a situaciones concompromiso vital.Facultatiu que respon: JC JuarezData:25/01/2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: jcjuarez@vhebron.net Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  6. 6. Vall dHebron Hospital Servei de Farmacia Centre d’informació de medicaments IMD004 26/06/2006a. Sangrado moderado: Reducción de Hb > 20g/L. Transfusión de > 2ude CH. Hemorragia en área u órgano critico.b. Sangrado severo: Hemorragia intracraneal. Reducción de Hb > 50g/L.Transfusión de > 4u. de CH. Hipotensión que requiere agentes inotrópicos. Hemorragia querequiere cirugía de urgencia. Es importante registrar la hora de la ultima dosis tomada, sobretodo de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación. Se debe solicitar una analíticageneral, especialmente de función renal.SANGRADO LEVE: bastara con retrasar o suspender temporalmente elfármaco. Si se puede hacer hemostasia local. En caso de epixtasis o gingivorragias, que suelenser muy molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinoliticos topicos.SANGRADO MODERADO. Se deberá notificar al hematólogo.– Suspender el fármaco.– Control hemodinámico del paciente.– Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco hacer un lavadoCon carbón activado. Esto se ha demostrado que es útil en caso de dabigatran, también se hasugerido su administración con apixaban. No hay experiencia para el rivaroxaban, pero puedeser una opción útil.– Localizacion de la hemorragia y correccion quirurgica/endoscopica.– Si hay compromiso hemodinamico administrar complejo protrombinico.El objetivo del complejo protrombinico (CCP) es contribuir a la generacion de trombina mientrasse produce la eliminación del fármaco. Con este producto se ha observado corrección de laprolongación del TP en sujetos sanos recibiendo rivaroxaban, pero no con dabigatran.Se ha sugerido que en caso de dabigatran seria mas util el factor VII recombinante activo o elconcentrado del complejo protrombinico activado (CCPA), pero no hay ningún estudio que loavale, además de que no hay la indicación para tal fin en el caso del factor VII recombinante nitampoco para el CCPA. Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventostromboembolicos su administración debería obviarse en hemorragias leves o moderadas.SANGRADO GRAVE. Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia essecundaria a dabigatran, puede dializarse al paciente durante 4 horas o hacer unahemofiltracion con carbón activado. Esta opción no es válida para los farmacos anti-Xa. El usode CCPA y de FVIIa recombinante debe limitarse exclusivamente a situaciones concompromiso vital.Facultatiu que respon: JC JuarezData:25/01/2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: jcjuarez@vhebron.net Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  7. 7. Vall dHebron Hospital Servei de Farmacia Centre d’informació de medicaments IMD004 26/06/2006a. Sangrado moderado: Reducción de Hb > 20g/L. Transfusión de > 2ude CH. Hemorragia en área u órgano critico.b. Sangrado severo: Hemorragia intracraneal. Reducción de Hb > 50g/L.Transfusión de > 4u. de CH. Hipotensión que requiere agentes inotrópicos. Hemorragia querequiere cirugía de urgencia. Es importante registrar la hora de la ultima dosis tomada, sobretodo de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación. Se debe solicitar una analíticageneral, especialmente de función renal.SANGRADO LEVE: bastara con retrasar o suspender temporalmente elfármaco. Si se puede hacer hemostasia local. En caso de epixtasis o gingivorragias, que suelenser muy molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinoliticos topicos.SANGRADO MODERADO. Se deberá notificar al hematólogo.– Suspender el fármaco.– Control hemodinámico del paciente.– Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco hacer un lavadoCon carbón activado. Esto se ha demostrado que es útil en caso de dabigatran, también se hasugerido su administración con apixaban. No hay experiencia para el rivaroxaban, pero puedeser una opción útil.– Localizacion de la hemorragia y correccion quirurgica/endoscopica.– Si hay compromiso hemodinamico administrar complejo protrombinico.El objetivo del complejo protrombinico (CCP) es contribuir a la generacion de trombina mientrasse produce la eliminación del fármaco. Con este producto se ha observado corrección de laprolongación del TP en sujetos sanos recibiendo rivaroxaban, pero no con dabigatran.Se ha sugerido que en caso de dabigatran seria mas util el factor VII recombinante activo o elconcentrado del complejo protrombinico activado (CCPA), pero no hay ningún estudio que loavale, además de que no hay la indicación para tal fin en el caso del factor VII recombinante nitampoco para el CCPA. Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventostromboembolicos su administración debería obviarse en hemorragias leves o moderadas.SANGRADO GRAVE. Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia essecundaria a dabigatran, puede dializarse al paciente durante 4 horas o hacer unahemofiltracion con carbón activado. Esta opción no es válida para los farmacos anti-Xa. El usode CCPA y de FVIIa recombinante debe limitarse exclusivamente a situaciones concompromiso vital.Facultatiu que respon: JC JuarezData:25/01/2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: jcjuarez@vhebron.net Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices

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